ES2282283T3 - Derivados de bencilideno tiazolidinadionas y su uso como agentes antifungicos. - Google Patents
Derivados de bencilideno tiazolidinadionas y su uso como agentes antifungicos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2282283T3 ES2282283T3 ES01963157T ES01963157T ES2282283T3 ES 2282283 T3 ES2282283 T3 ES 2282283T3 ES 01963157 T ES01963157 T ES 01963157T ES 01963157 T ES01963157 T ES 01963157T ES 2282283 T3 ES2282283 T3 ES 2282283T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- acid
- phenylmethoxy
- methylene
- thioxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000001716 anti-fugal effect Effects 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 171
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 160
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 137
- -1 phenylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 119
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000005976 1-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 claims description 4
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 claims description 4
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 claims description 4
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 claims description 4
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 claims description 4
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 claims description 4
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 claims description 4
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 claims description 4
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- SVNWHWFUTFGAIW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-oxo-5-[[4-(2-phenylethoxy)-3-phenylmethoxyphenyl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetamide Chemical compound O=C1N(CC(=O)N)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 SVNWHWFUTFGAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 claims description 3
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 101100495911 Arabidopsis thaliana CHR10 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100533877 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor8 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- KOYJKQFGCGIFEU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-oxo-5-[[3-(phenoxymethyl)-4-phenylmethoxyphenyl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(=S)SC1=CC(C=C1COC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KOYJKQFGCGIFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIHSGMSTRANTBM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-oxo-5-[[3-phenylmethoxy-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GIHSGMSTRANTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QBKDSAYHKBXKQL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-oxo-5-[[3-phenylmethoxy-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 QBKDSAYHKBXKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWYBOLDSAURJIK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-oxo-5-[[3-phenylmethoxy-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KWYBOLDSAURJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQCZHTDGFLSFOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-oxo-5-[[4-(2-phenylethoxy)-3-phenylmethoxyphenyl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 MQCZHTDGFLSFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTFYPIJXZLFEAR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[3,4-bis[(2,4-difluorophenyl)methoxy]phenyl]methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1F XTFYPIJXZLFEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGNWOQWQTFJAQN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[3,4-bis[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 XGNWOQWQTFJAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JDVBNGAJBKGNLT-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[3-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-4-phenylmethoxyphenyl]methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JDVBNGAJBKGNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBURNDZUTYZCKH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[4-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-3-phenylmethoxyphenyl]methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1F ZBURNDZUTYZCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OWSLGYWEPUDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-3-phenylmethoxyphenyl]methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 OWSLGYWEPUDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNOGAFPQUMNNHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3-phenylmethoxyphenyl]methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YNOGAFPQUMNNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 218
- 239000000047 product Substances 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 description 69
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 65
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- QEBZGDYGMMSNRY-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)OC1=CC=CC=C1 QEBZGDYGMMSNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 17
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 10
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- OAOJBMHAQUUUTE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 OAOJBMHAQUUUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ABUKMOCUMIPDHV-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 ABUKMOCUMIPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 4
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWMRCRFALIQFHU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 CWMRCRFALIQFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024023 Histone PARylation factor 1 Human genes 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 108010005335 mannoproteins Proteins 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- HZQDBFJELNYTKE-UHFFFAOYSA-N (5-formyl-2-phenylmethoxyphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HZQDBFJELNYTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVFRQYJNNUBERX-UHFFFAOYSA-N 3-(phenoxymethyl)-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DVFRQYJNNUBERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJEDLJSDEZYRQT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1O GJEDLJSDEZYRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 3
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIQRGLWXGAUEB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylethoxy)-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)OC1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 CCIQRGLWXGAUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYNGPYHJLQRZEH-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 FYNGPYHJLQRZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPEUHXUMNIBPKH-UHFFFAOYSA-N 3-(phenoxymethyl)-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 WPEUHXUMNIBPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCLOBUFKSPFPBH-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylsulfonylphenyl)methoxy]-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QCLOBUFKSPFPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUNGEAFDVLSPAM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HUNGEAFDVLSPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXZSPCLJEUPSHP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxy-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 MXZSPCLJEUPSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLWDESUHXBSPDI-GOSISDBHSA-N 3-phenylmethoxy-4-[(2s)-2-phenylpropoxy]benzaldehyde Chemical compound C([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VLWDESUHXBSPDI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- KAXYYFIFTLUGSH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxy-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(COC=2C(=CC(C=O)=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 KAXYYFIFTLUGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKDUDJQJJLXANY-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxy-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 FKDUDJQJJLXANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEICZEGWCSHJNS-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxy-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 QEICZEGWCSHJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKFUIDSZUWWIGG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 OKFUIDSZUWWIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTBMVIUURINDRI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclohexylethoxy)-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1CCCCC1 LTBMVIUURINDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYIMLCBUZXLKNR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethoxy)-3-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(F)(F)F)OC1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 HYIMLCBUZXLKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXKDHOLJDMFZSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethoxy)-3-(pyridin-2-ylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=NC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 NXKDHOLJDMFZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYIMLCBUZXLKNR-JOCHJYFZSA-N 4-(2-phenylethoxy)-3-[(1r)-2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy]benzaldehyde Chemical compound O([C@@H](C(F)(F)F)C=1C=CC=CC=1)C1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 HYIMLCBUZXLKNR-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- HYIMLCBUZXLKNR-QFIPXVFZSA-N 4-(2-phenylethoxy)-3-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy]benzaldehyde Chemical compound O([C@H](C(F)(F)F)C=1C=CC=CC=1)C1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 HYIMLCBUZXLKNR-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- GOUIRIFORVFVOM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethoxy)-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 GOUIRIFORVFVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYAQPWFKNCNYAC-HXOBKFHXSA-N 4-[(2s)-2-phenylpropoxy]-3-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1([C@H](OC2=CC(C=O)=CC=C2OC[C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC=CC=C1 QYAQPWFKNCNYAC-HXOBKFHXSA-N 0.000 description 2
- PPFIKTPBIVSEHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 PPFIKTPBIVSEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYWMXTFLDCNODY-QFIPXVFZSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-3-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1O[C@H](C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 AYWMXTFLDCNODY-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- IOTRGNBQFDQYQI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 IOTRGNBQFDQYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHGZGZHGOPGTBK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methoxy]-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 LHGZGZHGOPGTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZJOBMNLRNUGDE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)ethoxy]-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 XZJOBMNLRNUGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KREKFFLJMWUKSD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 KREKFFLJMWUKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAHYBQDGJJEWKD-AWEZNQCLSA-N 4-hydroxy-3-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy]benzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O[C@H](C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 AAHYBQDGJJEWKD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- XNQNPLQYHSGQDQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-3-(pyridin-2-ylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=NC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XNQNPLQYHSGQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- SGIZECXZFLAGBW-UHFFFAOYSA-N 5-benzylidene-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 SGIZECXZFLAGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000006722 Mannosyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010087568 Mannosyltransferases Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001123538 Nicotiana tabacum Putrescine N-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- IIMJORKPQQXZHC-UHFFFAOYSA-N [5-formyl-2-(2-phenylethoxy)phenyl]methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC(C=O)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 IIMJORKPQQXZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000005621 mannosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101150092906 pmt1 gene Proteins 0.000 description 2
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GQHFCGULTKNUQX-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 GQHFCGULTKNUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZZVZUWMKFFPF-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-2-phenylethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Br)C1=CC=CC=C1 NPZZVZUWMKFFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSQZJKGXDGNDFP-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)(F)F PSQZJKGXDGNDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBNKGILKCASDH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)CSC1=O WHBNKGILKCASDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOUYKRHRZOBMCO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-oxo-5-[(4-pentoxy-3-phenylmethoxyphenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCCCCC)=CC=C1C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O UOUYKRHRZOBMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAYQPKALIZGABL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound S=C1SC(=CC=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 RAYQPKALIZGABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDIXYSEEBIMKC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]propanoic acid Chemical compound O=C1N(C(C)C(O)=O)C(=S)SC1=CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XNDIXYSEEBIMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHVBBVSEXONYKM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[3,4-bis[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(C(=C1)OCC=2C=CC(OC)=CC=2)=CC=C1C=C1C(=O)N(CC(O)=O)C(=S)S1 BHVBBVSEXONYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQIGHAEGQBJBB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[4-[(4-methylphenyl)methoxy]-3-phenylmethoxyphenyl]methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1C=C1C(=O)N(CC(O)=O)C(=S)S1 YVQIGHAEGQBJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZYNSXJLFISBS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C(OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 QEZYNSXJLFISBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQGKNKPLTWCJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COc1c(C=O)ccc(c1OCc1ccccc1)-c1ccc(cc1)S(C)(=O)=O FTZQGKNKPLTWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEPSQZVZNRXCY-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C=O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ABEPSQZVZNRXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRJSNLMWMYQBE-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis[(2,4-difluorophenyl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=C(F)C=C1F ZBRJSNLMWMYQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKYQZRICFCNQZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis[(3-methoxyphenyl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(COC=2C(=CC(C=O)=CC=2)OCC=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 KBKYQZRICFCNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXMNWKBBBYQNGR-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis[(4-fluorophenyl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 SXMNWKBBBYQNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXDYEQZZACUTLH-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-2-methoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COc1c(C=O)ccc(OCc2ccccc2)c1-c1ccc(F)c(F)c1 DXDYEQZZACUTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTAYRZFBZUFGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound OCC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OYTAYRZFBZUFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGATWZJHQQIGPY-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JGATWZJHQQIGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQKDYHGMOYBRE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-pentoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1O CUQKDYHGMOYBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJCPKOIVAVYZMS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenyl)-2-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COc1c(C=O)ccc(c1OCc1ccccc1)-c1ccc(F)cc1F UJCPKOIVAVYZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEQNYBFMWNLMX-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluorophenyl)-2-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COc1c(C=O)ccc(c1OCc1ccccc1)-c1ccc(F)c(F)c1 UJEQNYBFMWNLMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNHRLBVGYEVLY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VTNHRLBVGYEVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYAQPWFKNCNYAC-SBUREZEXSA-N 4-[(2r)-2-phenylpropoxy]-3-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1([C@H](OC2=CC(C=O)=CC=C2OC[C@H](C)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC=CC=C1 QYAQPWFKNCNYAC-SBUREZEXSA-N 0.000 description 1
- WQYMEDKSQCOCRN-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 WQYMEDKSQCOCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWYGCXTUPPVEQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylsulfonylphenyl)methoxy]-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MOWYGCXTUPPVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCTRLIRIVJADGZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(COC=2C(=CC(C=O)=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 OCTRLIRIVJADGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCXZNYRQOPBUTM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC(C=O)=CC=C1O SCXZNYRQOPBUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BIYJKFUIXZMNQV-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 BIYJKFUIXZMNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 101001123543 Caenorhabditis elegans Phosphoethanolamine N-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100241858 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) OAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical class ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007775 late Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AMYIBYTXYMGLMV-QRPNPIFTSA-N methane (2R)-2-phenylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H](CS(=O)(=O)O)C.C AMYIBYTXYMGLMV-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- AMYIBYTXYMGLMV-DDWIOCJRSA-N methane (2S)-2-phenylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](CS(=O)(=O)O)C.C AMYIBYTXYMGLMV-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020166 milkshake Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
El uso de un compuesto de **fórmula** o una de sus sales, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una infección fúngica, en la que, A es O o S, X e Y independientemente representan O o CH2 y pueden ser iguales o diferentes, Q es (CH2)m-CH(R1)-(CH2)n, R es OR6 o NHR8, R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente substituido con uno o más de hidroxilo, COR, alquilfenilo de C1-C3 o fenilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C10 de cadena lineal o ramificada opcionalmente substituido con cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C10 de cadena lineal o ramificada, alquinilo de C2-C10 de cadena lineal o ramificada, (CH2)m(CF2)nCF3 o (CH2)n-CH(R11)-(CH2)q-arilo en la que arilo es fenilo, piridilo, tienilo, o furilo, en la que fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR7, alquilo de C1-C6 de cadena lineal o ramificada, COR, CN,SO2R9 y SONR8R9, y piridilo, tienilo o furilo están opcionalmente substituidos con F, Cl, Br, CF3, OR6, o alquilo de C1-C6 de cadena lineal o ramificada, con tal de que R2 y R3 no sean ambos H, con la opción de que cuando X es CH2 entonces R3 puede ser OR6 y cuando Y es CH2 entonces R2 puede ser OR6.
Description
Derivados de bencilideno tiazolidinadionas y su
uso como agentes antifúngicos.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de la invención para la preparación de un medicamento
para uso como agente antifúngico. Además, la invención se refiere a
nuevos compuestos específicos, a composiciones farmacéuticas que
comprenden los nuevos compuestos y a los primeros usos médicos de
los nuevos compuestos.
Las infecciones fúngicas pueden afectar a
animales incluyendo los seres humanos. Estas pueden incluir
infecciones de las articulaciones y la piel. Algunas infecciones
fúngicas ocurren como resultado de infecciones oportunistas de un
individuo debilitado o inmunosuprimido. La incidencia de infecciones
fúngicas con peligro de muerte se ha incrementado drásticamente a
medida que se ha incrementado la población de individuos
inmunodeficientes (incluyendo pacientes con cáncer, órganos
trasplantados y SIDA). Las presentes opciones terapéuticas para el
tratamiento de estas infecciones están limitadas a dos clases de
compuestos: polienos y azoles. La utilidad de los polienos está
limitada por la nefrotoxicidad, y está apareciendo resistencia a los
azoles. Son necesarios por lo tanto nuevos compuestos antifúngicos
con nuevos mecanismos de acción para uso en el tratamiento o
prevención de tales infecciones fúngicas.
El documento WO94/29287 describe ácidos
arilideno-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidina-carboxílicos
de fórmula
y su uso en el tratamiento de
aterosclerosis, arterioesclerosis y los efectos tardíos de la
diabetes.
El documento WO00/18747 describe derivados de
ácido rodamina-carboxílico de fórmula
para el tratamiento y prevención de
trastornos óseos
metabólicos
El documento SU 1 417 436 (Database WPI, Derwent
Publications, accession number 1997-010295) describe
bencilideno-tiazolidina-2,4-dionas
3-alcoxicarbonil-5-substituidas
útiles como antibacterianos y agentes antifúngicos.
Hemos encontrado ahora que ciertos derivados de
tiazolidina exhiben actividad antifúngica.
