ES2320980T3 - Derivados de quinazolina como agentes antitumorales. - Google Patents

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Abstract

Una composición antiséptica que comprende: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en I2, un yodóforo, y una combinación de los mismos, en el que el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos un 0,25% en peso; un tampón de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad superior al 5% en peso, pero en una cantidad de no más del 15% en peso, respecto del peso de la composición de uso, en el que "tampón de ácido hidroxicarboxílico" se refiere al ácido libre, una lactona del mismo, una sal del mismo, y/o un derivado del mismo; agua; y un polímero formador de película catiónico.

Description

Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
La invención se refiere a determinados derivados de quinazolina nuevos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad antitumoral y son, por consiguiente, útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular, tal como la psoriasis y el cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos son generalmente tóxicos para las células, pero sin embargo sus efectos mejorados sobre células de división rápida, tales como las células tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están desarrollando enfoques alternativos a estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de vías de señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores tengan el potencial de mostrar una selectividad de acción mejorada contra las células tumorales y, por tanto, es probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios indeseados.
Las células eucariotas están continuamente respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores del crecimiento, así como factores paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular con las vías de señalización intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas diana es regulado por quinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo regulatorio tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas vías intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular (analizado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 459-465).
Se ha demostrado ampliamente que varias de estas tirosina quinasas son mutadas a formas constitutivamente activas y/o cuando están sobreexpresadas dan como resultado la transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (analizado en Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales en la proliferación y la diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo los receptores EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 tirosina quinasas en el genoma humano, de las cuales 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Estas pueden ser compartimentadas en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
Las tirosina quinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitogénicas que inician la replicación celular. Estas glicoproteínas largas, que se extienden a través de la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el factor del crecimiento epidérmico (EGF) para el receptor EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de las quinasas receptoras que es codificada por la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a través de la membrana plasmática de la célula.
Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y supervivencia de células tumorales (analizado en Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo mediante el cual esto puede lograrse es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, generalmente como resultado de la amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (analizado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), tales como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73, y analizado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC), incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol. Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet. Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). A medida que más tejidos tumorales humanos se vayan ensayando en cuanto a la expresión de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, se espera que su extendida prevalencia e importancia será aún más potenciada en el futuro.
Como consecuencia de la desregulación de uno o más de estos receptores (en particular erbB2), está ampliamente extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y, por tanto, se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente (Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). Además de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico ha sido verificado aún más, ya que ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que se pueden inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de la erbB mediante inhibidores de molécula pequeña, negativos dominantes o anticuerpos inhibitorios (analizado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Así, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina quinasas receptoras deben ser valiosos como inhibidores selectivos de la proliferación de células cancerosas en los mamíferos (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al., 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Además de estos datos preclínicos, los hallazgos usando anticuerpos inhibitorios contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab respectivamente) han demostrado ser beneficiosos en la medicina clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (analizado en Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19,
6550-6565).
Se ha detectado la amplificación y/o actividad de miembros de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB, y por tanto se ha sugerido que desempeñan un papel en varios trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), la hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), la aterosclerosis y la reestenosis (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera, por consiguiente, que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de proliferación celular
excesiva.
Las solicitudes de patente internacional WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 y WO 96/33981 revelan que ciertos derivados de quinazolina que portan un sustituyente anilino en la posición 4 poseen actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras.
Un análisis de la relación estructura-actividad de diversos derivados de quinazolina se indica en G. W. Rewcastle et al. (J. Med. Chem. 1995, 38, 3428-3487), incluyendo una serie de compuestos sustituidos en posición 5. No obstante, se indica que tales compuestos sustituidos en posición 5 tienen baja actividad in-vitro como inhibidores de tirosina quinasas EGFR cuando se comparan con quinazolinas sustituidas en las posiciones 6 y 7.
El documento WO 96/09294 describe derivados de 4-anilinoquinazolina, incluyendo derivados de quinazolina sustituidos en 5-cloro y 5-metoxi como inhibidores de proteína tirosina quinasas.
El documento WO 06/15118 describe derivados de anilina que poseen actividad antiproliferativa, tal como actividad anticáncer.
El documento WO 97/30034 describe derivados de quinazolina que poseen actividad antiproliferativa, tal como actividad anticáncer.
El documento WO 98/02434 describe derivados de quinolina y quinazolina que muestran inhibición de proteína tirosina quinasas.
El documento WO 97/03069 describe derivados de quinolina y quinazolina que muestran inhibición de proteína tirosina quinasas.
El documento WO 01/94341 (solicitud de patente internacional en trámite junto con la presente PCT/GB01/02424) indica que ciertos derivados de quinazolina que tienen un sustituyente en posición 5 son inhibidores de la familia Src de tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src, c-Yes y c-Fyn.
Ahora los inventores han descubierto que, sorprendentemente, determinados derivados de quinazolina sustituidos en posición 5 poseen una actividad antitumoral potente. Sin el deseo de sugerir que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras de la familia erbB que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales. En particular, se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de las tirosina quinasas receptoras EGFR y/o
erbB2.
De manera general, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad inhibitoria contra la familia de tirosina quinasas receptoras erbB, por ejemplo mediante la inhibición de tirosina quinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4, mientras que poseen una actividad inhibitoria menos potente contra otras quinasas. Además, en general ciertos compuestos de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor contra erbB2 con respecto a la de tirosina quinasas EGFR, proporcionando potencialmente de este modo un tratamiento eficaz para tumores dirigidos por erbB2. La invención también incluye compuestos que son activos contra todas o una combinación de las tirosina quinasas receptoras EGFR, erbB2 y erbB4, proporcionando potencialmente de este modo tratamientos para afecciones mediadas por una o más de estas tirosina quinasas receptoras.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un derivado de la quinazolina de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrotiopiran-3-iloxi, tetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, tetrahidrotien-3-iloxi, 1,1-dioxodotetrahidrotien-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotien-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-iloxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi y azetidin-3-iloxi,
\quad
y en la que cualquier grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo dentro del grupo Q^{1}-Z- está opcionalmente \underline{N}-sustituido con un sustituyente T^{1} seleccionado de alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, carbamoílo, \underline{N}-alquil(C1-4)carbamoílo, \underline{N},\underline{N}-di-alquil(C1-4)carbamoílo y alquil(C1-4)sulfonilo,
\quad
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-4) dentro del \underline{N}-sustituyente T^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH y CO,
\quad
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del \underline{N}-sustituyente T^{1} opcionalmente porta sobre cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, carbamoílo, \underline{N}-metilcarbamoílo, \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoílo, acetilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo,
\quad
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\newpage
\quad
Q^{2} se selecciona de un grupo de fórmula Ia, Ib y Id
2
\quad
en las que G^{2} y G^{3} son hidrógeno,
\quad
G^{1} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4) y alquinilo(C2-3),
\quad
G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4) y etinilo,
\quad
X^{2} se selecciona de O, S, NH, N(CH_{3}), OCH_{2}, CO y NHCH_{2},
\quad
y Q^{3} es un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-1H-imidazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3- o 4-(1H-1,2,4-triazolilo), 3- o 5-(1,2,5-tiadiazolilo), 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzadioxol-5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo y 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, estando dicho grupo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitro, flúor, cloro, bromo, alquilo(C1-4), trifluorometilo, alcoxi(C1-4), alquinilo(C2-3) y ciano,
\quad
o X^{2} es CO y Q^{3} es un grupo seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino, homopiperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, decahidroquinolin-1-ilo y decahidroisoquinolin-2-ilo, portando dicho grupo opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi y alquilo(C1-4), y cualquier grupo heterociclilo representado por Q^{3} porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo,
\quad
X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2},
\quad
Q^{4} es un grupo seleccionado de un grupo fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-(1,3-oxazolilo), 4-(1,3-oxazolilo), 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-(1,3-tiazolilo), 4-(1,3-tiazolilo), 3-, 4- o 5- isotiazolilo y 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, portando dicho grupo opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitro, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y alquinilo(C2-3);
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En esta memoria, el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc-butilo, y grupos cicloalquilo(C3-7) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Una convención análoga se aplica para otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi(C1-6) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquil(C1-6)amino incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[alquil(C1-6)]amino incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N-etilamino.
Debe entenderse que, en la medida en la que algunos de los compuestos de fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la actividad mencionada anteriormente. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse mediante técnicas convencionales de química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar la actividad mencionada anteriormente puede ser evaluada usando las técnicas de laboratorio clásicas referidas de aquí en adelante.
Se sobreentiende que la presente invención incluye en su definición cualquiera de las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I que posean la actividad antes citada.
También se sobreentiende que en la medida en que ciertos compuestos de fórmula I puedan existir en formas solvatadas así como en formas no solvatadas, por ejemplo, formas hidratadas, la presente invención incluye cualquiera de tales formas solvatadas que posean la actividad citada antes.
Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos anteriormente incluyen los señalados a continuación.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{4}) cuando es arilo o para el grupo arilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1}) cuando es cicloalquilo(C3-7) o para el grupo cicloalquilo(C3-7) dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo.
Un valor adecuado para cualquiera de los grupos "Q" (Q^{3} a Q^{4}) cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden, a menos que se especifique lo contrario, estar unidos a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de valores adecuados de "heteroarilo" incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o naftiridinilo. Tales como furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o naftiridinilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1} o Q^{3}) cuando es heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros no aromático saturado o parcialmente saturado con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden, a menos que se especifique lo contrario, estar unidos a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de valores adecuados de "heterociclilo" incluyen oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, decahidroisoquinolinilo o decahidroquinolinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,4-oxazepanilo, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo, piperidinilo o piperazinilo, más preferiblemente tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo o piperazin-1-ilo. Un átomo de nitrógeno o azufre dentro de un grupo heterociclilo puede estar oxidado para dar el correspondiente óxido de N o S, por ejemplo 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo o 1-oxotetrahidrotiopiranilo. Un valor adecuado para dicho grupo que porta 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (tal como Q^{3}) cuando es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros no aromático saturado o parcialmente saturado con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que al menos un heteroátomo es nitrógeno. Los valores adecuados incluyen, por ejemplo, los grupos heterocíclicos mencionados anteriormente que contienen al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo (incluyendo morfolino), tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo (incluyendo piperidino), homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroisoquinolinilo o decahidroquinolinilo.
Los valores adecuados para uno cualquiera de los grupos "G" (G^{1} y G^{4}) dentro de Q^{2}, o para diversos grupos dentro de Q^{2}, o para Q^{1} o para diversos grupos dentro de Q^{1}, o para diversos grupos dentro del grupo Q^{1}-Z- incluyen:
100
101
102
Cuando en esta memoria se hace referencia a un grupo alquilo(C1-4) se tiene que entender que dichos grupos se refieren a grupos alquilo que contienen hasta 4 átomos de carbono. Un experto en la técnica entenderá que los ejemplos representativos de estos grupos son los enumerados anteriormente como alquilo(C1-6) que contiene hasta 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo y butilo. Una convención similar se adopta para los otros grupos enumerados anteriormente, tales como alcoxi(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4) y alcanoílo(C2-4).
Cuando, como se definió anteriormente en la presente memoria, en el grupo de fórmula -X^{2}-Q^{3}, X^{2} es, por ejemplo, un grupo de enlace OC(H)_{2}, es el átomo de oxígeno, no el átomo de carbono, del grupo de enlace OC(H)_{2} el que está unido al anillo de fenilo en la fórmula Ia, y el átomo de carbono está unido al grupo Q^{3}.
Como se definió anteriormente en la presente memoria, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-4) dentro de un grupo Q^{1}-Z- pueden estar opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo tal como O. Por ejemplo, la inserción de un grupo C\equivC en la cadena de etileno dentro de un grupo 2-morfolinoetoxi produce un grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi.
Cuando, como se definió anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente sobre cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más halógenos o sustituyentes alquilo(C1-6), hay de forma adecuada 1 ó 2 halógenos o sustituyentes alquilo(C1-6)presentes sobre cada dicho grupo CH_{2} y hay de forma adecuada 1, 2 ó 3 de estos sustituyentes presentes sobre cada dicho grupo CH_{3}.
Cuando, como se definió anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Q^{1}-Z- opcionalmente porta sobre cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se definió anteriormente en la presente memoria, los sustituyentes adecuados formados de esta manera incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi(C1-6) sustituidos con hidroxi, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos heterociclil-alquil(C1-6)amino sustituidos con hidroxi, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) sustituidos con heterociclilo, tales como 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo, y grupos alquilo sustituidos con halógeno, por ejemplo difluorometilo y 2,2-difluoroetilo.
Se aplican consideraciones similares para las uniones y las sustituciones dentro de los grupos -X^{2}-Q^{3} y -X^{3}-Q^{4} presentes en Q^{2}.
