ES2320320T3 - Nuevos compuestos de isoxazol y tiazol y uso de los mismos como farmacos. - Google Patents

Nuevos compuestos de isoxazol y tiazol y uso de los mismos como farmacos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto o una sal del mismo, en el que el compuesto está representado por la fórmula general [2]:** ver fórmula** en la que R1 es un átomo de halógeno o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: (I) alquiloxi, (II) alquiltio, (III) alquilamino, (IV) ciano, (V) nitro, (VI) amino cíclico, y (VII) un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C 1-6 de cadena lineal o ramificado, o haluro de alquilo; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) un átomo de halógeno, (II) alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente halogenado, (III) alquiloxi opcionalmente halogenado, (IV) alquiltio opcionalmente halogenado, (VIII) acilamino, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, y (XXV) amino cíclico; cada uno de Y y Z es independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; y cada uno de R5, R6, R7, R8, y R9 es independientemente un grupo seleccionado entre (I) un átomo de hidrógeno; (II) un átomo de halógeno; (III) alquilo C 1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino o dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (16) alquilureido o arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico, y (21) un átomo de halógeno; (IV) alquiloxi opcionalmente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquil-sulfonilamino o arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido o arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxi-carbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico, y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo, con la condición de que, cuando Y es un átomo de nitrógeno, R6 está ausente, y cuando Z es un átomo de nitrógeno, R7 está ausente.

Description

Nuevos compuestos de isoxazol y tiazol y uso de los mismos como fármacos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de isoxazol y tiazol (denominados posteriormente en este documento "compuesto de azol") o una sal de los mismos. El compuesto de azol de la presente invención es útil como antagonista del receptor del ácido lisofosfatídico (LPA) y como un agente terapéutico o preventivo para enfermedades proliferativas celulares, enfermedades inflamatorias, enfermedades del riñón, y trastornos cerebrales o de los nervios periféricos.
Técnica anterior
El ácido lisofosfatídico (LPA) es un lisofosfolípido bioactivo que existe en los organismos en cantidades muy pequeñas y que se produce y libera cuando diversas células, incluyendo plaquetas, son estimuladas por sustancias bioactivas tales como citoquinas (J. Biol. Chem. 270: 12949 (1995); J. Biol. Chem. 267: 10988 (1992)). Por lo tanto, se cree que la concentración de LPA es elevada en los sitios de inflamación, hemorragia o similares. Actualmente, se ha aclarado que el suero sanguíneo contiene de 2 a 20 \muM de LPA y, en el caso de un modelo de hemorragia intracerebral, se ha informado de que la concentración de LPA en el fluido cefalorraquídeo es tan alta como aproximadamente 3 \muM (J. Neurochem. 67: 2300 (1996)). Recientemente, se informó también de una concentración elevada de LPA en lesiones humanas arterioescleróticas (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 6931 (1999)). Además, se ha informado de una concentración elevada de LPA en los ascites de pacientes con carcinoma de ovario diseminado peritoneal y en la sangre de pacientes con mieloma múltiple (Lipids 34: 17 (1999); Gynecol. Oncol. 98: 71 (364)). Aunque hasta ahora no se ha aclarado un sitio de acción de LPA, el receptor específico para LPA se identificó recientemente (Biochem. Biophys. Res. Commun. 231: 619 (1997)) y se han aclarado diversas actividades biológicas de LPA, por ejemplo, proliferación, migración/invasión celular y agregación plaquetaria, como efectuadas a través del receptor de la membrana celular. Respecto a la actividad promotora de la proliferación celular, se ha informado del efecto de LPA, por ejemplo, en células de músculo liso (Am. J. Physiol. 267: C204 (1994); Atherosclerosis 130: 121 (1997)), células mesangiales renales (Clinical Sci. 96: 431 (1999)), células estrelladas del hígado (Biochem. Biophys. Res. Commun. 191: 675 (1998)), fibroblastos (Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 355: (1997)), y diversas células de carcinoma y se sugiere que la proliferación anormal de estas células causada por LPA está asociada con el progreso de la enfermedad. Además, se ha observado la aceleración de la actividad de migración en monocitos (J. Biol. Chem. 270: 25549 (1995)), la activación de NF-\kappaB en fibroblastos (J. Biol. Chem. 274: 3828 (1999)) la potenciación de la unión de fibronectina a la superficie celular (J. Biol. Chem. 274: 27257 (1999); J Biol. Chem. 268: 23850 (1993)), la promoción de la invasión de células de carcinoma (Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 497 (1993)) y similares. De esta manera, se sugieren la asociación con diversas enfermedades inflamatorias y la invasión y metástasis de carcinomas. Además, se ha informado de LPA como el agente causante en la retracción de neuritas y de la muerte celular en células neurales, en particular, la posibilidad de que LPA esté asociado con la neurodestrucción después de una hemorragia (J. Neurochem. 61: 340 (1993); J. Neurochem. 70: 66 (1998)).
El documento US 5.861.359, de S. Rajappa et al. en Indian J. Chem., 1969, páginas 103-105 y G. K. Khisamutdinov et al. en Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 1968, páginas 388-389 describe algunos oxazoles y tiazoles sustituidos con carbamato. No se hace mención de ninguna actividad antagonista del receptor de LPA.
La búsqueda de un agente para inhibir la activación celular inducida por LPA se considera el elemento clave que conduce a la prevención y tratamiento de reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), arteriosclerosis, obstrucciones arteriales, enfermedades proliferativas malignas y benignas, diversas enfermedades inflamatorias, enfermedades del riñón, proliferación de células tumorales, invasión y metástasis de carcinomas, trastornos cerebrales o de los nervios periféricos y similares. Hasta ahora no ha habido un informe sobre un compuesto de bajo peso molecular que tenga dichas actividades inhibidoras.
El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto de azol que tenga una excelente acción antagonista del receptor de LPA y la aplicación del mismo a medicinas.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han realizado estudios minuciosos para desarrollar un nuevo agente para inhibir las enfermedades causadas por LPA y, como resultado, encontraron que un compuesto de azol novedoso inhibiría las acciones efectuadas a través de un receptor de LPA. Esto ha conducido a la conclusión de la presente invención.
Específicamente, la presente invención comprende lo siguiente.
\newpage
De acuerdo con el primer aspecto, en una realización, la presente invención proporciona el compuesto de azol representado por la fórmula general [2] o una sal del mismo:
1
en la que
R1 es un átomo de halógeno o alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: (I) alquiloxi, (II) alquiltio, (III) alquilamino, (IV) ciano, (V) nitro, (VI) amino cíclico, y (VII) un átomo de halógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificado, o haluro de alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) un átomo de halógeno, (II) alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente halogenado, (III) alquiloxi opcionalmente halogenado, (IV) alquiltio opcionalmente halogenado, (VIII) acilamino, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o di-alquilamino, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, y (XXV) amino cíclico;
cada uno de Y y Z es independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; y
cada uno de R5, R6, R7, R8, y R9 se selecciona independientemente entre
(I)
un átomo de hidrógeno;
(II)
un átomo de halógeno;
(III)
alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino o dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (16) alquilureido o arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico, y (21) un átomo de halógeno;
(IV)
alquiloxi opcionalmente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido o arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico, y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo,
con la condición de que, cuando Y es un átomo de nitrógeno, R6 está ausente, y cuando Z es un átomo de nitrógeno, R7 está ausente.
En otra realización, la presente invención proporciona el compuesto de azol representado por la fórmula [2] o una sal del mismo, en la que
R1 es metilo o etilo;
R3 es un átomo de hidrógeno, metilo, o trifluorometilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) un átomo de halógeno, (II) alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente halogenado, (III) alquiloxi opcionalmente halogenado, (IV) alquiltio opcionalmente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino, o dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido o arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico, y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo;
Y y Z son un átomo de carbono; y
al menos uno de R6 y R7 es un átomo de halógeno, clorometilo, hidroximetilo, ciano, trifluorometoxi, un grupo representado por la fórmula [3]:
2
en la que
n es de 0 a 5;
Q es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, sulfinilo, o sulfonilo; y
R10 se selecciona entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino o dialquilamino, ariloxi, ariltio, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico, y heterociclo, o un grupo representado por la fórmula [4]:
3
en la que
cada uno de n y m es de 0 a 5; y
cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino o dialquilamino, ariloxi, ariltio, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico, y heterociclo; o
R11 y R12 pueden formar juntos un heterociclo de cinco a nueve miembros que contiene, además de un átomo de nitrógeno, 1 a 3 átomos de oxígeno, y cada uno de R5, R8, R9 y opcionalmente R6 y R7 es independientemente un grupo seleccionado entre
(I)
un átomo de hidrógeno;
(II)
un átomo de halógeno.
(III)
alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino o dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino , (15) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (16) alquilureido o arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico, y (21) un átomo de halógeno;
(IV)
alquiloxi opcionalmente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido o arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquicarbamoílo o dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico, y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo.
En otra realización más, la presente invención proporciona el compuesto de azol representado por la fórmula [5] o una sal del mismo:
4
en la que
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R2 es un átomo de halógeno o alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) alquiloxi, (II) alquiltio, (III) alquilamino, (IV) ciano, (V) nitro, (VI) amino cíclico; y (VII) un átomo de halógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, o haluro de alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) un átomo de halógeno, (II) alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente halogenado, (III) alquiloxi opcionalmente halogenado, (IV) alquiltio opcionalmente halogenado, (VIII) acilamino, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XTV) monoalquilamino o di-alquilamino, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, y (XXV) amino cíclico;
cada uno de Y y Z es independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; y
cada uno de R5, R6, R7, R8, y R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por:
(I)
un átomo de hidrógeno;
(II)
un átomo de halógeno;
(III)
alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino o dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (16) alquilureido o arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico, y (21) un átomo de halógeno;
(IV)
alquiloxi opcionalmente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido o arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico, y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo,
con la condición de que, cuando Y es un átomo de nitrógeno, R6 está ausente, y cuando Z es un átomo de nitrógeno, R7 está ausente.
En otra realización más, la presente invención proporciona el compuesto de azol representado por la fórmula [5] o una sal del mismo, en la que
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R2 es metilo o etilo;
R3 es un átomo de hidrógeno, metilo, o trifluorometilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) un átomo de halógeno, (II) alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente halogenado, (III) alquiloxi opcionalmente halogenado, (IV) alquiltio opcionalmente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido o arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico, y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo;
cada uno de Y y Z es independientemente un átomo de carbono; y
al menos uno de R6 y R7 es un átomo de halógeno, clorometilo, hidroximetilo, ciano, trifluorometoxi, un grupo representado por la fórmula [3]:
5
en la que
n es de 0 a 5;
Q es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, sulfinilo, o sulfonilo; y
R10 se selecciona entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino o dialquilamino, ariloxi, ariltio, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico, y heterociclo, o un grupo representado por la fórmula [4]:
6
en la que
cada uno de n y m es de 0 a 5; y
cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino o dialquilamino, ariloxi, ariltio, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico, y heterociclo; o
R11 y R12 pueden formar juntos un heterociclo de cinco a nueve miembros que contiene, además de un átomo de nitrógeno, de 1 a 3 átomos de oxígeno o átomos de azufre, y
cada uno de R5, R8, R9 y opcionalmente R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por:
(I)
un átomo de hidrógeno;
(II)
un átomo de halógeno; alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificado;
(III)
alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio. (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino o dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (16) alquilureido o arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico, y (21) un átomo de halógeno;
(IV)
alquiloxi opcionalmente halogenado; (V) cicloalquilo; (VI) arilo; (VII) ariloxi; (VIII) acilamino; (IX) aciloxi; (X) hidroxi; (XI) nitro; (XIII) ciano; (XIII) amino; (XIV) monoalquilamino o dialquilamino; (XV) arilamino; (XVI) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino; (XVII) alquilureido: o arilureido; (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino; (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi; (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo; (XXI) acilo; (XXII) carboxilo; (XXIII) carbamoílo; (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo; (XXV) amino cíclico; y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo;
con la condición de que, cuando Y es un átomo de nitrógeno, R6 está ausente, y cuando Z es un átomo de nitrógeno, R7 está ausente.
La presente invención proporciona el compuesto de azol representado por la fórmula [2] o [5] o una sal del mismo, en la que R4 es un fenilo no sustituido, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, o 2-fluorofenilo.
De acuerdo con el segundo aspecto, la presente invención proporciona un antagonista del receptor de ácido lisofosfatídico (LPA) que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de azol novedoso anterior o una sal del mismo.
De acuerdo con el tercer aspecto, la presente invención proporciona un agente terapéutico o preventivo para enfermedades proliferativas celulares que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de azol novedoso anterior o una sal del mismo.
De acuerdo con el cuarto aspecto, la presente invención proporciona un agente terapéutico o preventivo para enfermedades inflamatorias que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de azol novedoso anterior o una sal del mismo.
De acuerdo con el quinto aspecto, la presente invención proporciona un agente terapéutico o preventivo para enfermedades del riñón que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de azol novedoso anterior o una sal del mismo.
De acuerdo con el sexto aspecto, la presente invención proporciona un agente terapéutico o preventivo para trastornos cerebrales o de los nervios periféricos que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de azol novedoso anterior o una sal del mismo.
De acuerdo con el séptimo aspecto, la presente invención proporciona un agente terapéutico o preventivo para obstrucciones arteriales que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de azol novedoso anterior o una sal del mismo.
De acuerdo con el octavo aspecto, la presente invención proporciona un agente antitumoral que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de azol novedoso anterior o una sal del mismo.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1A a Figura 1I muestran las estructuras del Compuesto 103 al Compuesto 169 (en los Ejemplos 103 a 169 a continuación).
La Figura 2A y Figura 2B muestran la acción inhibidora del Compuesto 115 frente a la proliferación de células de carcinoma cultivadas por LPA.
La Figura 2A muestra la inhibición de la proliferación de células tumorales cerebrales humanas y la Figura 2B muestra la inhibición de la proliferación de células de carcinoma de ovario humanas.
Descripción detallada de la invención
El término "opcionalmente sustituido" usado en este documento significa que el grupo de interés puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes. El término "opcionalmente halogenado" significa que el grupo de interés puede estar opcionalmente sustituido con al menos un átomo de halógeno.
Los ejemplos de un átomo de halógeno, diversos grupos, y sustituyentes de acuerdo con la presente invención usados en este documento incluyen los siguientes.
Los ejemplos de un átomo de halógeno incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo.
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Los ejemplos de alquilo incluyen alquilo C_{1-20} de cadena lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, y eicosilo.
Los ejemplos de cicloalquilo incluyen cicloalquilo C_{3-6} tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
Los ejemplos de alcoxi incluyen alcoxi C_{1-20} de cadena lineal o ramificado tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, y octiloxi.
Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, tolilo, y naftilo.
Los ejemplos de ariloxi incluyen aril-O- tal como fenoxi, toliloxi, y naftiloxi.
Los ejemplos de heterociclo incluyen heterociclo aromático y heterociclo no aromático, por ejemplo, heterociclo de cuatro a siete miembros o condensado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre tales como azetidinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, morfolinilo, 1,2,4-triazinilo, benzotienilo, naftotienilo, benzofurilo, isobenzofurilo, cromenilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftilizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, acridinilo, isocromanilo, cromanilo, indolinilo, isoindolinilo, benzoxazolilo, triazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo, tetrazolopirimidinilo, tiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzotiadiazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazinilo, y quinuclidinilo.