El primer aspecto de la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una de sus sales.
para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis o tratamiento de una infección
antifúngica, en la
que,
A es O o S,
X e Y independientemente representan O o
CH_{2} y pueden ser iguales o diferentes,
Q es
(CH_{2})_{m}-CH(R1)-(CH_{2})_{n},
R es OR6 o NHR8,
R1 es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada
opcionalmente substituido con uno o más de hidroxilo, COR,
alquilfenilo de C_{1}-C_{3} o fenilo,
R2 y R3 son independientemente hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{10} de cadena lineal o
ramificada opcionalmente substituido con cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}; cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{10} de cadena lineal o ramificada,
alquinilo de C_{2}-C_{10} de cadena lineal o
ramificada, (CH_{2})_{m}(CF_{2})_{n}CF3
o
(CH_{2})_{n}-CH(R11)-(CH_{2})_{q}-arilo
en la que arilo es fenilo, piridilo, tienilo, o furilo, en la que
fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, OR7, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, COR,
CN, SO_{2}R9 y SONR8R9, y piridilo, tienilo o furilo están
opcionalmente substituidos con F, Cl, Br, CF_{3}, OR6 o alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, con
tal de que R2 y R3 no sean ambos H, con la opción de que cuando X es
CH_{2} entonces R3 puede ser OR6 y cuando Y es CH_{2} entonces
R2 puede ser OR6;
R2 y R3 pueden conjuntamente formar el grupo
(CH_{2})_{q}CHR10,
R4 es hidrógeno, F, Cl, Br, CF_{3}, OR6,
alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada o
O(CH_{2})_{n}-CH(R11)-(CH_{2})_{q}-arilo
en la que arilo es fenilo, piridilo, tienilo, o furilo, en el que
fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, OR6, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, COR,
CN, SO_{2}R9 y SONR8R9, y piridilo, tienilo o furilo están
opcionalmente substituidos con F, Cl, Br, CF_{3}, OR6 o alquilo
de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada,
R5 es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, o
fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, OR6, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, COR,
CN y SO_{2}R9,
R6 y R7 son independientemente hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada o cicloalquilo, o arilo, en el que arilo es fenilo
opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados
de F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3} alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, COR,
CN y SOR8,
R8 es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{3};
R9 es alquilo de C_{1}-C_{6}
de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo, fenilo o alquilfenilo
de C_{1}-C_{3},
R10 es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, o
(CH_{2})_{p}-arilo, en la que arilo es
fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, COR,
CN y SO_{2}R8,
R11 es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada,
CF_{3}, CO_{2}H, CO_{2}R6, CONR6R9, o alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada
substituido con hidroxilo, CO_{2}H, CO_{2}R6 o CONR6R9;
tomados conjuntamente R6 y R9 pueden formar un
anillo, por ejemplo, anillo de piperidina, que incorpora
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales (por ejemplo, un
anillo de piperazina); en el que el anillo puede estar
opcionalmente substituido con uno o más de alquilo de
C_{1}-C_{6} ramificado o sin ramificar, arilo y
alquilarilo, en el que arilo es preferentemente fenilo,
m es 0-3; n es
0-2; p es 0-4; y q es
0-1.
En una realización preferida se proporciona el
uso de compuestos de fórmula I en la que:
A es O o S;
X e Y son independientemente O o CH_{2};
Q es CH(R1);
R es OR6 o NH_{2};
R1 es hidrógeno, o alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada
opcionalmente substituido con uno o más grupos fenilo;
R2 y R3 son independientemente alquilo de
C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada
opcionalmente substituido con ciclohexilo;
(CH_{2})_{m}(CF_{2})_{n}CF_{3},
CH(R11)-fenilo o
CH_{2}CH(R11)-fenilo, en las que fenilo
está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, OR7 y
SO_{2}R9;
R4 es hidrógeno o
O-CH_{2}-fenilo;
R5 es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada;
R6 es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada;
R7 es alquilo de C_{1}-C_{6}
de cadena lineal o ramificada;
R9 es alquilo de C_{1}-C_{6}
de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo, fenilo o alquilfenilo
de C_{1}-C_{3};
R11 es CO_{2}R6, CONR6R9, o alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada
opcionalmente substituido con hidroxi; R6 y R9 pueden formar
conjuntamente un anillo, por ejemplo, un anillo de piperidina, que
incorpora opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales (por
ejemplo, un anillo de piperazina), en el que el anillo puede estar
opcionalmente substituido con uno o más de alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o
fenilo.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos anteriores incluyen los derivados de
bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de bases inorgánicas
apropiadas para la formación de sales de compuestos para esta
invención incluyen los hidróxidos, carbonatos, y bicarbonatos de
amonio, litio, sodio, calcio, potasio, aluminio, hierro, magnesio,
cinc y similares. También se pueden formar sales con bases orgánicas
apropiadas. Tales bases apropiadas para la formación de sales de
adición de base farmacéuticamente aceptable con compuestos de la
presente invención incluyen bases orgánicas que no son tóxicas y son
suficientemente fuertes para formar sales. Tales bases orgánicas
son ya bien conocidas en la técnica y pueden incluir aminoácidos
tales como arginina y lisina, mono-, di-, o
tri-hidroxialquilaminas, tales como metilamina,
dimetilamina, y trimetilamina, guanidina;
N-metilglucosamina;
N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina;
N-bencilfenetilamina;
tris(hidroximetil)aminometano; y similares. En los que
se pueden formar también sales apropiadas con ácidos orgánicos
tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico, o ácidos minerales tales como
ácido clorhídrico y ácido sulfúrico y similares, dando sales
metanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, hidrocloruro y sulfato, y
similares,
respectivamente.
respectivamente.
Las sales se pueden preparar de una manera
convencional usando métodos bien conocidos en la técnica.
Cuando un compuesto de la invención contiene uno
o más centros quirales, el compuesto se puede proporcionar en forma
de un único monómero (R o S) o en forma de una mezcla de isómeros,
por ejemplo, una mezcla racémica. Cuando un compuesto contiene un
resto alqueno, el alqueno se puede presentar en forma de isómero cis
o trans o una de sus mezclas.
El medicamento del primer aspecto de la
invención se proporciona en forma de agente antifúngico. Para los
propósitos de esta invención, el medicamento se puede usar en el
tratamiento curativo o profiláctico de infecciones fúngicas en
seres humanos y animales.
Para los propósitos de la infección, un agente
antifúngico es un compuesto o composición que alivia o reduce los
síntomas de una infección fúngica o un agente que produce daño al
hongo permitiendo la destrucción de un hongo por medio del agente,
de un segundo agente o de las defensas naturales del hospedante (por
ejemplo, el sistema inmune).
Este aspecto proporciona un medicamento que se
puede administrar a seres humanos o animales, especialmente
animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, etc.
El medicamento que comprende uno o más
compuestos de fórmula I se suministrará usualmente como parte de una
composición farmacéutica estéril que normalmente incluirá un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta composición farmacéutica
puede estar en cualquier forma apropiada, dependiendo del método
deseado de administrarla al paciente.
Se puede proporcionar en forma de dosificación
unitaria, generalmente se proporcionará en un recipiente cerrado y
se puede proporcionar como parte de un kit. Tal kit incluiría
normalmente (aunque no necesariamente) instrucciones para su uso.
Puede incluir una pluralidad de dichas formas de dosificación
unitaria.
El medicamento del primer aspecto de la
invención es particularmente útil para tratar infecciones tópicas
causadas por especies de hongos que incluyen Candida, Trichophyton,
Microsporum y Epidermophyton o en infecciones mucosas causadas por
especies de hongos que incluyen Candida albicans (por
ejemplo, afta y candidiasis vaginal). También se pueden usar en el
tratamiento de infecciones causadas, por ejemplo, por especies de
Candida (por ejemplo, Candida albicans), Cryptococcus
neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus,
Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma o Blastomyces.
La pared celular de Candida y otras especies de
hongos patógenos es esencial para la supervivencia del organismo.
Los defectos en la estructura de la pared darán como resultado el
hinchamiento de la célula y finalmente la muerte por rotura. La
naturaleza única de la pared ha hecho de su síntesis y remodelado un
foco para el desarrollo de nuevos agentes antifúngicos.
La pared consiste en tres componentes
principales: complejo de cadenas de glucano con enlaces
\beta1-3 y \beta1-6, quitina y
manoproteínas de la pared celular. Los
\beta-glucanos representan el
50-60% de la masa de la pared celular, formando una
estructura esquelética rígida responsable de la forma y resistencia
física. La quitina es solo un componente minoritario (>3%), pero
forma una estructura a la que está unido el
\beta-glucano y es esencial para la formación de
"bud scar" durante la división celular. Hay varios agentes que
se están desarrollando como tratamientos antifúngicos dirigidos
contra \beta-glucano (lipopétidos, por ejemplo,
equinocandinas y pneumocandinas (Kurtz, M.B. & Douglas, C.M.
(1997). J. Med. Vet. Myc. 35, 79-86)) y síntesis de
quitina (por ejemplo, nikomicina Z (Obi, K. Uda, J. Iwase, K.
Sugimoto, O. Ebisu, H & Matsuda, A. (2000) Bioorg. Med. Chem.
Lett. 10, 1451-1454)).
Las manoproteínas representan el contenido
restante de la pared. Forman fibrillas que se extienden radialmente
en el exterior de la pared celular y se cree que confieren a la
superficie celular propiedades implicadas en la adhesión e
interacciones con el hospedante. Se han identificado varias clases
de manoproteínas (por ejemplo, Sed1, Flo11, Aga1, Pir2, Als1, Ax12)
y estas se han separado en grupos que dependen de la naturaleza de
su unión a los otros componentes de la pared celular (Kapteyn, J.C.
Hoyer, L.L. Hecht, J.E. Muller, W.H. Andel, A. Verkleij, A.J.
Makarow, M. Van Den Ende, H & Klis, F.M. (2000) Mol. Microbiol.
35, 601-611). Durante su secreción de la célula
algunas reciben un anclaje GPI y todas se vuelven manosiladas. La
manosilación de estas proteínas se divide en dos categorías: unidas
a O y a N. Las unidas a N están unidas vía restos de asparagina y
forman estructuras extensamente ramificadas que consisten en una
\alpha1,6-columna vertebral a la que están unidas
cadenas laterales \alpha1,3 y \beta1,2. La unidas a O están
unidas vía restos serina o treonina y consisten en cadenas lineales
cortas. La extensión de ambos tipos de cadenas está catalizada por
una familia de manosiltransferasas. El resto de manosa inicial se
añade a serina o treonina por una proteinmanosiltransferasa (PMT)
que usa dolicol-fosfato-manosa como
donante de manosa. Se han publicado siete PMT's en S.
Cerevisiae (Strahl-Bolsinger, S. Gentzsch, M.
& Tanner, W. (1999) Biochim. Biophys. Acta, 1426,
297-307) y por homología se han identificado cinco
hasta la fecha en Candida (también se han encontrado homólogos en
Aspergillus y otras especies de hongos). Parece que los miembros de
la familia muestran alguna especificidad por el substrato (Sanders,
S.L. Gentzsch, M. Tanner, W. & Herskowitz, K. (1999) J. Cell.
Biol. 145, 1177-1188) pero esta no se ha definido
claramente.
Aunque se ha encontrado un homólogo humano y
evidencia de O-manosilación en algunos tejidos, no
se ha registrado actividad en tejido de mamífero.
La supresión de ambas copias del gen PMT1 de
Candida albicans da como resultado una cepa que ya no es
virulenta en modelos animales (Timpel, C.
Strahl-Bolsinger, S. Ziegelbauer, K. & Ernst,
J.F. (1998) J. Biol. Chem. 273, 20837-20846). La
cepa muestra también una incapacidad de formar pseudohifas en
condiciones de ausencia de nitrógeno y sensibilidad incrementada a
agentes asociados a defectos de la pared celular.
Sin estar vinculados a la teoría científica, se
propone que los compuestos de la invención inhiben la enzima
proteína-manosiltransferasa, previniendo la
formación de las manoproteínas unidas a O y poniendo en peligro la
integridad de la pared celular fúngica. Se ha mostrado que los
defectos en la estructura de la pared dan como resultado el
hinchamiento de las células y finalmente la muerte por rotura.
Los compuestos definidos en el primer aspecto se
pueden administrar en forma de composición farmacéutica en
combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La
composición farmacéutica puede comprender uno o más de los
compuestos del primer aspecto. El compuesto o composición
farmacéutica se puede administrar simultáneamente, separadamente o
secuencialmente con otro tratamiento antifúngico.
El compuesto como se define en el primer aspecto
se puede administrar a una dosis efectiva de 0,1-750
miligramos/kg/día, preferentemente 0,1-10
miligramos/kg/día. Los compuestos se pueden administrar una vez o
más al día, dos veces a la semana, semanalmente, cada dos semanas o
mensualmente.
Una característica particular de la invención es
el uso de los compuestos para el tratamiento de individuos que son
inmunosuprimidos como resultado de una terapia (por ejemplo,
quimioterapia o radioterapia), trasplante de órganos o una
infección (por ejemplo, VIH).
Los compuestos se pueden usar para tratar
infecciones tópicas causadas por especies de hongos que incluyen
Candida, Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton o en infecciones
de mucosas causadas por especies de hongos que incluyen Candida
albicans (por ejemplo, afta y candidiasis vaginal). Los
compuestos se pueden usar también en el tratamiento de infecciones
causadas, por ejemplo, por especies de Candida (por ejemplo,
Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus
flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides,
Histoplasma o Blastomyces. Los compuestos de esta invención se
pueden usar en combinación con uno o más de otros agentes
antifúngicos.
Los nuevos compuestos de la invención son:
Ácido
5-[[3,4-bis[(4-fluorofenil)metoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3,4-bis[(2,4-difluorofenil)metoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[(2-fenil)etoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-[3,4-difluorofenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-[(4-trifluorometilfenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[(3-trifluorometilfenil)metoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[(4-trifluorometoxifenil)metoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-[(4-clorofenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoxi]-3-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-4-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(alfa-2-di-n-propilaminocarbonil)fenil-metoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-
tiazolidinacético
tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(alfa-2-(feniletil)aminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(fenoxi)metil)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-(N-bencilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-N-fenilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-2-etilpiperidinil-N-carbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-N-propilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-cis-2,6-dimetilmorfolinil-N-carbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-N,N-di-n-butilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-N-n-propil-N-sec-butilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[\alpha-di-n-propilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-2,4-dioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[\alpha-di-n-propilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(\alpha-2-etil-piperidinil-N-carbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-fenilmetoxi)-3-[(\alpha-N-etil-N-ciclohexilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
\newpage
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(\alpha-(4-fenilpiperazinil)-N-carbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(\alpha-N-etil-N-iso-propilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-
tiazolidinacético
tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(\alpha-N-etil-N-ciclohexilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-2,4-dioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[2-(4-clorofenil)etoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[(S)-2-fenilpropiloxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[2-ciclohexiletoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Sal hidrocloruro de ácido
5-[[3-(2-piridilmetoxi)-4-(2-feniletoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[2-feniletoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-[(R)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-[2-feniletoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-[(S)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-[2-feniletoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-[(S)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-[(R)-2-fenilpropoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-[(S)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-[(S)-2-fenilpropoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(1-feniletoxi)-4-(2-feniletoxi)]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(1-fenil-2-hidroxi)etoxi)-4-(2-feniletoxi)]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-(feniloximetil)]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-(2-feniletoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacetamida
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-(2-fenetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacetato
de etilo
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere en particular a los
siguientes compuestos específicos que se cree que son nuevos;
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[(4-metilfenil)metoxi]fenil]-metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacetico.
Ácido
5-[[3,4,5-tris-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacetico.
Ácido
5-[[3,4-bis-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]-metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacetico.
Ácido
5-[[4-pentiloxi-3-(fenilmetoxi)fenil]-metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacetico.
Ácido
alfa-metil-5-[[3,4-bis-(fenilmetoxi)fenil]-metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacetico.