Se entenderá que, según se definió anteriormente en la presente memoria, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente sobra cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente como se definió anteriormente en la presente memoria, pudiendo estar presente el sustituyente opcional sobre cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Q^{1}-Z-, incluyendo aquellos sobre los sustituyentes definidos anteriormente en la presente memoria que pueden estar presentes sobre un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de Q^{1}-Z-. Por ejemplo, si Q^{1} es un grupo 1-alquil(C1-6)-piperidin-4-ilo, el grupo alquilo(C1-6) puede estar opcionalmente sustituido con, por ejemplo, un grupo alcanoílo(C2-6) dando un grupo 1-(alcanoil(C2-6)-alquil(C1-6))-piperidin-4-ilo, tal como 1-(acetilmetil)piperidin-4-ilo o 1-(2-acetiletil)piperidin-4-ilo. Otros grupos adecuados que pueden formarse de esta manera con Q^{1} incluyen grupos heterociclilo sustituidos con alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), tales como 1-(metoxicarbonilmetil)piperidin-4-ilo o 1-(2-metoxicarboniletil)piperidin-4-ilo, grupos heterociclilo sustituidos con carbamoil-alquilo(C1-6), tales como 1-(carbamoilmetil)piperidin-4-ilo, o grupos heterociclilo sustituidos con alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), tales como 1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula I, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico o un ácido orgánico tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de fórmula I que sea suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos nuevos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, los derivados de quinazolina de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que, a no ser que se indique lo contrario, cada uno de Z, Q^{1} y Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria o en los párrafos (a) a (I) que aparecen a continuación:
(a)
Z es O;
(b)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrotiopiran-3-iloxi, tetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, tetrahidrotien-3-iloxi, 1,1-dioxodotetrahidrotien-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotien-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-iloxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi y azetidin-3-iloxi,
\quad
y en el que cualquier grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo dentro del grupo Q^{1}-Z- está opcionalmente \underline{N}-sustituido con un sustituyente, T^{1}, seleccionado de alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, carbamoílo, \underline{N}-alquil(C1-4)carbamoílo, \underline{N},\underline{N}-di-alquil(C1-4)carbamoílo y alquil(C1-4)sulfonilo,
\quad
y en el que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-4) dentro del \underline{N}-sustituyente, T^{1}, están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH y CO,
\quad
y en el que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del \underline{N}-sustituyente, T^{1}, opcionalmente porta sobre cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, carbamoílo, \underline{N}-metilcarbamoílo, \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoílo, acetilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo,
\quad
y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(c)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, tetrahidrotien-3-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotien-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotien-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-iloxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi y azetidin-3-iloxi,
\quad
y en el que el grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo dentro del grupo Q^{1}-Z- está opcionalmente \underline{N}-sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, \underline{terc}-butilo, alilo, 2-propinilo, acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, \underline{terc}-butoxicarbonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, 2-metoxietilo, carbamoilmetilo, \underline{N}-metilcarbamoilmetilo, \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(\underline{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)etilo, acetilmetilo, 2-acetiletilo, metoxicarbonilmetilo y 2-metoxicarboniletilo,
\quad
y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(d)
el grupo Q^{1}-Z- es piperidin-4-iloxi, estando dicho grupo opcionalmente \underline{N}-sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, alilo, 2-propinilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metilsulfonilo, 2-metoxietilo, carbamoilmetilo, \underline{N}-metilcarbamoilmetilo, \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoilmetilo, acetilmetilo, 2-acetiletilo, metoxicarbonilmetilo y 2-metoxicarboniletilo,
\quad
y en el que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(e)
Q^{2} es un grupo de fórmula Ia como se definió anteriormente en la presente memoria, en la que
\quad
G^{1} se selecciona de flúor, cloro, bromo y etinilo,
\quad
X^{2} es CO y Q^{3} se selecciona de piperidino, homopiperidino, decahidroquinolin-1-ilo y decahidroisoquinolin-2-ilo,
\quad
y en la que Q^{3} porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo y etilo,
\quad
y en la que Q^{3} porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(f)
Q^{2} es un grupo de fórmula Ib como se definió anteriormente en la presente memoria, en la que G^{1} es hidrógeno,
\quad
G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo y etinilo,
\quad
X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2}, y Q^{4} se selecciona de fenilo y 2-, 3- o 4-piridilo que opcionalmente porta 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, nitro, ciano y metilo;
(g)
Q^{2} es un grupo de fórmula Id como se definió anteriormente en la presente memoria, en la que G^{1} es hidrógeno,
\quad
G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo y etinilo,
\quad
X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2}, y Q^{4} se selecciona de fenilo y 2-, 3- o 4-piridilo que opcionalmente porta 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, nitro, ciano y metilo;
(h)
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi y tetrahidropiran-4-iloxi,
\quad
y en el que Q^{1} porta opcionalmente un sustituyente oxo;
(i)
el grupo Q^{1}-Z- es piperidin-4-iloxi opcionalmente sustituido en la posición 1 con un sustituyente seleccionado de metilo, alilo, 2-metoxietilo y carbamoilmetilo,
\quad
y en el que el grupo piperidin-4-ilo porta opcionalmente un sustituyente oxo;
(j)
Q^{1}Z es 1-metilpiperidin-4-iloxi;
(k)
Q^{2} es un grupo de fórmula Ia como se definió anteriormente en la presente memoria, en la que G^{2}, G^{6} y G^{7} son hidrógeno,
\quad
G^{1} es cloro,
\quad
X^{2} es OCH_{2},
\quad
Q^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de flúor y ciano (por ejemplo, Q^{3} se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2,5-difluorofenilo y 2,6-difluorofenilo); y
(l)
Q^{2} es un grupo de fórmula Id como se definió anteriormente en la presente memoria, en la que G^{1} y G^{4} son hidrógeno,
\quad
X^{3} es CH_{2} y Q^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con flúor o cloro, por ejemplo 3-fluorofenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un derivado de quinazolina de fórmula I en la que:
\quad
el grupo Q^{1}-Z- es 1-metilpiperidin-4-ilo,
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\quad
Q^{2} es un grupo de fórmula Ib
3
\quad
en la que G^{1} y G^{3} son hidrógeno,
\quad
G^{4} se selecciona de flúor, cloro, bromo, ciano y metilo,
\quad
X^{3} se selecciona de CH_{2} y SO_{2}, y Q^{4} es fenilo o 2-piridilo que porta opcionalmente un sustituyente seleccionado de flúor, cloro y bromo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Los valores adecuados para Q^{2} en esta realización incluyen, por ejemplo 1-bencensulfonilindol-5-ilo, 1-bencilindol-5-ilo, 1-(3-fluorobencil)indol-5-ilo y 1-(2-piridilmetil)indol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un derivado de quinazolina de fórmula I en la que:
\quad
el grupo Q^{1}-Z- es 1-metilpiperidin-4-ilo,
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\quad
Q^{2} es un grupo de fórmula Id
4
\quad
en la que G^{1} es hidrógeno,
\quad
G^{4} se selecciona de flúor, cloro, bromo, ciano y metilo,
\quad
X^{3} se selecciona de CH_{2} y SO_{2}, y Q^{4} se selecciona de fenilo y 2-piridilo que porta opcionalmente un sustituyente seleccionado de flúor, cloro y bromo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Los valores adecuados para Q^{2} en esta realización incluyen, por ejemplo 1-(2-piridilmetil)indazol-5-ilo y 1-(3-fluorobencil)indazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de fórmula I seleccionado de:
4-(3-cloro-4-fenoxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-((3-fluorobenciloxi)anilino))-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(3-fluorobencil)indazol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(decahidroquinolin-1-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(decahidroisoquinolin-2-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(3-metilpiperidin-1-ilcarbonil)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-(decahidroquinolin-1-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2,6-difluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2-cianobenciloxi)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina; y
4-(3-cloro-4-(tiazol-4-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de fórmula I seleccionado de:
4-(1-bencilindol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-bencensulfonilindol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-cianobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-metoxibencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-clorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2,5-dimetilbencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-fluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina; y
4-(1-(3-fluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
o su sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
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Otro compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de fórmula I seleccionado de:
4-(3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina; y
4-(3-cloro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)tio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
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Otro compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de fórmula I seleccionado de:
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina;
4-(4-benciloxi-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-metil-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-(2,6-difluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina; y
4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
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Un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, puede prepararse mediante cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Dichos procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado de quinazolina de fórmula I, se proporcionan como otra característica de la invención y se ilustran mediante las siguientes variantes del proceso representativas en las que, a no ser que se indique lo contrario, Q^{1}, Z, y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos convencionales de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes del proceso representativas y en los ejemplos adjuntos. Como alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un químico orgánico.
Proceso (a) La reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de fórmula II
5
en la que L^{1} es un grupo desplazable y Q^{1} y Z tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un compuesto de fórmula
Q^{2}NH_{2}
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de calcio o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio.
Un grupo desplazable adecuado L^{1} es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsufonilo, arilsulfonilo o sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metiltio, metansulfonilo, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de etileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC.
La quinazolina de fórmula II también se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2} en presencia de un disolvente prótico tal como isopropanol, convenientemente en presencia de un ácido, por ejemplo, cloruro de hidrógeno gas en éter dietílico o dioxano o ácido clorhídrico. Como alternativa, esta reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente aprótico, tal como dioxano o un disolvente aprótico polar tal como N,N-dimetilacetamida en presencia de un ácido, por ejemplo, cloruro de hidrógeno gas en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico. Las reacciones anteriores se llevan a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura de reflujo del disolvente de reacción.
El derivado de quinazolina de fórmula II, en la que L^{1} es halógeno, se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2} sin la presencia de un ácido o una base. En esta reacción el desplazamiento del grupo saliente L^{1} halógeno da como resultado la formación del ácido HL^{1} in situ y la autocatálisis de la reacción. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte adecuado, por ejemplo isopropanol, dioxano o N,N-dimetilacetamida. Las condiciones adecuadas para esta reacción son como se han descrito anteriormente.
El derivado de quinazolina de fórmula I puede obtenerse a partir de este proceso en la forma de la base libre o como alternativa puede obtenerse en la forma de una sal con el ácido de fórmula H-L^{1} en la que L^{1} tienen el significado definido anteriormente en la presente memoria. Cuando se desea obtener la base libre a partir de la sal, se puede tratar la sal con una base adecuada, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
Los grupos protectores pueden elegirse en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto según sea apropiado para la protección del grupo en cuestión y pueden introducirse por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden retirar por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o como es conocido por el químico experto, según sea apropiado para la retirada del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera que se efectúe la retirada del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula.
A continuación se proporcionan ejemplos específicos de grupos protectores por conveniencia, en los que "inferior", como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa que el grupo al cual se le aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. De manera similar, cuando se proporcionan a continuación ejemplos específicos de métodos para la retirada de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos de desprotección no específicamente mencionados está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático que forma ésteres o de un silanol que forma ésteres (conteniendo preferiblemente dicho alcohol o silanol 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo(C1-12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) y grupos alquenilo(C2-6) (por ejemplo, alilo). Los métodos particularmente apropiados para la retirada de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, ruptura catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos [alcanoil inferior]oxialquilo (por ejemplo pivaloiloximetilo); grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.
Los métodos apropiados para la retirada de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo un grupo protector terc-butoxicarbonilo puede ser retirado de un grupo amino por una hidrólisis catalizada por ácido usando ácido trifluoroacético.
Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley & Sons, 1992, para una orientación general sobre las condiciones de reacción y reactivos, y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de T. Green et al., también publicado por John Wiley & Son, para una orientación general sobre los grupos protectores.
Los materiales de partida de quinazolina de fórmula II pueden obtenerse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, una 3,4-dihidroquinazolin-4-ona de fórmula III
6
en la que Q^{1} y Z tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y puede hacerse reaccionar con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, 1,2-dicloroetano o N,N-dimetilformamida convenientemente en presencia de una base tal como una base orgánica, por ejemplo, diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura de reflujo del disolvente de reacción.
La 4-cloroquinazolina así obtenida puede convertirse, si se requiere, en una 4-pentafluorfenoxiquinazolina por reacción con pentafluorofenol en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio y en presencia de un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida.
El compuesto de fórmula I se puede preparar también usando un procedimiento abreviado que parte del compuesto de fórmula III, en la que se hace reaccionar el compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2} con el compuesto de fórmula II tras la halogenación del compuesto de fórmula III. El uso de dicho procedimiento abreviado evita la necesidad de aislar el compuesto de fórmula II antes de la reacción con el compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2}.
La 3,4-dihidroquinazolin-4-ona de fórmula III se puede obtener usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, cuando Z es un átomo de oxígeno, el compuesto de fórmula III se puede preparar como se ilustra en el esquema de reacción 1 que comienza con el compuesto de fórmula IV.
Esquema de reacción 1
7
en la que Q^{1} es como se definió anteriormente en la presente memoria, X es alquilo(C1-6) (por ejemplo metilo) o bencilo, y Pg es un grupo protector de amina adecuado.
Notas:
Etapa (1)
Cuando X es alquilo(C1-6), éste puede separarse del compuesto de fórmula IV por procedimientos convencionales tales como por tratamiento del compuesto de fórmula IV con, por ejemplo:
(i)
un alquil(C1-6)sulfuro de metal alcalino tal como etantiolato de sodio;
(ii)
un diarilfosfuro de metal alcalino tal como difenilfosfuro de litio;
(iii)
un trihaluro de boro o aluminio tal como tribromuro de boro;
(iv)
bromuro de magnesio en piridina; o
(v)
hidrocloruro de piridina en piridina.
Por lo general, la reacción de separación se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 40ºC a 150ºC.
Cuando X es bencilo, éste puede separarse del compuesto de fórmula IV, por ejemplo, por hidrólisis catalizada por ácidos, por ejemplo por tratamiento del compuesto de fórmula IV con ácido trifluoracético. Convenientemente, la reacción se realiza a una temperatura en el intervalo, de 30ºC a 120ºC, por ejemplo 70ºC.
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Etapa (2)
El grupo protector Pg se añade a la 3,4-dihidro-5-hidroxiquinazolin-4-ona de fórmula IVa usando técnicas convencionales. Por ejemplo, un Pg adecuado es un grupo pivaloiloximetilo que se puede añadir al compuesto de fórmula IVa haciendo reaccionar el compuesto de fórmula IVa con pivalato de clorometilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico.
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Etapa 3
El grupo Q^{1}O se puede introducir acoplando el compuesto de fórmula IVb con un compuesto de fórmula Q^{1}OH en presencia de un agente deshidratante adecuado. Las condiciones adecuadas para la reacción de acoplamiento se describen más adelante con referencia al proceso (b).
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Etapa (4)
El grupo protector Pg se puede retirar usando procedimientos convencionales, por ejemplo, cuando Pg es un grupo pivaloiloximetilo, éste se puede retirar por el tratamiento del compuesto de fórmula IVc con una disolución metanólica de amoníaco.
El compuesto de fórmula IV se puede preparar, por ejemplo, partiendo de una anilina de fórmula V como se ilustra en el esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2
8
en la que X es como se definió anteriormente en la presente memoria.
Notas:
Las etapas 1 y 2 se pueden llevar a cabo usando condiciones análogas a las de los procesos descritos en Organic Syntheses, Vol. Col. 1, pp. 327-330; J. Org. Chem., 1969, 34, 3484-3489.
La etapa 3 se puede llevar a cabo usando condiciones análogas a las de los procesos descritos en J. Org. Chem., 1952, 17, 141-148; J. Med. Chem., 1994, 37, 2106-2111.
Las anilinas de fórmula V son compuestos comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar usando procesos conocidos en la técnica.
En un proceso alternativo, el compuesto de fórmula VIII puede obtenerse según el esquema de reacción 1a:
Esquema de reacción 1a
9
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas son como se describió anteriormente en la presente memoria en el proceso (a), por ejemplo hidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo N,N-dimetilacetamida. El esquema de reacción 1a es particularmente adecuado para la preparación de compuestos de fórmula III en la que Z es O. El material de partida de 5-fluoro-3,4-dihidraquinazolina está disponible comercialmente o puede prepararse utilizando procedimientos convencionales, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176.
Los compuestos de fórmula Q^{2}NH_{2} son compuestos disponibles comercialmente o son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar usando procedimientos de síntesis convencionales. Por ejemplo, cuando Q^{2} es un grupo de fórmula Ia, el compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2} puede prepararse según el esquema de reacción 3 o el esquema de reacción 4.
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Esquema de reacción 3
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10 
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en la que X^{2} es como se definió anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, NH, S, O o NHCH_{2}, y G^{1}, L^{1} y Q^{3} son como se definió anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y después cualquier grupo protector que esté presente se elimina mediante medios convencionales.
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Notas:
La etapa 1 puede realizarse bajo condiciones análogas a las empleadas en el proceso (a) descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula HX^{2}Q^{3} están comercialmente disponibles o son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar usando procesos conocidos en la técnica.
La reducción del grupo nitro en la etapa 2 puede realizarse bajo condiciones convencionales, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica sobre platino/carbono, paladio/carbono o catalizador de níquel, un tratamiento con un metal tal como hierro, cloruro de titanio, cloruro de estaño II o indio, o un tratamiento con otro agente reductor adecuado tal como ditionito de sodio.
En una variación del proceso (a), la reducción del nitrocompuesto en la etapa 2 del esquema de reacción 3 puede realizarse como se describió anteriormente, seguido directamente de una reacción con el compuesto de fórmula II en un proceso abreviado, evitando, con ello, la necesidad de aislar el compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2}.
Cuando Q^{2} es un compuesto de fórmula 1a en la que X^{2} es OCH_{2}, los compuestos de fórmula Q^{2}NH_{2} pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar el nitrocompuesto de partida mostrado en el esquema de reacción 3, en el que L^{1} es OH, con un compuesto de fórmula Q^{3}CH_{2}-haluro (por ejemplo, Q^{3}CH_{2}-bromuro). El grupo nitro entonces puede reducirse a un grupo amino utilizando la etapa 2 del proceso en el esquema de reacción 3. Estos compuestos también pueden prepararse haciendo reaccionar el nitrocompuesto de partida mostrado en el esquema de reacción 3, en el que L^{1} es un haluro, con un compuesto de fórmula Q^{3}CH_{2}OH, seguido de la reducción del grupo nitro como se describió anteriormente en el esquema de reacción 3. Los compuestos de fórmula Q^{3}CH_{2}OH son conocidos o pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante la reducción del correspondiente éster de fórmula Q^{3}COOR, en la que R es, por ejemplo, alquilo(C1-6) o bencilo, con un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio.
Cuando Q^{2} es un compuesto de fórmula 1a en la que X^{2} es OCH_{2}, los compuestos de fórmula Q^{2}NH_{2} pueden prepararse, por ejemplo, acoplando el nitrocompuesto de partida mostrado en el esquema de reacción 3, en el que L^{1} es OH, con un compuesto de fórmula Q^{3}CH_{2}OH, convenientemente en presencia de un agente deshidratante adecuado. Las condiciones adecuadas para realizar esta reacción son análogas a las descritas a continuación con relación al proceso (b).