Los ejemplos de acilo incluyen acilo tal como formilo; alcanoílo C_{2-12} tal como acetilo o propionilo, aroílo tal como benzoílo o naftoílo, y carbonilo heterocíclico tal como nicotinoílo, tenoílo, pirrolidino carbonilo, o furoílo.
Los ejemplos de monoalquilamino o dialquilamino incluyen mono- o di- alquil C_{1-6} (de cadena lineal o ramificado) amino tales como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, etilmetilamino, metil n-propilami-
no, y butiletilamino.
Los ejemplos de amino cíclico incluyen amino cíclico de cinco a nueve miembros que opcionalmente contiene, además de un átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos tales como un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, por ejemplo, pirrolidino, piperidino, morfolino, y iomorfolino.
Los ejemplos de alquilo inferior incluyen alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, y pentilo.
La sal del compuesto de la presente invención incluye una sal convencional, por ejemplo, una sal de un grupo básico tal como amino o una sal de un grupo ácido tal como carboxilo. Los ejemplos de una sal de grupo básico incluyen: sal con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; sal con un ácido carboxílico orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, y ácido tartárico; y sal con un ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido naftalenosulfónico. Los ejemplos de una sal de un grupo ácido incluyen: sal con un metal alcalino tal como sodio y potasio; sal con un metal alcalinotérreo tal como calcio y magnesio; sal de amonio; y sal con una base orgánica que contiene nitrógeno tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, dibencilamina, piridina, guanidina, hidrazina, y quinina. La sal del compuesto de la presente invención preferiblemente incluye una sal farmacéuticamente aceptable de, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido sulfónico, y ácido tartárico.
El procedimiento para producir el compuesto de azol de la presente invención se describirá a continuación. [2] o [5].
El compuesto de azol representado por la fórmula general [2] o [5] puede producirse utilizando la redisposición de Curtius mostrada en la siguiente trayectoria de reacción (I).
En este procedimiento, el material de partida, un ácido azol carboxílico, se disolvió en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) y se hizo reaccionar con un compuesto de azida (por ejemplo, difenil fosforil azida) para producir isocianato. Posteriormente, el isocianato se hizo reaccionar con un alcohol adecuado para producir carbamato (trayectoria de reacción (I)).
Trayectoria de reacción (I)
7
En la trayectoria de reacción (I), R1, R2, R3, y R4 son como se han definido anteriormente mediante y con respecto a la fórmula general [2] o [5].
El material de partida, que es necesario para sintetizar el compuesto de la presente invención, está disponible en el mercado o puede producirse mediante la trayectoria de reacción (II) mostrada a continuación (Synthesis, 1994, (9), 898 y posteriormente en este documento y Heterocicles, 1995, (41), 175 y posteriormente en este documento) o un procedimiento convencional mostrado en la trayectoria de reacción (III).
Trayectoria de reacción (II)
8
En la trayectoria de reacción (II), R1 y R2 son como se han definido anteriormente y R13 representa alquilo inferior de cadena lineal o ramificado.
Trayectoria de reacción (III)
9
En la trayectoria de reacción (III), R1, R2, y R13 son como se han definido anteriormente.
Los compuestos y las sales de los mismos de acuerdo con la presente invención son útiles como antagonistas del receptor del ácido lisofosfatídico (LPA) y presentan excelentes acciones como agentes preventivos y terapéuticos para reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), arteriosclerosis, obstrucción arteriana, enfermedades proliferativas malignas y benignas, diversas enfermedades inflamatorias, enfermedades del riñón, proliferación de células tumorales, invasión y metástasis de carcinoma, trastornos cerebrales o de los nervios periféricos y similares. Respecto a la asociación entre el LPA y la patología, puede hacerse referencia a la bibliografía citada en la sección de Técnica anterior.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa como una medicina, puede mezclarse adecuadamente con adyuvantes farmacéuticos tales como un excipiente, un vehículo, y un diluyente, que se usan habitualmente en la preparación de formulaciones. El compuesto puede administrarse por vía oral o parenteral mediante formas convencionales, por ejemplo, comprimidos, polvos, gránulos, píldoras, suspensiones, cápsulas, jarabes, emulsiones, formulaciones líquidas, formulaciones en polvo, supositorios, pomadas, parches, o inyecciones. El procedimiento de administración, la dosificación, y la frecuencia de administración, pueden seleccionarse adecuadamente dependiendo de la edad, el peso y los síntomas del paciente. En general, la administración puede realizarse por vía oral o parenteral (por ejemplo, por inyección, infusión por goteo, administración percutánea, o administración en el sitio rectal) en el intervalo de 0,1 a 5.000 mg, preferiblemente en el intervalo de 1 a 1.000 mg, por día a un adulto, en una sola dosis o en varias dosis diferentes.
Los diversos agentes descritos anteriormente se formulan de acuerdo con procedimientos convencionales. Por ejemplo, cuando se formulan en forma de formulaciones sólidas para administración oral tales como comprimidos, polvos, y gránulos, los vehículos que pueden usarse en este documento incluyen: excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, hidrogenofosfato de calcio, y ácido algínico; aglutinantes tales como jarabe sencillo, glucosa líquida, una solución de almidón, una solución de gelatina, alcohol polivinílico, polivinil éter, polivinil pirrolidona, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, etilcelulosa, alginato sódico, goma arábiga, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, agua, y etanol; agentes disgregantes tales como almidón secado, ácido algínico, polvo de agar, almidón, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica de reticulación, carboximetilcelulosa de calcio, y almidón glicolato sódico; inhibidores de la disgregación tales como alcohol estearílico, ácido esteárico, manteca de cacao, y aceite hidrogenado; absorbefacientes tales como sal de amonio cuaternaria y lauril sulfato sódico; absorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita, anhídrido silícico, dióxido de silicio hidratado, aluminometasilicato de magnesio, y sílice coloidal; y lubricantes tales como talco purificado, estearato, y polietilenglicol.
Si fuera necesario, pueden aplicarse recubrimientos convencionales para preparar comprimidos, por ejemplo, un comprimido recubierto con azúcar, un comprimido encapsulado con gelatina, un comprimido gástrico recubierto, un comprimido entérico recubierto, o un comprimido recubierto con película soluble en agua.
Pueden prepararse formas de cápsula mezclando con diversos vehículos como se ha mencionado anteriormente, seguido de llenado en una cápsula de gelatina dura, una cápsula blanda o similares.
La formulación líquida puede ser una suspensión acuosa u oleaginosa, una solución, un jarabe, o un elixir y puede prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales usando aditivos convencionales.
Cuando se formula en forma de un supositorio, puede añadirse un absorbefaciente adecuado como un vehículo, por ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao, lanolina, alcohol superior, ésteres de alcohol superior, gelatina, glicérido semi-sintético, o Witepsol (marca comercial registrada: Dynamite Novel).
Cuando se formula en una forma inyectable, los ejemplos de vehículos que pueden usarse en este documento incluyen: diluyentes tales como agua, alcohol etílico, macrogol, propilenglicol, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido láctico, lactato sódico, ácido sulfúrico, e hidróxido sódico; ajustadores del pH y tampones tales como citrato sódico, acetato sódico, y fosfato sódico; y estabilizadores tales como pirosulfito sódico, ácido etilendiaminatetraacético, ácido tioglicólico y ácido tioláctico. En este caso, la sal, glucosa, manitol, o glicerina pueden estar contenidos en una formulación médica en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica y puede añadirse un solubilizador convencional, un agente balsámico, un anestésico local o similares.
Cuando se formulan en forma de pomadas por ejemplo, una pasta, una crema, y un gel, una base usada habitualmente, un estabilizar, un agente humectante, un conservante y similares se combinan opcionalmente y, de acuerdo con un procedimiento convencional, se mezclan y se preparan. Los ejemplos de las bases que pueden usarse en este documento incluyen vaselina blanca, polietileno, parafina, glicerina, derivado de celulosa, polietilenglicol, silicona, y bentonita. Los conservantes que pueden usarse en este documento incluyen p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, y p-hidroxibenzoato de propilo.
La presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos.
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Ejemplos
A continuación, los compuestos que no están de acuerdo con la invención se han marcado con el símbolo "#".
Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto 1: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 3-furilmetilo #
10
5-Metil-3-fenil-4-isoxazol ácido carboxílico (50 mg) se disolvió en tolueno anhidro (1,0 m). Posteriormente, difenilfosforil azida (81 mg) y trietilamina (30 mg) se añadieron a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 120ºC durante 1 hora. Después la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente, se añadió 3-furanmetanol (24 mg) a la misma y la mezcla se agitó de nuevo a 120ºC durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua destilada a la misma. Posteriormente, el producto de reacción se extrajo por separación líquida usando cloroformo y se lavó con una solución saturada de cloruro sódico. El producto se secó sobre sulfato sódico para concentrarlo y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema de elución de hexano-acetona. De esta manera, se obtuvo el compuesto del título 1 (29 mg, rendimiento del 40,0%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,39-7,65 (5 H, m), 6,23-6,47 (2 H, m), 4,55-4,58 (3 H, m), 1,61 (3 H, s)
Espectrometría de masas (FD-EM): 298 (M^{+}).
Ejemplo 2 Síntesis del Compuesto 2: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de bencilo
11
El compuesto del título 2 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,61 (7 H, d, J = 6,83 Hz), 7,39 (2 H, m), 4,91 (3 H, s a), 2,17(3 H, s a)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 309 (M^{+}+1).
Ejemplo 3 Síntesis del Compuesto 3: N-(3-Metil-5-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
12
Acetaldoxima (500 mg) se disolvió en dimetilformamida (2 ml), y refrigerando con hielo, N-bromosuccinimida (1,66 g) disuelta en dimetilformamida (4 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, una solución en metanol que comprende benzoilacetato de etilo (3,26 g) y sodio metálico (700 mg) se añadió a la misma, y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió agua destilada a la misma, y el producto de reacción se extrajo por separación líquida usando acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de cloruro sódico. El producto se secó sobre sulfato sódico para concentrarlo, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando un sistema de elución de hexano-acetato de etilo. De esta manera, se obtuvo un intermedio útil, es decir, etil 3-metil-5-fenil-4-isoxazol carboxilato (1,45 g, rendimiento del 74,4%).
El 3-metil-5-fenil-4-isoxazol carboxilato de etilo (1,45 g) obtenido en la reacción anterior se disolvió en etanol (45 ml) y agua destilada (15 ml), hidróxido potásico (1,3 g) se añadieron a la misma a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó calentando a reflujo durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para retirar el etanol, se añadió agua destilada a la misma, y la mezcla se acidificó (pH = 4) usando ácido clorhídrico acuoso al 1%. La extracción por separación líquida usando diclorometano y el lavado con una solución salina saturada se realizaron posteriormente. El producto se secó sobre sulfato sódico seguido de concentración y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de elución de cloroformo-metanol. De esta manera, se obtuvo ácido 3-metil-5-fenil-4-isoxazol carboxílico (215 mg, rendimiento del 16,9%), un compuesto de partida para la reacción de Curtius descrita en el Ejemplo 1.
El ácido 3-metil-5-fenil-4-isoxazol carboxílico (70 mg) se disolvió en tolueno anhidro (0,7 ml). Posteriormente, difenilfosforil azida (89 \mul) y trietilamina (58 \mul) se añadieron a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 120ºC durante 1 hora. Después la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente, se añadió alcohol 2-cloro-\alpha-metil bencílico (46 \mul), y la mezcla se agitó de nuevo a 120ºC durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua destilada a la misma. Posteriormente el producto de reacción se extrajo por separación líquida usando cloroformo y se lavó con una solución saturada de cloruro sódico. El producto se secó sobre sulfato sódico para concentrarlo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de elución de hexano-acetona. De esta manera, se obtuvo el compuesto del título 3 (18 mg, rendimiento del 14,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,85 (9 H, m), 6,15-6,25 (2 H, m), 2,23 (3 H, s), 1,30-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 356 (M^{+}).
Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto 4: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
13
El compuesto del título 4 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,25-7,80 (9 H, m), 6,19 (1 H, s a), 5,88 (1 H, s a), 2,40 (3 H, s), 1,52-1,65
(3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 356 (M^{+}).
Ejemplo 5 Síntesis del Compuesto 5: N-[5-Metil-3-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
14
El compuesto del título 5 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,70 (8 H, m), 6,18 (1 H, s a), 5,87 (1 H, s a), 2,40 (3 H, s), 2,39 (3 H, s), 1,50-1,64 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 371 (M^{+}).
Ejemplo 6 Síntesis del Compuesto 6: N-[5-Metil-3-(4-nitrofenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
15
El compuesto del título 6 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
Espectrometría de masas (FD-EM): 401 (M^{+}).
Ejemplo 7 Síntesis del Compuesto 7: N-(3-Metil-5-fenil-4-isoxazolil)carbamato de bencilo
16
El compuesto del título 7 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,40-7,80 (10 H, m), 6,00 (1 H, s a), 5,22 (2 H, s), 2,27 (3 H, s)
Espectrometría de masas (FD-EM): 308 (M^{+}).
Ejemplo 8 Síntesis del Compuesto 8: N-[3-[4-(Hidroximetil)fenil]-5-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
17
El compuesto del título 8 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,70 (8 H, m), 6,18 (1 H, s a), 5,96 (1 H, s a), 4,73 (2 H, s), 2,39 (3 H, s), 1,50-1,78 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 386 (M^{+}).
Ejemplo 9 Síntesis del Compuesto 9: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de (1R)-1-feniletilo
18
El compuesto del título 9 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,70 (10 H, m), 5,85 (1 H, s a), 2,37 (3 H, s), 1,58 (3 H, s a)
Espectrometría de masas (FD-EM): 322 (M^{+}).
Ejemplo 10 Síntesis del Compuesto 10: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de (1S)-1-feniletilo
19
El compuesto del título 10 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,70 (10 H, m), 5,85 (1 H, s a), 2,37 (3 H, s), 1,58 (3 H, s a)
Espectrometría de masas (FD-EM): 322 (M^{+}).
Ejemplo 11 Síntesis del Compuesto 11: N-[5-metil-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-Clorofenilcetilo)
20
El compuesto del título 11 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,80 (8 H, m), 6,18 (1 H, s a), 5,87 (1 H, s a), 2,41 (3 H, s), 1,50-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 440 (M^{+}).
Ejemplo 12 Síntesis del Compuesto 12: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-feniletilo
21
El compuesto del título 12 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,70 (10 H, m), 5,85 (1 H, s a), 2,38 (3 H, s), 1,52-1,66 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 322 (M^{+}).
Ejemplo 13 Síntesis del Compuesto 13: N-[3-(3-bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
22
El compuesto del título 13 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,85 (1 H, s), 7,26-7,60 (7 H, M), 6,18 (1 H, s a), 5,88 (1 H, s a), 2,40 (3 H, s), 1,50-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 436 (M^{+}).
Ejemplo 14 Síntesis del Compuesto 14: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-metilfenil)etilo
23
El compuesto del título 14 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,70 (9 H, m), 6,05 (1 H, s a), 5,84 (1 H, s a), 2,38 (3 H, s), 2,38 (3 H, s), 1,54 (3 H, s a)
Espectrometría de masas (FD-EM): 336 (M^{+}).
Ejemplo 15 Síntesis del Compuesto 15: N-[5-metil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
24
El compuesto del título 15 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,98 (1 H, s), 7,86 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,20-7,58 (5 H, m), 6,19 (1 H, s a), 5,89 (1 H, s a), 2,42 (3 H, s), 1,50-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 424 (M^{+}).