Ácido
alfa-fenilmetil-5-[[3,4-bis-(fenilmetoxi)fenil]-metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacetico.
Ácido
5-[1-[3-metoxi-4-(fenilmetoxi)fenil]-etileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacetico.
La invención proporciona también un método para
preparar los nuevos compuestos de la invención.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar por condensación de ácido
rodamina-3-acético o ácido
2,4-dioxo-3-tiazolidinacético
o uno de sus análogos o derivados, con el apropiado derivado de
benzaldehído substituido (o derivado de benzofenona) en condiciones
generales de catálisis ácido-base usando reactivos
típicos para tal procedimiento, por ejemplo, acetato de sodio en
ácido acético o acetato de amonio en un disolvente apropiado tal
como tolueno, usualmente con la aplicación de calor y
preferentemente a la temperatura de reflujo del disolvente
(Esquemas 1 y 2).
(Esquemas 1 y 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
El ácido
rodamina-3-acético, ácido
oxo-rodamina-3-acético
y los derivados de benzaldehido están comercialmente disponibles,
se pueden preparar fácilmente o se sintetizan por los métodos
descritos en los Ejemplos.
Un compuesto de fórmula general (I) se puede
transformar en otro compuesto de fórmula general (I) usando métodos
bien conocidos por los expertos en la técnica. Si se requiere
protección de un grupo funcional particular, esta se puede
conseguir usando grupos protectores y condiciones conocidas en la
técnica. Los grupos protectores se pueden retirar en cualquier
etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula I o pueden estar
presentes en el compuesto final de fórmula I.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica que comprende un nuevo compuesto de la invención. La
formulación farmacéutica proporcionará un compuesto de la invención
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica se puede adaptar
para la administración por cualquier ruta apropiada, por ejemplo,
por ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica
(incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica).
Tales composiciones se pueden preparar por cualquier método
conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, mezclando el
ingrediente activo con el(los) vehículos(s) o
excipiente(s) en condiciones estériles.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración oral se pueden presentar en forma de unidades
discretas tales como cápsulas o comprimidos; en forma de polvos o
gránulos; en forma de disoluciones, jarabes o suspensiones (en
líquidos acuosos o no acuosos; o en forma de espumas comestibles o
batidos; o en forma de emulsiones).
Los excipientes apropiados para comprimidos o
cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o sus
derivados, ácido esteárico o sus sales.
Los excipientes apropiados para uso con cápsulas
de gelatina blanda incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras,
grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Para la preparación de disoluciones y jarabes,
los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo agua,
polioles y azúcares. Para la preparación de suspensiones, se pueden
usar aceites (por ejemplo, aceites vegetales) para proporcionar
suspensiones de aceite en agua o de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración transdérmica se pueden presentar en forma de
parches discretos que se desea que permanezcan en contacto íntimo
con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo
prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar
desde el parche por iontoforesis como se describe generalmente en
Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración tópica se pueden formular en forma de pomadas,
cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles,
pulverizaciones, aerosoles o aceites. Para las infecciones del ojo
u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las composiciones
se aplican preferentemente en forma de pomada tópica o crema.
Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo se puede
emplear con una base parafínica o de pomada miscible en agua.
Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular en forma
de una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de
agua en aceite. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la
administración tópica al ojo incluyen gotas para los ojos en las
que el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un vehículo
apropiado, especialmente un disolvente acuoso. Las composiciones
farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca
incluyen pastillas romboédricas, pastillas y colutorios.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración rectal se pueden presentar en forma de
supositorios o enemas.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración nasal en las que el vehículo es un sólido
incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por
ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administra
de la manera en la que se toma rapé, es decir, por inhalación rápida
a través del orificio nasal desde un recipiente del polvo mantenido
cerca de la nariz. Las composiciones apropiadas en las que el
vehículo es un líquido, para la administración en forma de
pulverización nasal o en forma de gotas nasales, incluyen
disoluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por inhalación incluyen polvos o gotas de
partícula fina que se pueden generar por medio de varios tipos de
aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores o
insufladores.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
administración vaginal se pueden presentar en forma de pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de
pulverización.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración parenteral incluyen disolución para inyección
estéril acuosa y no acuosa que puede contener
anti-oxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos
que convierten la formulación en sustancialmente isotónica con la
sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no
acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes
espesantes. Los excipientes que se pueden usar para disoluciones
inyectables incluyen agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites
vegetales, por ejemplo. Las composiciones se pueden presentar en
recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas
selladas y viales, y se pueden almacenar en un estado liofilizado
que requiere solo la adición del líquido estéril que llevan, por
ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Se
pueden preparar disoluciones de inyección extemporáneas y
suspensiones a partir de polvos estériles, gránulos y
comprimidos.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, endulzantes,
colorantes, odorantes, sales (las substancias de la presente
invención se pueden proporcionar ellas mismas en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable), tampones, agentes de revestimiento o
antioxidantes. Pueden contener también agentes terapéuticamente
activos además de la substancia de la presente invención.
Las dosis de las substancias de la presente
invención pueden variar entre amplios límites, dependiendo de la
enfermedad o trastorno que se va a tratar, la edad y estado del
individuo que se va a tratar, etc. y un médico determinará
finalmente las dosis apropiadas que se van a usar. Esta dosis se
puede repetir tan a menudo como sea posible. Si se desarrollan
efectos secundarios se puede reducir la cantidad y/o frecuencia de
la dosis, según la práctica clínica normal. La dosis probable de la
substancia es una dosis efectiva de 0,1-750
miligramos/kg/día, preferentemente 0,1-10
miligramos/kg/día.
Se debe entender que además de los ingredientes
particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden
incluir también otros agentes convencionales en la técnica con
respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos
apropiados para la administración oral pueden contener agentes
aromatizantes.
La invención proporciona también los nuevos
compuestos o las composiciones farmacéuticas de la invención para
uso en medicina.
Los compuestos de la invención se pueden usar en
combinación con uno o más de otros agentes antifúngicos.
En particular, los compuestos de la fórmula (I)
y sus sales se proporcionan para uso como agentes antifúngicos.
Estos compuestos son útiles en el tratamiento curativo o
profiláctico de infecciones fúngicas en animales incluyendo seres
humanos. Por ejemplo, son útiles para tratar infecciones fúngicas
tópicas en el hombre causadas por, entre otros organismos, especies
de Candida, Trichophyton, Microsperum o Epidermophyton, o en
infecciones de las mucosas causadas por Candida albicans
(por ejemplo, afta y candidiasis vaginal). Se pueden usar también
en el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas causadas, por
ejemplo, por especies de Candida (por ejemplo, Candida
albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus,
Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides,
Histoplasma o Blastomices.
La invención se ilustrará ahora con referencia a
los siguientes ejemplos no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
n-bromopentano (0,90 ml, 7,25 mmol, 1 eq) a una
disolución agitada de 3,4-dihidroxibenzaldehído (1
g, 7,25 mmol) y carbonato de cesio (7,07 g, 21,7 mmol, 3 eq) en
N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se
agitó durante la noche y se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en acetato de etilo (50 ml), y se lavó la disolución
orgánica con agua (2x 50 ml), y salmuera (50 ml), a continuación se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía sobre
sílice con diclorometano:éter de petróleo (4:1) como eluyente dio
el producto en forma de un aceite marrón (367 mg, 24%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 9,79 (s, 1H, O=C-H), 6,21 (s,
1H, OH), 4,08 (t, 2H, OCH_{2}), 1,81 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}),
1,40 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,89 (t, 3H, CH_{3}).
Se añadió cloruro de
4-metoxibencilo (20,6 ml, 0,14 mol, 1,05 eq) a una
disolución agitada de 3,4-dihidroxibenzaldehido (20
g, 0,15 mol, 1 eq), yoduro de
tetra-n-butilamonio (44,6 g, 0,12
mol, 0,8 eq.) y carbonato de cesio (35,4 g, 0,11 mol, 0,75 eq) en
N,N-dimetilformamida (200 ml). La mezcla de reacción
se agitó durante 2 días, y a continuación se concentró a vacío. La
disolución residual se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se
lavó con HCl 0,5 M (400 ml), agua (4x 200 ml) y disolución de
cloruro de sodio saturado (200 ml), a continuación se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó a vacío. Esto dio un sólido gomoso que
se recristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo para dar el
producto en forma de un polvo marrón pálido (21,29 g, 57%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H, O=C-H), 5,80
(s, 1H, OH), 5,13 (s, 2H, CH_{2}Ar), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}).
Se añadió bromuro de bencilo (13,56 ml, 0,11
mol, 1,1 eq) a una disolución de
3-hidroxi-4-[(4-metoxifenil)metoxi]benzaldehído
(26,91 g, 0,10 ml, 1 eq) y carbonato de cesio (20,37 g, 0,06 mol,
0,6 eq) en N,N-dimetilformamida (150 ml). La mezcla
de reacción se agitó durante la noche y a continuación se concentró
a vacío. La disolución residual se diluyó con acetato de etilo (200
ml) y se lavó con agua (200 ml), disolución de cloruro de sodio
saturada (3x 200 ml), e hidróxido de sodio acuoso 0,5M (3x 200 ml),
a continuación se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío.
Esto dio un sólido gomoso que se recristalizó en acetato de etilo y
éter de petróleo para dar el producto en forma de polvo marrón
pálido (25,93 g, 71%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,81 (s,
1H, O=C-H), 5,21 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,20 (s, 2H,
CH_{2}Ar), 3,84 (s, 3H, OCH_{3}).
Una disolución de
4-[(4-metoxifenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)benzaldehido
(25,93 g, 0,074 mol) en ácido acético (200 ml) se calentó a reflujo
(150ºC) y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200
ml). La disolución orgánica se lavó con agua (200 ml) e hidróxido
de sodio acuoso 0,5M (5x 200 ml). Los extractos básicos se
combinaron, se acidificaron a pH 1 con HCl concentrado y se
retroextrajeron con acetato de etilo (2 x30 ml). La disolución
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío hasta
dar un sólido gomoso, que se recristalizó en acetato de etilo y
éter de petróleo para dar el producto en forma de polvo marrón
pálido (14 g, 82%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H,
O=C-H), 6,26 (s, 1H, OH), 5,20 (s, 2H,
CH_{2}Ph).
Se añadió
(2-bromoetil)benceno (4,38 g, 23,7 mmol) a
una disolución agitada de
3-(hidroximetil)-4-hidroxibenzaldehido
(1,2 g, 7,9 mmol, 1 eq) y yoduro de
tetra-n-butilamonio (2,91 g, 7,9
mmol, 1 eq) en N,N-dimetilformamida (10 ml). A la
disolución se añadió carbonato de cesio (5,14 g, 15,8 mmol, 2 eq) y
la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se repartió entre
acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y se separaron las dos
capas. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), bicarbonato
de sodio acuoso saturado (100 ml), a continuación agua de nuevo
(100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice; la elución con
diclorometano:éter dietílico (5:1) dio el producto en forma de un
aceite incoloro (1,07 g, 53%). R_{F} (éter de petróleo:éter
dietílico, 3:1) 0,50. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,84 (s,
1H, O=C-H), 7,88 (s, 1H, ArH), 7,79 (dd, 1H, J 8,4 y
1,3 Hz, ArH), 6,95 (d, 1H, J8,7 Hz, ArH), 4,70 (s, 2H, CH_{2}OH),
4,31 (t, 2H, J 6,2 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,17 (t, 2H, J 6,2 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,06 (s, 1H, OH).
Se añadió gota a gota bromuro de
4-trifluorometilbencilo (0,17 ml, 1,09 mmol, 1 eq) a
una disolución agitada de
3-benciloxi-4-hidroxibenzaldehído
(250 mg, 1,09 mmol, 1 eq) y carbonato de cesio (375 mg, 1,09 mmol, 1
eq) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante la noche, a continuación se diluyó con
acetato de etilo (30 ml) y se lavó secuencialmente con agua (4 x 30
ml), hidróxido de sodio acuoso 0,5M (30 ml), HCl al 10% y salmuera.
La disolución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a
vacío para dar el producto en forma de un polvo blanco (422 mg,
99%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,82 (s, 1H,
O=C-H), 5,28 (2H, s, CH_{2}Ar), 5,21 (s,
2H,
CH_{2}Ph).
CH_{2}Ph).
Se prepararon también los siguientes aldehídos
por este método:
4-(2-feniletoxi)-3-(fenilmetoxi)benzaldehido
4-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)benzaldehído
3-(fenilmetoxi)-4-[(3-trifluorometilfenil)metoxi]benzaldehído
4-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)benzaldehído
4-[(4-metilsulfonilfenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)benzaldehído
3-(fenilmetoxi)-4-[(4-trifluorometoxifenil)metoxi]benzaldehído
4-[(4-metilfenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)benzaldehído
4-[(4-clorofenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)benzaldehído
4-[(2-piridil)metoxi]-3-fenilmetoxibenzaldehído
3-fenilmetoxi-4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoxi]benzaldehído
3-(fenilmetoxi)-4-(2-ciclohexiletoxi)benzaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bromuro de bencilo (9 ml, 0,073 mol,
1,05 eq) a una disolución agitada de
3,4-dihidroxibenzaldehído (10 g, 0,07 mol, 1 eq),
yoduro de tetra-n-butilamonio (29,4
g, 0,077 mol, 1,1 eq) y carbonato de cesio (24,8 g, 0,073 mol, 1,05
eq) en N,N-dimetilformamida (200 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante la noche, y a continuación se concentró a
vacío. La disolución residual se diluyó con acetato de etilo (200
ml) y se lavó con agua (2 x 200 ml). La disolución orgánica se
extrajo a continuación con hidróxido de sodio acuoso 0,5M (5 x 200
ml), y los extractos básicos se combinaron y lavaron con acetato de
etilo (400 ml), a continuación se acidificaron a pH 1 con HCl
concentrado y se retroextrajeron con acetato de etilo (2 x 300 ml).
Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (200
ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío.
Esto dio un sólido gomoso, que se recristalizó en acetato de etilo y
éter de petróleo para dar el producto en forma de un polvo marrón
(8,4 g, 51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H,
O=C-H), 5,84 (s, 1H, OH), 5,21 (s, 2H,
CH_{2}Ph).