\newpage
Cuando Q^{2} es un compuesto de fórmula 1a, en la que X^{2} es NHCH_{2}, los compuestos de fórmula Q^{2}NH_{2} pueden prepararse, por ejemplo, según el esquema de reacción 3a:
Esquema de reacción 3a
11
en la que G^{1}, L^{1} y Q^{3} son como se definió anteriormente en la presente memoria, salvo porque si es necesario cualquier grupo funcional está protegido, después de lo cual se retira cualquier grupo protector que esté presente por medios convencionales. La primera etapa del esquema de reacción 3a puede realizarse bajo condiciones análogas a las utilizadas en el proceso (a) descrito anteriormente. Los nitrocompuestos de partida y los compuestos de fórmula Q^{3}NH_{2} y Q^{3}C(H)_{2}L^{1} están disponibles comercialmente o son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar usando procesos conocidos en la técnica. La reducción del grupo nitro en la etapa 2 puede realizarse bajo condiciones análogas a las descritas anteriormente para el esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 4
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en la que G^{1} y Q^{3} son como se definió anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y después cualquier grupo protector que esté presente se retira mediante medios convencionales, y L^{1} es un grupo saliente adecuado tal como un haluro, por ejemplo cloro.
Notas:
Adecuado para la preparación de aquellos compuestos en los que X^{2} es CO.
La etapa 1 puede realizarse bajo condiciones análogas a las empleadas en el proceso (a) descrito anteriormente.
La reducción del grupo nitro en la etapa 2 puede realizarse como se describió anteriormente en el esquema de reacción 3.
Cuando Q^{2} es un compuesto de fórmula Ia en la que X^{2} es CO y Q^{3} es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno unido a X^{2} mediante un átomo de nitrógeno, el compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2} puede prepararse acoplando el nitrocompuesto de partida que aparece en el esquema de reacción 3, en el que L^{1} es carboxi, con un compuesto de fórmula Q^{3}H en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU). Las condiciones adecuadas para esta reacción son análogas a las descritas con relación al proceso (j) a continuación.
Cuando Q^{2} es un compuesto de fórmula Ib e Id, el compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2} puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un nitroindol o nitroindazol apropiado con un compuesto de fórmula Q^{4}X^{3}-haluro, de forma adecuada en presencia de una base. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente inerte adecuado, bajo condiciones análogas a las descritas para el proceso (a). El grupo nitro del indol o indazol resultante entonces puede reducirse a un grupo amino utilizando un proceso análogo al descrito en el etapa 2 en el esquema de reacción 3.
Proceso (b) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en la que Z es un átomo de oxígeno, el acoplamiento, convenientemente en presencia de un agente deshidratante adecuado, de un alcohol de fórmula
Q^{1}-OH
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario con una quinazolina de fórmula VI
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en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
Un agente deshidratante adecuado es, por ejemplo, un reactivo de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o una mezcla de un compuesto azoico tal como azodicarboxilato de dietilo o di-terc-butilo y una fosfina tal como una trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente.
La quinazolina de fórmula VI se puede obtener por procedimientos convencionales. Por ejemplo, por ruptura del grupo representado por X del compuesto de fórmula VII
14
en la que X es como se definió anteriormente en la presente memoria, y Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
La reacción de separación se lleva a cabo convenientemente como se describió anteriormente en la presente memoria en relación con la etapa (1) en el esquema de reacción 1.
El compuesto de fórmula VII se puede preparar por ejemplo, por reacción del compuesto de fórmula (IV) como se definió anteriormente en la presente memoria, con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina. El compuesto resultante se hace reaccionar entonces con un compuesto de fórmula
Q^{2}NH_{2}
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales. La reacción de halogenación se puede llevar a cabo en condiciones análogas a las descritas anteriormente en relación con la reacción con el compuesto de fórmula III. La posterior reacción con el compuesto de fórmula Q^{2}NH_{2} se puede llevar a cabo en condiciones análogas a las descritas anteriormente en relación con la reacción con el compuesto de fórmula II.
Proceso (c) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Z es un átomo de oxígeno, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un alcohol de fórmula
Q^{1}-OH
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente salvo que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario con una quinazolina de fórmula VIII
15
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
Una base adecuada incluye, por ejemplo, una base no nucleófila fuerte tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, o una amida de metal alcalino, por ejemplo, diisopropilamida de litio (LDA).
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 40 a 150ºC. Convenientemente, esta reacción también se puede realizar calentando los agentes de reacción en un recipiente cerrado usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas.
La quinazolina de fórmula VIII se puede obtener por procedimientos convencionales. Por ejemplo, una quinazolina de fórmula IX
16
en la que L^{1} es un grupo desplazable como se definió anteriormente en la presente memoria (tal como halógeno, por ejemplo cloro), puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula
Q^{2}NH_{2}
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales. La reacción se puede llevar a cabo en condiciones análogas a las descritas antes en el proceso (a).
La quinazolina de fórmula IX puede obtenerse utilizando procedimientos convencionales, por ejemplo la 5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona puede hacerse reaccionar con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente puede retirarse mediante medios convencionales, como se describió en relación con el proceso (a) anteriormente.
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Proceso (d) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo amino primario o secundario, la ruptura del correspondiente compuesto de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo amino primario o secundario protegido.
Los grupos protectores adecuados para un grupo amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores descritos anteriormente en la presente memoria para un grupo amino. Los métodos adecuados para la ruptura de dichos grupos protectores de amino también se han descrito anteriormente en la presente memoria. En particular, un grupo protector adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo terc-butoxicarbonilo que puede romperse en condiciones de reacción convencionales tales como hidrólisis catalizada por ácido, por ejemplo, en presencia de ácido trifluoroacético.
Proceso (e) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo alcoxi(C1-6) o alcoxi(C1-6) sustituido o un grupo alquil(C1-6)amino o alquil(C1-6)amino sustituido, la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada tal como se definió anteriormente en la presente memoria, de un derivado de quinazolina de fórmula I en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario, según sea apropiado.
Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o a alcoxi sustituido, o para la alquilación de amino a alquilamino o a alquilamino sustituido, por ejemplo, un haluro de alquilo o haluro de alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo(C1-6) o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo(C1-6) sustituido, convenientemente en presencia de una base adecuada tal como se definió anteriormente en la presente memoria, en un disolvente o diluyente inerte adecuado tal como se definió anteriormente en la presente memoria, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 140ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente. Se puede usar un procedimiento análogo para introducir grupos alqueniloxi (C2-6), alquenil(C2-6)amino, alquiniloxi(C2-6) o alquinil(C2-6)amino opcionalmente sustituidos en Q^{1} o Q^{2}. Los ejemplos de sustituyentes que pueden introducirse en un compuesto de fórmula I utilizando este proceso (e) incluyen, por ejemplo, la sustitución de un grupo NH en un heterociclilo representado por Q1 con un grupo etilo, alilo, 2-propinilo, 2-metoxietilo o acetilmetilo, carbamoílo o metansulfonilo.
Proceso (f) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en la que Q^{1} contiene un grupo alcoxi(C1-6) disustituido con amino-hidroxi (tal como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi o 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi), la reacción de un compuesto de fórmula I en la que Q^{1} contiene un grupo alcoxi(C1-6) sustituido con epoxi con un heterociclo o una amina apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado tal como se definió anteriormente en la presente memoria y a una temperatura en el intervalo de 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Proceso (g) La reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se definió en la presente memoria anteriormente, de una quinazolina de fórmula X
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en la que L^{1} es un grupo desplazable como se definió anteriormente en la presente memoria y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un compuesto de fórmula
Q^{1}ZH
en la que Q^{2} y Z tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada, tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado tal como se definió anteriormente en la presente memoria y a una temperatura en el intervalo de 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de 125ºC.
El compuesto de fórmula X se puede preparar usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación de la fórmula VIII, salvo porque el átomo de fluoro en 5 está reemplazado por L^{1}.
Proceso (h) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en la que Q^{1} contiene un grupo alcoxi(C1-6) sustituido con amino (tal como 3-piperidinopropoxi, 3-metilaminopropoxi o 3-dimetilaminopropoxi), la reacción de un compuesto de fórmula I en la que Q^{1} contiene un grupo alcoxi(C1-6) sustituido con halógeno con una amina apropiada o con un heterociclo que contiene un grupo NH en el anillo.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria y a una temperatura en el intervalo de 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Proceso (i) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en la que un grupo heterociclilo en Q^{1} o Q^{3} contiene un S- o N-óxido, la oxidación de un átomo de N o S del anillo en un compuesto de fórmula (I). Los agentes oxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, un perácido (tal como ácido m-cloroperbenzoico) o ácido perftálico. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado (tal como diclorometano) a una temperatura adecuada (tal como de -5 a 50ºC).
Proceso (j) Para la producción de aquellos compuestos en los que Q^{2} es un grupo de fórmula 1a, en la que el grupo X^{2}-Q^{3} es COQ^{3} y Q^{3} es un grupo heterociclilo unido a través de nitrógeno, el acoplamiento de la quinazolina sustituida con carboxi de fórmula XI
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o su derivado reactivo, con Q^{3}H (en la que Q^{3} es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno, por ejemplo homopiperidina) según sea apropiado, en la que Q^{1}, Q^{3}, Z y G^{1} son como se definió anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y después cualquier grupo protector presente se retira mediante medios convencionales. La reacción de acoplamiento se realiza convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como carbodiimida, o un agente de acoplamiento peptídico adecuado, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotiazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte, tal como 1-metil-2-pirrolidinona, preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como una amina orgánica, por ejemplo diisopropiletilamina.
Un "derivado reactivo" de un compuesto de fórmula XI significa un derivado de ácido carboxílico de fórmula XI que reacciona con la amina para producir la correspondiente amida. Estos derivados reactivos incluyen, por ejemplo, un cloruro de ácido del compuesto de fórmula XI.
El compuesto de fórmula XI puede prepararse utilizando el proceso (a) anterior, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un ácido 4-aminobenzoico protegido de forma adecuada (por ejemplo, un 4-aminobenzoato de alquilo o arilo), seguido de la retirada del grupo protector de ácido carboxílico utilizando una técnica de desprotección convencional para la retirada de estos grupos (por ejemplo, hidrólisis ácida en HCl)
Proceso (k) Para la producción de aquellos compuestos en los que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia en la que:
(i)
X^{2}Q^{3} es OCH_{2}Q^{3} y Q^{3} es arilo o heteroarilo, o
(ii)
X^{2}Q^{3} es OQ^{3} y Q^{3} es heteroarilo,
la reacción, opcionalmente en presencia de una base, de un compuesto de fórmula I, en la que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia como se definió anteriormente en la presente memoria, excepto que el grupo X^{2}Q^{3} en la fórmula Ia es OH, con un compuesto de fórmula L^{1}CH_{2}Q^{3} o L^{1}Q^{3} en la que L^{1} es un grupo desplazable, y Q^{3} es como se definió anteriormente en la presente memoria excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y después cualquiera grupo protector que esté presente se retira mediante medios convencionales. Los grupos desplazables adecuados son, por ejemplo, halógenos tales como cloro, o alcansulfoniloxi, tal como mesiloxi. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente inerte tal como un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido, o acetonitrilo. La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada, como se describió en relación con el proceso (a) anterior, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio. En general, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada a una temperatura de -10 a 120ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
El material de partida, el compuesto de fórmula I en la que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia en la que X^{2}Q^{3} es OH, puede prepararse utilizando un proceso análogo a uno de los descritos en la presente memoria para la preparación de compuestos de fórmula I. Por ejemplo, puede utilizarse el proceso (a) cuando un compuesto de fórmula II como se describió anteriormente en la presente memoria se hace reaccionar con un 4-aminofenol apropiado. Los compuestos de fórmula L^{1}CH_{2}Q^{3} o L^{1}Q^{3} son conocidos o pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales.
Proceso (l) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} contiene un alcanoil(C2-6)amino o alcanoil(C2-6)amino sustituido, la acilación de un derivado de quinazolina de fórmula I, en la que Q^{1} contiene un grupo amino. Un agente acilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica por la acilación del amino a acilamino, por ejemplo un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro o bromuro de alcanoílo(C2-6), convenientemente en presencia de una base adecuada, como se definió anteriormente en la presente memoria, un anhídrido o un anhídrido mixto de un ácido alcanoico, por ejemplo un anhídrido de ácido alcanoico(C2-6), tal como anhídrido acético o el anhídrido mixto formado por la reacción de un ácido alcanoico y un haluro de alcoxi(C1-4)carbonilo, por ejemplo un cloruro de alcoxi(C1-4)carbonilo, en presencia de una base adecuada como se definió anteriormente en la presente memoria. En general, la acilación se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte adecuado tal como se definió anteriormente en la presente memoria, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -30 a 120ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Puede utilizarse un proceso análogo para preparar compuestos de fórmula I que contengan un grupo alcan(C1-6)sulfonilamino o un grupo alcansulfonilamino sustituido, excepto que se utiliza el correspondiente haluro de alcan(C1-6)sulfonilo o haluro de alcansulfonilo sustituido (por ejemplo, cloruro de metansulfonilo) en lugar del haluro de acilo.
Proceso (m) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{2} es un derivado de indol o indazol de fórmula Ib o Id como se definió anteriormente en la presente memoria, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de fórmula Q^{4}X^{3}L^{1}, en la que L^{1} es un grupo desplazable y Q^{4} y X^{3} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de fórmula XII,
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en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y Q^{2a} se selecciona de un compuesto de fórmula Ib' e Id'
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200
en la que G^{1} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria salvo porque cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
Los grupos desplazables adecuados representados por L^{1} son como se describió anteriormente en la presente memoria con relación al proceso (a), tal como halógeno, por ejemplo cloro.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base. Las bases adecuadas son como se describió anteriormente en la presente memoria con relación al proceso (a), por ejemplo hidruro de sodio.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte adecuado o en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 80ºC.
El material de partida de fórmula XII puede obtenerse utilizando procesos análogos a los descritos en la presente, por ejemplo utilizando el proceso (a) haciendo reaccionar una quinazolina de fórmula II como se describió anteriormente en la presente memoria, con un derivado de indol o indazol sustituido con amino apropiado de los compuestos de fórmulas Ib' o Id'.
Los compuestos de fórmula Q^{4}X^{3}L^{1} son conocidos o pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales.
Proceso (n) Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia en la que Q^{3} es arilo o heteroarilo y X^{2} es S, el acoplamiento del compuesto de fórmula XVIII
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en la que Q^{1}, Z y G^{1} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de fórmula Q^{3}SH, en la que Q^{3} es arilo o heteroarilo como se definió anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, en presencia de bromuro cuproso y una base, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira mediante medios convencionales.
Las bases adecuadas para la reacción incluyen, por ejemplo, bases orgánicas tales como diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción se realiza de forma adecuada bajo condiciones anhidras en un disolvente inerte, por ejemplo, un disolvente de hidrocarburos tal como tolueno. La reacción se lleva a cabo de forma adecuada a una temperatura de 80 a 150ºC, por ejemplo de 90 a 130ºC.
Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse utilizando procesos análogos para la preparación de los compuestos de fórmula I descritos en la presente memoria. Por ejemplo, un compuesto de fórmula XVIII puede prepararse utilizando un proceso análogo al proceso (a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con una 4-yodoanilina apropiada.