Ejemplo 16 Síntesis del Compuesto 16: N-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
25
El compuesto del título 16 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,07-7,70 (8 H, m), 6,18 (1 H, s a), 5,85 (1 H, s a), 2,40 (3 H, s), 1,50-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 374 (M^{+}).
Ejemplo 17 Síntesis del Compuesto 17: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de (1R)-1-(2-clorofenil)etilo
26
El compuesto del título 17 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,72 (9 H, m), 6,19 (1 H, s a), 5,88 (1 H, s a), 2,41 (3 H, s), 1,52-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 356 (M^{+}).
Ejemplo 18 Síntesis del Compuesto 18: N-(3-Metil-5-fenil-4-isoxazolil)carbamato de (1R)-1-(2-clorofenil)etilo
27
El compuesto del título 18 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
Espectrometría de masas (FD-EM): 356 (M^{+}).
Ejemplo 19 Síntesis del Compuesto 19: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo
28
El compuesto del título 19 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,80-7,70 (9 H, m), 6,08 (1 H, s a), 5,87 (1 H, s a), 2,37 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 341, 342 (M^{+}+1).
Ejemplo 20 Síntesis del Compuesto 20: N-[3-(2-fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
29
El compuesto del título 20 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,16-7,65 (8 H, m), 6,05-6,15 (2 H, m), 2,41 (3 H, s), 1,50-1,58 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 374 (M^{+}).
Ejemplo 21 Síntesis del Compuesto 21: N-[3-(3-fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
30
El compuesto del título 21 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,50 (8 H, m), 6,18 (1 H, s a), 5,89 (1 H, s a), 2,40 (3 H, s), 1,50-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 374, (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Síntesis del Compuesto 22: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de (1R)-1-(2-bromofenil)etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
31
El compuesto del título 22 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,75-7,70 (9 H, m), 6,06 (1 H, s a), 5,81 (1 H, s a), 2,33 (3 H, s), 1,20-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 400, 402 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Síntesis del Compuesto 23: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-bromofenil)etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
32
El compuesto del título 23 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,80-7,70 (9 H, m), 6,11 (1 H, s a), 5,86 (1 H, s a), 2,38 (3 H, s), 1,45-1,62
(3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 403 (M^{+}+1).
Ejemplo 24 Síntesis del Compuesto 24: N-[3-Cloro-5-(2-clorofenil)-isotiazolil]carbamato de (1R)-1-(2-bromofenil)etilo # 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título 24 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,10-7,52 (8 H, m), 6,21 (1 H, s a), 5,99 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 1,40-1,50 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 470, 472 (M^{+}).
Ejemplo 25 Síntesis del Compuesto 25: N-[3-Cloro-5-(2-clorofenil)-4-isotiazolil]carbamato de 1-feniletilo # 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
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El compuesto del título 25 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,60 (9 H, m), 6,21 (1 H, s a), 5,73 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 1,40-1,50 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 392 (M^{+}).
Ejemplo 26 Síntesis de Compuestos 26: N-[3-cloro-5-(2-clorofenil)-4-isotiazolil]carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
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El compuesto del título 26 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,98-7,50 (8 H, m), 5,97 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 1,45-1,52 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 410 (M^{+}).
Ejemplo 27 Síntesis del Compuesto 27: N-[3-Metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo
36
Se disolvió 3-oxobutanoato de metilo (29,4 g) en metanol (30 ml), después una solución de metilamina en metanol al 40% (32 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la solución de reacción tal cual se concentró, y después se secó usando una bomba de vacío para obtener 3-(metilamino)-2-butenoato de metilo (31,8 g, rendimiento del 97%). Posteriormente, 3-(metilamino)-2-butenoato de metilo (1,0 g) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y piridina (0,63 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente. Enfriando con hielo, se añadió gota a gota cloruro de m-toluilo (1,22 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió agua destilada, y el producto de reacción se extrajo por separación líquida usando éter y después se calentó con una solución salina saturada. El producto se secó sobre sulfato sódico para concentrarlo y el residuo se secó usando una bomba de vacío. Posteriormente, el residuo se disolvió en ácido acético (15 ml). Después, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,54 g) a temperatura ambiente, y el producto se calentó a reflujo durante 30 minutos. Una vez completada la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para neutralizar el sistema de reacción, y el producto se extrajo por separación líquida usando éter. La fase orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico para concentrarla. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de elución de hexano-acetona para obtener 3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazol carboxilato de metilo (183 mg, rendimiento del 10,2%).
Se disolvió 3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazol carboxilato de metilo (183 mg) en tetrahidrofurano/agua destilada = 4/1 (2 ml). Se añadió hidróxido de litio (66,5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se añadió ácido clorhídrico acuoso al 5% para acidificar el sistema, y el producto de reacción se extrajo por separación líquida usando cloroformo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El producto se secó sobre sulfato sódico para concentrarlo y el residuo se secó usando una bomba de vacío. De esta manera, se obtuvo un intermedio útil, es decir, ácido 3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazol carboxílico (169 mg, rendimiento del 98%).
Se disolvió ácido 3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazol carboxílico (80 mg) en tolueno anhidro (2,0 ml). Posteriormente, se añadieron difenilfosforil azida (95 \mul) y trietilamina (62 \mul) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 120ºC durante 1 hora. Después el producto se dejó en reposo a temperatura ambiente, se añadió 1-fenil-etanol (67 \mul) y la mezcla se agitó de nuevo a 120ºC durante 2 horas. Una vez completada la reacción, el producto de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua destilada a la misma, y el producto se extrajo por separación líquida usando cloroformo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El producto se secó sobre sulfato sódico para concentrarlo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema de elución de hexano-acetona. De esta manera, se obtuvo el compuesto del título 27 (65,9 mg, rendimiento del 53,3%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 87,20-7,60 (9 H, m), 5,89 (2 H, s a), 2,36 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 1,50-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 337 (M^{+}+1).
Ejemplo 28 Síntesis del Compuesto 28: N-[3-Metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
37
El compuesto del título 28 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,23-7,65 (8 H, m), 6,18-6,28 (1 H, m), 5,98 (1 H, s a), 2,38 (3 H, s), 2,26 (3 H, s), 1,50-1,57 (3 H, m).
Espectrometría de masas (ENI-EM): 371 (M^{+}+1).
Ejemplo 29 Síntesis del Compuesto 29: N-[5-(3-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo
38
El compuesto del título 29 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,10-7,60 (9 H, m), 6,22 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 6,03 (1 H, s a), 2,25 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 341 (M^{+}+1).
Ejemplo 30 Síntesis del Compuesto 30: N-[5-(3-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
39
El compuesto del título 30 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,09-7,58 (8 H, m), 5,87 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 2,22 (3 H, s), 1,50-1,69 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 375 (M^{+}+1).
Ejemplo 31 Síntesis del Compuesto 31: N-[5-(2-Furil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo #
40
El compuesto del título 31 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,50 (1 H, s), 7,23-7,40 (5 H, m), 6,82 (1 H, s), 6,45-6,60 (1 H, m), 6,26 (1 H, s a), 5,87 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 2,24 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 313 (M^{+}+1).
Ejemplo 32 Síntesis del Compuesto 32: N-[5-(2-Furil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
41
El compuesto del título 32 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,53-7,57 (1 H, m), 7,20-7,40 (4 H, m), 6,86 (1 H, s), 6,53 (1 H, dd, J = 1,7 Hz, J = 3,4 Hz), 6,21 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 2,27 (3 H, s), 1,50-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 347 (M^{+}+1).
Ejemplo 33 Síntesis del Compuesto 33: N-[5-(3-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de (1R)-1-(2-bromofenil)etilo
42
El compuesto del título 33 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,06-7,60 (8 H, m), 6,16 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 6,08 (1 H, s a), 2,25 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 419, 421 (M^{+}+1).
Ejemplo 34 Síntesis del Compuesto 34: N-[5-(3-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo
43
El compuesto del título 34 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,60 (8 H, m), 6,00-6,18 (2 H, m), 2,24 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 359 (M^{+}+1).
Ejemplo 35 Síntesis del Compuesto 35: N-[5-[4-(Trifluorometoxi)fenil]-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo
44
El compuesto del título 35 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,80 (9 H, m), 5,85 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 2,21 (3 H, s), 1, 45-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 407 (M^{+}+1)
Ejemplo 36 Síntesis del Compuesto 36: N-[5-[4-(Trifluorometoxi)fenil]-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
45
El compuesto del título 36 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,72 (2 H, s a), 6,80-7,50 (6 H, m), 6,15 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 5,90 (1 H, s a), 2,19 (3 H, s), 1,42-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 441 (M^{+}+1).
Ejemplo 37 Síntesis del Compuesto 37: N-[3-Metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo
46
El compuesto del título 37 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,62 (2 H, s a), 7,15-7,45 (7 H, m), 5,80-5,92 (2 H, m), 2,39 (3 H, s), 2,21 (3 H, s), 1,50-1,67 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 337 (M^{+}+1).
Ejemplo 38 Síntesis del Compuesto 38: N-[3-metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
47
El compuesto del título 38 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,65 (2 H, s a), 6,90-7,60 (6 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 5,98 (1 H, s a), 2,40 (3 H, s), 2,24 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 371 (M^{+}+1).
Ejemplo 39 Síntesis del Compuesto 39: N-[5-(3-Clorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
48
El compuesto del título 39 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,71 (1 H, s), 7,20-7,65 (7 H, m), 6,16 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 5,91 (1 H, s a), 2,19 (3 H, s), 1,40-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 391 (M^{+}+1).
Ejemplo 40 Síntesis del Compuesto 40: N-[5-(4-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo
49
El compuesto del título 40 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,70 (2 H, s a), 7,00-7,50 (7 H, m), 5,80-5,95 (2 H, m), 2,22 (3 H, s) 1,50-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 341 (M^{+}+1).
Ejemplo 41 Síntesis del Compuesto 41: N-[5-(4-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
50
El compuesto del título 41 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,75 (2 H, s a), 6,80-7,60 (6 H, m), 6,22 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 5,96 (1 H, s a), 2,25 (3 H, s), 1,50-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 375 (M^{+}+1).
Ejemplo 42 Síntesis del Compuesto 42: N-[5-(2-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo
51
El compuesto del título 42 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400,MHz): \delta 7,64-7,70 (1 H, m), 7,13-7,50 (8 H, m), 6,18 (1 H, s a), 5,82 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 2,27 (3 H, s), 1,56 (3 H, s a)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 341 (M^{+}+1).
Ejemplo 43 Síntesis del Compuesto 43: N-[5-(2-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
52
El compuesto del título 43 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,65-7,72 (1 H, m), 7,15-7,50 (7 H, m), 6,12-6,25 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 1,50-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 375 (M^{+}+1).
Ejemplo 44 Síntesis del Compuesto 44: N-[3-Metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de (1R)-1-(2-bromofenil)etilo
53
El compuesto del título 44 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,72 (2 H, s a), 6,90-7,55 (6 H, m), 6,10 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 5,91 (1 H, s a), 2,19 (3 H, s), 1,40-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 485 (M^{+}+1).
Ejemplo 45 Síntesis del Compuesto 45: N-[3-Metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo
54
El compuesto del título 45 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,65-7,80 (2 H, m), 6,90-7,45 (6 H, m), 6,06 (1 H, c, J = 6,7 Hz), 5,89 (1 H, s a), 2,18 (3 H, s), 1,43-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 425 (M^{+}+1).
Ejemplo 46 Síntesis del Compuesto 46: N-[5-(4-Cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo
55
El compuesto del título 46 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 57,75-7,85 (2 H, m), 7,63-7,68 (3 H, m), 7,25-7,50 (4 H, m), 5,99 (1 H, s a), 5,86 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 2,24 (3 H, s), 1,50-1,67 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 348 (M^{+}+1).
Ejemplo 47 Síntesis del Compuesto 47: N-[5-(4-Cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
56
El compuesto del título 47 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,95 (8 H, m), 6,22 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,02 (1 H, s a), 2,27 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 381 (M^{+}).
Ejemplo 48 Síntesis del Compuesto 48: N-[3-Metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de (1R)-1-(2-bromofenil)etilo
57
El compuesto del título 48 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,90-7,76 (8 H, m), 6,13 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,01 (1 H, s a), 2,39 (3 H, s), 2,23 (3 H, tipo a), 1,53-1,72 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 415 (M^{+}+1).
Ejemplo 49 Síntesis del Compuesto 49: N-[3-Metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo
58
El compuesto del título 49 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,90-7,75 (8 H, m), 6,15 (1 H, c, J = 6,4, Hz), 6,02 (1 H, s a), 2,39 (3 H, s), 2,24 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 355 (M^{+}+1).
Ejemplo 50 Síntesis del Compuesto 50: N-[5-(4-Metoxifenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
59
El compuesto del título 50 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,68 (2 H, s a), 7,20-7,55 (4 H, m), 6,92 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 5,95 (1 H, s a), 3,83 (3 H, s), 2,21 (3 H, s), 1,35-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 387, 389 (M^{+}+1).
Ejemplo 51 Síntesis del Compuesto 51: N-[5-(2-Bromofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
60
El compuesto del título 51 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,65-7,70 (1 H, m), 7,16-7,50 (7 H, m), 6,12 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 6,00-6,25 (1 H, m), 2,28 (3 H, s), 1,52 (3 H, s a)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 435, 437 (M^{+}+1).
Ejemplo 52 Síntesis del Compuesto 52: N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
61
El compuesto del título 52 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,90-7,60 (5 H, m), 6,84 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,20 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 5,98-6,08 (3 H, m), 2,22 (3 H, s), 1,35-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 401 (M^{+}+1).
Ejemplo 53 Síntesis del Compuesto 53: N-[3-Metil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
62
El compuesto del título 53 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,55-7,68 (2 H, m), 7,18-750 (6 H, m), 6,16 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 5,92 (1 H, s a), 2,19 (3 H, s), 1,40-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 441 (M^{+}+1).
Ejemplo 54 Síntesis del Compuesto 54: N-[3-Metil-5-(4-nitrofenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo
63
El compuesto del título 54 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,13-8,18 (2 H, m), 7,75-7,85 (2 H, m), 7,00-8,00 (5 H, m), 5,92 (1 H, s a), 5,80 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 2,19 (3 H, s), 1,40-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 368 (M^{+}+1).
Ejemplo 55 Síntesis del Compuesto 55: N-[3-Metil-5-(4-nitrofenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
64
El compuesto del título 55 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,18-8,23 (2 H, m), 7,80-7,90 (2 H, m), 7,15-7,50 (4 H, m), 6,16 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 2,22 (3 H, s), 1,40-1,62 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 402 (M^{+}+1).
Ejemplo 56 Síntesis del Compuesto 56: N-[3-Metil-5-(2-tienil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo #
65
El compuesto del título 56 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,08-7,60 (8 H, m), 5,65-6,00 (2 H, m), 2,22 (3 H, s), 1,52-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 329 (M^{+}+1).
Ejemplo 57 Síntesis del Compuesto 57: N-[3-Metil-5-(2-tienil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
66
El compuesto del título 57 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl, 400 MHz): \delta 7,00-7,65 (7 H, m), 6,22 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 5,98 (1 H, s a), 2,25 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 363 (M^{+}+1).