Se añadió
(2-bromoetil)benceno (20 ml, 0,14 mol, 2 eq)
a una disolución agitada de
3,4-dihidroxibenzaldehído (10 g, 0,072 mol, 1 eq),
yoduro de tetra-n-butilamonio (27 g,
0,072 mol, 1 eq) y carbonato de cesio (14,2 g, 0,043 mol, 0,6 eq)
en N,N-dimetilformamida (50 ml). La disolución se
agitó durante la noche, a continuación se concentró a vacío y se
diluyó con acetato de etilo (200 ml). La disolución orgánica se lavó
con HCl 1M (2 x 200 ml), y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato
de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice, eluyendo con tolueno:acetato de etilo (19:1). Esto
dio el producto en forma de un aceite incoloro que cristalizó al
reposar (2,71 g, 15%). R_{F} (tolueno:acetato de etilo, 9:1) 0,31.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H,
O=C-H), 6,96 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,64 (s, 1H,
OH), 4,36 (t, 2H, J 7,2 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,17 (t, 2H, J
7,2 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de cesio (800 mg, 2,5 mmol,
2 eq) a una disolución agitada de
3-hidroxi-4-(2-feniletoxi)-benzaldehído
(300 mg, 1,24 mmol, 1 eq), cloruro de 2-picolilo
(210 mg, 1,3 mmol, 1,05 eq) y yoduro de
tetra-n-butilamonio (460 mg, 1,24
mmol, 1 eq) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La
disolución se agitó durante la noche, a continuación se concentró a
vacío. El residuo se azeotropó con agua (2 x 10 ml), tolueno (2 x 10
ml) y a continuación se purificó por cromatografía en gel de
sílice. La elución con éter de petróleo:acetato de etilo (1:1) dio
el producto en forma de un polvo blanco (367 mg, 89%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 9,75 (s, 1H, O=C-H), 8,55 (d,
1H, J 4,9 Hz, pyH), 7,66 (ddd, 1H, J 7,5, 7,5 y 1,9 Hz, PyH), 7,47
(d, 1H, J 7,5 Hz, ArH), 5,22 (s, 2H, OCH_{2}Py), 4,27 (t, 2H, J
7,2 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,15 (t, 2H, J 7,2 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de cesio (242 mg, 0,74 mmol,
0,6 eq) a una disolución agitada de
3-hidroxi-4-(2-feniletoxi)-benzaldehido
(300 mg, 1,25 mmol, 1 eq) y
2,2,2-trifluoro-1-feniletiltrifluorometanosulfonato
(420 mg, 1,36 mmol, 1,1 eq) en N,N-dimetilformamida
(5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días y a
continuación se repartió entre éter dietílico (50 ml) y agua (50
ml), y se separaron las dos capas. La capa orgánica se lavó con agua
(3 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice.
La elución con éter de petróleo:éter dietílico (3:1) dio el producto
en forma de un sólido gomoso que se recristalizó en éter dietílico
para dar cristales granulares blancos (183 mg, 37%). R_{F} (éter
de petróleo:éter dietílico, 3:1) 0,20. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 9,63 (s, 1H, O=C-H), 6,84 (d, 1H, J 8,4
Hz, ArH), 5,42 (q, 1H, J 6,2 Hz, CHCF_{3}), 4,19 (t, 2H, J 6,5 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,05 (t, 2H, J 6,5 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph).
Los siguientes aldehídos se prepararon vía un
procedimiento similar:
(R)-3-(1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[2-feniletoxi]benzaldehído
(S)-3-(1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[2-feniletoxi]benzaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
(R)-(-)-2,2,2-trifluoro-1-feniletiltrifluorometanosulfonato
(3,08 g, 0,01 mol, 1 eq) a una disolución agitada de
3-hidroxi-4-[(4-metoxifenil)metoxi]benzaldehído
(2,58 g, 0,01 mol, 1 eq) y carbonato de cesio (3,26 g, 0,01 mol, 1
eq) en N,N-dimetilformamida (20 ml). La disolución
se agitó durante 48 h, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se
lavó con HCl 1M (3 x 200 ml), salmuera (200 ml), hidróxido de sodio
1M (4 x 200 ml), y salmuera (200 ml), a continuación se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice, usando éter de petróleo:acetato de
etilo (5:1) como eluyente, para dar el producto en forma de un
aceite amarillo que cristalizó al reposar para dar un polvo de color
crema (2,08 g, 50%). R_{F} (diclorometano) 0,77. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 9,77 (s, 1H, O=C-H), 7,06 (d,
1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,52 (q, 1H, J 6,0 Hz, CHCF_{3}), 5,13 (s,
2H, OCH_{2}Ph), 3,84 (s, 3H, OCH_{3}).
Se añadió gota a gota anhídrido
trifluorometanosulfónico (0,67 ml, 4,0 mmol, 1,2 eq) a una
disolución de
2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol
(500 mg, 3,33 mmol, 1 eq) y
di-iso-propiletilamina (1,45 ml,
8,33 mmol, 2,5 eq) en diclorometano (5 ml) a -60ºC. La disolución
se dejó calentar a -30ºC y se agitó durante 15 min. Se vertió a
continuación en un embudo de separación y se lavó con HCl 1M (2 x
50 ml), y salmuera (50 ml). La disolución de diclorometano se añadió
directamente a una disolución agitada de
3-(fenilmetoxi)-4-hidroxibenzaldehído
(1,14 g, 5,0 mmol, 1,5 eq) y carbonato de cesio (1,09 g, 3,33 mmol,
1 eq) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante la noche, se diluyó con acetato de etilo
(100 ml) y se lavó con HCl 1M (2 x 200 ml), salmuera (200 ml),
hidróxido de sodio 1M (4 x 200 ml) y salmuera (200 ml). La
disolución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
y la elución con diclorometano dio el producto en forma de un
aceite incoloro (850 mg, 74%). R_{F} (diclorometano) 0,72. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 9,89 (s, 1H, O=C-H), 7,55
(d, 1H, J 1,9 Hz, ArH), 7,10 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,20 (s, 2H,
OCH_{2}Ph), 4,56 (td, 2H, J 12,4 y 1,1 Hz, OCH_{2}CF_{2}).
Se calentó una disolución de
3-[(S)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-[(4-metoxifenil)metoxi]benzaldehído
(2,08 g, 0,005 mol) en ácido acético (25 ml) a 150ºC y se agitó
durante 72 h. A continuación se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100
ml), y la disolución orgánica se lavó con agua (100 ml) y se
extrajo con hidróxido de sodio 1M (5 x 100 ml). Los extractos
básicos se combinaron y acidificaron hasta pH 1 con HCl
concentrado, a continuación se extrajeron con acetato de etilo (2 x
100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre
sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice y la elución con éter de
petróleo:acetato de etilo (6:1) dio el producto en forma de un
aceite incoloro, que posteriormente cristalizó hasta dar un polvo
blanco (1,14 g, 80%). R_{F} (diclorometano) 0,53. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 9,71 (s, 1H, O=C-H), 7,09 (d,
1H, J 8,3 Hz, ArH), 6,39 (s, 1H, OH), 5,50 (q, 1H, J 6,0 Hz,
CHCF_{3}).
Este compuesto se preparó a partir de
metano-(R)-2-fenilpropilsulfonato
(130 mg, 0,9 eq) y
3-[(S)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-hidroxibenzaldehído
(200 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que se describe en el
Ejemplo 28, excepto que la reacción requirió 2 días. El producto se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, con éter de
petróleo:acetato de etilo (9:1) como eluyente, y se obtuvo en forma
de aceite incoloro (120 mg, 43%). R_{F} (éter de petróleo:acetato
de etilo, 4:1) 0,57. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,74 (s, 1H,
O=C-H), 6,95 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,48 (q, 1H, J
6,4 Hz, CHCF_{3}), 4,18 (dd, 1H, J 9,0 y 6,4 Hz,
CH_{2}CHCH_{3}Ph), 4,11 (dd, 1H, J 9,0 y 7,2 Hz,
CH_{2}CHCH_{3}Ph), 3,32 (m, 1H, CH_{2}CHCH_{3}Ph), 1,44 (d,
J 6,8 Hz, CH_{2}CHCH_{3}Ph). ^{19}F RMN (CDCl_{3})
-76,73.
Este compuesto se preparó a partir de
metano-(S)-2-fenilpropilsulfonato
(1,56 g, 1 eq) usando el mismo procedimiento que se describe en el
Ejemplo 14, excepto que la reacción requirió 20 h. El producto se
purificó por cromatografía en gel de sílice, con tolueno:acetato de
etilo (97:3) como eluyente, y se obtuvo en forma de un aceite
incoloro (1,0 g, 46%). R_{F} (éter de petróleo:acetato de etilo,
4:1) 0,57. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,73 (s, 1H,
O=C-H), 6,95 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,43 (q, 1H, J
6,4 Hz, CHCF_{3}), 4,20 (dd, 1H, J 9,0 y 7,2 Hz,
CH_{2}CHCH_{3}Ph), 4,14 (dd, 1H, J 9,0 y 6,4 Hz,
CH_{2}CHCH_{3}Ph), 3,35 (m, 1H, CH_{2}CHCH_{3}Ph), 1,47 (d,
J 7,2 Hz, CH_{2}CHCH_{3}Ph). ^{19}F RMN (CDCl_{3})
-76,67.
Se añadió
(1-bromoetil)benceno (0,56 ml, 4,13 mmol, 2
eq) a una disolución agitada de
3-hidroxi-4-(2-feniletoxi)benzaldehído
(500 mg, 2,06 mmol, 1 eq) y carbonato de cesio (672 mg, 2,06 mmol,
1 eq) en N,N-dimetilformamida (8 ml). La disolución
se agitó durante la noche y a continuación se diluyó con acetato de
etilo (50 ml). La disolución orgánica se lavó con HCl 1M (2 x 100
ml), y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
y la elución con éter de petróleo:acetato de etilo (6:1) dio el
producto en forma de un aceite incoloro (680 mg, 95%). R_{F} (éter
de petróleo:acetato de etilo, 4:1) 0,51. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 9,72 (s, 1H, O=C-H), 6,93 (d, 1H, J 7,9 Hz,
ArH), 5,38 (q, 1H, J 6,4 Hz, CHCH_{3}Ph), 4,33 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}Ph), 3,21 (t, 2H, J 6,8, CH_{2}CH_{2}Ph), 1,67
(d, 3H, J 6,4 Hz, CHCH_{3}Ph).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
(2-acetoxi-1-bromoetil)benceno
(3,32 g, 13,67 mmol, 1,2 eq) a una disolución agitada de
3-hidroxi-4-(2-feniletoxi)-benzaldehído
(2,76 g, 11,39 mmol, 1 eq) y carbonato de cesio (2,97 g, 9,11 mmol,
0,8 eq) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La
disolución se agitó durante 19 horas a temperatura ambiente, a
continuación 21 horas a 80ºC. La reacción se trató haciendo un
reparto entre acetato de etilo y agua (se añadió salmuera para
ayudar a romper la emulsión que se formó). La capa orgánica se lavó
dos veces más con agua, salmuera y a continuación se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó para dar un aceite oscuro. El residuo
se purificó por cromatografía en gel de sílice y la elución con
éter dietílico dio un aceite naranja. Este aceite se disolvió en
metanol (100 ml) y a la disolución se añadió una disolución acuosa
de hidróxido de sodio (7 ml, 1M). Después de 30 minutos la mezcla
se evaporó (para retirar el metanol) y el residuo se repartió entre
diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel
de sílice y la elución con éter de petróleo:éter dietílico (1:2)
dio el producto en forma de un polvo de color crema (2,1 g, 50%).
R_{F} (éter de petróleo:acetato de etilo, 1:1) 0,45. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 9,67 (s, 1H, O=C-H), 6,93 (d,
1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,29 (m, 1H, CHCH_{2}OH), 4,31 (t, 2H, J 6,8
Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,01 (m, 1H, CH_{2}OH), 3,22 (t, 2H, J
6,8 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió alfa-bromofenilacetato
de metilo (5,3 g, 0,023 mol, 1,05 eq) a una disolución de
3-hidroxi-4-(fenilmetoxi)benzaldehído
(5 g, 0,022 mol, 1eq) y carbonato de cesio (7,9 g, 0,024 mol, 1,1
eq) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (200 ml),
hidróxido de sodio acuoso 0,5M (200 ml) y salmuera (200 ml). La
disolución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a
vacío para dar el producto en forma de un aceite marrón (7,5 g,
91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,80 (s, 1H,
O=C-H), 5,74 (s, 1H, CHPh), 5,25 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 3,70 (s, 3H, CH_{3}). HPLC-MS:
encontrado 375 (APCI-), 377 y 399 (APCI+); calculado para
C_{23}H_{20}O_{5} (M+) 376.
Los siguientes aldehídos se prepararon por un
procedimiento similar:
4-fenilmetoxi-3-[(2-piridil)metoxi]benzaldehído
3-[(4-metilsulfonilfenil)metoxi]-4-fenilmetoxibenzaldehído
3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-4-fenilmetoxibenzaldehído.
Se añadió
\alpha-bromofenilacetato de metilo (1,3 mol, 8,69
mmol, 1,05 eq) a una disolución agitada de
3-hidroxi-4-(2-feniletoxi)benzaldehído
(2 g, 8,26 mmol, 1 eq) y carbonato de cesio (2,95 g, 9,08 mmol, 1,1
eq) en N,N-dimetilformamida (30 ml). La disolución
se agitó durante 3 días y a continuación se repartió entre acetato
de etilo (100 ml) y agua (200 ml). Las capa orgánica separada se
lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó, para dar el producto en bruto. Este no se purificó
adicionalmente y se llevó inmediatamente a la siguiente etapa.
R_{F} (éter de petróleo:acetato de etilo, 3:1) 0,50.
Se añadió hidróxido de litio (460 mg, 19,2 mmol,
3 eq) en agua (10 ml) a una disolución de
2-(2-[2-feniletoxi]-5-formil)feniloxi-2-fenilacetato
de metilo (2,5 g, 6,4 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (30 ml). Esto
formó una mezcla de dos fases, de modo que se añadió metanol (10
ml) y la disolución de una fase resultante se agitó durante la
noche, antes de la concentración a vacío. El residuo se repartió
entre acetato de etilo (100 ml) y HCl 1M (200 ml), y se separaron
las dos capas. La capa orgánica se lavó con agua (200 ml), se secó
sobre sulfato de sodio, y se evaporó para dar el producto, que se
recristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo para dar un
polvo de color crema (2,4 g, 99% (2 etapas)). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 11,04 (s ancho, 1H, CO_{2}H), 9,68 (s, 1H,
O=C-H), 6,91 (d, 1H, J 8,7 Hz, ArH), 5,76 (s, 1H,
OCHPh), 4,26 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,14 (t, 2H, J 6,9 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph).
Se añadió hidróxido de litio (1,4 g, 0,06 mol, 3
eq) en agua (10 ml) a una disolución de
2-(2-fenilmetoxi-5-formil)feniloxi-2-fenilacetato
de metilo (7,5 g, 0,02 mol, 1 eq) en tetrahidrofurano (50 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 3 días y a continuación se
concentró a vacío para retirar el tetrahidrofurano. La disolución
acuosa se lavó con acetato de etilo (20 ml), a continuación se
acidificó a pH 1 con HCl concentrado y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se
lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre
sulfato de sodio y se evaporaron a vacío. Esto dio un sólido gomoso
que se cristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo para dar
el producto en forma de agujas de color crema (5,36 g, 74%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 9,70 (s, 1H, O=C-H), 5,61
(s, 1H, CHPh), 5,17 (s, 2H, CH_{2}Ph).
Se añadió
di-n-propilamina (0,28 g, 2,76 mmol,
2 eq) a una disolución de ácido
2-(2-fenilmetoxi-5-formil)feniloxi-2-fenilacético
(0,50 g, 1,38 mmol, 1 eq),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(0,38 g, 2,76 mmol, 2 eq), y N-metilmorfolina (0,42
ml, 3,77 mmol, 2,73 eq) en N,N-dimetilformamida (10
ml). A esto se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,75 g, 3,9 mmol, 2 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante
la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20
ml) y se lavó secuencialmente con HCl al 10% (3 x 20 ml), salmuera
(20 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 20 ml) y
salmuera (20 ml). La disolución orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó a vacío para dar el producto en forma de un
aceite marrón pálido (0,60 g, 97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 9,80 (s, 1H, O=C-H), 6,00 (s, 1H, CHPh),
5,28 (2xd, 2H, CH_{2}Ph), 3,23 (m, 4H,
N[CH_{2}]_{2}), 1,50 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}),
1,29 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 0,81 (t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 0,67
(t, 3H, CH_{2}CH_{3}).