Proceso (o) Para la preparación de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo alquil(C1-6)amino, un grupo alquil(C1-6)amino sustituido o un grupo heterociclilo unido a través de nitrógeno (por ejemplo, cuando Q^{1} es 1-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexan-4-ilo), la aminación reductora de un grupo aldehído o cetona en un compuesto de fórmula I, con un grupo alquil(C1-6)amino, un grupo alquil(C1-6)amino sustituido o un grupo heterociclilo que contiene un grupo NH, en presencia de un agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor de hidruro, por ejemplo, un hidruro de aluminio y un metal alcalino tal como hidruro de litio y aluminio, ácido fórmico o, preferiblemente, un borohidruro de un metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano o éter dimetílico para los agentes reductores más potentes tales como hidruro de litio y aluminio y, por ejemplo, cloruro de etileno o un disolvente prótico tal como metanol y etanol para los agentes reductores menos potentes tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 100ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Se puede usar una aminación reductora análoga a la descrita antes para introducir un grupo alquilo o alquilo sustituido en un grupo amino primario o secundario en un compuesto de fórmula I por aminación reductora con una cetona correspondiente en presencia de un agente reductor adecuado. Por ejemplo, para la producción de los compuestos de fórmula I en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo N-metilo, el compuesto correspondiente que contiene un grupo NH puede hacerse reaccionar con formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado como se describió anteriormente.
Proceso (p) La conversión de un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I.
Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática convencionales o generarse por modificaciones convencionales de grupos funcionales antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente (por ejemplo, como en el proceso (p)), y como tales se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos concretos de modificaciones incluyen la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o a alquilsulfonilo; la sustitución de un grupo NH en Q^{1} o Q^{2} mediante la reacción con un haluro de alquilo opcionalmente sustituido, un haluro de alquenilo opcionalmente sustituido, un haluro de alquinilo opcionalmente sustituido o un haluro de alcanoílo opcionalmente sustituido.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de fórmula I, por ejemplo, una sal de adición de ácidos, ésta puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado utilizando un procedimiento convencional.
Ensayos biológicos
Las actividades inhibitorias de los compuestos se evaluaron en ensayos de proteína tirosina quinasa no basados en células, así como en ensayos de proliferación basados en células, antes de evaluar su actividad in vivo en estudios de xenoinjerto.
a) Ensayos de fosforilación de proteína tirosina quinasas
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la fosforilación un sustrato polipeptídico que contiene tirosina por una enzima seleccionada de la quinasa EGFR, quinasa erbB2 y quinasa erb4.
Se clonaron fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (número de registro X00588, X03363 y L07868 respectivamente) y se expresaron en el sistema de baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por tratamiento con tampón de lisis en hielo (ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etansulfónico (HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter)-N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más inhibidores de proteasa, y después se aclararon por centrifugación.
La actividad de la quinasa constitutiva de estas proteínas recombinantes se determinó por su capacidad de fosforilar un péptido sintético (constituido por un copolímero aleatorio de ácido glutámico, alanina y tirosina en la relación de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb^{TM} de 96 pocillos con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 200 \mul de una disolución salina tamponada con fosfato (PBS) e incubada a 4ºC durante una noche). Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente para retirar cualquier exceso de péptido sintético sin unir. Las actividades de EGFR o erbB2 se evaluaron por incubación en placas revestidas de péptido durante 20 minutos a temperatura ambiente en HEPES 100 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente, adenosina trifosfato (ATP) a concentración Km para la enzima respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}V0_{4} 0,1 mM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, Triton X-100 al 0,1%, con el compuesto de ensayo en DMSO (concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron mediante la retirada de los componentes líquidos del ensayo seguido del lavado de las placas con PBS-T (suero salino tamponado con fosfato con Tween 20 al 0,5%).
El producto fosfopeptídico, inmovilizado, de la reacción fue detectado por métodos inmunológicos. En primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios antifosfotirosina que fueron creados en ratones (4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado extenso, las placas se trataron con anticuerpos secundarios de oveja antirratón conjugados con peroxidasa de rábano picante (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de otro lavado, se midió colorimétricamente la actividad de HRP en cada pocillo de la placa usando cristales de sal diamónica de 2,2'-azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)] (ABTS^{TM} de Roche) como sustrato.
La cuantificación del desarrollo del color y, por tanto, de la actividad enzimática se consiguió mediante la medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas de Molecular Devices ThermoMax. La inhibición de la quinasa para un compuesto dado se expresó como un valor de CI_{50}. Este se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos (vehículo menos ATP).
b) Ensayo de proliferación de células KB
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de células KB (carcinoma nasofaríngeo humano obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC).
Se cultivaron células KB (carcinoma nasofaríngeo humano) obtenidas de la ATCC en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero de ternera fetal al 10%, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células de los matraces usando tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de las células se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul de tripano antes de ser sembradas a una densidad de 1,25 x 10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en DMEM que contenía suero tratado con carbón vegetal al 2,5%, glutamina 1 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó que se asentase durante 4 horas.
Después de la adhesión a la placa, las células se tratan con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o sin compuesto a un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del período de incubación, se determinaron los recuentos celulares retirando el medio por aspiración e incubando con 50 \mul de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (disolución madre 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró la disolución de MTT por aspiración, se dejó secar al aire y se disolvieron las células tras la adición de 100 \mul de DMSO.
Se leyó la absorbancia de estas células solubilizadas a 540 nm para cuantificar la biomasa celular. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de CI_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF).
c) Ensayo de proliferación de células H16N-2
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación dirigida por herregulina \beta o EGF de células H16N-2. Estas células epiteliales no neoplásicas responden de una forma proliferativa a la estimulación con EGF o herregulina \beta (Ram, G.R. y Ethier, S.P. (1996), Cell Growth and Differentiation, 7, 551-561), se aislaron de tejido mamario humano (Band, V. y Sager, R. Tumour progression in breast cancer, en: J. S. Rhim y A. Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, páginas 169-178, Clifton, NJ: Humana Press, 1991) y se obtuvieron del Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115.
Se cultivaron de forma rutinaria células H16N-2 en medio de cultivo (una mezcla 1:1 de medios Gibco F12 y \alphaMEM de Ham que contenía suero de ternera fetal al 1%, HEPES 10 mM, 1 \mug/ml de insulina, 12,5 ng/ml de EGF, hidrocortisona 2,8 \muM, estradiol 2 nM, ácido ascórbico 5 \muM, 10 \mug/ml de Transferrina, fosfoetanolamina 0,1 mM, selenito de sodio 15 nM, glutamina 2 mM, tri-yodo-trinoína 10 nM, 35 \mug/ml de extracto de pituitaria bovina y etanolamina 0,1 mM) a 37ºC en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células de los matraces usando tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de las células se midió usando un hemocitómetro y se calculó la viabilidad usando disolución de azul de tripano antes de sembrarse a una densidad de 1,0 x 10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en el medio anterior a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó que se asentase durante 72 horas.
Después de esto, se privó de suero a las células durante 24 horas tras la adición de medio de privación (una mezcla 1:1 de medios Gibco F12 y \alphaMEM de Ham que contenía HEPES 10 mM, estradiol 2 nM, ácido ascórbico 5 \muM, 10 \mug/ml de transferrina, fosfoetanolamina 0,1 mM, selenito de sodio 15 nM, glutamina 2 mM y etanolamina 0,1 mM) y se incubó a 37ºC en 7,5% de CO_{2}. Las células se trataron entonces con o sin compuesto en un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (1% final) durante dos horas antes de la adición de ligando exógeno (a una concentración final de 100 ng/ml de herregulina \beta o 5 ng/ml de EGF) e incubación con ligando y compuesto durante 4 días a 37ºC en 7,5% de CO_{2}. Después del período de incubación, se determinaron los recuentos celulares retirando el medio por aspiración e incubando con 50 \mul de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (disolución madre 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró la disolución de MTT por aspiración, se dejó secar al aire y se disolvieron las células tras la adición de 100 \mul de DMSO.
Se leyó la absorbancia de estas células solubilizadas a 540 nm para cuantificar la biomasa celular. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de CI_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más ligando) y negativo (vehículo menos ligando).
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d) Ensayo de xenoinjerto LoVo in vivo
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento de un xenoinjerto de células tumorales LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del ATCC) en ratones suizos atímicos hembra (Alderley Park, genotipo nulnu).
Se criaron ratones suizos atímicos hembra (genotipo nulnu) y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad de 12 h y se proveyeron de alimentos y agua esterilizados ad libitum. Todos los procedimientos fueron realizados sobre ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos de células tumorales LoVo en el flanco trasero de ratones donantes mediante inyecciones subcutáneas de 1 x 10^{7} células cultivadas recientemente en 100 \mul de medio libre de suero por animal. En el día 5 post-implante, se distribuyeron aleatoriamente los ratones en grupos de 7 antes del tratamiento con el compuesto o el vehículo control, que se administró una vez al día a 0,1 ml/kg de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante mediciones con un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x \surd(longitud x anchura) x (\pi/6), en que la longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde el comienzo del tratamiento se calculó por comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y los tratados, y la significancia estadística entre los dos grupos se evaluó usando un ensayo t de Student.
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e) Ensayo de xenoinjerto BT-474 in vivo
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento de un xenoinjerto de células tumorales BT-474 (carcinoma de mama humano obtenido de Dr Baselga, Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, España) en ratones atímicos suizos hembra (Alderley Park, genotipo nu/nu) (Baselga, J. et al. (1998), Cancer Research, 58, 2825-2831).
Se criaron ratones suizos atímicos hembra (genotipo nulnu) y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad de 12 h y se proveyeron de alimentos y agua esterilizados ad libitum. Todos los procedimientos fueron realizados sobre ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos de células tumorales BT-474 en el flanco trasero de ratones donantes mediante inyecciones subcutáneas de 1 x 10^{7} células cultivadas recientemente en 100 \mul de medio libre de suero con Matrigel al 50% por animal. En el día 14 post-implante, se distribuyeron aleatoriamente los ratones en grupos de 10 antes del tratamiento con el compuesto o el vehículo control, que se administró una vez al día a 0,1 ml/kg de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante mediciones con un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x \surd(longitud x anchura) x (\pi/6), en que la longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde el comienzo del tratamiento se calculó por comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y los tratados, y la significancia estadística entre los dos grupos se evaluó usando un ensayo t de Student.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural como se esperaba, en general la actividad que poseen los compuestos de fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos anteriores (a), (b), (c), (d) y (e):-
Ensayo (a):-
CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 10 \muM;
Ensayo (b):-
CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 20 \muM;
Ensayo (c):-
CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 20 \muM;
Ensayo (d):-
actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
Ensayo (e):-
actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en el ensayo (d) o (e) a la dosis eficaz para los compuestos ensayados de la presente invención. De acuerdo con esto, no se esperan efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, se administre en los intervalos de dosificación definidos a continuación en la presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para un uso oral (por ejemplo como comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para un uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para la administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa, estéril, para la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para la administración rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a un uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación indivicual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración de acuerdo con principios muy conocidos de medicina.
Al utilizar un compuesto de fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.
Los inventores han descubierto que los compuestos de la presente invención poseen propiedades antiproliferativas tales como propiedades anticáncer que se cree se originan de su actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras de la familia erbB, en particular la inhibición de las tirosina quinasas receptoras EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, y en especial la inhibición selectiva de la tirosina quinasa receptora erbB2. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas, solo o en parte, por tirosina quinasas receptoras erbB, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibitorio de la tirosina quinasa receptora erbB en un animal de sangre caliente necesitado de tal tratamiento. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de células malignas caracterizado por la inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras. En particular, los compuestos de la invención se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o antiinvasivo mediado solo o en parte por la inhibición de las tirosina quinasas receptoras erbB. En particular, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición de una o más de las tirosina quinasas receptoras erbB, tales como quinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dirigen la proliferación y supervivencia de estas células tumorales. Por consiguiente, cabe esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento y/o prevención de una serie de trastornos hiperproliferativos proporcionando un efecto antiproliferativo. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerosis y reestenosis y, en particular, tumores dirigidos por tirosina quinasas receptoras erbB2. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier tejido, e incluyen tumores no sólidos tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo cánceres del conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval.
Según este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento.
Así, según este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
Un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesite dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente
memoria.
Según otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el ser
humano.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición de tirosina quinasas receptoras erbB, tales como tirosina quinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dirigen la proliferación de células tumorales.
Un método para la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición de una o más de la familia de tirosina quinasas receptoras erbB, tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células
tumorales.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso para proporcionar un efecto inhibitorio de la tirosina quinasa EGFR y/o erbB2 y/o
erbB4.
Un método para proporcionar un efecto inhibitorio de tirosina quinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesite dicho tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso para proporcionar un efecto inhibitorio de quinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de quinasas erbB2.
Un método para proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de quinasa erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesite dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso para proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de quinasas erbB2.
Por un "efecto inhibitorio selectivo de quinasas erbB2" se quiere decir que el derivado de quinazolina de fórmula I es más potente contra las tirosina quinasas receptoras erbB2 que lo es contra otras quinasas. En particular, el derivado de quinazolina de fórmula I es más potente contra las tirosina quinasas receptoras erbB2 que contra la tirosina quinasas EGFR. Por ejemplo, en un ensayo celular (tal como en el ensayo H16N-2 descrito en la presente memoria) el derivado de quinazolina de fórmula I es al menos 5 veces, preferiblemente al menos 10 veces más potente contra la proliferación dirigida por tirosina quinasas receptoras erbB2 que lo es contra la proliferación dirigida por tirosina quinasas EGFR, como se determina a partir de los valores relativos de CI_{50}.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de los conductos biliares, óseo, de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval.
Un método para tratar un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de los conductos biliares, óseo, de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval, en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesite dicho tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de los conductos biliares, óseo, de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval.
El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como una única terapia o puede implicar, además del derivado de quinazolina de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes antitumorales:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usa en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo vinca-alcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserrelina, leuprorrelina y buserrelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iii)
agentes que inhiben la invasión de células cancerígenas (por ejemplo inhibidores de metaloproteínasas como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno uroquinasa);
(iv)
otros inhibidores de la función del factor del crecimiento, por ejemplo estos inhibidores incluyen anticuerpos del factor del crecimiento, anticuerpos del receptor del factor del crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina-treonina quinasas, por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasas de la familia EGFR tales como \underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor del crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor del crecimiento celular antiendotelial vascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphavD3 y angiostatina);
(vi)
agentes que causan daño vascular, tales como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii)
tratamientos antisentido, por ejemplo los que están dirigidos a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
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(viii)
estrategias de tratamiento génico, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a genes, por sus siglas en inglés), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como el tratamiento génico de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix)
estrategias de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo estrategias ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, estrategias para disminuir la energía de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y estrategias que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de administración descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de administración homologado.
Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de fórmula I como se definió anteriormente en la presente memoria, y otro agente antitumoral como se definió anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo el ser humano), también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina proteína quinasas receptoras erbB. Así, éstos son útiles como patrones farmacéuticos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos para la evaluación de los efectos inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, y en la búsqueda de nuevos agentes farmacéuticos.
La invención será ilustrada ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se indique lo contrario:
(i)
las temperaturas se ofrecen en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o de la sala, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii)
las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii)
cromatografía significa cromatografía de resolución rápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
(iv)
en general, el avance de las reacciones fue seguido por TLC y/o LC-MS analítica y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;
(v)
los productos finales presentaron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas;
(vi)
los rendimientos se dan sólo como ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procesos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii)
cuando se ofrecen, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) referidas al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinadas a 300 MHz utilizando dimetilsulfóxido de perdeuterio (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique lo contrario; se utilizaron las abreviaturas siguientes: s, singulete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho;
(viii)
los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix)
las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y
(x)
los espectros de masa se barrieron con una energía electrónica de 70 voltios electrón en el modo de ionización química (IQ) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique la ionización se efectuó por impacto de electrones (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electronebulización (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal y a no ser que se indique lo contrario, el ion de masa indicado es (MH)^{+} que se refiere al ion de masa protonada; la referencia a M^{+} es al ion de masa generado por la pérdida de un electrón; y la referencia a M-H^{+} es al ion de masa generado por la pérdida de un protón;
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(xi)
a menos que indique lo contrario, los compuestos que contienen átomos de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos no se han resuelto;
(xii)
cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior;
(xvi)
se han utilizado las abreviaturas siguientes:
THF
tetrahidrofurano;
DMF
N,N-dimetilformamida;
DMA
N,N-dimetilacetamida;
NMP
1-metil-2-pirrolidinona;
DCM
diclorometano;
DMSO
dimetilsulfóxido;
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
DCE
1,2-dicloroetano;
m-CPBA
ácido meta-cloroperbenzoico;
IPA
alcohol isopropílico; y
éter
dietil éter.