Ejemplo 58 Síntesis del Compuesto 58: N-[3-Metil-5-(3-nitrofenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo
67
El compuesto del título 58 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,59-8,62 (1 H, m), 8,20-8,27 (1 H, m), 8,00-8,05 (1 H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 8,1 Hz), 7,20-7,40 (5 H, m), 6,00 (1 H, s a), 5,85 (1 H, c, J =.6,6 Hz), 2,24 (3 H, s), 1,45-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 368 (M^{+}+1).
Ejemplo 59 Síntesis del Compuesto 59: N-[3-Metil-5-(3-nitrofenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
68
El compuesto del título 59 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,58 (1 H, dd, J = 2,0 Hz), 8,18-8,23 (1 H, m), 8,00-8,05 (1 H, m), 7,56 (1 H, dd, J = 8,0 Hz), 7,15-7,35 (4 H, m), 6,16 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 2,22 (3 H, s), 1,30-1,67 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 402 (M^{+}+1).
Ejemplo 60 Síntesis del Compuesto 60: N-[5-(2,4-Difluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-Clorofenil)etilo
69
El compuesto del título 60 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,61-7,69 (1 H, m), 7,20-7,50 (4 H, m), 6,86-7,03 (2 H, m), 6,14 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,05-6,20 (1 H, m), 2,26 (3 H, s), 1,45-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 393 (M^{+}+1).
Ejemplo 61 Síntesis del Compuesto 61: N-[3-Metil-5-(4-piridil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo
70
El compuesto del título 61 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,66 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7,57 (2 H, s a), 7,25-7,50 (5 H, m), 6,05 (1 H, s a), 5,87 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 2, 25 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 324 (M^{+}+1).
Ejemplo 62 Síntesis del Compuesto 62: N-[3-Metil-5-(4-piridil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
71
El compuesto del título 62 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,69 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 7,25-7,70 (6 H, m), 6,23 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 6,14 (1 H, s a), 2,28 (3 H, s), 1,55-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 358, 360 (M^{+}+1).
Ejemplo 63 Síntesis del Compuesto 63: N-[5-(6-Cloro-3-piridil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
72
El compuesto del título 63 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,79 (1 H, s), 7,92-8,00 (1 H, m), 7,25-7,50 (5 H, m), 6,19 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 5,99 (1 H, s a), 2,25 (3 H, s), 1,45-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 392, 394 (M^{+}+1).
Ejemplo 64 Síntesis del Compuesto 64: N-[5-(4-Butilfenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo
73
El compuesto del título 64 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,18-7,70 (9 H, m), 5,65-6,00 (2 H, m), 2,62 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 2,19 (3 H, s), 1,29-1,70 (7 H, m), 0,92 (3 H, t, J = 7,3 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 379 (M^{+}+1).
Ejemplo 65 Síntesis del Compuesto 65: N-[5-(4-Butilfenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
74
El compuesto del título 65 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,90-7,70 (8 H, m), 6,15 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 5,91 (1 H, s a), 2,58 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 2,18 (3 H, s), 1,20-1,60 (7 H, m), 0,87 (3 H, t, J = 7,3 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 413, 415 (M^{+}+1).
Ejemplo 66 Síntesis del Compuesto 66: N-[3-Metil-5-(3-metil-2-tienil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo #
75
El compuesto del título 66 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,25-7,50 (6 H, m), 6,72-6,78 (1 H, m), 5,80-5,95 (1 H, m), 2,50 (3 H, tipo a), 2,20 (3 H, s), 1,5-1,68 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 343 (M^{+}+1).
Ejemplo 67 Síntesis de compuesto 67: N-[3-Metil-5-(3-metil-2-tienil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
76
El compuesto del título 67 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,65 (5 H, m), 6,75-6,80 (1 H, m), 6,22 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 5,94 (1 H, s a), 2,58 (3 H, tipo a), 2,23 (3 H, s), 1,55-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 377, 379 (M^{+}+1).
Ejemplo 68 Síntesis del Compuesto 68: N-[5-(3-Furil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
77
El compuesto del título 68 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,76 (1 H, s a), 7,10-7,50 (5 H, m), 6,66 (1 H, s a), 6,15 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 5,86 (1 H, s a), 2,16 (3 H, s), 1,54 (3 H, s a)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 347 (M^{+}+1).
Ejemplo 69 Síntesis del Compuesto 69: N-[3-Metil-5-(5-metil-2-tienil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
78
El compuesto del título 69 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,55 (5 H, m), 6,93 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 6,21 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 5,95 (1 H, s), 2,49 (3 H, s), 2,25 (3 H, s), 1,50-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 377 (M^{+}+1).
Ejemplo 70 Síntesis del Compuesto 70: N-[5-[3-(Clorometil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
79
El compuesto del título 70 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,85 (8 H, m), 6,23 (1 H, c, J = 6,8 Hz), 6,04 (1 H, s a), 4,58 (2 H, s), 2,26 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 405, 407 (M^{+}+1).
Ejemplo 71 Síntesis del Compuesto 71: N-[5-(2-Cloro-4-piridil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
80
El compuesto del título 71 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,39 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,20-7,55 (5 H, m), 7,62 (1 H, s), 6,16 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,00 (1 H, s a), 2,21 (3 H, s), 1,35-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 392, 394 (M^{+}+1).
Ejemplo 72 Síntesis del Compuesto 72: N-[5-(3-Fenil-5-metil-4-isoxazolil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
81
El compuesto del título 72 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 87,10-7,50 (9 H, m), 5,85-5,95 (1 H, m), 5,17 (1 H, s a), 2,44 (3 H, s), 2,16 (3 H, s), 1,36 (3 H, d, J = 6,3 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 438, 439 (M^{+}+1).
Ejemplo 73 Síntesis del Compuesto 73: N-[5-(5-Bromo-2-furil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
82
El compuesto del título 73 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,55 (4 H, m), 6,75-6,80 (1 H, m), 6,43 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 6,20 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 2,24 (3 H, s), 1,45-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 427 (M^{+}+1).
Ejemplo 74 Síntesis del Compuesto 74: N-[5-[4-(Clorometil)fenil]-3-metil-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
83
El compuesto del título 74 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,69 (2 H, s a), 6,75-7,50 (6 H, m), 6,15 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 5,95 (1 H, s a), 4,53 (2 H, s), 2,18 (3 H, s), 1,45-1,62 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 405 (M^{+}+1).
Ejemplo 75 Síntesis del Compuesto 75: N-[3-Metil-5-(3-tienil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
84
El compuesto del título 75 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,75 (1 H, s a), 7,00-7,60 (6 H, m), 6,22 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 5,98 (1 H, s a), 2,24 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 361 (M^{+}+1).
Ejemplo 76 Síntesis del Compuesto 76: N-(3-Etil-5-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
85
El compuesto del título 76 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 86,75-7,85 (9 H, m), 6,12-6,25 (1 H, m), 5,97 (1 H, s a) 2,64 (2 H, m), 1,52-1,65 (2 H, m), 1,28 (3 H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 371 (M^{+}+1).
Ejemplo 77 Síntesis del Compuesto 77: N-[5-(4-Cianofenil)-3-etil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
86
El compuesto del título 77 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,85 (2 H, s a), 7,69 (H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,55 (4 H, m), 6,2,1 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,01 (1 H, s a), 2,67 (2 H, c, J = 7,6 Hz), 1,31 (3 H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 394, 396 (M^{+}-1).
Ejemplo 78 Síntesis del Compuesto 78: N-[3-(Metoximetil)-5-fenil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
87
El compuesto del título 78 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,78 (9 H, m), 6,05-6,19 (1 H, m), 4,43-4,60 (2 H, m), 3,31 (3 H, s), 1,40-1,50 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 387,389 (M^{+}+1).
Ejemplo 79 Síntesis del Compuesto 79: N-[3-Metil-5-[4-(fenoximetil)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
88
El compuesto del título 79 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,76 (2 H, s a), 7,43-7,55 (3 H, m), 7,25-7,43 (6 H, m), 6,95-7,02 (2 H, m), 6,22 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,00 (1 H, s a), 5,11 (1 H, s), 4,60 (1 H, s), 2,56 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 463 (M^{+}+1).
Ejemplo 80 Síntesis del Compuesto 80: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 2,2,2-trifluoro-1-feniletilo
89
El compuesto del título 80 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7, 18-7,60 (10 H, m), 6,00-6,15 (2 H, m), 2,33 (3 H, s)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 375 (M^{+}+1).
Ejemplo 81 Síntesis del Compuesto 81: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-fenilalilo #
90
El compuesto del título 81 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,75 (10 H, m), 5,00-6,30 (4 H, m), 2,37 (3 H, s)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 335 (M^{+}+1).
Ejemplo 82 Síntesis del Compuesto 82: N-[5-(4-[[(4-Fluorobencil)oxi]metil]fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
91
El compuesto del título 82 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,90-7,80 (12 H, m), 6,15-6,25 (1 H, m), 5,98 (1 H, s a), 4,50-4,58 (4 H, m), 2,13-2,17 (3 H, s), 1,20-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 495 (M^{+}+1).
Ejemplo 83 Síntesis del Compuesto 83: N-[5-(4-[[(2,6-Difluorobencil)oxi]metil]fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo # 
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92 
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El compuesto del título 83 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,85-7,80 (11 H, m), 6,19 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 4,65 (2 H, s), 4,59 (2 H, s), 2,23 (3 H, s), 1,47-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 513 (M^{+}+1).
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Ejemplo 84 Síntesis del Compuesto 84: N-(5-[4-[(2-Furilmetoxi)metil]fenil]-3-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo 
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93 
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El compuesto del título 84 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,80-7,80 (9 H, m), 6,31-6,36 (2 H, m), 6,20 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 5,98 (1 H, s a), 4,56 (2 H, s), 4,50 (2 H, s), 2,23 (3 H, s), 1,48-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 467 (M^{+}+1).
Ejemplo 85 Síntesis del Compuesto 85: N-(5-[4-[(3-Furilmetoxi)metil]fenil]-3-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
94
El compuesto del título 85 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,80-7,80 (10 H, m), 6,43 (1 H, s), 6,20 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 4,54 (3 H, s), 4,43 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 1,45-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 467 (M^{+}+1).
Ejemplo 86 Síntesis del Compuesto 86: N-[5-(4-Cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 2,2,2-trifluoro-1-feniletilo
95
El compuesto del título 86 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,80 (9 H, m), 6,22 (1 H, s a), 6,06 (1 H, c, J = 6,7 Hz), 2,20 (3 H, s)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 402, (M^{+}+1).
Ejemplo 87 Síntesis del Compuesto 87: N-[5-[4-(Metoximetil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
96
El compuesto del título 87 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,80-7,75 (8 H, m), 6,15 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 5,93 (1 H, s a), 4,43 (2 H, s), 3,35 (3 H, s), 2,18 (3 H, s), 1,30-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 401 (M^{+}+1).
Ejemplo 88 Síntesis del Compuesto 88: N-[3-Metil-5-[4-(morfolinometil)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo 
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97 
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El compuesto del título 88 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,98-7,80 (8 H, m), 6,00-6,25 (2 H, m), 3,71 (4 H, t, J = 4,4 Hz), 3,52 (2 H, s), 2,41-2,47 (2 H, m), 2,24 (3 H, s), 1,35-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 454 (M^{+}+1).
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Ejemplo 89 Síntesis del Compuesto 89: N-(5-[4-[(2,6-Dimetilmorfolino)metil]fenil]-3-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo 
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98 
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El compuesto del título 89 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta 6-95-7,80 (8 H, m), 5,95-6,25 (2 H, m), 3,64-3,74 (2 H, m), 3,49 (2 H, s), 2,64-2,72 (2 H, m), 2,24 (3 H, s), 1,55-1,82 (5 H, m), 1,13 (6 H, d, J = 6,4 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 484 (M^{+}+1).
Ejemplo 90 Síntesis del Compuesto 90: N-(3-Metil-5-[4-[([2-(2-piridil)etil]amino)metil]fenil]-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo 
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99 
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El compuesto del título 90 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,49-8,55 (1 H, m), 6,95-7,80 (11 H, m), 6,50 (1 H, s a), 6,21 (1 H, c, J = 6,3 Hz), 3,85 (2 H, s), 2,97-3,10 (4 H, m), 2,23 (3 H, s), 1,62 (3 H, s a)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 491, 493 (M^{+}+1).
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Ejemplo 91 Síntesis del Compuesto 91: N-[3-Metil-5-(4-[[(tetrahidro-2-furanilmetil)amino]metil]fenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo 
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100 
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El compuesto del título 91 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,95-7-80 (8 H, m), 6,53 (1 H, s a), 6,21 (1 H, c, J = 6,2 Hz), 3,99-4,07 (1 H, m), 3,80-3,87 (3 H, m), 3,70-3,78 (1 H, m), 2,59-2,73 (2 H, m), 2,23 (3 H, s), 1,83-2,00 (4 H, m), 1,35-1,75 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 470, 472 (M^{+}+1).
Ejemplo 92 Síntesis del Compuesto 92: N-[3-Metil-5-(4-[[(2-piridilmetil)amino]metil]fenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
101
El compuesto del título 92 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,54-8,58 (1 H, m), 6,90-7,75 (11 H, m), 6,64 (1 H, s a), 6,21 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 3,91 (2 H, s), 3,86 (2 H, s), 2,22 (3 H, s), 1,30-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 477,479 (M^{+}+1).
Ejemplo 93 Síntesis del Compuesto 93: N-[5-(4-[[(2-Furilmetil)amino]metil]fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
102
El compuesto del título 93 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 27.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,95-7,80 (8 H, m), 5,98-6,35 (4 H, m), 3,81 (2 H, s), 3,79 (2 H, s); 2,24 (3 H, s), 1,30-1,75 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 466, 468 (M^{+}+1).
Ejemplo 94 Síntesis del Compuesto 94: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 2-ciclohexilo #
103
El compuesto del título 94 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,60 (2 H, m), 7,36 (3 H, m), 2,34 (3 H, s), 1,59 (9 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 298 (M^{+}).
Ejemplo 95 Síntesis del Compuesto 95: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 2-metilfenetilo # 
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104 
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El compuesto del título 95 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,59 (2 H, dd, J = 4,17 Hz, J = 5,61 Hz), 7,38 (2 H, dd, J = 3,42 Hz, J = 5,61 Hz), 7,09 (5 H, m), 3,78 (2 H, t, J = 6,83 Hz), 2,83 (2 H, t, J = 6,83 Hz), 2,34 (3 H, s a), 2,27 (3 H, s)
Espectrometría de masas (FD-EM): 336 (M^{+}).
Ejemplo 96 Síntesis del Compuesto 96: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de fenetilo # 
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105 
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El compuesto del título 96 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,37 (2 H, m), 7,25 (2 H, m), 7,18 (6 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 6,59 Hz), 2,81 (2 H, t, J = 6,59 Hz), 2,32 (3 H, s), 2,18 (3 H, s a)
Espectrometría de masas (FD-EM): 322 (M^{+}).
Ejemplo 97 Síntesis del Compuesto 97: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 2,3-dihidro-1H-1-indenilo #
106
El compuesto del título 97 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
Espectrometría de masas (FD-EM): 334 (M^{+}).
Ejemplo 98 Síntesis del Compuesto 98: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilo #
107
El compuesto del título 98 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
Espectrometría de masas (FD-EM): 348 (M^{+}).
Ejemplo 99 Síntesis del Compuesto 99: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de pentilo #
108
El compuesto del título 99 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
Espectrometría de masas (FD-EM): 288 (M^{+}).