También se prepararon por este método
N-(2-fenil)etil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida;
N-bencil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida;
N-fenil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida;
2-etilpiperidinil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida;
N-propil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida;
Cis-2,6-dimetilmorfolinil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida.
N,N-di-n-butil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida;
N-n-propil-N-sec-butil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de ácido
2-[2-(2-feniletoxi)-5-formil]fenoxi-2-fenilacético
(550 mg, 1 eq) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9,
excepto que la reacción se agitó durante 3 días. El producto se
purificó por cromatografía en gel de sílice, con éter de
petróleo:acetato de etilo (1:1) como eluyente, y se obtuvo en forma
de aceite incoloro (600 mg, 89%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
9,81 (s, 1H, O=C-H), 6,99 (d, 1H, J 8,1 Hz, ArH),
5,98 (s, 1H, OCHPh), 4,31 (m, 2H, m, OCH_{2} CH_{2}Ph), 3,29
(4H, m, 2 x, NCH_{2}), 3,16 (2H, t, J 6,9 Hz,
OCH_{2}CH_{3}Ph), 1,55 (2H, CH_{2}CH_{3}), 1,30 (m, 2H,
CH_{2}CH_{3}), 0,85 (t, 3H, J 7,5 Hz, CH_{2}CH_{3}), 0,72
(t, 3H, J 7,5 Hz, CH_{2}CH_{3}).
Los siguientes aldehídos se prepararon también
usando un procedimiento similar:
2-etilpiperidinil-2-(2-[2-feniletoxi]-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
N-etil-N-ciclohexil-2-(2-[2-feniletoxi]-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
4-fenilpiperazinil-2-(2-[2-feniletoxi]-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
N-etil-N-iso-propil-2-(2-[2-feniletoxi]-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,50 g) a
una disolución de
3-(hidroximetil)-4-fenilmetoxibenzaldehído
(4,00 g) en diclorometano (50 ml) a 0ºC. A esta disolución se
añadió a continuación diisopropiletilamina (8,1 ml) durante
aproximadamente 2 minutos. Después de agitar durante unos 5 minutos
adicionales la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y
agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión
reducida para dar aceite de color paja pálida. La adición de éter
dietílico provocó que el producto cristalizara. Este material se
recogió y lavó con más éter dietílico para dar
3-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4-fenilmetoxibenzaldehído
(4,51 g) en forma de cristales blancuzcos. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 9,78 (s, 1H, CHO), 5,22 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,83 (s 3H).
TLC (gel de sílice): R_{f}=0,4 (diclorometano:éter dietílico,
24:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-(hidroximetil)-4-(2-feniletoxi)-benzaldehído
(1,05 g, 1 eq) usando el mismo procedimiento que se describe en el
Ejemplo 10, excepto que el producto no era cristalino. En su lugar,
se purificó por cromatografía en gel de sílice y la elución con
diclorometano:éter dietílico (5:1) dio el producto en forma de una
goma incolora (1,40 g, 99%). R_{F} (éter de petróleo:éter
dietílico, 1:1) 0,10. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,88 (s,
1H, O=C-H), 7,90 (m, 2H, ArH), 7,03 (d, 1H, J 8,1
Hz, ArH), 5,27 (s, 2H, CH_{2}OSO_{2}CH_{3}), 4,35 (t, 2H, J
6,9 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,18 (t, 2H, J 6,9 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph), 2,95 (s, 3H, CH_{2}OSO_{2}CH_{3}).
Fenol (100 mg), carbonato de cesio (100 mg) y
3-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4-fenilmetoxibenzaldehído
(120 mg) se calentaron en dimetilformamida (1 ml) a aproximadamente
80ºC durante alrededor de 30 minutos. La TLC mostró que la reacción
era casi completa de modo que la mezcla de reacción se repartió
entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión
reducida para dar un aceite. El residuo se purificó vía
cromatografía flash en columna, usando diclorometano:éter dietílico
(10:1) como eluyente para dar
3-[(fenoxi)metil]-4-fenilmetoxibenzaldehído
(90 mg) en forma de cristales blancuzcos. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 9,95 (s, 1H, CHO), 5,27 (s, 2H), 5,24 (s, 2H). TLC (gel de
sílice): R_{f}=0,7 (éter de petróleo:éter dietílico, 1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de cesio (226 mg, 0,69 mmol,
1,5 eq) a una disolución agitada de
3-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-4-(2-feniletoxi)benzaldehído
(155 mg, 0,46 mmol, 1 eq) y fenol (175 mg, 1,86 mmol, 4 eq). La
mezcla de reacción se agitó durante 48 h, a continuación se
repartió entre éter dietílico (50 ml) y agua (50 ml). Las dos capas
se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml),
hidróxido de sodio 1M (100 ml), salmuera (100 ml) y a continuación
se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice. La elución con diclorometano
dio un sólido gomoso, que cuando se trituró con éter cristalizó en
forma de un polvo blanco (105 mg, 68%). R_{F} (éter de petróleo:
éter dietílico, 1:1) 0,40. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,90
(s, 1H, O=C-H), 8,04 (s, 1H, ArH), 7,84 (d, 1H, J
8,4 Hz, ArH), 5,08 (s, 2H, CH_{2}OPh), 4,34 (t, 2H, J 6,5 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,16 (t, 2H, J 6,5 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
metano-2-(4-clorofenil)etil-sulfonato
(467 mg, 1,97 mmol, 1,5 eq) se añadió a una disolución agitada de
4-hidroxi-3-(fenilmetoxi)benzaldehído
(300 mg, 1,31 mmol, 1 eq) y carbonato de cesio (450 mg, 1,38 mmol,
1eq) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC y se agitó durante 4 h. Se concentró a
continuación a vacío, y el residuo se diluyó con acetato de etilo
(100 ml). La disolución orgánica se lavó con HCl 1M (2 x 100 ml),
hidróxido de sodio 2M (100 ml), HCl 1M (100 ml), salmuera (100 ml) y
a continuación se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Esto
dio una goma marrón, que se recristalizó en acetato de etilo y éter
de petróleo para dar un polvo marrón pálido (260 mg, 54%). R_{F}
(diclorometano) 0,69. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,83 (s,
1H, O=C-H), 6,96 (d, 1H, J 8,1 Hz, ArH), 5,14 (s,
2H, OCH_{2}Ph), 4,28 (t, 2H, J 6,6 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,14
(t, 2H, J 6,6 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph).
Los siguientes compuestos se prepararon usando
un procedimiento similar:
3-(fenilmetoxi)-4-(2-[4-fluorofenil]etoxi)benzaldehído
3-(fenilmetoxi)-4-[(S)-2-fenilpropoxi]benzaldehído
Una disolución de ácido
rodamina-3-acético (1 g, 5,20 mmol,
1 eq), 3,4-dibenciloxibenzaldehído (2,04 g, 6,25
mmol, 1,2 eq), y acetato de sodio (1,3 g, 15,6 mmol, 3 eq) en ácido
acético (30 ml) se calentó a reflujo, y se agitó durante la noche.
A medida que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente
el producto precipitó y se filtró y lavó con ácido acético, a
continuación con éter de petróleo. El sólido gomoso se disolvió en
acetato de etilo (20 ml) y se extrajo en bicarbonato de sodio acuso
saturado (2 x 30 ml). Los extractos básicos se combinaron, se
lavaron con acetato de etilo, y se acidificaron a pH 1 con HCl
concentrado. La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo
(2 x 10 ml), y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron
sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío. La recristalización
en acetato de etilo y éter de petróleo dio el producto que se
suspendió en agua y se liofilizó durante la noche a vacío para dar
el producto en forma de un polvo amarillo esponjoso (2,1 g, 81%).
P.f. 235-238ºC: ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,79 (s, 1H,
C=C-H), 5,25 (s, 2H, CH_{2}Ph), 5,23 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,73 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H). Análisis.
Encontrado:C, 63,53; H, 4,31; N, 2,85; S, 13,05. Calculado para
C_{26}H_{21}NO_{5}S_{2}: C, 63,39; H, 4,21; N, 2,84;
S, 12,92.
S, 12,92.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-benciloxi-4-metoxibenzaldehído
(355 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
29. El producto precipitó de la mezcla de reacción, de modo que se
lavó con ácido acético y éter de petróleo, a continuación se
suspendió en agua y se liofilizó durante la noche a vacío para dar
el producto en forma de un polvo amarillo (405 mg, 97%) p.f.
234-239ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,81 (s, 1H,
C=C-H), 5,18 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,73 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 3,86 (s 3H, CH_{3}).
Este compuesto se preparó a partir de
3,4,5-tribenciloxibenzaldehído (278 mg, 1,2 eq)
usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 30 y se obtuvo en
forma de un polvo amarillo (256 mg, 80%) p.f.
213-216ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,72 (s, 1H,
C=C-H), 5,22 (s, 4H, 2 x CH_{2}Ph), 5,05 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,50 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3,4-bis[(4-fluorofenil)metoxi]benzaldehído
(445 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
30 y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (367 mg, 67%) p.f.
229ºC(dec). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 7,75 (s, 1H, C=C-H), 5,20 (s, 2H,
CH_{2}Ar), 5,19 (s, 2H, CH_{2}Ar), 4,54 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3,4-bis[(3-metoxifenil)metoxi]benzaldehído
(475 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
30 y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (312 mg, 54%) p.f.
151-155ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,79 (s, 1H,
C=C-H), 5,22 (s, 4H, CH_{2}Ar), 5,21 (s, 2H,
CH_{2}Ar), 4,72 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 3,73 (s, 6H, 2 x
CH_{3}).
Este compuesto se preparó a partir de
3,4-bis[(2,4-difluorofenil)metoxi]benzaldehído
(408 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
29: El producto precipitó de la mezcla de reacción y se lavó con
ácido acético, agua y éter dietílico. Esto dio un sólido gomoso que
se recristalizó en metanol, acetona y éter de petróleo, a
continuación se suspendió en agua y se liofilizó durante la noche a
vacío para dar el producto en forma de un polvo amarillo (220 mg,
37%) p.f. 251-254ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,71 (s, 1H,
C=C-H), 5,44 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,23 (s, 2H,
CH_{2}Ar), 4,26 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-benciloxi-4-n-pentiloxibenzaldehído
(171 mg, 1,15 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
30 y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (42 mg, 17%) p.f.
229-234ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,73 (s, 1H,
C=C-H), 5,20 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,48 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,08 (t, 2H, OCH_{2}), 1,75 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{2}), 1,33 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,88 (t,
3H, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-benciloxi-4-(2-feniletoxi)benzaldehído
(261 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
29. Un sólido gomoso precipitó de la mezcla de reacción que se
disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con HCl al 10% (ac.)
(2 x 20 ml), a continuación agua (2 x 20 ml). La disolución
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. La
recristalización en acetona y éter de petróleo dio el producto que
se suspendió en agua y se liofilizó durante la noche a vacío para
dar el producto en forma de polvo amarillo (188 mg, 47%) p.f.
198-201ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,80 (s, 1H,
C=C-H), 5,17 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,71 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,31 (t, 2H, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,07 (t, 2H,
CH_{2}CH_{2}Ph).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-benciloxi-4-(3,4-difluorofenil)metoxibenzaldehído
(185 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
29. El producto precipitó de la mezcla de reacción y se lavó
secuencialmente con ácido acético, agua, éter dietílico y éter de
petróleo. Se suspendió a continuación en agua y se liofilizó
durante la noche a vacío para dar el producto en forma de un polvo
amarillo (221 mg, 80%) p.f. 236ºC (dec). ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,71 (s, 1H,
C=C-H), 5,22 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,21 (s, 2H,
CH_{2}Ar), 4,42 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-(fenilmetoxi)-4-[(4-trifluorometilfenil)metoxi]benzaldehído
(300 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
29. Un sólido gomoso precipitó de la mezcla de reacción que se
recristalizó en metanol:acetato de etilo (1:2) y éter de petróleo y
se liofilizó durante la noche a vacío para dar el producto del
título en forma de un polvo amarillo (177 mg, 40%) p.f.
257-263ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,74 (s, 1H,
C=C-H), 5,37 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,25 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,47 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
Este compuesto se preparó a partir de
3-fenilmetoxi-4-[(3-trifluorometilfenil)metoxi]benzaldehído
(300 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
29. De la mezcla de reacción precipitó un sólido gomoso que se
disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con HCl (ac.) al 10%
(2 x 20 ml), a continuación con agua (2 x 20 ml). La disolución
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. La
recristalización en acetato de etilo y éter de petróleo dio el
producto, que se suspendió en agua y se liofilizó durante la noche
a vacío para dar un polvo amarillo (211 mg, 48%) p.f.
187-194ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,82 (s, 1H,
C=C-H), 5,36 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,24 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,73 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
4-(2,4-difluorofenil)metoxi-3-(fenilmetoxi)benzaldehído
(278 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 37
y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (112 mg, 27%) p.f.
236-239ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,75 (s, 1H,
C=C-H), 5,24 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,21 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,51 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
4-(4-metilsulfonilfenil)metoxi-3-(fenilmetoxi)benzaldehído
(311 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 37
y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (164 mg, 37%). ^{1}H
RMN (d_{6}-DMSO) \delta 7,72 (s, 1H,
C=C-H), 5,38 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,24 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,49 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 3,22 (s, 3H,
CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-(fenilmetoxi)-4-[(4-trifluorometoxifenil)metoxi]benzaldehído
(210 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 37
y se obtuvo en forma de un polvo amarillo/naranja (121 mg, 40%)
p.f. 195-199ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,79 (s, 1H,
C=C-H), 5,29 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,24 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,69 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
4-(4-metilfenilmetoxi)-3-(fenilmetoxi)benzaldehído
(330 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 37
y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (269 mg, 54%) p.f. 229ºC
(dec). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 7,70 (s,
1H, C=C-H), 5,20 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,18 (s, 2H,
CH_{2}Ar), 4,43 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 2,31 (s, 3H,
CH_{3}).
Este compuesto se preparó a partir de
4-(4-clorofenilmetoxi)-3-(fenilmetoxi)benzaldehído
(150 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 37
y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (93 mg, 42%) p.f. 244ºC
(dec). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 7,73 (s,
1H, C=C-H), 5,24 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,23 (s, 2H,
CH_{2}Ar), 4,49 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
Este compuesto se preparó a partir de
3-(fenilmetoxi)-4-(2-piridilmetoxi)benzaldehído
(140 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 37
y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (87 mg, 40%) p.f. 238ºC
(dec). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 8,59 (m,
1H, pyH), 7,83 (m, 1H, pyH), 7,81 (s, 1H, C=C-H),
5,33 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,26 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,72 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H).