(xvii)
cuando se describe una síntesis como que conduce a una sal de adición de ácidos (por ejemplo, sal HCI), no se determinó la estequiometría de la sal. A no ser que se indique lo contrario, todos los datos de RMN se basan en el material de base libre con sales aisladas convertidas a la forma de base libre antes de la caracterización, tratando una disolución de la sal en metanol acuoso con una base tal como hidróxido de amonio o bicarbonato sódico, precipitando de este modo la base libre, o por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un eluyente que contiene una base tal como amoníaco. De forma alternativa, la base libre se puede obtener por un procedimiento de extracción en el que se reparte el compuesto entre un disolvente orgánico y un medio acuoso básico. La base libre se aisla a continuación del medio orgánico, por ejemplo, por evaporación del disolvente orgánico.
Los ejemplos ilustrativos proporcionados a continuación se incluyen únicamente a efectos ilustrativos y no forman parte de la presente invención.
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Ejemplo 1
Hidrocloruro de 4-(1-bencilindol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Una disolución de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (0,15 g) (ejemplo de referencia 2) y 5-amino-1-bencilindol (0,12 g) en IPA (5 ml) (ejemplo de referencia 7.1) que contenía HCl en éter (1 N, 0,54 ml) se calentó a reflujo durante 1 hr. La disolución se enfrió y el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0,115 g, 46%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,2 - 3,6 (m, 11H), 5,5 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 11H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 464.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la 4-cloroquinazolina y la anilina apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo 1.1
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-fenoxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-fenoxianilina (ejemplo de referencia 8) con un 51% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,20 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,36 (t, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,33 (d,1H), 8,56 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 461.
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Ejemplo 1.2
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-((3-fluorobenciloxi)anilino))-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (ejemplo de referencia 8.1) con un 70% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 2,61 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 7,11-7,34 (m, 6H), 7,39-7,53 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 493.
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Ejemplo 1.3
Hidrocloruro de 5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-fenoxianilino)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con 4-fenoxianilina con un 41% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,2 - 2,5 (m, 4H), 2,7 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 5,1 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 427.
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Ejemplo 1.4
Hidrocloruro de 5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-feniltioanilino)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con 4-(feniltio)anilina con un 57% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,3 - 2,5 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 443.
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Ejemplo 1.5
Hidrocloruro de 4-(1-bencensulfonilindol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 5-amino-1-bencensulfonilindol (ejemplo de referencia 7) con un 26% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,8 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 514.
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Ejemplo 1.6
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(3-piridiloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(piridil-3-oxi)anilina (ejemplo de referencia 5) con un 17% de rendimiento; Espectro RMN (DMSO-d6, 373K) 2,2-2,5 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 2,8-3,6 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (d, 1H), 7,3-7,35 (d, 1H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,7-7,75 (dd, 1H), 7,75-7,85 (t, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,9 (sa, 1H), 10,3-10,5 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 462.
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Ejemplo 1.7
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)anilina (ejemplo de referencia 5.1) con un 35% de rendimiento; Espectro RMN (DMSO-d6, 373K) 2,2 - 2,5 (m, 2H), 2,5 - 2,8 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 2,8 - 3,6 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 6,75 - 6,8 (dd, 1H), 6,8 - 6,85 (dt, 1H), 6,92 - 7,02 (td, 1H), 7,2 - 7,25 (d, 1H), 7,25 - 7,35 (d, 1H), 7,4 - 7,45 (m, 2H), 7,7 - 7,8 (dd, 1H), 7,8 - 7,85 (t, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 - 10,1 (sa, 1H), 10,4 - 10,6 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 479.
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Ejemplo 1.8
Hidrocloruro de 3-cloro-4-(2,3-difluorofenoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(2,3-difluorofenoxi)anilina (ejemplo de referencia 5.2) con un 67% de rendimiento; Espectro RMN (DMSO-d6, 373K) 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,0 - 3,6 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 6,8 - 6,9 (m, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 7,3 - 7,35 (d, 1H), 7,45 - 7,5 (d, 1H), 7,7 - 7,75 (dd, 1H), 7,75 - 7,85 (t, 1H), 8,32 - 8,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,0 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 497.
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Ejemplo 1.9
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(2-pirimidiniloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(2-pirimidiniloxi)anilina (de Bionet Ltd) con un 90% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,2 - 2,4 (m, 2H), 2,4 - 2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,0 - 3,6 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 7,25 - 7,3 (t, 1H), 7,3 - 7,35 (d, 1H), 7,38 - 7,42 (d, 1H), 7,45 - 7,5 (d, 1H), 7,7 - 7,78 (dd, 1H), 7,78 - 7,82 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,68 (s,1H), 10,0 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 463.
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Ejemplo ilustrativo 1.10
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(2-teonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(2-teonil)anilina (preparada usando el método del ejemplo 15(6) del documento WO 96/15118) con un 53% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,2 - 2,6 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,0 - 3,6 (m, 4H), 5,0 - 5,1 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,75 - 7,85 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 477, 479.
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Ejemplo 1.11
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi)anilina (preparada usando el método del ejemplo 15(24) del documento WO 96/15118) con un 44% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,2 - 2,6 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,1 - 3,6 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,9 - 5,0 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (sa, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 477.
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Ejemplo 1.12
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(N-(2-piridilmetil)amino)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(N-2-piridilmetil)amino)anilina (ejemplo de referencia 9.1) con un 46% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,79 (tt, 1H), 6,23 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,23 - 7,35 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,77 (ddd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,90 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 475.
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Ejemplo 1.13
Hidrocloruro de 5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-metil-4-[N-(2-piridilmetil)amino]anilino)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-metil-4-[N-(2-piridilmetil)amino]anilina (ejemplo de referencia 5.3) con un 53% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,27 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,37-7,55 (m, 4H), 7,81 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,3 - 10,6 (d, 1H), 11,15 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 455.
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Ejemplo 1.14
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]anilina (ejemplo de referencia 5.4) con un 85% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,25 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,85 - 10,25 (d, 1H), 10,60 - 10,90 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 475.
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Ejemplo 1.15
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(2-piridilamino)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(2-piridilamino)anilina (ejemplo de referencia 5.5) con un 89% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,22 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,90-5,15 (m, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,60 (ddd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,85 - 10,20 (d, 1H), 10,65 - 11,00 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 463.
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Ejemplo 1.16
Hidrocloruro de 5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-metil-4-(2-piridilamino)anilino)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-metil-4-(2-piridilamino)anilina (ejemplo de referencia 5.6) con un 86% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,27 (m, 5H), 2,50 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,54 (s,1H), 10,01 (s, 1H), 10,80 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 441.
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Ejemplo 1.17
Hidrocloruro de 4-(3-metil-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-metil-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]anilina (ejemplo de referencia 5.7) con un 73% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,11 (d,1H), 6,61 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,13 (sa, 1H), 10,82 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 455,6.
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Ejemplo ilustrativo 1.18
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-((3-fluorofenilamino)metil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-((3-fluorofenilamino)metil)anilina (ejemplo de referencia 10) con un 54% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,93 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,80 (tt, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,60 (t, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,59 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 494,5.
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Ejemplo 1.19
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(8-quinoliltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(8-quinoliltio)anilina (ejemplo de referencia 11) con un 61% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 528.
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Ejemplo 2
4-(3-cloro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)tio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
A una disolución de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) (100 mg) y 3-cloro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)tio)anilina (obtenida como se describe en el ejemplo 10 del documento WO 96/15118) (86 mg) en DMA (4 ml) se le añadió HCl 1,0 M en éter dietílico (1,0 ml) y la suspensión resultante se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetona y el producto se retiró mediante filtración. Este sólido se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con DCM/metanol/NH_{4}OH 880 (100/8/1), para producir el compuesto del título (116 mg, 67%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,00 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,63 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,11 (d,1H), 7,22 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 481.
\newpage
Se repitió el procedimiento descrito antes usando la 4-cloroquinazolina y la anilina apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo 2.1
4-(3-cloro-4-(2-piridiloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(2-piridiloxi)anilina (obtenida como se describe en el ejemplo 15(12) del documento WO 96/15118) con un 65% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,85 - 1,97 (m, 2H), 2,12 - 2,34 (m, 7H), 2,63 - 2,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,08 - 7,15 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,85 - 7,90 (m, 1H), 7,99 - 8,12 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,22 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 462.
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Ejemplo 2.2
5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-metil-4-(2-piridilmetoxi)anilino)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-metil-4-(2-piridilmetoxi)anilina (ejemplo 13 del documento WO 96/15118) con un 48% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,82 - 1,97 (m, 2H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,23 - 2,36 (m, 5H), 2,56 - 2,68 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,29 - 7,41 (m, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,70 (t, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,99 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 456.
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Ejemplo 3
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)quinazolina
Se calentaron di-iso-propiletilamina (0,234 g), 5-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloroquinazolina
(0,218 g) (ejemplo de referencia 2.1) y 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (0,162 g) (ejemplo de referencia 8.1) en DMA (10 ml) a 90ºC durante 1,5 horas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía (utilizando de DCM a DCM-metanol al 5% como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0,325 g, 94%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,40 (m, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,14 - 2,22 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,22 - 7,37 (m, 5H), 7,43 - 7,54 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 579.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la 4-cloroquinazolina y la anilina apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo ilustrativo 3.1
4-(3-cloro-4-(1,5-dimetilpirazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con 3-(2-cloro-4-aminofenoximetil)-1,5-dimetilpirazol (ejemplo de referencia 8.3) en IPA con un 31% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2.0 (m, 2H), 2,1 - 2,2 (m, 5H), 2,2 - 2,3 (m, 5H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 493.
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Ejemplo ilustrativo 3.2
4-(3-cloro-4-(1-metilpirazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con 3-(2-cloro-4-aminofenoximetil)-1-metilpirazol (ejemplo de referencia 8.4) en IPA con un 35% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (sa, 1H); Espectro de masas NH^{+} 479.
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Ejemplo 3.3
4-(3-cloro-4-((3-metilisoxazol-5-il)metoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con 5-(2-cloro-4-aminofenoximetil)-3-metilisoxazol (ejemplo de referencia 9.5) en IPA con un 63% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 480.
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Ejemplo 4
4-(4-(azepan-1-ilcarbonil)-3-cloroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 20 mg) a 4-hidroxi-1-metilpiperidina (46 mg) en DMA (0,5 ml) y la reacción se agitó a 40ºC durante 30 minutos. Se añadió hidrocloruro de 4-(4-(azepan-1-ilcarbonil)-3-cloroanilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 4) (43,5 mg) y la reacción se calentó a 130ºC durante 3 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de unas cuantas gotas de agua y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía (utilizando de DCM-amoniaco metanólico al 2% a DCM-amoniaco metanólico al 5% como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (66 mg, 67%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,55 (sa, 6H), 1,73 (sa, 2H), 1,88 - 1,97 (m, 2H), 2,14 - 2,22 (m, 5H), 2,26 (t, 2H), 2,64 - 2,74 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,58 (d, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,76 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 494.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el alcohol y la 5-fluoroquinazolina apropiados. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo 4.1
4-(1-(3-fluorobencil)indazol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de 4-(1-(3-fluorobencil)indazol-5-ilamino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 4.1) con 4-hidroxi-1-metilpiperidina con un 41% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,87 - 1,97 (m, 2H), 2,02 - 2,30 (m, 5H), 2,27 (m, 2H), 2,58 - 2,67 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 7,02 - 7,12 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,68 - 7,77 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 483.
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Ejemplo 4.2
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 33) y tetrahidropiran-4-ol con un 53% de rendimiento; Espectro de RMN 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,55 (dt, 1H), 3,90 (dt, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,16 (dt, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 5H), 7,40 - 7,53 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,03 (sa, 1H); Espectro de masas M^{+} 480.
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Ejemplo 4.3
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 33) y 3-hidroxi-1-metilpirrolidina con un 50% de rendimiento; Espectro de RMN 1,92 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,38 (m + s, 4H), 2,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H), 3,17 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,32 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,23 - 7,37 (m, 4H), 7,43 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,40 (sa, 1H); Espectro de masas M^{+} 479.
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Ejemplo 4.4
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 33) y 3-hidroxitetrahidrofurano con un 64% de rendimiento; Espectro de masas M^{+} 466.
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Ejemplo 5
4-(4-(2-bromobenciloxi)-3-cloroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió carbonato de potasio (290 mg) a una mezcla de cloruro de 2-bromobencilo (128 mg) e hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) en DMF (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía usando amoniaco metanólico al 0-4% en DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido rosa (90 mg, 31%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,20 - 7,34 (m, 4H), 7,42 - 7,54 (m, 2H), 7,61 - 7,73 (m, 3H), 8,13 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,05 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 555.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la 4-hidroxianilinoquinazolina y el haluro o mesilato de alquilo apropiados. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo 5.1
4-(3-cloro-4-(1,2,5-tiadiazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar el hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) y 3-bromometil-1,7,5-tiadiazol (obtenido como se describe en J. Heterocycl. Chem., 1984, 21, 1157-1160); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,05 - 2,4 (m, 7H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 483.
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Ejemplo 5.2
4-(4-benciloxi-3-fluoroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.3) y cloruro de bencilo con un 22% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 459.
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Ejemplo 5.3
4-(3-fluoro-4-(2-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.3) y cloruro de 2-fluorobencilo con un 37% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 477.
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Ejemplo 5.4
4-(4-(2,6-difluorobenciloxi)-3-fluoroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.3) y cloruro de 2,6-difluorobencilo con un 27% de rendimiento; Espectro de masas M-H^{+} 493.
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Ejemplo 5.5
4-(4-(2-cianobenciloxi)-3-fluoroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.3) y cloruro de 2-cianobencilo con un 12% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 484.
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Ejemplo 5.6
4-(3-fluoro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.3) e hidrocloruro del cloruro de 2-picolilo con un 11% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 460.
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Ejemplo 5.7
4-(3-fluoro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.3) y 5-metil-3-clorometilisoxazol con un 38% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 464.
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Ejemplo 5.8
4-(3-cloro-4-(3,4-difluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) y cloruro de 3,4-difluorobencilo con un 53% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 511.
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Ejemplo 5.10
4-(3-cloro-4-(isoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) y 3-clorometilisoxazol (ejemplo de referencia 31) con un 71% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 466.
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Ejemplo 5.11
4-(3-cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 42) y 3-clorometil-5-metilisoxazol con un 44% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,8 - 1,94 (m, 2H), 2,14 - 2,25 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,54 (dt, 2H), 3,91 (dt, 2H), 4,91 - 5,01 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,23 - 7,26 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 467.
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Ejemplo ilustrativo 5.12
4-(3-cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 42) y 2-clorometilpirazina (obtenida como se describe en Synthesis, 1984, 676) con un 4% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 -1,93 (m, 2H), 2,14 - 2,27 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,85 - 3,95 (m, 2H), 4,90 - 5,01 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,24 - 7,36 (m, 4H), 7,52 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,62 - 8,69 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 464.