Ejemplo 100 Síntesis del Compuesto 100: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de isopentilo #
109
El compuesto del título 100 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,61 (2 H, s a), 7,39 (3 H, m), 4,11 (2 H, m), 3,36 (3 H, s), 1,49 (3 H, m), 0,83 (6 H, s a)
Espectrometría de masas (FD-EM): 288 (M^{+}).
Ejemplo 101 Síntesis del Compuesto 101: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-metilpentilo #
110
El compuesto del título 101 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,59 (2 H, s a), 7,36 (3 H, m), 4,65 (1 H, m), 2,33 (3 H, s), 1,21 (8 H, m), 0,77 (4 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 302 (M^{+}).
Ejemplo 102 Síntesis del Compuesto 102: N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 4-pentenilo #
111
El compuesto del título 102 se obtuvo de la misma manera que la usada en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,61 (2 H, s a), 7,39 (3 H, m), 4,93 (3 H, m), 4,09 (2 H, m), 2,36 (3 H, s), 2,10 (2 H, m), 1,73 (2 H, m)
Espectrometría de masas (FD-EM): 286 (M^{1}).
Ejemplo 103 Síntesis del Compuesto 103: N-{3-Metil-5-[4-({[2-(2-piridil)etil}amino)metil)fenil]-4-isoxazolil} carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
Se disolvió 3-oxobutanoato de metilo (29,4 g) en metanol (30,0 ml), y una solución de metilamina al 40% en metanol (32,0 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la solución de reacción tal cual se concentró, y después se secó usando una bomba de vacío. De esta manera, se obtuvo 3-(metilamino)-2-butenoato de metilo (31,8 g, rendimiento del 97%). Posteriormente, se disolvió el 3-(metilamino)-2-butenoato de metilo (5,38 g) en tetrahidrofurano (100 ml), y se añadió piridina (5,0 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Enfriando con hielo, se añadió gota a gota cloruro de p-clorometil benzoílo (8,0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua destilada, y el producto se extrajo por separación líquida usando éter y después se calentó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El producto se secó sobre sulfato sódico para concentrarlo y el residuo se secó usando una bomba de vacío. Posteriormente, el residuo se disolvió en ácido acético (30,0 ml). Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (2,8 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. Una vez completada la reacción, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió para neutralizar el sistema de reacción, y el producto se extrajo por separación líquida usando éter. La fase orgánica resultante se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico para concentrarla. El residuo se purificó a través de una columna usando un sistema de elución de hexano-acetona. De esta manera, se obtuvo 5-[4-(clorometil)fenil]-3-metil-4-isoxazol carboxilato de metilo (5,42 g, rendimiento del 49,0%).
Se disolvió 5-[4-(clorometil)fenil]-3-metil-4-isoxazol carboxilato de metilo (5,418 g) en tetrahidrofurano/agua destilada = 2/1 (100,0 ml), se añadió hidróxido de litio (1,9 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 7 horas. Una vez completada la reacción, se añadió ácido clorhídrico acuoso al 5% para acidificar el sistema, el producto se extrajo por separación líquida usando cloroformo, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El producto se secó sobre sulfato sódico para concentrarlo y el residuo se secó usando una bomba de vacío. De esta manera, se obtuvo un intermedio útil, es decir, ácido metil 5-[4-(clorometil)fenil]-3-metil-4-isoxazol carboxílico (4,82 g, rendimiento del 94,0%).
Se disolvió ácido metil 5-[4-(clorometil)fenil]-3-metil-4-isoxazol carboxílico (4,82 g) en tolueno anhidro (100,0 ml). Posteriormente, se añadieron difenilfosforil azida (5,0 ml) y trietilamina (2,9 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120ºC durante 30 minutos. Después el producto se dejó en reposo a temperatura ambiente, se añadió 1-(2-clorofenil)-1-etanol (2,9 ml) y la mezcla se agitó de nuevo a 120ºC durante 2 horas. Una vez completada la reacción, el producto de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se añadió agua destilada a la misma, y el producto se extrajo por separación líquida usando cloroformo, y después se calentó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El producto se secó sobre sulfato sódico para concentrarlo y el residuo se purificó a través de una columna usando un sistema de elución de hexano-acetona. De esta manera, se obtuvo N-5-[4-clorometil]fenil]-3-metil-4-isoxazolil carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo (3,81 g, rendimiento del 49,0%).
Posteriormente, el N-5-[4-clorometil]fenil]-3-metil-4-isoxazolil carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo resultante (100 mg) se disolvió en cloruro de metileno (3,0 ml). Después se añadieron trietilamina (205,0 \mul) y 2-(2-piridil)-1-etanolamina (100 \mul) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 12 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua destilada a la misma, y el producto de reacción se extrajo por separación líquida usando cloroformo, y después se calentó con una solución salina saturada. El producto se secó sobre sulfato sódico para concentrarlo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. De esta manera, se obtuvo el compuesto del título 103 (77 mg, 63,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,51 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 7,00-7,69 (11 H, m), 6,50 (1 H, s a), 6,21 (1 H, c, J = 6,3 Hz), 3,85 (2 H, s), 2,99-3,01 (4 H, m), 2,23 (3 H, s), 1,40-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 491 (M^{+}+1).
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Ejemplos 104 a 169
Los siguientes Compuestos 104 a 169 se obtuvieron de la misma manera que la usada en el Ejemplo 103. Las estructuras de estos compuestos se muestran en la Figura 1.
Compuesto 104
N-[3-metil-5-(4-{[(tetrahidro-2-furanilmetil)amino]-metil}fenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,80 (8 H, m), 6,53 (1 H, s a), 6,21 (1 H, c, J = 6,2 Hz), 3,99-4,06 (2 H, m), 3,70-3,85 (3 H, m), 2,60-2,73 (2 H, m), 2,26 (3 H, s), 1,50-2,00 (7 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 470, 472 (M^{+}+1).
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Compuesto 105
N-[3-Metil-5-(4-{[(2-piridilmetil)amino]metil}-fenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}; 400 MHz): \delta 8,53-8,58 (1 H, m), 7,00-7,80 (11 H, m), 6,64 (1 H, s a), 6,21 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 3,91 (2 H, s), 3,86 (2 H, s), 2,22 (3 H, s), 1,30-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 477,479 (M^{+}+1).
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Compuesto 106
N-[5-(4-{[(2-Furilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,80 (9 H, m), 6,00-6,34 (4 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,79 (3 H, s), 2,24 (3 H, s), 1,35-1,75 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 466,468 (M^{+}+1).
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Compuesto 107
N-[5-(4-{[(2-Furilmetil)sulfanil]metil}fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,72 (1 H, s a), 7,25-7,60 (8 H, m), 6,32-6,34 (1 H, m), 6,22 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,15-6,18 (1 H, m), 3,71 (2 H, s), 3,59 (2 H, s), 2,25 (3 H, s), 1,35-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 483 (M^{+}+ 1).
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Compuesto 108
N-(5-{4-[(Etilsulfanil)metil]fenil}-3-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,73 (8 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,2 Hz), 6,09 (1 H, s a), 3,73 (2 H, s), 2,43 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 2,24 (3 H, s), 1,30-1,70 (3 H, m), 1,24 (3 H, t, J = 7,3 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 431 (M^{+}+1).
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Compuesto 109
N-(3-Metil-5-{4-[(pentilamino)metil]fenil}-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,75 (8 H, m), 6,46 (1 H, s a), 6,21 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 3,81 (2 H, s), 2,62 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,23 (3 H, s), 1,25-1,62 (9 H, m), 0,89 (3 H, t, J = 6,9 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 456 (M^{+}+1).
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Compuesto 110
N-{3-Metil-5-[4-({[2-(3-piridil)etil]amino}metil)-fenil]-4-isoxazolil} carbamato de 1-(2-clorofenil)etil
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,42-8,47 (2 H, m), 7,70 (2 H, s a), 7,00-7,55 (8 H, m), 6,50 (1 H, s a), 6,19-6,25 (1 H, m), 3,83 (2 H, s), 2,79-2,92 (4 H, m), 2,24 (3 H, s), 1,30-1,75 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 491, 493 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 111
N-{3-Metil-5-[4-({[2-(4-piridil)etil]amino}metil)fenil]-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,47-8,49 (2 H, m), 7,70 (2 H, s a), 7,00-7,55 (8 H, m), 6,46 (1 H, s a), 6,21 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 3,82 (2 H, s), 2,78-2,95 (4 H, m), 2,24 (3 H, s), 1,30-1,75 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 491, 493 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 112
N-[5-(4-{[(2-Fluoroetil)amino]metil}fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,72 (2 H, s a), 7,00-7,50 (6 H, m), 6,22 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 6,10 (1 H, s a), 4,63 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 4,51 (1 H, t, J = 4,7 Hz), 3,88 (1 H, s), 2,96 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 2,89 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 2,25 (3 H, s), 1,30-1,75 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 432, 434 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 113
3-([4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}amino)propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,75 (8 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,00 (1 H, s a), 4,16 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 3,85 (2 H, s), 2,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 2,54 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 2,25 (3 H, s), 1,63 (3 H, s a), 1,26 (3 H, t, J = 7,2 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 486, 488 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 114
N-{3-Metil-5-[4-({[(5-metil-2-pirazil)metil]amino}-metil)fenil]-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,47 (1 H, s), 8,41 (1 H, s), 7,20-7,72 (8 H, m), 6,15-6,25 (1 H, m), 6,00 (1 H, s a), 3,94 (2 H, s), 3,89 (2 H, s), 2,56 (3 H, s), 2,25 (3 H, s), 1,00-1,75 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 492, 494 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 115
3-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil} sulfanil)propanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,71 (2 H, s a), 7,25-7,55 (6 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,15 (1 H, s a), 3,75 (2 H, s), 3,68 (3 H, s), 2,66-2,71 (2 H, m), 2,54-2,60 (2 H, m), 2,24 (3 H, s), 1,25-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 489 (M^{+}+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.910000\baselineskip
Compuesto 116
N-(5-{4-[(Etilamino)metil]fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,70 (2 H, s a), 7,20-7,50 (6 H, m), 6,32 (1 H, s a), 6,21 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 3,84 (3 H, s), 2,75 (2 H, c, J = 7,0 Hz), 2,23 (3 H, s), 1,35-1,70 (3 H, m), 1,21 (3 H, c, J = 7,1 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 414, 416 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 117
N-(3-Metil-5-{4-[(propilsulfanil)metil]fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,71 (2 H, s a), 7,20-7,50 (6 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 6,08 (1 H, s a), 3,71 (2 H, s), 2,40 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,24 (3 H, s), 1,30-1,65 (5 H, m), 0,96 (3 H, t, J = 7,5 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 445 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 118
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}-sulfanil)acetato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,72 (2 H, s a), 7,25-7,55 (6 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 6,11 (1 H, s a), 3,84 (3 H, s), 3,72 (3 H, s), 3,07 (2 H, s), 2,24 (3 H, s), 1,35-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 475 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 119
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}sulfanil)acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,72 (2 H, s a), 7,20-7,55 (6 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,1 Hz), 6,15 (1 H, s a), 4,18 (2 H, c, J = 7,1 Hz), 3,85 (2 H, s), 3,05 (2 H, s), 2,24 (3 H, s), 1,35-1,70 (3 H, m), 1,29 (3 H, t, J = 7,1 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 489 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 120
N-[5-(4-{[(2-Hidroxietil)sulfanil]metil}fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,71 (2 H, s a), 7,20-7,60 (6 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 6,10 (1 H, s a), 3,74 (2 H, s), 3,69 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 2,63 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 2,24 (3 H, s), 2,11 (1 H, s a), 1,35-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 447 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 121
Ácido 2-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)acético
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,90-7,70 (9 H, m), 6,14 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 3,64 (2 H, s a), 3,09 (2 H, s a), 2,16 (3 H, s), 1,30-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 483 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 122
N-{5-[4-({[(2R)-2-Amino-3-etil-3-butenil]sulfanil}metil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,72 (2 H, s a), 7,00-7,55 (6 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 4,15-4-25 (2 H, m), 3,76 (2 H, s), 3,57-3,62 (1 H, m), 2,79-2,85 (1 H, m), 2,62-2,70 (1 H, m), 2,24 (3 H, s), 1,35-1,80 (3 H, m), 1,26 (3 H, t, J = 7,1 Hz )
Espectrometría de masas (ENI-EM): 518 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 123
N-(5-{4-[(Alilsulfanil)metil]fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,80 (8 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 6,09 (H, s a), 5,74-5,88 (1 H, m), 5,05-5,18 (2 H, s), 3,67 (2 H, s), 3,02 (2 H, d, J = 7,1 Hz), 2,24 (3 H, s), 1,30-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 465 (M^{+}+23), 443 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 124
N-(3-metil-5-{4-[(Fenetilsulfanil)metil]fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,10-7,80 (13 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 3,70 (2 H, s), 2,82-2,88 (2 H, m), 2,63-2,69 (2 H, m), 2,23 (3 H, s), 1,25-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 529 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 125
N-(5-{4-[(Butilsulfanil)metil]fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
Espectrometría de masas (ENI-EM): 481, 483 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 126
Ácido 3-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,80-7,75 (8 H, m), 6,38 (1 H, s a), 6,19 (1 H, c, J = 6,1 Hz), 3,71 (2 H, s), 2,50-2,70 (4 H, m), 2,22 (3 H, s), 1,30-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 497 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 127
Ácido N-[2-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)propanoil]car- bámico #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,75 (8 H, m), 6,17 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 3,25-3,80 (3 H, m), 2,96-3,20 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 1,38 (3 H, s), 1,38 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,23 (3 H, t, J = 7,2 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 554 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 128
N-{5-[3-(Metoximetil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil} carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,75 (8 H, m), 6,17-6,25 (1 H, m), 4,46 (2 H, s), 3,38 (3 H, s), 2,24 (3 H, s), 1,40-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 423 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 129
N-{5-[3-(Etoximetil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,80 (8 H, m), 6,20 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 4,50 (2 H, s), 3,53 (2 H, c, J = 7,1 Hz), 2,24 (3 H, s), 1,47-1,55 (3 H, m), 1,23 (3 H, t, J = 7,0 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 437 (M^{+}+23).