Este compuesto se preparó a partir de
4-[(3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoxi-3-(fenilmetoxi)benzaldehído
(238 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 37
y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (124 mg, 43%) p.f. 221ºC
(dec). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 7,72 (s,
1H, C=C-H), 5,43 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,23 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,48 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
4-(fenilmetoxi)-3-(2-piridilmetoxi)benzaldehído
(408 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
37 y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (411 mg, 80%) p.f.
204-207ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 8,59 (m, 1H, pyH), 7,82 (m,
1H, pyH), 7,77 (s, 1H, C=C-H), 5,31 (s, 2H,
CH_{2}Ar), 5,26 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,67 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetato
de metilo (471 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para
el ejemplo 29. El producto no precipitó fácilmente de la mezcla de
reacción, de modo que se concentró a vacío y se diluyó con acetato
de etilo (20 ml). La disolución orgánica se extrajo con bicarbonato
de sodio acuoso saturado (3 x 20 ml) y los extractos básicos se
combinaron, se lavaron a continuación con acetato de etilo (20 ml).
La disolución acuosa se acidificó a pH 1 con HCl al 10% y se
retroextrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos
orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se
evaporaron a vacío, y el residuo se cromatografió en gel de sílice
con acetato de etilo:éter de petróleo:ácido acético (79:19:2). El
producto se recristalizó en acetona y éter de petróleo, se suspendió
en agua, y se liofilizó durante la noche para dar un polvo amarillo
(112 mg, 20%) p.f. 140-142ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,80 (s, 1H,
C=C-H), 6,07 (s, 1H, CHPh), 5,28 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,73 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 3,70 (s, 3H,
CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-(3,4-difluorofenil)metoxi-4-fenilmetoxibenzaldehído
(213 mg, 1,2 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
37 y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (107 mg, 39%) p.f.
231-236ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72
(s, 1H, C=C-H), 5,23 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,20 (s,
2H, CH_{2}Ar), 4,43 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
Este compuesto se preparó a partir de
3-[(4-metilsulfonilfenil)metoxi]-4-(fenilmetoxi)benzaldehído
(250 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 37
y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (134 mg, 37%) p.f.
207-211ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,76 (s, 1H,
C=C-H), 5,37 (s, 2H, CH_{2}Ar), 5,26 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,60 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 3,22 (s, 3H,
CH_{3}).
Este compuesto se preparó a partir de
3-(fenilmetoxi)-4-(2-[4-clorofenil]etoxi)benzaldehído
(260 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que el descrito en el
Ejemplo 36, excepto que el producto se recristalizó en acetato de
etilo (190 mg, 50%) p.f. 202ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 8,70 (s, 1H,
C=C-H), 5,15 (s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,72 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,29 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph),
3,06 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph).
Este compuesto se preparó a partir de
3-(fenilmetoxi)-4-(2-[4-fluorofenil]etoxi)benzaldehído
(366 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que el descrito en el
Ejemplo 51 y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (266 mg, 49%)
p.f. 221ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 7,79
(s, 1H, C=C-H), 5,15 (s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,71 (s,
2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,28 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,06 (m,
2H, OCH_{2}CH_{2}Ph).
Este compuesto se preparó a partir de
3-(fenilmetoxi)-4-[(S)-2-fenilpropoxi]benzaldehído
(280 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 76,
excepto que la reacción requirió 5 h, y se obtuvo en forma de un
polvo amarillo (75 mg, 18%) p.f. 148ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,80 (s, 1H,
C=C-H), 5,14 (s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,72 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,19 (m, 2H, OCH_{2}CHCH_{3}Ph), 3,27 (m,
1H, OCH_{2}CHCH_{3}Ph), 1,34 (d, 3H, J 6,8 Hz,
OCH_{2}CHCH_{3}Ph).
Este compuesto se preparó a partir de
3-(fenilmetoxi)-4-(2-ciclohexiletoxi)benzaldehído
(283 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que se describe en el
Ejemplo 78, excepto que el producto se recristalizó en acetato de
etilo y éter dietílico (247 mg, 58%) p.f. 218ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,80 (s, 1H,
C=C-H), 5,20 (s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,73 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,13 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH_{2}CH_{2}).
Una disolución de
3-[(2-piridil)metoxi]-4-(2-feniletoxi)benzaldehído
(367 mg, 1,101 mmol, 1 eq), ácido
rodamina-3-acético (210 mg, 1,101
mmol, 1 eq), y acetato de amonio (424 mg, 5,5 mmol, 5 eq) en tolueno
(10 ml) se calentó a 110ºC y se agitó durante 6,5 h. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se disolvió en una
mezcla de acetato de etilo, HCl 1M y ácido acético (una fase). Esto
se filtró y concentró a vacío. El residuo se recristalizó en ácido
acético y agua para dar un polvo amarillo, que se lavó con agua y
éter dietílico, a continuación se suspendió en agua y se liofilizó
durante la noche (236 mg, 42%) p.f. 190ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 8,75 (s, 1H, J 4,5 Hz, pyH),
8,19 (dd, 1H, J 7,2 y 7,2 Hz, pyH), 7,83 (s, 1H,
C=C-H), 5,37 (s, 2H, OCH_{2}py), 4,73 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,34 (t, 2H, J 6,0 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph),
3,08 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph).
Una disolución de ácido
rodamina-3-acético (87 mg, 0,46
mmol, 1 eq),
3-(1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi)-4-(2-feniletoxi)benzaldehído
(183 mg, 0,46 mmol, 1 eq) y acetato de sodio (112 mg, 1,37 mmol, 3
eq) en ácido acético (2 ml) se calentó a 150ºC y se agitó durante
3,5 días. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta
temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y
agua (50 ml) y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó
con HCl 1M (2 x 50 ml) y se cargó sobre sílice. La elución con
acetato de etilo:metanol (4:1) dio una goma amarilla. Esta se
disolvió en acetato de etilo caliente y se filtró (para retirar algo
material insoluble). El filtrado se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y se añadió éter dietílico. Esto dio una suspensión que se
filtró de nuevo. El filtrado se evaporó y el residuo se redisolvió
en éter dietílico. La adición de éter de petróleo a la disolución
dio un precipitado que se separó por filtración. Las aguas madres se
evaporaron y la goma resultante se cristalizó en éter dietílico y
éter de petróleo para dar el producto en forma de un polvo amarillo
(107 mg, 41%) p.f. 170ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 7,67 (s, 1H, C=C-H), 6,17 (q, 1H, J 6,5
Hz, CHCF_{3}), 4,70 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,33 (t, 2H, J 5,9
Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,09 (t, 2H, J 6,2 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph).
Este compuesto se preparó a partir de
3-[(R)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-(2-feniletoxi)benzaldehído
(120 mg, 1 eq) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 78
(105 mg, 61%) p.f. 167ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 7,67 (s, 1H, C=C-H), 6,17 (q, 1H, J 6,4
Hz, CHCF_{3}), 4,70 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,33 (t, 2H, J
6,0 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,09 (t, 2H, J 6,0 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph).
Este compuesto se preparó a partir de
3-[(S)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-(2-feniletoxi)benzaldehído
(90 mg, 1 eq) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 78,
excepto que el producto se purificó por cromatografía en gel de
sílice. La elución con acetato de etilo:metanol (9:1) dio un sólido
gomoso que se disolvió en acetato de etilo y se filtró. El filtrado
se evaporó, y el residuo se recristalizó en éter dietílico y éter de
petróleo para dar el producto en forma de un polvo amarillo (25 mg,
20%) p.f. 168ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta
7,67 (s, 1H, C=C-H), 6,17 (q, 1H, J 6,4 Hz,
CHCF_{3}), 4,70 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,33 (t, 2H, J 6,0
Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,09 (t, 2H, J 6,0 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph).
Este compuesto se preparó a partir de
3-[(S)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-[(R)-2-fenilpropoxi)benzaldehído
(120 mg, 1 eq) usando el procedimiento que se describe en el
Ejemplo 78, excepto que la reacción requirió 1,5 h. El producto se
recristalizó en éter dietílico (63 mg, 37%) p.f. 184ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,67 (s, 1H,
C=C-H), 6,16 (q, 1H, J 6,4 Hz, CHCF_{3}), 4,70 (s,
2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,20 (d, 2H, J 6,4 Hz,
OCH_{2}CHCH_{3}Ph), 3,23 (m, 1H, OCH_{2}CHCH_{3}Ph), 1,34
(d, 3H, J 6,8 Hz, OCH_{2}CHCH_{3}Ph). ^{19}F RMN
(d_{6}-DMSO) -75,83.
Una disolución de ácido
rodamina-3-acético (461 mg, 2,41
mmol, 1 eq),
3-[(S)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-[(S)-2-fenilpropoxi)benzaldehído
(1,0 g, 2,41 mmol, 1 eq) y acetato de amonio (558 mg, 7,24 mmol, 3
eq) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a
90ºC y se agitó durante 15 min. A continuación se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La
disolución orgánica se lavó con HCl 1M (2 x 200 ml), y salmuera (200
ml), a continuación se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice; la elución
con acetato de etilo seguido de acetato de etilo:metanol (9:1) dio
una goma amarilla que se disolvió en metanol (5 ml) y se añadió
gota a gota a agua enfriada con hielo agitada (100 ml). Se obtuvo
una suspensión fina, que se liofilizó durante 3 días para dar el
producto en forma de un polvo amarillo (1,04 g, 73%) p.f.
73-80ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 7,64 (s, 1H, C=C-H), 6,04 (q, 1H, J 6,4 Hz,
CHCF_{3}), 4,61 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,22 (m, 2H,
OCH_{2}CHCH_{3}Ph), 3,26 (m, 1H, OCH_{2}CHCH_{3}Ph), 1,38
(d, 3H, J 7,2 Hz, OCH_{2}CHCH_{3}Ph). ^{19}F RMN
(d_{6}-DMSO) -75,80. Análisis. Encontrado: C,
59,31; H, 4,42; N 2,36; Calculado para
C_{29}H_{24}F_{3}NO_{5}S_{2}: C, 59,27; H, 4,12; N,
2,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-(fenilmetoxi)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)benzaldehído
(300 mg, 1 eq) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 78
(280 mg, 63%) p.f. 171ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 7,83 (s, 1H, C=C-H), 5,24 (s, 2H,
OCH_{2}Ph), 4,96 (t, 2H, J 12,8 Hz, OCH_{2}CF_{2}), 4,74 (s,
2H, CH_{2}CO_{2}H). ^{19}F RMN (d_{6}-DMSO)
-82,87, -122,74.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-(1-feniletoxi)-4-(2-feniletoxi)benzaldehído
(680 mg, 1 eq) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 60,
excepto que la reacción se calentó a 70ºC y se completó en 10 min.
El producto se recristalizó en acetato de etilo/éter dietílico/éter
de petróleo y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (763 mg, 75%)
p.f. 166ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 7,69
(s, 1H, C=C-H), 7,02 (d, 1H, J 1,9 Hz, ArH), 5,44
(q, 1H, J 6,4 Hz, OCHCH_{3}Ph), 4,70 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H),
4,32 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,11 (t, 2H, J 6,4 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph), 1,55 (d, 3H, J 6,4 Hz, OCHCH_{3}Ph).
Este compuesto se preparó a partir de
3-[(1-fenil-2-hidroxi)etoxi]-4-(2-feniletoxi)benzaldehído
(300 mg, 0,828 mmol, 1 eq) usando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 78. Después de tratar el residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice. La elución con acetato de etilo dio
una goma amarilla, que se recristalizó en éter dietílico y éter de
petróleo para dar el producto en forma de un polvo amarillo (147 mg,
33%) p.f. 133ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 7,70 (s, 1H, C=C-H), 5,35 (m, 1H, OCHPh),
5,08 (s, 1H, OH), 4,70 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,32 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,80 (m, 1H, CH_{2}OH), 3,64 (m, 1H,
CH_{2}OH), 3,10 (t, 2H, J 6,0 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
N,N-di-n-propil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(349 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
29. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se
disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con HCl al 10% (ac)
(2 x 20 ml), a continuación agua (2 x 20 ml), a continuación
salmuera (20 ml). La disolución orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó a vacío. Esto dio un sólido gomoso, que se
recristalizó en diclorometano y éter de petróleo. El producto se
suspendió en agua y se liofilizó durante la noche a vacío para dar
el producto en forma de un polvo amarillo (250 mg, 52%) p.f.
194-197ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,74 (s, 1H,
C=C-H), 6,24 (s, 1H, CHPh), 5,26 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,73 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó en
N-(2-fenil)etil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(365 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 37
y se obtuvo polvo amarillo (220 mg, 40%) p.f.
219-225ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 8,46 (t, 1H, NH), 7,70 (s,
1H, C=C-H), 5,67 (s, 1H, CHPh), 5,26 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 4,60 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
Este compuesto se preparó a partir de
N-bencil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(354 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 64.
El producto se recristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo
para dar el producto en forma de un polvo amarillo (221 mg, 45%)
p.f. 179-186ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 8,97 (t, 1H, J 5,9 Hz, NH),
7,71 (s, 1H, C=C-H), 5,78 (s, 1H, OCHPh), 5,28 (s,
2H, OCH_{2}Ph), 4,74 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,31 (d, 2H, J
5,9 Hz, NCH_{2}Ph).
Este compuesto se preparó a partir de
N-fenil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(343 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 37 y
se obtuvo en forma de un polvo amarillo mostaza (120 mg, 25%) p.f.
205-213ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 10,59 (s, 1H, NH), 7,68 (s,
1H, C=C-H), 5,94 (s, 1H, OCHPh), 5,30 (s, 2H,
OCH_{2}Ph), 4,53 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H).
Este compuesto se preparó a partir de
2-etilpiperidinil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(470 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que el descrito en el
Ejemplo 82, pero el producto no requirió purificación
cromatográfica y en su lugar se recristalizó en acetato de etilo y
éter de petróleo para dar el producto en forma de un polvo amarillo
(85 mg, 13%) p.f. 180ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO,
diasteroisómeros/rotámeros) \delta 7,75, 7,74 y 7,71 (3 x s, 1H,
C=C-H), 6,39, 6,31 y 6,24 (3 x s, 1H, OCHPh), 5,26
(s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,72 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,49 (m, 1H,
NCH_{2}), 4,30 (m, 1H, NCH), 3,89 (m, 1H, NCH_{2}).
Este compuesto se preparó a partir de
N-propil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(140 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que el del Ejemplo 80
excepto que el producto se recristalizó en acetato de etilo en
forma de un polvo amarillo (100 mg, 54%) p.f.
210-213ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 8,38 (s, 1H, NH), 7,74 (s,
1H, C=C-H), 5,68 (s, 1H, OCHPh), 5,28 (s, 2H,
OCH_{2}Ph), 4,72 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 3,05 (m, 2H,
NCH_{2}), 1,38 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 0,75 (m, 3H,
CH_{2}CH_{3}).
Este compuesto se preparó a partir de
cis-2,6-dimetilmorfolinil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(360 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que el descrito en el
Ejemplo 69 y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (286 mg, 58%)
p.f. 189ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, rotámeros)
\delta 7,79 y 7,77 (2 x s, 1H, C=C-H), 6,64 y
6,36 (2 x s, 1H, OCHPh), 5,27 (s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,74 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,27 (m, 1H, NCH_{2}), 4,03 (m, 1H,
NCH_{2}).