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Ejemplo 5.13
4-(3-cloro-4-(5-metilisoxazol-3-il)anilino)-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 42.1) y 3-clorometil-5-metilisoxazol con un 85% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,12 - 2,23 (m, 1H), 2,28 - 2,41 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,79 - 3,99 (m, 3H), 4,19 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,46 (t, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 453.
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Ejemplo ilustrativo 5.14
4-(3-cloro-4-(2-morfolinotiazol-4-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(4-clorometiltiazol-2-il)morfolina (obtenida como se describe en el ejemplo 9 de la patente de EEUU 5.455.351) y 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) con un 41% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,85 -1,97 (m, 2H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,23 - 2,34 (m, 2H), 2,58 - 2,68 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 4,80 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 567.
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Ejemplo 5.15
4-(4-benciloxi-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de cloruro de bencilo y 4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 38) con un 48% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 10H), 2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,9 (t, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 8H), 7,6 (t, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 455.
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Ejemplo 5.16
4-(4-(2-fluorobenciloxi)-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 38) con cloruro de 2-fluorobencilo con un 74% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 10H), 2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 5H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 473.
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Ejemplo 5.17
4-(4-(2,6-difluorobenciloxi)-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 38) con cloruro de 2,6-difluorobencilo con un 72% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 5H), 2,4 (m, 5H), 2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 491.
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Ejemplo 5.18
4-(3-metil-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 38) con 3-clorometil-5-metilisoxazol con un 70% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 10H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,1 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (t, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 460.
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Ejemplo 5.19
5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-metil-4-(tiazol-4-ilmetoxi)anilino)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 38) con 4-clorometiltiazol con un 46% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 10H), 2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 5H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 462.
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Ejemplo 5.20
4-(4-(2-cianobenciloxi)-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 38) con 2-clorometilbenzonitrilo con un 33% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 10H), 2,8 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 480.
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Ejemplo 5.21
4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 38) con cloruro de 3-fluorobencilo con un 43% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,2 - 2,4 (m, 10H), 2,8 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 4H), 7,6 (t, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 473.
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Ejemplo 5.22
4-(3-fluoro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar cloruro de 3-fluorobencilo y 4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.3) con un 46% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 5H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 8H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 477.
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Ejemplo 5.23
4-(3-cloro-4-(2-metiloxazol-4-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) y 2-metiloxazol-4-metil éster del ácido metansulfónico (ejemplo de referencia 48) con un 111% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 480.
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Ejemplo ilustrativo 5.24
4-(5-cloro-2-fluoro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(5-cloro-2-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.7) e hidrocloruro del cloruro de 2-picolilo con un 28% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,8 - 1,95 (m, 2H), 2,1- 2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 - 2,3 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,6 - 8,7 (m, 2H), 10,0 (sa,1H); Espectro de masas MH^{+} 495.
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Ejemplo 6
4-(3-cloro-4-(decahidroquinolin-1-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Una suspensión del hidrocloruro del ácido 2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico (ejemplo de referencia 24) (74,8 mg) en NMP (1,7 ml) se trató con una disolución de HATU (76 mg) en NMP (1,7 ml), seguido de una disolución de di-iso-propiletilamina (43 mg) en NMP (1,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto se le añadió decahidroquinolina (93 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío para producir una goma que se trató con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con DCM. La disolución de DCM se evaporó al vacío para producir un aceite que se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con DCM/metanol/NH_{4}OH 880 (100/8/1), para producir el compuesto del título (37 mg, 42%); Espectro de masas MH^{+} 534.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la amina y el ácido apropiados. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo 6.1
4-(3-cloro-4-(decahidroquinolin-2-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro del ácido 2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico (ejemplo de referencia 24) y decahidroisoquinolina con un 35% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 534.
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Ejemplo 6.2
4-(3-cloro-4-(3-metilpiperidin-1-ilcarbonil)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro del ácido 2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico (ejemplo de referencia 24) y 3-metilpiperidina con un 59% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 0,90 (m, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 3H), 2,95 (m, 3H), 4,82 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 494.
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Ejemplo 6.3
4-(3-cloro-4-(4-metilpiperidin-1-ilcarbonil)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro del ácido 2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico (ejemplo de referencia 24) y 4-metilpiperidina con un 71% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,00 (d, 3H), 1,16 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 4,82 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,24 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 494.
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Ejemplo 6.4
4-(3-etinil-4-(decahidroquinolin-1-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro del ácido 2-etinil-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico (ejemplo de referencia 24.1) y decahidroquinolina con un 34% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 524.
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Ejemplo 6.5
4-(3-etinil-4-(homopiperidin-1-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar hidrocloruro del ácido 2-etinil-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico (ejemplo de referencia 24.1) y homopiperidina con un 51% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 484.
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Ejemplo 7
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una disolución de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)quinazolina (0,31 g) (ejemplo 3) en DCM (2 ml) y la disolución se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con hidróxido de amonio acuoso concentrado y se filtró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0,196 g, 87%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,76 - 1,92 (m, 2H), 2,24 - 2,36 (m, 2H), 2,77 - 2,90 (m, 2H), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 4,65 - 4,77 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,90 - 7,08 (m, 3H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,32 - 7,66 (m, 4H), 7,92 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 10,05 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 479.
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Ejemplo 8
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-propilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se agitaron 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina (96 mg) (ejemplo 7), bromuro de propilo (27 mg) y carbonato de potasio (0,11 g) en DMA (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía (utilizando DCM-metanol al 5% como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido blanco después de una trituración con éter (61 mg, 59%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 0,92 (t, 3H), 1,45 - 1,61 (m, 2H), 1,92 - 2,06 (m, 2H), 2,20 - 2,39 (m, 6H), 2,79 - 2,92 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,87 - 7,06 (m, 3H), 7,17 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,41 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,00 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 521.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la amina y el bromuro o cloruro de alquilo apropiados. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo 8.1
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-alilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 7) con bromuro de alilo con un 75% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,94 - 2,09 (m, 2H), 2,21 - 2,43 (m, 4H), 2,80 - 2,93 (m, 2H), 3,04 (d, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,14 - 5,25 (m, 4H), 5,89 (m, 1H), 6,88 - 7,07 (m, 3H), 7,17 - 7,27 (m, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,98 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 519.
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Ejemplo 8.2
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-(2-propinil)piperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 7) con 3-bromoprop-1-ina con un 65% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,97 - 2,12 (m, 2H), 2,18 (t, 1H), 2,25 - 2,34 (m, 2H), 2,50 - 2,62 (m, 2H), 2,86 - 2,97 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,90 - 7,07 (m, 3H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,94 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 517.
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Ejemplo 8.3
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 7) con 2-bromoetil metil éter con un 44% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,96 - 2,10 (m, 2H), 2,23 - 2,33 (m, 2H), 2,35 - 2,47 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,87 - 2,97 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 4,66 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,88 - 7,08 (m, 3H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,98 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 537.
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Ejemplo 8.4
2-(4-(4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)quinazolin-5-iloxi)piperidin-1-il)acetona
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 7) con cloroacetona con un 54% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,98 - 2,12 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,23 - 2,36 (m, 2H), 2,44 - 2,55 (m, 2H), 2,82 - 2,93 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,94 - 7,07 (m, 2H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 535.
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Ejemplo 8.5
2-(4-(4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)quinazolin-5-iloxi)piperidin-1-il)acetato de metilo
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 7) con bromoacetato de metilo con un 38% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,00 - 2,15 (m, 2H), 2,24 - 2,35 (m, 2H), 2,54 - 2,65 (m, 2H), 2,91 - 3,02 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), (s, 3H), 4,66 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 - 7,08 (m, 1H), 7,18 - 7,27 (m, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,96 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 551.
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Ejemplo 9
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-(metansulfonil)piperidin-4-iloxi)quinazolina
Se agitaron 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina (48 mg) (ejemplo 7), cloruro de metansulfonilo (12,6 mg) y di-iso-propiletilamina (19,4 mg) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía (utilizando de DCM a DCM-metanol al 5% como eluyente) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (38 mg, 68%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,93 - 2,06 (m, 2H), 2,21 - 2,33 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 3,45 - 3,55 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,13 - 7,20 (m, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 5H), 7,41 - 7,56 (m, 2H), 7,73 (t, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,90 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 557.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la amina y el bromuro o cloruro de alquilo apropiados. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo 9.1
2-(4-(4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)quinazolin-5-iloxi)piperidin-1-il)acetamida
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(piperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 7) con 2-cloroacetamida con un 75% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,90 - 2,02 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,37 - 2,46 (m, 2H), 2,72 - 2,80 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,09 (sa, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,22, 7,36 (m, 6H), 7,42 - 7,52 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 536.
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Ejemplo 10
4-(1-(5-metilisoxazol-3-ilmetil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 25 mg) a una disolución en agitación de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) (0,2 g) en DMF (2 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 mins y después se añadió cloruro de 5-metil-3-isoxazolmetilo (85 mg). La reacción se agitó durante 3 horas más y luego se vertió en agua. El precipitado sólido resultante se filtró, se secó y se trituró con éter para producir el compuesto del título como un sólido verde pálido (42 mg, 17%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,28 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 469.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el indol y el bromuro o cloruro de alquilo apropiados. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo 10.1
4-(1-(2,6-difluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) y bromuro de 2,6-difluorobencilo con un 89% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 -1,95 (m, 2H), 2,12 (s + m, 5H), 2,28 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 3H), 7,23 - 7,50 (m, 5H), 7,67 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,09 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 500.
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Ejemplo 10.2
4-(1-(2-cianobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) y bromuro de 2-cianobencilo con un 50% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 7,60 (dt, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,11 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 489.
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Ejemplo 10.3
5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(1-(2-piridilmetil)indol-5-ilamino)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) e hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo con un 42% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,10 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 465.
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Ejemplo 10.4
5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(1-(tiazol-4-ilmetil)indol-5-ilamino)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) y 4-clorometiltiazol con un 75% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,02 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 471.
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Ejemplo 10.5
4-(1-(4-fluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de 4-fluorobencilo con un 78% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,10 - 7,30 (m, 7H), 7,48 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 482.
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Ejemplo 10.6
4-(1-(2-metoxibencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de 2-metoxibencilo con un 20% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,84 (3H, s), 4,80 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 494.
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Ejemplo 10.7
4-(1-(2-clorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de 2-clorobencilo con un 61% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,11 (sa, 1H); Espectro de masas M^{+} 498.
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Ejemplo 10.8
4-(1-(2,5-dimetilbencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de 2,5-dimetilbencilo con un 75% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,15 (s + m, 5H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,51 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,22 - 7,37 (m, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,12 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 492.
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Ejemplo 10.9
4-(1-(3-clorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de 3-clorobencilo con un 70% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 7,10 - 7,38 (m, 7H), 7,48 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H); Espectro de masas M^{+} 498.
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Ejemplo 10.10
5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(1-(2-metiltiazol-4-ilmetil)indol-5-ilamino)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) e hidrocloruro de 4-clorometil-2-metiltiazol con un 37% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,15 (s + m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,10 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 485.
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Ejemplo 10.11
4-(1-(2-fluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de 2-fluorobencilo con un 18% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 482.
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Ejemplo 10.12
4-(1-(3-fluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.4) y cloruro de 3-fluorobencilo con un 33% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 482.
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Ejemplo 11
4-(4-benciloxi-3-etinilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió ditionito de sodio (1 g) a una disolución de 4-benciloxi-3-etinilnitrobenceno (ejemplo de referencia 28) en etanol (10 ml) y agua (10 ml) y la disolución se calentó a 80ºC durante 3 horas. El etanol se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron y el residuo se disolvió en IPA (0,5 ml). A esto se le añadió di-iso-propiletilamina (0,025 ml) y 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y la disolución se calentó a 90ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se recogió, se lavó con IPA y éter y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color crema (3,5 mg, 2%); Espectro de masas MH^{+} 465.
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Ejemplo 12
Hidrocloruro de 4-(3-etinil-4-(2-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Una disolución de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) (70 mg) y 3-etinil-4-(2-fluorobenciloxi)anilina (ejemplo de referencia 30) (70 mg) en IPA (2 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La disolución se enfrió y el precipitado resultante se filtró, se lavó con IPA y éter para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0,115 g, 89%); Espectro de masas MH^{+} 483.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la anilina y la cloroquinazolina apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo 12.1
Hidrocloruro de 4-(3-etinil-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con 3-etinil-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (ejemplo de referencia 30.1) con un 80% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 483.
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Ejemplo 12.2
Hidrocloruro de 4-(3-etinil-4-(2,6-difluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con 4-(2,6-difluorobenciloxi)-3-etinilanilina (ejemplo de referencia 30.2) con un 73% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 502.
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Ejemplo 12.3
Hidrocloruro de 4-(3-etinil-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con 3-etinil-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilina (ejemplo de referencia 30.4) con un 61% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 471.
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Ejemplo 12.4
Hidrocloruro de 4-(3-etinil-4-(tiazol-4-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con 3-etinil-4-(tiazol-4-ilmetoxi)anilina (ejemplo de referencia 30.3) con un 20% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 473.
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Ejemplo 12.5
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(2-pirimidinilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con 3-cloro-4-(2-pirimidinilmetoxi)anilina (ejemplo de referencia 9.2) con un 40% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 10,0 (s, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 477.
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Ejemplo ilustrativo 12.6
Hidrocloruro de 4-(4-(2-aminotiazol-4-ilmetoxi)-3-cloroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 4-(2-aminotiazol-4-ilmetoxi)-3-cloroanilina (ejemplo de referencia 9.3) con un 75% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,84 - 1,95 (m, 2H), 2,07 - 2,17 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,22 - 2,32 (m, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 497.
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Ejemplo 12.7
Hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-fluoro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilina (ejemplo de referencia 6.2) con un 31% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,1- 2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 - 7,15 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 - 7,42 (dd, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,0 - 8,1 (dd, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,2 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 465.
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Ejemplo 12.8
Hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-(1-metil-1H-1,3,4-triazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-fluoro-4-(1-metil-1H-1,3,4-triazol-2-iltio)anilina (ejemplo de referencia 6.3) con un 16% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,1 - 2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 - 7,5 (m, 3H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,1 - 8,2 (d, 1H), 8,5 - 8,6 (d, 2H), 10,2 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 466.
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Ejemplo 12.9
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(2-piridiltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(2-piridiltio)anilina (ejemplo de referencia 6.4) con un 11% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9- 2,1 (m, 2H), 2,15 - 2,3 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3 - 2,45 (m, 2H), 2,7 - 2,85 (m, 2H), 4,75 - 4,9 (m, 1H), 7,0 - 7,1 (d, 1H), 7,15 - 7,25 (dd, 1H), 7,25 - 7,35 (d, 1H), 7,4 - 7,5 (d, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 1H), 7,7 - 7,85 (m, 3H), 8,3 - 8,45 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 10,3 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 478.
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Ejemplo 12.10
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(2-pirimidiniltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(2-pirimidiniltio)anilina (ejemplo de referencia 6.5) con un 6% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,2 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (t, 1H), 7,25 - 7,3 (d, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,7 - 7,75 (m, 1H), 7,75 - 7,85 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,6 (d, 2H), 8,65 (s, 1H), 10,3 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 479.
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Ejemplo 12.11
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilina (ejemplo de referencia 9.6) con un 74% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,8 - 1,9 (m, 2H), 2,1 - 2,25 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 6,7 - 6,8 (d, 1H), 7,1 (sa, 1H), 7,2 - 7,25 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (d, 1H), 7,4 - 7,5 (dd, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 10 - 10,2 (sa, 1H), 12,8 - 12,9 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 467.
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Ejemplo 12.12
Hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-fluoro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilina (ejemplo de referencia 8.5) con un 33% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,4 - 7,5 (d, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,1 - 8,2 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,2 - 10,5 (sa, 1H), 12,0 - 12,8 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 451.