\newpage
Compuesto 130
2-({3-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}sulfanil)acetato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,75 (8 H, m), 6,24 (1 H, s a), 6,15 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 3,76 (2 H, s), 3,60 (3 H, s), 2,98 (2 H, s), 2,20 (3 H, s), 1,45-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 497 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 131
N-[5-(3-{[(2-Hidroxietil)sulfanil]metil}fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,90-7,75 (8 H, m), 6,16 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 3,66 (2 H, s), 3,54-3,62 (2 H, m), 2,52 (2 H, s a), 2,19 (3 H, s), 1,35-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 469 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 132
N-(5-{3-[(Etilsulfanil)metil]fenil}-3-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,80 (8 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,1 Hz), 6,00 (1 H, s a), 3,70 (2 H, s), 2,39 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 2,23 (3 H, s), 1,30-1,70 (3 H, m), 1,19 (3 H, t, J = 7,3 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 454 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 133
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}-sulfonil)acetato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3},400 MHz): \delta 7,80 (2 H, s), 7,57 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,00-7,45 (4 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 6,08 (1 H, s a), 4,56 (2 H, s), 3,87 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 2,26 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 529 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 134
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}sulfinil)acetato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 87,10-7,80 (8 H, m), 6,15 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 6,03 (1 H, s a), 4,21 (1 H, d, J = 13,1 Hz), 4,05 (1 H, d, J = 13,0 Hz), 3,74 (3 H, s), 3,54 (1 H, d, J = 13,0 Hz), 3,44 (1 H, d; J = 13,0 Hz), 2,19 (3 H, s), 1,53 (3 H, s a)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 513 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 135
N-[5-(4-{[(2,3-Dihidroxipropil)sulfanil]metil}fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,72 (2 H, s a), 7,20-7,60 (6 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 6,11 (1 H, s a), 3,76 (3 H, s), 3,45-3,75 (2 H, m), 2,50-2,70 (3 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,02 (1 H, s a), 1,60 (3 H, s a)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 499 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 136
N-(3-Metil-5-{4-[(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)metil]-fenil}-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,09 (1 H, s), 7,20-7,75 (8 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,11 (1 H, s a), 4,36 (2 H, s), 2,24 (3 H, s), 1,30-1,75 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 492 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 137
N-[3-Metil-5-(4-{[(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-sulfanil]metil}fenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,72 (2 H, s a), 7,25-7,55 (6 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 5,99 (1 H, s a), 4,56 (2 H, s), 3,94 (3 H, s), 2,25 (3 H, s), 1,30-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 507 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 138
N-{3-Metil-5-[4-({[2-(metilamino)-2-oxoetil]sulfanil}-metil)fenil]-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-Clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,73 (2 H, s a), 7,20-7,55 (6 H, m), 6,54 (1 H, s a), 6,21 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 6,12 (1 H, s a), 3,74 (2 H, s), 3,12 (2 H, s), 2,75 (3 H, d, J = 4,9 Hz), 2,25 (3 H, s), 1,30-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 474 (M^{+}+1), 496 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 139
N-(5-{4-[({2-[(2-Furilmetil)amino]-2-oxoetil}sulfanil)-metil]fenil}-3-metil-4-isoxazolil) carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,75 (9 H, m), 6,83 (1 H, s a), 6,10-6,26 (4 H, m), 4,32 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 3,64 (2 H, s), 3,05 (2 H, s), 2,17 (3 H, s), 1,30-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 562 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 140
2-({3-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,80 (8 H, m), 6,32 (1 H, s a), 6,20 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 4,05-4,20 (2 H, m), 3,81 (2 H, s), 3,02 (2 H, s), 2,24 (3 H, s), 1,30-1,70 (3 H, m), 1,24 (3 H, t, J = 7,2 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 487 (M^{+}-1), 511 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 141
N-(5-{3-[(Alilsulfanil)metil]fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,75 (8 H, m), 6,16 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 5,95 (1 H, s a), 5,65-5,77 (1 H, m), 4,97-5,10 (2 H, m), 3,60 (2 H, s), 2,95 (2 H, dt, J = 7,1 Hz, J = 1,1 Hz), 2,19 (3 H, s), 1,45-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 441 (M^{+}-1), 465 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 142
N-(3-Metil-5-{3-[(fenetilsulfanil)metil]fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,75 (13 H, m), 6,15 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 5,90 (1 H, s a), 3,64 (2 H, s), 2,76 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,59 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,19 (3 H, s), 1,45-1,52 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 505 (M^{+}-1), 529 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 143
N-(3-Metil-5-{3-[(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)metil]fenil}-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,00-8,00 (11 H, m), 4,23 (2 H, s), 2,23 (3 H, s), 1,00-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 468 (M^{+}-1), 492 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 144
Etanotioato de 4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,75 (8 H, m), 6,05-6,15 (2 H, m), 4,04 (2 H, s), 2,28 (3 H, s), 2,15 (3 H, s), 1,25-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 445 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 145
N-{5-[4-({[2-(Acetilamino)etil]sulfanil}metil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,80-7,75 (8 H, m), 6,54 (1 H, s a), 6,13 (1 H, c, J = 6,3 Hz), 5,84 (1 H, s a), 3,64 (2 H, s), 3,24 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 2,46 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 2,16 (3 H, s), 1,86 (3 H, ss), 1,25-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 488 (M^{+}+1), 510 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 146
3-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-etil-5-isoxazolil]-bencil}sulfanil)propanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,80 (8 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 5,97 (1 H, s a), 3,75 (2 H, s), 3,69 (3 H, s), 2,54-2,73 (6 H, m), 1,50-1,70 (3 H, m), 1,30 (3 H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 503 (M^{+}+1), 525 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 147
Ácido 3-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-etil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,70-7,75 (8 H, m), 6,00-6,18 (2 H, m), 3,67 (2 H, s), 2,49-2,64 (6 H, m), 1,16-1,60 (6 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 489 (M^{+}+1), 511 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 148
Ácido 2-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)propanoico #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,64 (2 H, s a), 6,80-750 (6 H, m), 6,14 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 13,7 Hz), 3,74 (1 H, d, J = 13,7 Hz), 3,21 (1 H, c, J = 7,3 Hz), 2,17 (3 H, s), 1,30-1,60 (3 H, m), 1,33 (3 H, d, J = 7,3 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 475 (M^{+}+1), 497 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 149
N-(3-Metil-5-{4-[({2-[(1H-2-pirrolilcarbonil)amino]etil}-sulfanil)metil]fenil}-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,68 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,00-7,55 (7 H, m), 6,89 (1 H, s a), 6,52 (1 H, s), 5,95-6,40 (3 H, m), 3,76 (2 H, s), 3,45 (1 H, s a), 3,11 (1 H, s a), 2,63 (2 H, s), 2,25 (3 H, s), 1,59 (3 H, s)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 539 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 150
N-[5-(4-{[(2-Cloroetil)sulfanil]metil}fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,71 (2 H, s a), 7,00-7,60 (6 H, m), 6,20 (1 H, c, J =6,5 Hz), 5,96 (1 H, s a), 3,72 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,09 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,23 (3 H, s), 1,30-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 417, 419 (M^{+}+1), 441 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 151
Ácido 2-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)-1-etanosulfónico #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 9,44 (1 H, s), 7,40-8,00 (8 H, m), 6,05 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 457 (1 H, s), 3,85 (1 H, s), 3,25-3,30 (2 H, m), 2,70 (3 H, s), 2,15-2,25 (2 H, m), 1,30-1,45 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 509, 511 (M^{+}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 152
Ácido 3-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)-1-propanosulfónico #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 9,70 (1 H, s), 7,30-7,90 (8 H, m), 5,90-6,05 (1 H, m), 4,52 (1 H, s), 3,76 (1 H, s), 3,14-3,23 (2 H, m), 2,48-2,53 (3 H, m), 2,09-2,17 (2 H, m), 1,75-1,90 (2 H, m), 1,32 (3 H, t, J = 7,2 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 523 (M^{+}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 153
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-etil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)acetato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,25-7,80 (8 H, m), 6,21 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 5,97 (1 H, s a), 3,85 (2 H, s), 3,73 (3 H, s), 3,07 (2 H, s), 2,66 (2 H, c, J = 7,6 Hz), 1,50-1,70 (3 H, m), 1,30 (3 H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 511 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 154
Ácido 2-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-etil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)acético
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,75-7,60 (9 H, m), 6,03 (1 H, c, J 6,4 Hz), 3,40-3,65 (2 H, m), 3,02 (2 H, s a), 2,40-2,55 (2 H, m), 1,10-1,46 (6 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 497 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 155
N-{5-[4-(Clorometil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,74 (2 H, s a), 6,90-7,50 (6 H, m), 6,13 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,02 (1 H, s a), 4,60 (2 H, s), 2,24 (3 H, s), 1,50-1,70 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 387 (M^{+}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 156
3-({4-[4-({[1-(2-Fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}-sulfanil)propanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,64 (2 H, s a), 6,80-7,40 (6 H, m), 6,06 (1H. q, J = 6,6 Hz), 5,99 (1 H, s a), 3,68 (2 H, s), 3,61 (3 H, s), 2,59-2,60 (2 H, m), 2,47-2,52 (2 H, m), 2,16 (3 H, s), 1,48-1,65 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 495 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 157
Ácido 3-({4-[4-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil] bencil}-sulfanil)propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,62 (2 H, s a), 6,70-7,50 (6 H, m), 6,12 (1 H, s a), 6,05 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 3,67 (2 H, s), 2,48-2,65 (4 H, m), 2,16 (3 H, s), 2,10 (2 H, s), 1,16-1,64 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 481 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 158
Ácido 2-({3-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)-1-etanosulfónico #
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,90-8,20 (8 H, m), 6,00-6,20 (2 H, m), 4,43 (1 H, s a), 3,57 (2 H, s), 2,55-3,20 (4 H, m), 2,09 (3 H, s), 1,00-1,75 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 509,511 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 159
Ácido 3-({3-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil)amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,90 (8 H, m), 6,28 (1 H, s a), 6,18 (1 H, c, J = 6,4 Hz), 3,67 (2 H, s), 2,45-2,65 (4 H, m), 2,20 (3 H, s), 1,40-1,60 (3 H, m)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 473 (M-1) 497 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 160
N-{5-[4-(clorometil)fenil]-3-etil-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,71 (2 H, s a), 6,90-7,50 (6 H, m), 6,10 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 5,95 (1 H, s a), 4,58 (2 H, s), 2,63 (2 H, c, J = 7,6 Hz), 1,50-1,70 (3 H, m), 1,27 (3 H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 401 (M^{+}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 161
N-{5-[4-(Clorometil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil}-carbamato de 2,2,2-trifluoro-1-feniletilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,69 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,20-7,60 (7 H, m), 6,32 (1 H, s a), 6,10-6,20 (1 H, m), 4,59 (2 H, s), 2,24 (3 H, s).
Espectrometría de masas (ENI-EM): 425 (M^{+}+1), 445, 447 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 162
3-{[4-(3-Metil-4-{[(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)carbonil]amino}-5-isoxazolil)-bencil]-sulfanil} propanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7-20-7,75 (9 H, m), 6,25 (1 H, s a), 6,10-6,20 (1 H, m), 3,75 (2 H, s), 3,69 (3 H, s), 2,66-2,72 (2 H, m), 2,53-2,59 (2 H, m), 2,24 (3 H, s)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 531, 532 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 163
Ácido 3-{[4-(3-metil-4-{[(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)carbonil]amino}-5-isoxazolil)bencil]-sulfanil}propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,20-7,75 (9 H, m), 6,54 (1 H, s a), 6,10-6,20 (1 H, m), 3,72 (2 H, s), 2,50-2,80 (4 H, m), 2,23 (3 H, s)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 493 (M^{+}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 164
N-{5-[4-(Clorometil)fenil]-3-etil-4-isoxazolil carbamato de 2,2,2-trifluoro-1-feniletilo;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,00-7,75 (9 H, m), 6,16-6,26 (1 H, m), 6,00-6,12 (1 H, m), 4,52 (2 H, s), 2,57 (2 H, c, J = 7,5 Hz), 1,21 (3 H, t, J = 7,5 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 437 (M^{+}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 165
3-({4-[3-Etil-4-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-isoxazolil]-bencil}sulfanil)propanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,80-7,75 (8 H, m), 6,06 (1 H, c, J = 6,6 Hz), 5,90 (1 H, s a), 3,68 (2 H, s), 3,62 (3 H, s), 2,54-2,65 (4 H, m), 2,47-2,53 (2 H, m), 1,30-1,65 (3 H, m), 1,21 (3 H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 485 (M^{+}-1), 509 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 166
3-{[4-(3-Etil-4-{[(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)carbonil]amino}-5-isoxazolil)-bencil]sulfanil}propanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,10-7,70 (9 H, m), 6,20 (1 H, s a), 6,00-6,13 (1 H, m), 3,67 (2 H, s), 3,61 (3 H, s), 2,46-2,64 (6 H, m), 1,21 (3 H, t, J = 7,4 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 521 (M^{+}-1), 545 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 167
Ácido 3-({4-[3-etil-4-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,80-7,70 (8 H, m), 6,05 (1H; q, J = 6,6 Hz), 5,94 (1 H, s a), 3,69 (2 H, s), 2,49-2,65 (6 H, m), 1,25-1,70 (3 H, m), 1,21 (3 H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 471 (M^{+}-1), 495 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 168
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}oxi)acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,75 (2 H, s a), 7:25-7,55 (6 H, m); 6,22 (1 H, c, J = 6,5 Hz), 6,03 (1 H, s a), 4,67 (2 H, s), 4,24 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 4,12 (2 H, s), 2,25 (3 H, s), 1,40-1,70 (3 H, m), 1,30 (3 H, t, J = 7,2 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 495 (M^{+}+23).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 169
2-{[4-(3-Metil-4-{[(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)carbonil]amino}-5-isoxazolil)-bencil]oxi}acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,65-7,75 (2 H, m), 7,20-7,60 (7 H, m), 6,44 (1 H, s a), 6,10-6,20 (1 H, m), 4,66 (2 H, s), 4,25 (2 H, c, J =7,2 Hz), 4,13 (2 H, s), 2,23 (3 H, s), 1,30 (3 H, t, J = 7,2 Hz)
Espectrometría de masas (ENI-EM): 491 (M^{+}-1).
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Ejemplo 170 Determinación de la línea celular HepG2 que expresa EDG-2 humano
Un fragmento de ADN de aprox. 360 pb, que corresponde al informado por An et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 231: 619 (1997)), se obtuvo por PCR (reacción en cadena de la polimerasa) a partir de una biblioteca de ADNc de cerebro humano (Clontech Laboratories Inc., USA). La secuencia de nucleótidos total se determinó usando un secuenciador de ADN, y se confirmó que la secuencia correspondía completamente a la presentada por An et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 231: 619 (1997)). El ADNc del EDG-2 humano clonado se introdujo en pEFneo, que es un vector de expresión animal (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 158 (1994)) para obtener un plásmido de expresión de EDG-2 humano. El plásmido de expresión de EDG-2 humano se introdujo en células HepG2 por electroporación. Después de la introducción, se continuó el cultivo mientras se intercambiaba el medio selectivo cada 3 a 4 días, obteniendo de esta manera una colonia expresada. Respecto a estas células, el flujo de entrada de Ca y la proliferación celular por LPA, el nivel de unión a [^{3}H]-LPA y similares se inspeccionaron para seleccionar una línea celular que expresa en gran medida EDG-2 humano (EDG-2 humano/HepG2). La línea celular obtenida se usó para ensayar la actividad en los siguientes Ejemplos 104 y 105.
Ejemplo 171 Ensayo de actividad inhibidora sobre la activación celular (función para elevar el nivel de Ca^{2+} intracelular)
Las células EDG-2/HepG2 humanas se lavaron y después se suspendieron en tampón HEPES que contenía BSA al 0,1% (albúmina de suero bovino). Se añadió un indicador fluorescente, fura-2/AM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos de manera que el indicador se incluye en la célula. Las células se lavaron de nuevo y después se suspendieron en tampón HEPES que contenía BSA al 0,1%, y el nivel de Ca^{2+} intracelular se ensayó usando FDSS2000 (Hamamatsu Photonics). Los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 102 se usaron como compuestos de ensayo para los Compuestos Nº 1 a 102. Cada compuesto de ensayo se añadió a la suspensión celular seguido de la adición de LPA, examinando así la actividad inhibidora, del compuesto de ensayo sobre la función de LPA para elevar el nivel de Ca^{2+} intracelular. La elevación del nivel de Ca^{2+} intracelular por LPA sin la adición de los compuestos de ensayo se ajustó al 100% y el nivel de Ca^{2+} restante antes de la adición de LPA se ajustó al 0%, determinando de esta manera la concentración de la inhibición al 50% para la elevación del nivel de Ca^{2+} intracelular (valor CI_{50}). Cuanto menor sea el valor de CI_{50}, mayor será la actividad antagonista sobre el receptor de LPA. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
112
113
114
115
116
117
Como resulta evidente a partir de la Tabla 1 anterior, la mayoría de los compuestos ensayados tenía una CI_{50} de 100 \muM o menor y, particularmente, los Compuestos Nº 3, 4, 6, 8, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 29; 30, 31#, 32#, 33, 34, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 55, 56#, 57#, 58, 59, 60, 61, 62, 66#, 67#, 68#, 69, 70, 71, 73#, 74, 75#, 76, 77, 79, 80, 83#, 84, 85, 86, 87, 88, 90, 93, 103, de 106 a 108, 115, 117 a 123#, 126 a 147, y 150 a 169 tenían una CI_{50} de 10 \muM o menor. Esto indica que la acción antagonista sobre el receptor de LPA es alta.