Este compuesto se preparó a partir de
N,N-di-butil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(256 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que el descrito en el
Ejemplo 69 y se obtuvo en forma de un polvo amarillo (189 mg, 59%)
p.f. 226ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 7,75
(s, 1H, C=C-H), 6,25 (s, 1H, OCHPh), 5,26 (s, 2H,
OCH_{2}Ph), 4,72 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 3,24 (m, 4H, 2 x
NCH_{2}), 1,38 (m, 4H, 2 x NCH_{2}CH_{2}), 1,09 (m, 4H,
CH_{2}CH_{3}), 0,78 (t, 3H, J 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 0,69
(t, 3H, J 6,9 Hz, CH_{2}CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
N-n-propil-N-sec-butil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(415 mg, 1 eq) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 69
excepto que el producto se recristalizó en acetato de etilo y éter
de petróleo (377 mg, 66%) p.f. 194ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO, rotámeros) \delta 7,78 y 7,74 (2 x
s, 1H, C=C-H), 6,27, 6,23 y 6,12 (3 x s, 1H, OCHPh),
5,27 (s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,73 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 3,88
(m, 1H, NCH_{2}), 3,05 (m, 2H, NCH y NCH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de ácido
2,4-dioxo-3-tiazolidinacético
(100 mg, 1 eq) y
N,N-di-n-propil-2-(2-fenilmetoxi-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(260 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que el descrito en el
Ejemplo 36, excepto que la reacción requirió 7 días a 150ºC y el
producto no cristalizó en la mezcla de reacción. Después del
tratamiento, el producto en bruto se purificó por cromatografía en
gel de sílice. La elución con acetato de etilo:metanol (9:1) dio el
producto en forma de goma marrón, que se recristalizó en
diclorometano y éter en forma de un polvo marrón pálido (20 mg, 5%)
p.f. 145ºC (dec). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 7,75 (s, 1H, C=C-H), 6,19 (s, 1H, OCHPh),
5,25 (2 x d, 2H, J 14,6 y 14,6 Hz, OCH_{2}Ph), 3,98 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 3,20 (m, 4H, NCH_{2}), 1,40 (m, 4H,
CH_{2}CH_{3}), 0,73 (t, 3H, J 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 0,62
(t, 3H, J 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}).
Este compuesto se preparó a partir de
N,N-di-n-propil-2-(2-(2-feniletoxi)-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(400 mg, 1,1 eq) usando el mismo procedimiento que el descrito en
el Ejemplo 82, excepto que el producto se eluyó con éter de
petróleo:acetato de etilo (2:1), y se recristalizó en acetato de
etilo y éter de petróleo (70 mg, 13%) p.f. 79ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,75 (s, 1H,
C=C-H), 6,20 (s, 1H, OCHPh), 4,73 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,26 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,21 (m, 4H,
2 x NCH_{2}), 3,03 (t, 2H, J 6,9 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 1,40
(m, 4H, 2 x CH_{2}CH_{3}), 0,73 (t, 3H, J 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 0,63 (t, 3H, J 6,9 Hz, CH_{2}CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
2-etilpiperidinil-2-(2-[2-feniletoxi])-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(500 mg, 1 eq) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 36,
excepto que se purificó por cromatografía en gel de sílice y
elución con éter de petróleo:acetato de etilo:ácido acético
(33:16:1). Se obtuvo una goma, que se recristalizó en acetato de
etilo y éter de petróleo para dar el producto en forma de un polvo
amarillo (83 mg, 12%) p.f. 202ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO, registrado a 80ºC para retirar
rotámeros) \delta 7,70 (s, 1H, C=C-H), 6,13 (s,
1H, OCHPh), 4,74 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,57 (m, 1H, NCH), 4,36
(m, 4H, OCH_{2}CH_{2}Ph y NCH_{2}), 3,07 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{2}Ph).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de ácido
rodamina-3-acético (144 mg, 0,75
mmol, 1 eq),
N-etil-N-ciclohexil-2-(2-[2-feniletoxi])-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(144 mg, 0,75 mmol, 1 eq) y acetato de amonio (291 mg, 3,77 mmol, 5
eq) en tolueno (10 ml) se calentó a reflujo durante 3,5 h. La
disolución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato
de etilo (50 ml) y la disolución orgánica se lavó con HCl 1M (2 x
100 ml), seguido de salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó. Este dio un sólido gomoso que se cristalizó para
dar el producto en forma de un polvo amarillo usando acetato de
etilo y éter de petróleo (340 mg, 64%) p.f. 200ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,75 (s, 1H,
C=C-H), 6,29 (s, 1H, OCHPh), 4,76 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,25 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,79 (m, 1H,
NCH), 3,19 (m, 2H, NCH_{2}), 3,03 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{2}Ph).
Este compuesto se preparó a partir de
4-fenilpiperazinilo-2-(2-[2-feniletoxi]-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(470 mg, 1 eq) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 76.
Después de tratar el residuo se redisolvió en acetato de etilo
mínimo y éter de petróleo añadido gota a gota. La adición adicional
de éter de petróleo al filtrado dio el producto en forma de un
polvo amarillo brillante, que se filtró y lavó con acetato de etilo
frío y éter de petróleo (330 mg, 53%) p.f. 124. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,79 (s, 1H,
C=C-H), 6,39 (s, 1H, OCHPh), 4,72 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,29 (m, 2H, OCH_{2}CH_{2}Ph), 3,62 (m, 4H,
2 x NCH_{2}), 3,20 (m, 2H, NCH_{2}), 3,03 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{2}Ph), 2,88 (m, 2H, NCH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
N-etil-N-iso-propil-2-(2-[2-feniletoxi]-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(298 mg, 1 eq) y acetato de amonio (155 mg, 3 eq) usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 76 para dar el producto en
forma de un polvo amarillo (119 mg, 29%) p.f. 172ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,75 (s, 1H,
C=C-H), 6,26 (s, 1H, OCHPh), 4,73 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,29 (t, 2H, J 6,8 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph),
4,20 (m, 1H, NCH), 3,15 (m, 2H, NCH_{2}), 3,03 (m, 2H, J 6,4 Hz,
OCH_{2}CH_{2}Ph).
Este compuesto se preparó a partir de ácido
2,4-dioxo-3-tiazolidinacético
(108 mg, 1 eq) y
2-etilpiperidinil-2-(2-[2-feniletoxi])-5-formil)fenoxi-2-fenilacetamida
(300 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que el usado en el
Ejemplo 73, excepto que el producto se eluyó con éter de
petróleo:acetato de etilo:ácido acético (49:49:2), a continuación se
recristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo para dar un
producto en forma de color crema (12 mg, 3%) p.f.
75-80ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 7,83 (s, 1H, C=C-H), 6,21 (s, 1H, OCHPh),
4,34 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,30 (m, 3H, OCH_{2}CH_{2}Ph y
NCH_{2}), 3,05 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de ácido
2,4-dioxo-3-tiazolidinacético
(182 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
12. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se cromatografió en
sílice con éter de petróleo:acetato de etilo:ácido acético
(49:49:1) como eluyente. El producto se suspendió en agua y se
liofilizó durante la noche a vacío para dar un polvo amarillo (27
mg, 5%) p.f. 167-170ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 7,79 (s, 1H, C=C-H), 5,20 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 5,18 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,41 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de ácido
rodamina-3-(alfa-metil)acético
(213 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
29. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se disolvió en
acetato de etilo (20 ml), y se lavó con HCl al 10% (2 x 20 ml). El
producto precipitó durante el tratamiento, de modo que se filtró y
lavó con acetato de etilo. Se suspendió a continuación en agua y se
liofilizó durante la noche a vacío para dar el producto en forma de
un polvo amarillo (321 mg, 61%) p.f. 178-180ºC.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,53 (s, 1H,
C=C-H), 5,51 (q, 1H, CHCH_{3}), 5,19 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 5,18 (s, 2H, CH_{2}Ph), 1,60 (d, 3H,CHCH_{3}).
Este compuesto se preparó a partir de ácido
rodamina-3-(alfa-bencil)acético
(200 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo
29. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se disolvió en
acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera
(20 ml). La disolución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó a vacío y el residuo se cromatografió en sílice con éter de
petróleo:acetato de etilo:ácido acético (49:49:1) como eluyente. El
producto se suspendió en agua y se liofilizó durante la noche a
vacío para dar un polvo amarillo (189 mg, 46%) p.f.
76-78ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 7,70 (s, 1H, C=C-H), 5,88 (q, 1H,
CHCH_{2}), 5,25 (s, 2H, CH_{2}Ph), 5,21 (s, 2H, CH_{2}Ph),
3,49 (d, 2H,CHCH_{2}).
Una mezcla de ácido
rodamina-3-acético (291 mg, 1,52
mmol, 1 eq),
3-metoxi-4-benciloxiacetofenona
(390 mg, 1,52 mmol, 1 eq) y acetato de amonio (587 mg, 7,60 mmol, 5
eq) en tolueno (5 ml) se calentó a reflujo y se agitó durante 3
días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y
se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado (20 ml),
HCl al 10% (2 x 20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La
disolución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a
vacío, y el residuo se cromatografió en sílice con
diclorometano:ácido acético (49:1) como diluyente. El producto se
recristalizó en diclorometano y éter de petróleo, se suspendió en
agua y se liofilizó durante la noche a vacío para dar un polvo
amarillo/naranja (30 mg, 5%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
5,21 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,90 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 3,92 (s,
3H, OCH_{3}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}).
Este compuesto se preparó a partir de
4-fenilmetoxi-3-[(fenoxi)metil]benzaldehído
(90 mg, 1 eq) usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 29.
Precipitó un sólido en la mezcla de reacción que se filtró y lavó
con ácido acético seguido de éter dietílico, a continuación se secó
a vacío para dar un polvo amarillo, ácido
5-[[4-fenilmetoxi-3-[(fenoxi)metil]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
(75 mg). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 7,77
(s, 1H, C=C-H), 5,30 (s, 2H, CH_{2}Ph), 5,18 (s,
2H, CH_{2}Ph), 4,25 (s, 2H,CH_{2}CO_{2}H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
3-(fenoximetil)-4-(2-feniletoxi)benzaldehído
(105 mg, 1 eq) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 36,
excepto que la reacción requirió 72 h. El producto se recristalizó
en éter dietílico y éter de petróleo (118 mg, 74%). ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,84 (s, 1H,
C=C-H), 7,64 (m, 1H, ArH), 7,65 (m, 1H, ArH), 6,13
(s, 1H, OCHPh), 5,03 (s, 2H, CH_{2}OPh), 4,72 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,35 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph),
3,06 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N-metilmorfolina (0,17
ml, 1,58 mmol, 4 eq) a una disolución de ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-(2-feniletoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
(200 mg, 0,40 mmol, 1 eq),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(108 mg, 0,79 mmol, 2 eq) y cloruro de amonio (42 mg, 0,79 mmol, 2
eq) en N,N-dimetilformamida (5 ml). A esta mezcla se
añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(152 mg, 0,79 mmol, 2 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante
48 h. Se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y la disolución
orgánica se lavó con HCl 1M (3 x 100 ml), a continuación con agua
(100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío.
Precipitó un polvo amarillo del concentrado que se recogió por
filtración, se lavó con acetato de etilo y éter de petróleo y se
secó para dar el producto (185 mg, 93%) p.f.
212-214ºC. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 7,76 (s, 1H,
C=C-H), 7,72 (s ancho, 2H, intercambia con D_{2}O,
NH_{2}), 5,16 (s, 2H, OCH_{2}Ph), 4,60 (s, 2H,
CH_{2}CO_{2}H), 4,30 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH_{2}CH_{2}), 3,07
(t, 2H, J 6,4 Hz, CH_{2}CH_{2}).
Se añadió ácido
p-toluenosulfónico (8 mg, 0,049 mmol, 0,1 eq) a una
disolución de ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-(2-feniletoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
(250 mg, 0,49 mmol, 1 eq) en una mezcla de etanol anhidro (20 ml) y
ortoformiato de trietilo (10 ml). La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 1 semana. Durante este tiempo se realizaron tres
adiciones adicionales de ácido p-toluenosulfónico
(0,1 eq) a la mezcla de reacción. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se concentró a vacío y el residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice. La elución con éter de
petróleo:acetato de etilo (9:1) dio el producto en forma de un
sólido gomoso que se recristalizó primero en acetato de etilo/éter
de petróleo y a continuación en etanol. El polvo amarillo resultante
se lavó con éter de petróleo y se secó para dar el producto (144
mg, 55%) p.f. 130ºC. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO)
\delta 7,83 (s, 1H, C=C-H), 5,17 (s, 2H,
OCH_{2}Ph), 4,82 (s, 2H, CH_{2}CO_{2}H), 4,30 (t, 2H, J 6,8
Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 4,16 (q, 2H, J 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
3,07 (t, 2H, J 6,8 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 1,20 (t, 3H, J 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}).
El método de ensayo está basado en la
transferencia de un resto de manosa radiomarcada desde
dolicolfosfomanosa hasta un resto hidroxilo de treonina en un
péptido corto, catalizado por la enzima PMT-1 de
Candida albicans. La
dolicolfosfo-[^{3}H]-manosa se sintetiza
enzimáticamente a partir de GDP-[^{3}H]-manosa y
se purifica por extracción con cloroformo:metanol.
Se incuban 100.000 dpm del substrato generado
con 400 \mug de fosfatidilcolina, 25 \mug de péptido (DYATAV) y
25 \mug de proteína de membrana de Candida albicans en un
volumen final de 50 \mul en tampón 100 mM Tris/1 mM MgCl_{2},
pH 8,0. Después de 60 minutos a 25ºC, la reacción se detiene con 50
\mul de metanol. El radiomarcador sin reaccionar se retira por la
adición de 150 \mul de 0,4 g/mol de sílice funcionalizada con
octadecilo (C18) en metanol. El material de C18 se retira por
centrifugación y se cuenta la actividad transferida al péptido en
el sobrenadante.
Este ensayo está basado en la sensibilidad
incrementada observada de la cepa pmtl-/-Candida a Geneticina (G418)
(6). Se colocan 100 \mul de un cultivo 0,1 OD_{600 \ nm} de
Candida albicans (cepa SC5314) en una placa de 96 pocillos
en presencia o ausencia de concentraciones variables de compuesto de
ensayo. Los compuestos se disuelven inicialmente en DMSO y se
añaden a los cultivos a una concentración final de DMSO de 1%. Se
añade G418 a una concentración final de 100 \mug/ml. En ausencia
de inhibición de la PMT1, esta concentración de G418 no tiene
efectos sobre la proliferación del organismo. Los cultivos se hacen
crecer durante la noche a 37ºC y a continuación se estima la
densidad celular por una medida de OD_{600 \ nm}. Se calcula el
efecto del compuesto de ensayo como la concentración que da una
reducción del 50% del crecimiento celular con relación al cultivo
con G418 sola.