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Ejemplo 12.13
Hidrocloruro de 4-(3-cloro-4-(2-tiazoliltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-(2-tiazoliltio)anilina (ejemplo de referencia 9.7) con un 29% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,2 - 7,5 (d, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,8 - 7,9 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,4 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 482.
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Ejemplo ilustrativo 13
4-(3-cloro-4-(2-pirazinilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Una suspensión de 2-metilpirazina (940 mg), N-clorosuccinimida (1,34 g) y peróxido de benzoílo (al 70%, 71 mg) en tetracloruro de carbono (50 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo y después se filtró a través de tierra de diatomeas. A la disolución bruta de 2-clorometilpirazina en tetracloruro de carbono se le añadió carbonato de potasio (138 mg), 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) (90 mg) y cis-diciclohexano-18-corona-6 (5 mg), y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se repartió entre DCM y agua. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron, y el residuo se purificó mediante una cromatografía (amoniaco metanólico 7 N al 0-3% en DCM) para producir el compuesto del título como un sólido rosa pálido (46 mg, 41%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,65 (dd, 2H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 477.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el metilheterociclo apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo 13.1
4-(3-cloro-4-(4-pirimidinilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) y 4-metilpirimidina con un 12% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 9,20 (d, 1H), 10,0 (s, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 477.
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Ejemplo 14
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió carbonato de potasio (43,2 g) a una disolución de 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (30 g) (ejemplo de referencia 4.2), hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo (13,8 g) y 18-corona-6 (1 g) en acetonitrilo (1000 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se filtró mientras estaba caliente y se dejó enfriar. El sólido cristalino resultante se filtró y se recristalizó en acetonitrilo para producir el compuesto del título como agujas de color beige (19,36 g, 52%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 -1,95 (m, 2H), 2,10 -2,20 (s + m, 5H), 2,22 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,83 (dt, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 10,02 (sa, 1H); Espectro de masas M^{+} 476.
\newpage
Se repitió el procedimiento descrito antes usando el compuesto de halometilo apropiado. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo ilustrativo 14.1
4-(3-cloro-4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) y 2-clorometilimidazo[1,2-a]piridina con un 28% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,85 - 1,97 (m, 2H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,23 - 2,34 (m, 2H), 2,56 - 2,69 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,89 (ddd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,24 (ddd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 10,06 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 515.
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Ejemplo ilustrativo 14.2
4-(4-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-3-cloroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 3-bromometilbenzo[d]isoxazol (preparado como en Chim. Ther., 1972, 7(2),127-132) y 4-(3-cloro-4-hidroxianilino-5-(1-metilpiperidiniloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) con un 36% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,86 -1,97 (m, 2H), 2,08 - 2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,23 - 2,33 (m, 2H), 2,57 - 2,68 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,71 (ddd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 516.
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Ejemplo 15
4-[3-cloro-4-(2-pirimidiniloxi)anilino]-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina
Una mezcla de 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina (70 mg) (ejemplo de referencia 42.1), 2-cloropirimidina (25 mg), carbonato de potasio (275 mg) y 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (5 mg) en acetonitrilo (8 ml) se calentó a reflujo durante 30 horas. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (30 ml). Los extractos se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando metanol al 0-2%-DCM como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido (15 mg, 17%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,15 - 2,24 (m, 1H), 2,30 - 2,42 (m, 1H), 3,8 - 3,94 (m, 2H), 3,98 (q, 1H), 4,23 (d, 1H), 5,46 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,77 (t, 1H), 8,31 (d,1H), 8,60 (s, 1H), 8,65 (d, 2H), 10,21 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 436.
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Ejemplo ilustrativo 16
4-(3-cloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se disolvió 2-(2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi)-N-hidroxiacetamidina (200 mg) (ejemplo de referencia 35) en ácido fórmico (4 ml). Se añadió ortoformiato de trimetilo (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía, utilizando (metanol/amoniaco concentrado (acuoso) 7:1) del 0 al 1,5% en DCM como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (157 mg, 77%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,83 - 1,96 (m, 2H), 2,07 - 2,20 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,22 - 2,32 (m, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 467.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la hidroxiacetamidina y el ortoéster apropiados. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo ilustrativo 16.1
4-(3-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 2-(2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi)-N-hidroxiacetamidina (ejemplo de referencia 35) y ortoacetato de trimetilo con un 60% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,83 -1,97 (m, 2H), 2,08 - 2,18 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,21 - 2,31 (m, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 4,78 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 467.
\newpage
Ejemplo ilustrativo 17
4-(4-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-ilmetoxi)-3-cloroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se disolvió bicarbonato de potasio (10 mg) en una mezcla de etanol (2 ml) y agua (4 ml). Se añadió hidrazida del ácido 2-[2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi]acético (ejemplo de referencia 37) (40 mg). La suspensión se sonicó brevemente y después se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota bromuro de cianógeno (3 M en DCM, 31 \mul). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche con agitación. La disolución amarilla resultante se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía, utilizando (metanol/amoniaco concentrado (acuoso) 7:1) del 0 al 4% en DCM como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (14 mg, 33%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,87 -1,97 (m, 2H), 2,08 - 2,20 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,20 - 2,34 (m, 2H), 2,58 - 2,69 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 482.
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Ejemplo 18
4-(3-cloro-4-12-piridilmetoxi)anilino-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina
Se añadió oxicloruro de fósforo (0,21 ml) gota a gota a una disolución de 3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolin-4-ona (ejemplo de referencia 1.2) (57 mg) y di-iso-propiletilamina (0,045 ml) en 1,2-dicloroetano anhidro (5 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó a 80ºC durante 3 horas y después se concentró al vacío. El residuo se evaporó azeotrópicamente con tolueno (5 ml), se añadió di-iso-propiletilamina (0,5 ml) y la mezcla de nuevo se concentró al vacío. El residuo se disolvió en IPA (1 ml) y se añadió 3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina (obtenida como se describe en la solicitud internacional PCT WO 9615118) (100 mg). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 12 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando metanol al 0-5%-DCM como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido (48 mg, 43%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,13 - 2,27 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,84 - 3,98 (m, 2H), 4,89 - 5,00 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 7,21 - 7,39 (m, 4H), 7,49 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,15 - 8,20 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,54 - 8,61 (m, 1H), 10,03 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 463.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la 3,4-dihidroquinazolin-4-ona y la anilina apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo 18.1
4-(1-(3-fluorobencil)indazol-5-ilamino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 1.2) y 5-amino-1-(3-fluorobencil)indazol (obtenida como se describe en la solicitud internacional PCT WO 9802438) con un 19% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,16 - 2,27 (m, 2H), 3,55 (dt, 2H), 3,91 (dt, 2H), 4,93 - 5,03 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,02 - 7,12 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,71 (t, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,16 (s,1H); Espectro de masas MH^{+} 470.
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Ejemplo 18.2
4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolin-4-ona (ejemplo de referencia 1.2) y 3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilina (ejemplo de referencia 9.6) con un 10% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,78 - 1,93 (m, 2H), 2,12 - 2,24 (m, 2H), 3,52 (dt, 2H), 3,89 (dt, 2H), 4,88 - 4,99 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,26 (sa, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 - 7,44 (m, 3H), 7,73 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 12,86 (s, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 452.
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Ejemplo 18.3
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-3-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 1.3) y 3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina (obtenida como se describe en la solicitud internacional PCT WO 9615118) con un 15% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,23 - 2,45 (m, 2H), 3,94 - 4,04 (m, 2H), 4,10 (q, 1H), 4,26 (d, 1H), 5,25 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,44 - 7,54 (m, 2H), 7,59 - 7,66 (m, 2H), 7,74 (dt, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,90 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 449.
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Ejemplo ilustrativo 19
4-(3-cloro-4-(1-cianometil-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
A una disolución agitada de 4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(ejemplo 12.11) (460 mg) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió carbonato de potasio (1,0 g), cloroacetonitrilo (80 mg) y cis-diciclohexano-18-corona-6 (20 mg), y la disolución se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La disolución se enfrió, se filtró y se evaporó, y el residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando acetato de etilo y después amoniaco/metanol/DCM (30 ml of de amoniaco 2,3 N en metanol, 970 ml de DCM) como eluyente. La evaporación de las fracciones pertinentes y una trituración con éter produjeron el compuesto del título como un sólido blanco (160 mg, 31%); Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 7,0 - 7,05 (d, 1H), 7,2 - 7,25 (t, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,5 - 7,6 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 
\hbox{(s, 1H), 10,1
(sa, 1H);  Espectro de masas  MH ^{+}  504.}
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el imidazol y el haluro de alquilo apropiados. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo ilustrativo 19.1
4-(4-(1-carbamoilmetil-1H-imidazol-2-iltio)-3-cloroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 12.11) con 2-cloroacetamida con un 34% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,0 - 7,05 (d, 1H), 7,0 - 7,2 (sa, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,2 -7,25 (d, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,5 - 7,55 (dd, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,1 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 522.
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Ejemplo ilustrativo 19.2
4-(3-cloro-4-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 12.11) con 2-bromoetil metil éter con un 61% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,45 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,6 - 3,65 (t, 2H), 4,2 - 4,25 (t, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 6,9 - 6,95 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 - 7,25 (d, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,5 - 7,55 (dd, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,1 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 525.
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Ejemplo ilustrativo 19.3
4-(3-cloro-4-(1-(N,N-dietilcarbamoilmetil)-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 12.11) con 2-cloro-N,N-dietilacetamida con un 28% de rendimiento; Espectro de RMN (DNMO-d6, 373K) 1,0 - 1,25 (sa, 6H), 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,45 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,3 - 3,4 (q, 4H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 5,0 (s, 1H), 6,95 - 7,0 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 - 7,25 (d, 1H), 7,3 - 7,35 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 - 7,5 (dd, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,1(sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 578.
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Ejemplo ilustrativo 19.4
4-(4-(1-terc-butoxicarbonilmetil-1H-imidazol-2-iltio)-3-cloroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 12.11) con 2-bromoacetateína de terc-butilo con un 44% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 581.
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Ejemplo ilustrativo 19.5
4-(3-cloro-4-(1-difluorometil-1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 12.11) con difluorobromoacetato de etilo con un 34% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3 - 2,45 (m, 2H), 2,7 - 2,85 (m, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,15 - 7,2 (d, 1H), 7,2 - 7,3 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 1H), 7,6 - 7,65 (dd, 1H), 7,7 - 8,0 (q, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,0-10,2 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 517.
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Ejemplo ilustrativo 19.6
4-(4-(1-cianometil-1H-imidazol-2-iltio)-3-fluoroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 12.12) con cloroacetonitrilo con un 40% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,2 - 7,25 (d, 1H), 7,25 - 7,3 (t, 1H), 7,4 - 7,42 (d, 1H), 7,42 - 7,45 (dd, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,0-8,1 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,2 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 490.
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Ejemplo ilustrativo 20
4-(4-(1-carboximetil-1H-imidazol-2-iltio)-3-cloroanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Una disolución de 4-(3-cloro-4-(1-terc-butoxicarbonilmetil-1H-imidazol-2-iltio)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo 19.4) (100 mg) en dioxano (20 ml) se trató con una disolución éterea de cloruro de hidrógeno (3 ml, 1 M) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La disolución se enfrió para producir un precipitado que se filtró y se lavó con éter para producir el compuesto del título como un sólido blanco (98 mg, 95%); Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,3 - 2,5 (m, 2H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,1- 3,4 (sa, 2H), 3,4 - 3,7 (sa, 2H), 4,9 (s, 2H), 5,0 - 5,2 (m, 1H), 7,15 - 7,2 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,45 - 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 1H), 7,9 - 8,0 (t, 1H), 8,2 - 8,3 (sa, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,2 - 10,5 (sa, 1H), 10,9 - 11,5 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 523.
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Ejemplo 21
5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-(tiazoliltio)anilino)quinazolina
A una disolucion de 4-(4-yodoanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.6) (229 mg) en tolueno anhidro y desgasificado (3 ml) en un vial a presión se le añadió 2-mercaptotiazol (114 mg), bromuro cuproso (15 mg) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (152 mg). La disolución se purgó con nitrógeno y el vial se cerró y después se calentó a 118ºC durante 18 horas. Los contenidos del recipiente se purificaron mediante cromatografía utilizando amoniaco/metanol/DCM (30 ml de amoniaco 2,3 N en metanol, 970 ml de DCM) como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido (195 mg, 87%); Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,5 - 1,7 (m, 2H), 2,1 - 2,2 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,6 - 2,65 (m, 1H), 2,7 - 2,8 (m, 1H), 3,4 - 3,5 (t, 1H), 3,5 - 3,6 (d, 1H), 4,7 - 4,9 (1H), 7,25 - 7,3 (d, 1H), 7,35 - 7,4 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 - 7,8 (m, 4H), 7,95 - 8,0 (d, 2H), 8,6 (s, 1H), 10,3 10,35 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 450.
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Ejemplo ilustrativo 22
5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-4-(4-(2-tiazolilsulfonil)anilino)quinazolina
A una disolución de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) (80 mg) y 4-tiazol-2-ilsulfonilanilina (ejemplo de referencia 8.6) (140 mg) en THF anhidro se le añadió hidruro de sodio (100 mg, dispersión en aceite al 40%). La disolución se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando acetato de etilo y después una mezcla de amoniaco 2,3 N al 3% en metanol en DCM como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 28%); Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,9 - 2,0 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,2 - 7,3 (d, 1H), 7,4 - 7,5 (d, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 8,0 - 8,1 (m, 3H), 8,1 - 8,2 (m, 3H), 8,65 (s, 1H), 10,4 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 482.
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Ejemplo ilustrativo 23
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohex-4-iloxi)quinazolina
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,43 g) a una disolución de acetato de 4-(3-cloro-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-oxociclohex-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 47) (0,1 g) y 1-metilpiperazina (0,34 ml) en DCE (25 ml), y la reacción se agitó durante 16 horas. La disolución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM y una disolución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron, y el residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando DCM-amoniaco al 5% (7 N) en metanol como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 23%); Espectro de masas M^{+} 576.
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Ejemplo ilustrativo 24
4-(3-cloro-4-(1,2,3-tiadiazol-4-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se disolvió 4-hidroximetil-1,2,3-tiadiazol (obtenido como se describe en el ejemplo 1 de la solicitud de patente europea EP 0326640) (81 mg) en DCM (5 ml). Se añadió di-iso-propiletilamina (122 \mul) y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (54 \mul); se dejó que la disolución se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. Se evaporó el disolvente y el residuo se redisolvió en DMA (10 ml). Se añadió carbonato de potasio (552 mg), seguido de 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) (150 mg). La mezcla se sonicó brevemente y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre DCM y agua. Los extractos orgánicos reunidos se filtraron a través de un papel de filtro tratado con silicona y se evaporaron. El residuo se purificó mediante una cromatografía, utilizando (metanol/amoniaco concentrado (ac.) 7:1) del 0 al 2% en DCM como eluyente. La evaporación de las fracciones apropiadas, seguido de la cristalización del residuo en acetato de etilo/iso-hexano, produjo el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (50 mg, 26%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,88 -1,98 (m,2H), 2,12 - 2,22 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,25 - 2,33 (m, 2H), 2,61- 2,69 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 483,4.