Ejemplo 172 Ensayo de la actividad inhibidora sobre la incorporación de [^{3}H] timidina
Las células EDG-2/HepG2 humanas se suspendieron en DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) que contenía suero bovino al 10% se sembraron en placas de 96 pocillos y, al día siguiente, el medio se cambió por DMEM sin suero. 24 horas después, el medio se cambió por DMEM que contenía LPA o DMEM que no contenía LPA, las células se cultivaron durante 16 horas más, y después se añadió [^{3}H] timidina. Después de cultivar durante 8 horas después de la adición de [^{3}H] timidina, las células se lavaron con PBS (solución salina tamponada con fosfato), y la cantidad de [^{3}H] timidina incorporada en las células se ensayó mediante un sistema de recuento de filtro Betaplate (Amersham Pharmacia Biotech). La diferencia entre la cantidad de [^{3}H] timidina incorporada en el pocillo al que se añadió LPA y la cantidad de [^{3}H] timidina incorporada en el pocillo que no contenía LPA representa la cantidad de incorporación de [^{3}H] timidina acelerada por LPA. El aumento de la incorporación de [^{3}H] timidina sin la adición de los compuestos de ensayo se ajustó al 100% y se determinó la concentración de compuesto con una inhibición del 50% en el aumento de la incorporación de [^{3}H] timidina (valor CI_{50}). Los compuestos de ensayo se añadieron inmediatamente antes de la adición de LPA. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
118
119
120
Como es evidente a partir de la Tabla 2 anterior, los compuestos de la presente invención inhiben significativamente la incorporación de [^{3}H] timidina en las células. Esto indica que los compuestos de la presente invención poseen una propiedad inhibidora contra la proliferación celular. Los compuestos mostrados en la Tabla 2 son simplemente ejemplos representativos. Otros compuestos mostrados en la Tabla 1 inhiben también la incorporación de [^{3}H] timidina de la misma manera a la descrita anteriormente.
Ejemplo 173 Evaluación del funcionamiento frente a un modelo de alteración circulatoria periférica inducida por ácido láctico
Las obstrucciones arteriales periféricas, incluyendo arteriosclerosis obliterante clínica (ASO) son, junto con las enfermedades crónicas, que a menudo provocan úlceras o necrosis de los miembros inferiores; y lesiones que empeoran por infartos trombóticos arteriales cadena arriba de las lesiones. Por lo tanto, la diana del tratamiento para las enfermedades anteriores es para inhibir el progreso y para eliminar los síntomas isquémicos. Los fármacos antiplaquetarios y anticoagulantes a menudo se usan para ello. Como se sabe que los ácidos lisofosfatídicos (LPA) se liberan a partir de plaquetas activadas, puede esperarse suficientemente que los compuestos de acuerdo con la presente invención presenten efectos terapéuticos sobre las enfermedades anteriores. ID3016511 (Compuesto 115), que es uno de los compuestos de acuerdo con la presente invención, se selecciona como un ejemplo y se administra a diario a un modelo de rata de alteración circulatoria periférica inducida por ácido láctico usado como un modelo animal de obstrucción arterial periférica para examinar el efecto terapéutico del fármaco.
Se usaron ratas Wistar macho de 13 semanas de edad en grupos de ensayo de 10 ratas. Cada rata se fijó en una posición boca arriba anestesiándolas con 40 mg/kg de pentobarbital sódico administrado por vía intraperitoneal. Se realizó una incisión en la región femoral izquierda y se administraron 0,1 ml de una solución de ácido láctico al 5% a la arteria femoral. Se aplicaron adhesivos gota a gota al sitio donde se administró el ácido láctico para restañar la sangre. Posteriormente, una solución de penicilina G se añadió gota a gota para prevenir infecciones y la parte donde se realizó la incisión se suturó. El compuesto de ensayo ID3016511, que es un polvo blanco y tiene mala solubilidad en agua, se suspendió en una solución acuosa de carboximetilcelulosa sódica al 0,5% (CMC-Na al 0,5%) y se prepararon soluciones de ensayo de una dosificación máxima de 60 mg/5 ml/kg (peso corporal) y una dosificación inferior de 20 mg/5 ml/kg (peso corporal). El disolvente y la solución de ensayo se administraron por vía oral. La administración se realizó durante 2 horas antes de la administración del ácido láctico y, posteriormente, dos veces al día a un intervalo de al menos 7 horas durante 13 días repetidamente. Se usó ticlopidina (Sigma) a una dosificación de 300 mg/5 ml/kg (peso corporal) como un material de control positivo con ayuda de una solución acuosa de CMC-Na al 0,5%. El material de control positivo se administró 3 horas antes de la administración de ácido láctico, y se administró por vía oral repetidamente dos veces al día durante 13 días de la misma manera que el compuesto de ensayo anterior. Se observó el progreso de la lesión en las patas y las pezuñas 3, 7, y 14 días después de la administración del ácido láctico y los resultados se puntuaron de 0 a 4 basándose en los siguientes criterios:
(Puntuaciones)
0: sin lesión
1: ennegrecimientos limitados a la punta de la pezuña
2: ennegrecimientos que alcanzan a la pezuña
3: necrosis de la pezuña
4: exfoliación de la pezuña.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada pezuña se puntuó y la suma de las puntuaciones para cada pezuña se determinó como un índice de lesión. Cuando el daño alcanzó la planta, se añadieron 5 puntos.
Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 3. Los resultados del ensayo se indican como la media \pm error típico. La diferencia significativa entre el grupo de control y el grupo del material de ensayo se ensayó mediante el ensayo no paramétrico de Dunnet. La diferencia significativa entre el grupo de control y el grupo del material de control positivo se ensayó mediante el ensayo no paramétrico de Wilcoxon. El índice de lesión del grupo de control fue de 2,5 \pm 0,5 a los tres días después de la administración del ácido láctico, de 4,3 \pm 0,9 a los siete días después de la administración, y de 7,7 \pm 1,5 a los catorce días después de la administración. En el grupo de administración repetida de 20 mg/kg de ID3016511 durante 14 días, el nivel equivalente de progreso con el grupo de control se observó en la lesión. En el grupo de administración repetida de 60 mg/kg de ID3016511, una tendencia inhibidora en el índice de lesión empezó a mostrarse 3 días después de la administración del ácido láctico y el índice de lesión se inhibió significativamente 14 días después de la administración de ácido láctico. Una dosis única de 300 mg/kg de ticlopidina, que era un material de control positivo, inhibió significativamente el índice de lesión a partir de los 3 días después de la administración de ácido láctico.
Como resulta evidente a partir de los resultados anteriores, el compuesto ID3016511 (Compuesto 115) de acuerdo con la presente invención inhibió el progreso de las lesiones en las pezuñas y patas a una dosis de 60 mg/kg. Se considera que otros compuestos mostrados en la Tabla 1, que son estructuralmente similares al Compuesto 115, presentan acciones similares.
TABLA 3 Efectos de ID3016511 y ticlopidina sobre la alteración circulatoria periférica inducida por ácido láctico en ratas
121
Ejemplo 174 Ensayo de actividad inhibidora contra la incorporación de BrdU
Células tumorales de cerebro humano (U87 MG) y células de carcinoma de ovario (SKOV3) suspendidas en DMEM sin suero se sembraron en una placa de 96 pocillos. 24 horas después, se añadieron el Compuesto 115 y LPA (3 |mM) y la mezcla se cultivó durante 16 horas, seguido de la adición de BrdU. El cultivo se continuó durante 3 horas desde la adición de BrdU. Posteriormente, la incorporación de BrdU en las células se ensayó basándose en la absorbancia a 450 nm usando el sistema ELISA de proliferación celular (RPN250, Amersham LIFE SCIENCE). Los resultados del mismo se muestran en las Figuras 2A y 2B.
Como resulta evidente a partir de estas figuras, el Compuesto 115 inhibió la proliferación de las células de carcinoma de una manera dependiente de la concentración a una concentración de 0,3 \muM o mayor.
Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona una formulación que comprende un compuesto de azol que tiene una acción antagonista sobre un receptor de LPA y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La formulación presenta excelentes propiedades preventivas y terapéuticas contra reestenosis después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), arteriosclerosis, obstrucción arteriana, enfermedades proliferativas malignas y benignas, diversas enfermedades inflamatorias, enfermedades del riñón, proliferación de células tumorales, invasión/metástasis de carcinoma, trastornos cerebrales o de los nervios periféricos y similares.

Claims (14)

1. Un compuesto o una sal del mismo, en el que el compuesto está representado por la fórmula general [2]:
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R1 es un átomo de halógeno o alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: (I) alquiloxi, (II) alquiltio, (III) alquilamino, (IV) ciano, (V) nitro, (VI) amino cíclico, y (VII) un átomo de halógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificado, o haluro de alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) un átomo de halógeno, (II) alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente halogenado, (III) alquiloxi opcionalmente halogenado, (IV) alquiltio opcionalmente halogenado, (VIII) acilamino, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, y (XXV) amino cíclico;
cada uno de Y y Z es independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; y
cada uno de R5, R6, R7, R8, y R9 es independientemente un grupo seleccionado entre
(I)
un átomo de hidrógeno;
(II)
un átomo de halógeno;
(III)
alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino o dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (16) alquilureido o arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico, y (21) un átomo de halógeno;
(IV)
alquiloxi opcionalmente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquil-sulfonilamino o arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido o arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxi-carbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico, y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo,
con la condición de que, cuando Y es un átomo de nitrógeno, R6 está ausente, y cuando Z es un átomo de nitrógeno, R7 está ausente.
\newpage
2. El compuesto o una sal del mismo, en el que el compuesto está representado por la fórmula general [2]:
123
en la que
R1 es metilo o etilo;
R3 es un átomo de hidrógeno, metilo, o trifluorometilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: (I) un átomo de halógeno, (II) alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente halogenado (III) alquiloxi opcionalmente halogenado, (IV) alquiltio opcionalmente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIB) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido o arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo; (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico, y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo;
Y y Z son un átomo de carbono; y
al menos uno de R6 y R7 es un átomo de halógeno, clorometilo, hidroximetilo, ciano, trifluorometoxi, un grupo representado por la fórmula [3]:
124
en la que
n es de 0 a 5;
Q es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, sulfinilo, o sulfonilo; y
R10 es un grupo seleccionado entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino o dialquilamino, ariloxi, ariltio, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico, y heterociclo, o un grupo representado por la fórmula [4]:
125
en la que
cada uno de n y m es de 0 a 5; y
cada uno de R11 y R12 es independientemente un grupo seleccionado entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino o dialquilamino, ariloxi, ariltio, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico, y heterociclo; o R11 y R12 pueden formar juntos un heterociclo de cinco a nueve miembros que contiene, además de un átomo de nitrógeno, de 1 a 3 átomos de oxígeno o átomos de azufre, y cada uno de R5, R8, R9 y opcionalmente uno de R6 y R7 es independientemente un grupo seleccionado entre
(I)
un átomo de hidrógeno;
(II)
un átomo de halógeno;
(III)
alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino o dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (16) alquilureido o arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico, y (21) un átomo de halógeno;
(IV)
alquiloxi opcionalmente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido o arilureido, (XVM) alquiloxicarbonilamino o ariloxi-carbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico, y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo.
3. Un compuesto o una sal del mismo, en el que el compuesto está representado por la fórmula general [5]:
126
en la que
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R2 es un átomo de halógeno o alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) alquiloxi, (II) alquiltio, (III) alquilamino, (IV) ciano, (V) nitro, (VI) amino cíclico, y (VII) un átomo de halógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o haluro de alquilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) un átomo de halógeno, (II) alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente halogenado, (III) alquiloxi opcionalmente halogenado, (IV) alquiltio opcionalmente halogenado, (VIII) acilamino, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, y (XXV) amino cíclico;
cada uno de Y y Z es independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;
cada uno de R5, R6, R7, R8, y R9 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por:
(I)
un átomo de hidrógeno;
(II)
un átomo de halógeno;
(III)
alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino o dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (16) alquilureido o arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico, y (21) un átomo de halógeno;
(IV)
alquiloxi opcionalmente halogenado, (V) cicloalquilo; (VI) arilo; (VII) ariloxi; (VIII) acilamino; (IX) aciloxi; (X) hidroxi; (XI) nitro; (XII) ciano; (XIII) amino; (XIV) monoalquilamino o dialquilamino; (XV) arilamino; (XVI) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino; (XVII) alquilureido o arilureido; (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino; (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi; (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo; (XXI) acilo; (XXII) carboxilo; (XXIII) carbamoílo; (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo; (XXV) amino cíclico; y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo;
con la condición de que, cuando Y es un átomo de nitrógeno, R6 está ausente, y cuando Z es un átomo de nitrógeno, R7 está ausente.
4. Un compuesto o una sal del mismo, en el que el compuesto está representado por la fórmula general [5]:
127
en la que
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R2 es metilo o etilo;
R3 es un átomo de hidrógeno, metilo, o trifluorometilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) un átomo de halógeno, (II) alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente halogenado (III) alquiloxi opcionalmente halogenado, (IV) alquiltio opcionalmente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido o arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico, y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo;
cada uno de Y y Z es independientemente un átomo de carbono; y
al menos uno de R6 y R7 es un átomo de halógeno, clorometilo, hidroximetilo, ciano, trifluorometoxi, un grupo representado por la fórmula [3]:
\vskip1.000000\baselineskip
128
en la que
n es de 0 a 5;
Q es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, sulfinilo, o sulfonilo; y
R10 es un grupo seleccionado entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino o dialquilamino, ariloxi, ariltio, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico, y heterociclo,
o un grupo representado por la fórmula [4]:
129
en la que
cada uno de n y m es de 0 a 5; y
cada uno de R11 y R12 es independientemente un grupo seleccionado entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, , alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino o dialquilamino, ariloxi, ariltio, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico, y heterociclo; o R11 y R12 pueden formar juntos un heterociclo de cinco a nueve miembros que contiene, además de un átomo de nitrógeno, de 1 a 3 átomos de oxígeno o átomos de azufre; y cada uno de R5, R8, R9 y opcionalmente R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por:
(I)
un átomo de hidrógeno;
(II)
un átomo de halógeno;
(III)
alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino o dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino o arilsulfonilamino, (16) alquilureido o arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino o ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico, y (21) un átomo de halógeno;
(IV)
alquiloxi opcionalmente halogenado; (V) cicloalquilo; (VI) arilo; (VII) ariloxi; (VIII) acilamino; (IX) aciloxi; (X) hidroxi; (XI) nitro; (XII) ciano; (XIII) amino; (XIV) monoalquilamino o dialquilamino; (XV) arilamino; (XVI) alquil-sulfonilamino o arilsulfonilamino; (XVII) alquilureido o arilureido,; (XVIII) alquiloxicarbonilamino o ariloxi-carbonilamino; (XIX) alquilaminocarboniloxi o arilaminocarboniloxi; (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo; (XXI) acilo; (XXII) carboxilo; (XXIII) carbamoílo; (XXIV) monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo; (XXV) amino cíclico; y (XXVI) alquilsulfonilo o arilsulfonilo;
con la condición de que, cuando Y es un átomo de nitrógeno, R6 está ausente, y cuando Z es un átomo de nitrógeno R7 está ausente.