Claims (9)
1. El uso de un compuesto de fórmula I o una de
sus sales
para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis o tratamiento de una infección
fúngica, en la
que,
A es O o S,
X e Y independientemente representan O o
CH_{2} y pueden ser iguales o diferentes,
Q es
(CH_{2})_{m}-CH(R1)-(CH_{2})_{n},
R es OR6 o NHR8,
R1 es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada
opcionalmente substituido con uno o más de hidroxilo, COR,
alquilfenilo de C_{1}-C_{3} o fenilo,
R2 y R3 son independientemente hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{10} de cadena lineal o
ramificada opcionalmente substituido con cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{10} de cadena lineal o ramificada,
alquinilo de C_{2}-C_{10} de cadena lineal o
ramificada, (CH_{2})_{m}(CF_{2})_{n}CF3
o
(CH_{2})_{n}-CH(R11)-(CH_{2})_{q}-arilo
en la que arilo es fenilo, piridilo, tienilo, o furilo, en la que
fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, OR7, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, COR,
CN, SO_{2}R9 y SONR8R9, y piridilo, tienilo o furilo están
opcionalmente substituidos con F, Cl, Br, CF_{3}, OR6, o alquilo
de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada,
con tal de que R2 y R3 no sean ambos H, con la opción de que cuando
X es CH_{2} entonces R3 puede ser OR6 y cuando Y es CH_{2}
entonces R2 puede ser OR6;
R2 y R3 pueden conjuntamente formar el grupo
(CH_{2})_{q}CHR10,
R4 es hidrógeno, F, Cl, Br, CF_{3}, OR6,
alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada o
O(CH_{2})_{n}-CH(R11)-(CH_{2})_{q}-arilo
en la que arilo es fenilo, piridilo, tienilo, o furilo, en la que
fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, OR6, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, COR,
CN, SO_{2}R9 y SONR8R9, y piridilo, tienilo o furilo están
opcionalmente substituidos con F, Cl, Br, CF_{3}, OR6, o alquilo
de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada,
R5 es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, o
fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, OR6, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, COR,
CN y SO_{2}R9,
R6 y R7 son independientemente hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada o cicloalquilo, o arilo, en el que arilo es fenilo
opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados
de F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, COR,
CN y SOR8,
R8 es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{3};
R9 es alquilo de C_{1}-C_{6}
de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo, fenilo o alquilfenilo
de C_{1}-C_{3},
R10 es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, o
(CH_{2})_{p}-arilo, en la que arilo es
fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, COR,
CN y SO_{2}R8,
R11 es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada,
CF_{3}, CO_{2}H, CO_{2}R6, CONR6R9, o alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada
substituido con hidroxilo, CO_{2}H, CO_{2}R6 o CONR6R9;
tomados conjuntamente R6 y R9 pueden formar un
anillo que incorpora opcionalmente uno o más heteroátomos
adicionales, en el que el anillo puede estar opcionalmente
substituido con uno o más de alquilo de
C_{1}-C_{6} ramificado o sin ramificar, arilo y
alquilarilo de C_{1}-C_{3},
m es 0-3; n es
0-2; p es 0-4; y q es
0-1.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso según la reivindicación 1, en el
que:
A es O o S;
X e Y son independientemente O o CH_{2};
Q es CH(R1);
R es OR6 o NH_{2};
R1 es hidrógeno, o alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada
opcionalmente substituido con uno o más grupos fenilo;
R2 y R3 son independientemente alquilo de
C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada
opcionalmente substituido con ciclohexilo;
(CH_{2})_{m}(CF_{2})_{n}CF_{3},
CH(R11)-fenilo o
CH_{2}CH(R11)-fenilo, en las que fenilo
está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, OR7 y
SO_{2}R9;
R4 es hidrógeno o
O-CH_{2}-fenilo;
R5 es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada;
R6 es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada;
R7 es alquilo de C_{1}-C_{6}
de cadena lineal o ramificada;
R9 es alquilo de C_{1}-C_{6}
de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo, fenilo o alquilfenilo
de C_{1}-C_{3};
R11 es CO_{2}R6, CONR6R9, o alquilo de
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada
opcionalmente substituido con hidroxilo; y
R6 y R9 pueden formar conjuntamente un anillo
que incorpora opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, en
el que el anillo puede estar opcionalmente substituido con uno o más
de alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada o fenilo.
3. Un compuesto seleccionado de los
siguientes:
Ácido
5-[[3,4-bis[(4-fluorofenil)metoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3,4-bis[(2,4-difluorofenil)metoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[(2-fenil)etoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-[3,4-difluorofenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-[(4-trifluorometilfenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[(3-trifluorometilfenil)metoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[(4-trifluorometoxifenil)metoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-[(4-clorofenil)metoxi]-3-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoxi]-3-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-[(3,4-difluorofenil)metoxi]-4-(fenilmetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(alfa-2-di-n-propilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(alfa-2-(feniletil)aminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(fenoxi)metil]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-(N-bencilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-N-fenilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-2-etilpiperidinil-N-carbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-N-propilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-cis-2,6-dimetilmorfolinil-N-carbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-N,N-di-n-butilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-N-n-propil-N-sec-butilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(fenilmetoxi)-3-[(\alpha-di-n-propilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-2,4-dioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(\alpha-di-n-propilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(\alpha-2-etil-piperidinil-N-carbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(\alpha-N-etil-N-ciclohexilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-
tiazolidinacético
tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(\alpha-(4-fenilpiperazinil)-N-carbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(\alpha-N-etil-N-iso-propilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-
tiazolidinacético
tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-[(\alpha-N-etil-N-ciclohexilaminocarbonil)fenilmetoxi]fenil]metileno]-2,4-dioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[2-(4-clorofenil)etoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[(S)-2-fenilpropiloxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-[2-ciclohexiletoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Sal hidrocloruro de ácido
5-[[3-(2-piridilmetoxi)-4-(2-feniletoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[2-feniletoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-[(R)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-[2-feniletoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-[(S)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-[2-feniletoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-[(S)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-[(R)-2-fenilpropoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-[(S)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetoxi]-4-[(S)-2-fenilpropoxi]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(1-feniletoxi)-4-(2-feniletoxi)]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[3-(1-fenil-2-hidroxi-etoxi)-4-(2-feniletoxi)]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
Ácido
5-[[4-(2-feniletoxi)-3-(feniloximetil)]fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-(2-feniletoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacetamida
5-[[3-(fenilmetoxi)-4-(2-fenetoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacetato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Ácido
5-[[3-(1-feniletoxi)-4-(2-feniletoxi)fenil]metileno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 3 o la reivindicación 4 y,
opcionalmente, uno o más vehículos, excipientes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto según la reivindicación 3 o la
reivindicación 4, para su uso en medicina.
7. El uso de un compuesto según la
reivindicación 3 o la reivindicación 4, para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis o tratamiento de una infección
fúngica.
8. El uso según la reivindicación 1, la
reivindicación 2 o la reivindicación 7, en el que la infección
fúngica es una infección de Candida, Trichophyton, Microsporum,
Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus
fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma,
Blastomyces o Epidermophyton.
9. El uso de un compuesto según la
reivindicación 3 o la reivindicación 4 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas en un
sujeto que está inmunosuprimido.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0021421 | 2000-08-31 | ||
| GBGB0021421.3A GB0021421D0 (en) | 2000-08-31 | 2000-08-31 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2282283T3 true ES2282283T3 (es) | 2007-10-16 |
Family
ID=9898616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01963157T Expired - Lifetime ES2282283T3 (es) | 2000-08-31 | 2001-08-30 | Derivados de bencilideno tiazolidinadionas y su uso como agentes antifungicos. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7105554B2 (es) |
| EP (1) | EP1313471B1 (es) |
| JP (1) | JP2004507501A (es) |
| AT (1) | ATE359073T1 (es) |
| AU (1) | AU2001284190A1 (es) |
| DE (1) | DE60127845T2 (es) |
| ES (1) | ES2282283T3 (es) |
| GB (1) | GB0021421D0 (es) |
| WO (1) | WO2002017915A1 (es) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0204252D0 (en) * | 2002-02-23 | 2002-04-10 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compounds |
| WO2003070238A1 (en) * | 2002-02-23 | 2003-08-28 | Oxford Glycosciences (Uk) Ltd | Thiazolidine antifungal agents |
| EP1730103B1 (en) | 2004-03-23 | 2010-05-26 | Pfizer Limited | Formamide derivatives useful as adrenoceptor |
| EP1954815B1 (en) * | 2005-11-15 | 2015-02-25 | GlycoFi, Inc. | Production of glycoproteins with reduced o-glycosylation |
| WO2007079466A2 (en) * | 2006-01-04 | 2007-07-12 | Nano Mist International, Llc | Air driven delivery system for sprayable media |
| US8637435B2 (en) * | 2007-11-16 | 2014-01-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Eukaryotic cell display systems |
| CA2715212A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Glycofi, Inc. | Surface display of recombinant proteins in lower eukaryotes |
| ATE536347T1 (de) | 2008-05-20 | 2011-12-15 | Merck Sharp & Dohme | Effiziente herstellung heterologer proteine unter verwendung von mannosyltransferaseinhibitoren |
| US8067339B2 (en) | 2008-07-09 | 2011-11-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Surface display of whole antibodies in eukaryotes |
| CA2733567A1 (en) | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Glycofi, Inc. | Improved vectors and yeast strains for protein production: ca2+ atpase overexpression |
| KR20140114278A (ko) | 2011-02-25 | 2014-09-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 변형된 ｏ-글리코실화를 갖는 단백질의 생산을 위한 효모 균주 |
| CN103797000B (zh) * | 2011-07-29 | 2016-07-06 | 大正制药株式会社 | 脒化合物或其盐 |
| WO2014024897A1 (ja) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | チアゾリジンジオンおよびピロリジンジオン誘導体、並びにそれらを有効成分としてなる殺菌剤 |
| US9261497B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-02-16 | New York University | Method of treating cancer with modulators of SCFSkp2 |
| ES2739280T3 (es) | 2013-07-04 | 2020-01-30 | Glykos Finland Oy | Células fúngicas filamentosas deficientes en O-manosiltransferasa y métodos de uso de las mismas |
| SG11201700446XA (en) | 2014-07-21 | 2017-02-27 | Glykos Finland Oy | Production of glycoproteins with mammalian-like n-glycans in filamentous fungi |
| CN109414432B (zh) * | 2016-06-14 | 2022-03-08 | 港大科桥有限公司 | 抗微生物化合物及其使用方法 |
| US10647654B2 (en) | 2016-06-24 | 2020-05-12 | Ohio University | Glucose transport inhibitors and methods of using same |
| RU2662153C1 (ru) * | 2017-04-20 | 2018-07-24 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Дермавитал Групп" | Гибридные эфиры на основе производных тиазолидин-2,4-диона и азолов (1н-1,3-имидазола и 1н-1,3,4-триазола) и их применение |
| RU2690161C1 (ru) * | 2018-06-28 | 2019-05-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Дермавитал Групп" | 3,5-Замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью |
| RU2703997C1 (ru) * | 2018-12-13 | 2019-10-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Л-Био" | Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью |
| CN112521382A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-03-19 | 西南大学 | 芦荟大黄素噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2024258316A1 (ru) * | 2023-06-16 | 2024-12-19 | Общество с ограниченной ответственностью "Л-Био" | Новые потенциальные противогрибковые средства на основе тиазолидин-2,4-диона и триазола |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6156175A (ja) * | 1984-08-24 | 1986-03-20 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ロダニン誘導体およびその製造法 |
| EP0915090A1 (en) * | 1992-09-10 | 1999-05-12 | Eli Lilly And Company | Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease |
| DE4318550A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPH08109175A (ja) * | 1994-10-07 | 1996-04-30 | Torii Yakuhin Kk | チアゾリジン−２−オンエステル誘導体 |
| JPH08109174A (ja) * | 1994-10-07 | 1996-04-30 | Torii Yakuhin Kk | チアゾリジン−２−オン誘導体 |
| AU6331099A (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-17 | Roche Diagnostics Gmbh | Thiazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| EP1117655A1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-07-25 | Angelika Esswein | Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| US6506755B2 (en) * | 2000-02-03 | 2003-01-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazolidinecarboxyl acids |
-
2000
- 2000-08-31 GB GBGB0021421.3A patent/GB0021421D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-30 AU AU2001284190A patent/AU2001284190A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-30 ES ES01963157T patent/ES2282283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 WO PCT/GB2001/003862 patent/WO2002017915A1/en not_active Ceased
- 2001-08-30 AT AT01963157T patent/ATE359073T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 EP EP01963157A patent/EP1313471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 JP JP2002522888A patent/JP2004507501A/ja active Pending
- 2001-08-30 DE DE60127845T patent/DE60127845T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-21 US US10/371,964 patent/US7105554B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040006112A1 (en) | 2004-01-08 |
| WO2002017915A1 (en) | 2002-03-07 |
| EP1313471A1 (en) | 2003-05-28 |
| DE60127845T2 (de) | 2007-12-20 |
| US7105554B2 (en) | 2006-09-12 |
| GB0021421D0 (en) | 2000-10-18 |
| AU2001284190A1 (en) | 2002-03-13 |
| EP1313471B1 (en) | 2007-04-11 |
| DE60127845D1 (de) | 2007-05-24 |
| ATE359073T1 (de) | 2007-05-15 |
| JP2004507501A (ja) | 2004-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2282283T3 (es) | Derivados de bencilideno tiazolidinadionas y su uso como agentes antifungicos. | |
| ES2320320T3 (es) | Nuevos compuestos de isoxazol y tiazol y uso de los mismos como farmacos. | |
| ES2267873T3 (es) | Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y uso como inhibidores de kinasas dependientes de ciclina. | |
| ES2315566T3 (es) | Tiazolidin-4-onas para inhibir proteinas hyak3. | |
| US9447058B2 (en) | Substituted 1,3-thiazoles as heat shock transcription factor 1 activators | |
| TWI352084B (en) | Gsk-3 inhibitors | |
| US12221406B2 (en) | Compounds as NLRP3 inflammasome inhibitors and compositions and uses thereof | |
| ES2324922T3 (es) | Derivados de tiazol que tienen actividad inhibidora de vap-1. | |
| BR112012007828B1 (pt) | compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase | |
| ES2353685T3 (es) | Derivados de tiazolidina y su uso como agente antifúngico. | |
| WO2004092123A2 (en) | Inhibitors of fungal invasion | |
| US9845319B2 (en) | Amide substituted thiazoles as modulators of RORyt | |
| TWI592407B (zh) | 飢餓素ｏ－醯基轉移酶抑制劑 | |
| US20180312482A1 (en) | Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| IL205029A (en) | Annotated (r) - 4 - (heteroaryl) phenylpropionic and medicinal preparations containing them | |
| CA3030232A1 (en) | Pyrimidinone derivatives and uses thereof to neutralize the biological activity of chemokines | |
| SK159995A3 (en) | Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective agents | |
| ES2876285T3 (es) | Derivados de acetamida de 2-(1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilo que son útiles para el tratamiento de la diabetes | |
| EP1590337B1 (fr) | Derives d' acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en tant qu' inhibiteurs de la production du peptide beta-amyloide | |
| JP2020513408A (ja) | 老化関連障害を治療するための化合物 | |
| JP2001505880A (ja) | 抗微生物活性を有する環状ヘキサペプチド | |
| JP2010520236A (ja) | リソフィリンアナログとその使用法 | |
| EP3423448B1 (en) | Cannabinoid receptor mediating compounds | |
| US11155521B2 (en) | Cannabinoid receptor mediating compounds | |
| TW200815324A (en) | Straight chain amine compound |