5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 4, en el que
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por (I) un átomo de halógeno, (II) opcionalmente halogenado, alquilo inferior, (III) alquiloxi opcionalmente halogenado, (IV) opcionalmente halogenado alquiltio, (VII) acilamino, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino o dialquilamino, (XX) alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, y (XXV) amino cíclico.
6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es fenilo no sustituido, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, o 2-fluorofenilo.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se selecciona entre
N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de bencilo;
N-(3-Metil-5-fenil-4-isooxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-Metil-3-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-Metil-3-(4-nitrofenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(3-Metil-5-fenil-4-isoxazolil)carbamato de bencilo;
N-[3-[4-(Hidroximetil)fenil]-5-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de (1R)-1-feniletilo;
N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de (1S)-1-feniletilo;
N-[5-Metil-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-feniletilo;
N-[3-(3-Bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-metilfenil)etilo;
N-[5-Metil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-(4-Fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de (1R)-1-(2-clorofenil)etilo;
N-(3-Metil-5-fenil-4-isoxazolil)carbamato de (1R)-1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxasolil)carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo;
N-[3-(2-Fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-(3-Fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de (1R)-1-(2-bromofenil)etilo;
N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-bromofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo;
N-[3-Metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazolilcarbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(3-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo;
N-[5-(3-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(3-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de (1R)-1-(2-bromofenil)etilo;
N-[5-(3-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo;
N-[5-[4-(Trifluorometoxi)fenil]-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo;
N-[5-[4-(Trifluorometoxi)fenil]-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo;
N-[3-Metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(3-Clorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(4-Fluorofenil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo;
N-[5-(4-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(2-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo;
N-[5-(2-Fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de (1R)-1-(2-bromofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4-isoxarolil]carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo;
N-[5-(4-Cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo;
N-[5-(4-Cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de (1R)-1-(2-bromofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo;
N-[5-(4-Metoxifenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(2-Bromofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-(4-nitrofenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo;
N-[3-Metil-5-(4-nitrofenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-(3-nitrofenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo;
N-[3-Metil-5-(3-nitrofenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-Clorofenil)etilo;
N-[5-(2,4-Difluorofenil)-3-metil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-(4-piridil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo;
N-[3-Metil-5-(4-piridil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(6-Cloro-3-piridil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(4-Butilfenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo;
N-[5-(4-Butilfenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-[3-(Clorometil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(2-Cloro-4-piridil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-[4-(Clorometil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(3-Etil-5-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(4-Cianofenil)-3-etil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-(Metoximetil)-5-fenil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-[4-(fenoximetil)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-Metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbamato de 2,2,2-trifluoro-1-feniletilo;
N-(5-[4-[(2-Furilmetoxi)metil]fenil]-3-metil-4-isoxazolil)carbamato de de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-[4-[(3-Furilmetoxi)metil]fenil]-3-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(4-Cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 2,2,2-trifluoro-1-feniletilo;
N-[5-[4-(Metoximetil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-[4-(morfolinometil)fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-[4-[(2,6-dimetilmorfolino)metil]fenil]-3-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(3-metil-5-[4-[([2-(2-piridil)etil]amino)metil]fenil]-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-(4-[[(tetrahidro-2-furanilmetil)amino]-metil]fenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-(4-[[(2-piridilmetil)amino]metil]fenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(4-[[(2-Furilmetil)amino]metil]fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-{3-Metil-5-[4-({[2-(2-piridil)etil]amino}metil)fenil]-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-(4-{[(tetrahidro-2-furanilmetil)amino]-metil}fenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[3-Metil-5-(4-{[(2-piridilmetil)amino]metil}-fenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil]etilo;
N-[5-(4-{[(2-Furilmetil)amino]metil}fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(4-{[(2-Furilmetil)sulfanil]metil}fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-{4-[(Etilsulfanil)metil]fenil}-3-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(3-Metil-5-{4-[(pentilamino)metil]fenil}-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-{3-Metil-5-[4-({[2-(3-piridil)etil]amino}metil)-fenil]-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-{3-Metil-5-[4-({[2-(4-piridil)etil]amino}metil)fenil]-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-[5-(4-{[(2-Fluoroetil)amino]metil}fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
3-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}amino)propanoato de etilo;
3-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}sulfanil)propanoato de metilo;
N-(5-{4-[(Etilamino)metil]fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(3-Metil-5-{4-[(propilsulfanil)metil]fenil}-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}-sulfanil)acetato de metilo;
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)acetato de etilo;
Ácido 2-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)acético;
N-(3-Metil-5-{4-[(feniletilsulfanil)metil]fenil}-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(5-{4-[(Butilsulfanil)metil]fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
Ácido 3-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)propanoico;
N-{5-[3-(Metoximetil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-{5-[3-(Etoximetil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
2-({3-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}sulfanil)acetato de metilo;
N-(5-{3-[(Etilsulfanil)metil]fenil}-3-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}-sulfonil)acetato de metilo;
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}-sulfinil)acetato de metilo;
N-(3-Metil-5-{4-[(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)metil]-fenil}-4-isoxazolil)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-{3-Metil-5-[4-({[2-(metilamino)-2-oxoetil]sulfanil}-metil)fenil]-4-isoxazolil}carbamato de de 1-(2-clorofenil)etilo;
2-({3-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)acetato de etilo;
N-(3-Metil-5-{3-[(fenetilsulfanil)metil]fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
N-(3-Metil-5-{3-[(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)metil]fenil}-4-isoxazol il)carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
Etanotioato de 4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi)carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencilo;
3-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxil]carbonil}amino)-3-etil-5-isoxazolil]-bencil}sulfanil)propanoato de metilo;
Ácido 3-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-etil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)propanoico;
N-[5-(4-{[(2-Cloroetil)sulfanil]metil}fenil)-3-metil-4-isoxazolil]carbamato de 1-(2-clorofenil)etilo;
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi)carbonil}amino)-3-etil-5-isoxazolil] bencil}-sulfanil)acetato de metilo;
Ácido 2-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-etil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)acético;
N-{5-[4-(Clorometil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo;
3-({4-[4-({[1-(2-Fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}-sulfanil)propanoato de metilo;
Ácido 3-({4-[4-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil)amino)-3-metil-5-isoxazolil] bencil}-sulfanil)propanoico;
Ácido 3-({3-[4-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)propanoico;
N-{5-[4-(Clorometil)fenil]-3-etil-4-isoxazolil}carbamato de 1-(2-fluorofenil)etilo;
N-{5-[4-(Clorometil)fenil]-3-metil-4-isoxazolil}-carbamato de 2,2,2-trifluoro-1-feniletilo;
3-{[4-(3-Metil-4-[(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)carbonil]amino}-5-isoxazolil)-bencil]-sulfanil}propanoato de metilo;
Ácido 3-{[4-(3-metil-4-{(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)carbonil] amino}-5-isoxazolil)bencil]-sulfanil} propanoico;
N-{5-[4-(Clorometil)fenil]-3-etil-4-isoxazolil}carbamato de 2,2,2-trifluoro-1-feniletilo;
3-({4-[3-Etil-4-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-isoxazolil]-bencil}sulfanil)propanoato de metilo;
3-{[4-(3-Etil-4-{[(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)carbonil]amino}-5-isoxazolil)-bencil]sulfanil}propanoato de metilo;
Ácido 3-({4-[3-etil-4-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-isoxazolil]bencil}-sulfanil)propanoico;
2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-3-metil-5-isoxazolil]-bencil}oxi)acetato de etilo; y
2-{[4-(3-Metil-4-{[(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)carbonil]amino}-5-isoxazolil)-bencil]oxi}acetato de etilo;
o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un antagonista del receptor de ácido lisofosfatídico (LPA) que comprende, como ingrediente activo, el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Un agente terapéutico o preventivo para enfermedades proliferativas celulares que comprende, como ingrediente activo, el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
10. Un agente terapéutico o preventivo para enfermedades inflamatorias que comprende, como ingrediente activo, el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
11. Un agente terapéutico o preventivo para enfermedades del riñón que comprende, como ingrediente activo, el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
12. Un agente terapéutico o preventivo para trastornos cerebrales o de los nervios periféricos que comprende, como ingrediente activo, el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
13. Un agente terapéutico o preventivo para obstrucciones arteriales que comprende, como ingrediente activo, el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
14. Un agente antitumoral que comprende, como ingrediente activo, el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7312044B2 (en) 2003-03-07 2007-12-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
JP2004529100A (ja) 2001-01-30 2004-09-24 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターのアゴニストおよびアンタゴニスト
WO2002062389A1 (en) 2001-02-08 2002-08-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary diseases comprising lpa receptor controlling agents
US20040171582A1 (en) * 2001-07-17 2004-09-02 Shinji Nakade Pancreatic juice secretion regulators comprising lpa receptor controller
AU2003241833A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Beta-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
US7300917B2 (en) 2002-06-26 2007-11-27 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Remedy for chronic disease
US7361368B2 (en) * 2002-06-28 2008-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device and method for combining a treatment agent and a gel
US7241790B2 (en) 2002-07-30 2007-07-10 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling
US7820682B2 (en) 2002-10-03 2010-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA receptor antagonist
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
US8383158B2 (en) 2003-04-15 2013-02-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
US8821473B2 (en) 2003-04-15 2014-09-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
US7524638B1 (en) 2003-06-27 2009-04-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for identification of modulators of OSGPR114 or OSGPR78 activity, and their use in the treatment of disease
JP4692281B2 (ja) * 2003-08-05 2011-06-01 味の素株式会社 新規アゾール化合物
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7754703B2 (en) 2005-02-14 2010-07-13 University Of Virginia Patent Foundation Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists
US9539410B2 (en) 2005-04-19 2017-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
US8828433B2 (en) * 2005-04-19 2014-09-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrogel bioscaffoldings and biomedical device coatings
US20080125745A1 (en) 2005-04-19 2008-05-29 Shubhayu Basu Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
FR2889190A1 (fr) 2005-08-01 2007-02-02 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
JP2009528274A (ja) 2006-01-27 2009-08-06 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 神経因性疼痛の治療法
JP2009526073A (ja) 2006-02-09 2009-07-16 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二環式スフィンゴシン−１−リン酸受容体アナログ
US9242005B1 (en) 2006-08-21 2016-01-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Pro-healing agent formulation compositions, methods and treatments
US8741326B2 (en) 2006-11-17 2014-06-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Modified two-component gelation systems, methods of use and methods of manufacture
US9005672B2 (en) 2006-11-17 2015-04-14 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of modifying myocardial infarction expansion
JP2010510249A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−燐酸アゴニスト活性を有するテトラリンアナログ
AU2007323557A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
CA2669104A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
DE102007047738A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate
PT2303270T (pt) 2008-05-05 2017-08-25 Sanofi Sa Derivados fundidos do ácido ciclopentanocarboxílico substituídos por acilamino e sua utilização como produtos farmacêuticos
TWI450898B (zh) * 2008-07-04 2014-09-01 Sigma Tau Res Switzerland Sa 具有抗腫瘤活性之芳基異唑化合物
US8455499B2 (en) 2008-12-11 2013-06-04 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) * 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
US8722014B2 (en) * 2009-05-01 2014-05-13 Washington University 1 H-[1, 2, 3] triazole substituted amino acids and uses thereof
GB2470833B (en) * 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
CN102574822A (zh) * 2009-08-04 2012-07-11 阿米拉制药公司 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
KR101678255B1 (ko) 2009-09-25 2016-11-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 치환 아미드 화합물
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) * 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
WO2011159635A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonist for the treatment of dermal conditions
WO2011159632A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists for the treatment of conditions or diseases of the eye
WO2012002527A1 (ja) * 2010-07-02 2012-01-05 あすか製薬株式会社 複素環化合物及びｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤
DK2648726T3 (da) 2010-12-07 2018-07-16 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyklisk lpa1-antagonist og anvendelser deraf
US8785442B2 (en) * 2011-01-30 2014-07-22 Curegenix, Inc. Compound as antagonist of lysophosphatidic acid receptor, composition, and use thereof
WO2012138797A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Amira Pharmaceuticals, Inc. 3- or 5 - bi phenyl - 4 - ylisoxazole - based compounds useful for the treatment of fibrosis, pain, cancer and respiratory, allergic, nervous system or cardiovascular disorders
CA2835438A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Intermune, Inc. Pirfenidone and anti-fibrotic therapy in selected patients
JP2014525932A (ja) 2011-08-15 2014-10-02 インターミューン， インコーポレイテッド リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト
WO2013070879A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating spinal cord injury with lpa receptor antagonists
JP2015504307A (ja) 2011-11-22 2015-02-12 インターミューン， インコーポレイテッド 特発性肺線維症を診断および治療する方法
JP2015521183A (ja) * 2012-05-18 2015-07-27 サノフイ ピリジン誘導体および病理学的血栓形成に関連する状態の治療へのその使用
KR102189166B1 (ko) * 2012-12-28 2020-12-09 우베 고산 가부시키가이샤 할로겐 치환 헤테로환 화합물
WO2014145873A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Epigen Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease
EA038294B1 (ru) * 2013-05-24 2021-08-05 Эпиджен Байосайенсиз, Инк. Гетероциклические соединения, применимые в лечении заболеваний
CN104788343A (zh) * 2014-01-16 2015-07-22 同济大学 一种邻位取代烯丙基氨基甲酸酯类化合物及其制备方法
RU2689315C2 (ru) * 2014-06-27 2019-05-27 Убе Индастриз, Лтд. Соль гетероциклического соединения, замещенного галогеном
AU2016270373A1 (en) 2015-06-05 2018-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2019126084A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazole o-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
US11447475B2 (en) 2017-12-19 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazole N-linked carbamoyl cyclohexyl acids as LPA antagonists
ES2898364T3 (es) 2017-12-19 2022-03-07 Bristol Myers Squibb Co Acidos carbamoilciclohexílicos ligados a N triazol como antagonistas de LPA
US11261180B2 (en) 2017-12-19 2022-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid isoxazole azoles as LPA antagonists
EP3728209B1 (en) 2017-12-19 2025-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid isoxazole azines as lpa antagonists
EP3807254A4 (en) * 2018-06-18 2022-03-23 Epigen Biosciences, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
CA3185111A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Elisabetta Armani Amido cyclohexane acid derivatives as lpa receptor inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1090795A (en) * 1993-11-12 1995-05-29 Cell Therapeutics, Inc. Method for preventing tissue injury from hypoxia
US5861359A (en) * 1995-07-25 1999-01-19 Fmc Corporation Herbicidal phenylmethoxphenyl heterocycles
AU5328598A (en) 1996-12-18 1998-07-15 Medical Research Council Lysophosphatidic acid acyltransferase gene and its use
SE9904044D0 (sv) * 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
GB0003256D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use

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