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Ejemplo ilustrativo 25
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-piperidinoetoxi)quinazolina
Se disolvieron 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 4.8) (76 mg) y 2-piperidinoletanol (30 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) en un recipiente a presión de 10my y se añadió hidruro de sodio (40 mg, dispersión en aceite al 60%). El recipiente se selló y se calentó a 150ºC durante 20 minutos, utilizando el sistema de síntesis de microondas "Discover^{TM}" (CEM Microwave Technology Ltd). La reacción se enfrió, se liberó la presión y se abrió el recipiente. La disolución se purificó mediante una cromatografía utilizando amoniaco 2,3 M/metanol en DCM (3:97) como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido blanco después de una trituración con éter (25 mg, 26%); Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,3 - 1,4 (m, 2H), 1,4 -1,5 (m, 4H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 2,8 - 2,85 (t, 2H), 4,35 - 4,45 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 - 7,35 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 - 7,75 (m, 2H), 7,8 - 7,9 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 10,15 - 10,2 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 491.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el alcohol y la 5-fluoroquinazolina apropiados. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo ilustrativo 25.1
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-2-ilmetoxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar (1-metilpiperidin-2-il)metanol con 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 4.8) con un 23% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,3 -1,5 (m, 2H), 1,5 - 1,6 (m, 1H), 1,6 - 1,7 (m, 1H), 1,7 - 1,8 (m, 2H), 2,2 - 2,3 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 4,2 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 10,3 -10,4 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 491.
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Ejemplo ilustrativo 25.2
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino-5-(2-azepan-1-iletoxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 2-azepan-1-iletanol con 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 4.8) con un 46% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,4 - 1,5 (m, 6H). 1,5 - 1,6 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,05 - 3,1 (t, 2H), 4,35 - 4,4 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 - 7,35 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,8 - 7,9 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 10,2 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 505.
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Ejemplo ilustrativo 25.3
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(2-morfolinoetoxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 2-morfolinoetanol con 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 4.8) con un 42% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,8 - 2,9 (m, 6H), 3,3 - 3,4 (m, 4H), 4,4 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 - 7,35 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,8 - 7,9 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 10,2 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 493.
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Ejemplo ilustrativo 25.4
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino-5-(2-pirrolidinoetoxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 2-pirrolidinoetanol con 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 4.8) con un 44% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6,373K) 1,6 - 1,7 (m, 4H), 2,6 - 2,7 (m, 4H), 3,0 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 - 7,35 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,65 - 7,75 (m, 2H), 7,8 - 7,9 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 10,3 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 475.
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Ejemplo ilustrativo 25.5
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino-5-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 3-morfolinopropanol con 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 4.8) con un 15% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,1- 2,2 (m, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 4H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 4H), 4,4 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 -7,35 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 - 7,6(m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,8 - 7,9 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,9 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 507.
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Ejemplo ilustrativo 25.6
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 3-(4-metilpiperidin-1-il)propanol con 4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 4.8) con un 13% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,1- 2,2 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 4H), 2,35 - 2,45 (m, 4H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 4,4 - 4,45 (t, 4H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 - 7,35 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 2H), 7,7 - 7,75 (t, 1H), 7,8 - 7,85 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,9 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 520.
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Ejemplo ilustrativo 25.7
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-2-ilmetoxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar (1-metilpiperidin-2-il)metanol con 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 33) con un 17% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,3 - 1,6 (m, 4H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 2,2 - 2,3 (dt, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,4 - 2,6 (m, 2H), 4,2 (dd, 1H), 4,5 (dd, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,1 - 7,15 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,25 - 7,4 (m, 3H), 7,4 - 7,5 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (t, 1H), 7,9 - 7,95 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,4 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 508.
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Ejemplo ilustrativo 25.8
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-pirrolidinoetoxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 2-pirrolidinoetanol con 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 33) con un 22% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 1,6 - 1,7 (m, 4H), 2,6 - 2,7 (m, 4H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 4,4 - 4,5 (m, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,45 - 7,5 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,3 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 493.
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Ejemplo ilustrativo 25.9
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 3-morfolinopropanol con 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 33) con un 22% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,1 - 2,2 (m, 2H), 2,4 - 2,45 (m, 4H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 3,55 - 3,6 (m, 4H), 4,4 - 4,45 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,45 - 7,5 (m, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 1H), 7,8 - 7,9 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 524.
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Ejemplo ilustrativo 25.10
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanol con 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 33) con un 22% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 508.
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Ejemplo ilustrativo 25.11
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(2-morfolinoetoxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 2-morfolinoetanol con 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 33) con un 25% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6, 373K) 2,5 - 2,6 (m, 4H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 4H), 4,4 - 4,5 (m, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,3 - 7,35 (m, 3H), 7,35 - 7,4 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,2 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 510.
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Ejemplo ilustrativo 25.12
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 3-(4-metilpiperazin-1-il)propanol con 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 33) con un 13% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 537.
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Ejemplo 26
Los compuestos de la tabla 1 se prepararon como sigue:
Se preparó una disolución madre de 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) (335 mg) en DMF (7,92 ml) y se trasladaron partes alícuotas de 100 \mul a una placa de 96 pocillos. Utilizando un cargador de resina se distribuyó carbonato de potasio (300 mg) de manera uniforme a lo largo de la placa. Se disolvió cloruro de bencilo o de heteroarilmetilo apropiado (0,11 mM) en DMF (1 ml) y se trasladaron 100 \mul de cada disolución a la placa. La placa se agitó a 25ºC durante 16 horas. A cada pocillo se le añadió DMF (100 \mul) y resina captadora de trisamina (726 mg) utilizando el cargador de resina para distribuirlos de manera uniforme a lo largo de los pocillos. La placa se agitó a 25ºC durante 3 horas. Cada pocillo se filtró para eliminar la resina y el material inorgánico, y los filtrados remanentes se concentraron al vacío. Se añadió DMSO (550 \mul) a cada pocillo y entonces se extrajeron partes alícuotas de 50 \mul de cada pocillo para la determinación de la pureza mediante LCMS. La pureza mediante LCMS se determinó en una columna Phenomenex Synergi (sílice en fase inversa, 50 x 2 mm, caudal 1,1 ml/minuto), eluyendo con acetonitrilo-agua que contenía ácido fórmico (0,05%) en un gradiente de 5-95% durante 4,5 minutos, con detección UV a 254 nm. Se obtuvo así el compuesto mostrado en negrita en la
tabla 1.
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TABLA 1
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Ejemplo 27
Composición farmacéutica
Lo que sigue ilustra una forma de dosificación farmacéutica representativa de la invención como se define en la presente memoria (denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para su uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
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103 
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Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, el comprimido se puede preparar mezclando entre sí los componentes y comprimiendo la mezcla para formar un comprimido.
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Materiales de partida
Los materiales de partida utilizados en los ejemplos se prepararon como sigue.
Ejemplo de referencia 1
3,4-dihidro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ona
Se añadió hidruro sódico (4,1 g, 60%) en porciones a 4-hidroxi-1-metilpiperidina (10,7 g) en DMA (125 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, a 50ºC durante 15 minutos y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió en una única porción 5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5,1 g) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol. Se añadió la resina de intercambio iónico H^{+} DOWEX (75 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla entonces se filtró y la resina se lavó con metanol. La resina entonces se suspendió en amoniaco (disolución 7 N en metanol) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla entonces se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco después de una trituración con éter (7,3 g, 91%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,72 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 11,75 (s ancho, 1H).
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el alcohol apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 1.1
1-(terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Se obtuvo a partir de 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina con un 87% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,39 (s, 9H), 1,6 - 1,87 (m, 4H), 3,32 - 3,43 (m, 2H), 3,47 - 3,60 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,84 (s, 1H), 11,80 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 346.
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Ejemplo de referencia 1.2
3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolin-4-ona
Se obtuvo a partir de tetrahidropiran-4-ol con un 27% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,61 - 1,78 (m, 2H), 1,84 - 2,00 (m, 2H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 3,85 - 3,97 (m, 2H), 4,65 - 4,78 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,93 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 247.
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Ejemplo de referencia 1.3
3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-3-iloxi)quinazolin-4-ona
Se obtuvo a partir de tetrahidrofuran-3-ol con un 71% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,98 - 2,08 (m, 1H), 2,16 - 2,26 (m, 1H), 3,75 - 3,98 (m, 4H), 5,02 - 5,10 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,93 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 233.
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Ejemplo de referencia 1.4
3,4-dihidro-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]-dec-8-iloxi)quinazolin-4-ona
Se obtuvo a partir de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (ejemplo de referencia 46) con un 45% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,48 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 6H), 3,85 (s, 4H), 4,63 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 11,74 (sa, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 301.
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Ejemplo de referencia 2
4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió oxicloruro de fósforo (3,59 ml) a una disolución de 5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,0 g) (ejemplo de referencia 1) y di-iso-propiletilamina (2,01 ml) en DCM (70 ml), y la disolución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y la mezcla de dos fases se agitó a 0ºC durante 15 minutos. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0,665 g, 62%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,10 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,93 (s, 1H); Espectro de masas M^{+} 278.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la 3,4-dihidroquinazolin-4-ona apropiada. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 2.1
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloroquinazolina
Se obtuvo a partir de 5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolina (ejemplo de referencia 1.1) con un 66% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,38 (s, 9H), 1,58 - 1,90 (m, 4H), 3,30 - 3,60 (m, 4H), 4,82 (m, 1H), 7,14 - 7,28 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 8,33 (s, 1H).
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Ejemplo de referencia 3
Hidrocloruro de 4-cloro-5-fluoroquinazolina
A una suspensión de 5-fluoro-3,4-fluoroquinazolin-4-ona (0,5 g) en cloruro de tionilo (5 ml) se le añadió DMF (0,2 ml). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se evaporó al vacío, el residuo se volvió a suspender en tolueno seco y se evaporó de nuevo. El residuo se secó al vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (634 mg, 95%), que se usó sin manipulación posterior.
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Ejemplo de referencia 4
Hidrocloruro de 4-(4-(azepan-1-ilcarbonil)-3-cloroanilino)-5-fluoroquinazolina
A una disolución de 4-(azepan-1-ilcarbonil)-3-cloroanilina (ejemplo de referencia 11.1) (126,4 mg) en IPA (3 ml) se le añadió 4-cloro-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 3) (131 mg). La mezcla se calentó a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 1 hora, para producir un precipitado. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el producto se retiró mediante filtración, se lavó con IPA, éter dietílico y se secó al vacío para producir el compuesto del título (199 mg, 100%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,54 (sa, 6H), 1,72 (sa, 2H), 3,21 (sa, 2H), 3,58 (sa, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,89 (s,1H); Espectro de masas MH^{+} 399.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la anilina y la 4-cloroquinazolina apropiadas. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 4.1
Hidrocloruro de 4-(1-(3-fluorobencil)indazol-5-ilamino)-5-fluoroquinazolina
Se obtuvo a partir de hidrocloruro de 4-cloro-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 3) y 5-amino-1-(3-fluorobencil)indazol (obtenido como se describe en la solicitud internacional PCT WO9802438) con un 66% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,74 (s, 2H), 7,00 - 7,15 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,77 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 383.
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Ejemplo de referencia 4.2
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-cloro-4-hidroxianilina con un 60% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 5H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 385.
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Ejemplo de referencia 4.3
Hidrocloruro de 4-(3-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 3-fluoro-4-hidroxianilina con un 87% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 369.
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Ejemplo de referencia 4.4
4-(indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 5-aminoindol con un 55% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,80 - 2,00 (m, 4H), 2,10 - 2,20 (m + s, 5H), 2,27 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,42 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 374.
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Ejemplo de referencia 4.5
Hidrocloruro de 2-[2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi]acetonitrilo
Se obtuvo a partir de 2-(4-amino-2-clorofenoxi)acetonitrilo (ejemplo de referencia 9.4) y 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con un 96% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,10 - 2,32 (m, 2H), 2,32 - 2,50 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,03 - 3,25 (m, 2H), 3,40 - 3,60 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,95 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 424.
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Ejemplo de referencia 4.6
4-(4-yodoanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-yodoanilina y 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) con un 67% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6)1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,1 - 2,3 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 4,7 - 4,85 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (d, 1H), 7,35 - 7,4 (d, 1H), 7,6 - 7,8 (m, 5H), 8,5 (s, 1H), 10,15 - 10,2 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 461.
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Ejemplo de referencia 4.7
4-(5-cloro-2-fluoro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 4-amino-2-cloro-5-fluorofenol (ejemplo de referencia 8.7) con un 83% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 495.
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Ejemplo de referencia 4.8
4-(3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
Se obtuvo a partir de hidrocloruro de 4-cloro-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 3) y 3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina (obtenida como se describe en la solicitud internacional PCT WO 9615118 (1996)) con un 78% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 381.
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Ejemplo de referencia 5
3-cloro-4-(3-piridiloxi)anilina
Se añadió cloruro de titanio(III) (10% en peso en HCl acuoso al 20-30%, 6,5 ml) a una disolución de 3-cloro-1-nitro-4-(3-piridiloxi)benceno (0,25 g) (ejemplo de referencia 14) en acetona (18 ml) y agua (3,6 ml) que contenía acetato de amonio (1,6 g) y la disolución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución de amoniaco 880. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título (0,15 g, 68%); Espectro de masas MH^{+} 221.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el nitrocompuesto apropiado. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia 5.1
3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)anilina
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-1-nitrobenceno (ejemplo de referencia 14.1) con un 65% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 238.
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Ejemplo de referencia 5.2
3-cloro-4-(2,3-difluorofenoxi)anilina
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-(2,3-difluorofenoxi)-1-nitrobenceno (ejemplo de referencia 14.2) con un 62% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 256.
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Ejemplo de referencia 5.3
3-metil-4-(N-(2-piridilmetil)amino)anilina
Se obtuvo a partir de 3-metil-4-(N-(2-piridilmetil)amino)nitrobenceno (ejemplo de referencia 15.1) con un 71% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,07 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,17 (d, 2H), 4,88 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,21 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 8,50 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 214.
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Ejemplo de referencia 5.4
3-cloro-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]anilina
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]nitrobenceno (ejemplo de referencia 16) con un 95% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 3,23 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 6,04 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,35 (ddd, 1H), 8,08 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 236.
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Ejemplo de referencia 5.5
3-cloro-4-(2-piridilamino)anilina
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-(2-piridilamino)nitrobenceno (ejemplo de referencia 16.1) con un 60% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,23 (s, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,97 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 222.
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Ejemplo de referencia 5.6
3-metil-4-(2-piridilamino)anilina
Se obtuvo a partir de 3-metil-4-(2-piridilamino)nitrobenceno (ejemplo de referencia 16.2) con un 96% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,01 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,37 (ddd, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,95 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 200.
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Ejemplo de referencia 5.7
3-metil-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]anilina
Se obtuvo a partir de 3-metil-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]nitrobenceno (ejemplo de referencia 16.3) con un 89% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,90 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 5,96 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 8,08 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 214.
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Ejemplo de referencia 6
5-amino-3-cloro-1-(2-piridilmetil)indol
Se agitó a temperatura ambiente una disolución de 3-cloro-5-nitro-1-(2-piridilmetil)indol (ejemplo de referencia 13) (2,5 g) en etanol (130 ml). Se añadió ditionito de sodio (7,6 g) en agua (18 ml) y la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 5 horas y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. El etanol se separó al vacío, y el residuo se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se separó, se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró al vacío para producir un material bruto que se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando DCM al 50% en hexano, después DCM puro, para producir el compuesto del título como un sólido naranja (488 mg, 23%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 3,53 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,47 (dt, 1H), 8,55 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 258.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el compuesto de nitroarilo apropiado. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia 6.1
5-amino-3-cloro-1-(2-piridilmetil)indazol
Se obtuvo a partir de 3-cloro-5-nitro-1-(2-piridilmetil)indazol (ejemplo de referencia 13.1) con un 24% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 3,3 (sa, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,84 - 7,02 (m, 5H), 7,24 (m, 1H).
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Ejemplo de referencia 6.2
3-fluoro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)anilina
Se obtuvo a partir de 3-fluoro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)nitrobenceno (ejemplo de referencia 43) con un 86% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 224.
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Ejemplo de referencia 6.3
3-fluoro-4-(1-metil-1H-1,3,4-triazol-2-iltio)anilina
Se obtuvo a partir de 3-fluoro-4-(1-metil-1H-3,4-triazol-2-iltio)nitrobenceno (ejemplo de referencia 43.1) con un 14% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 225.
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Ejemplo de referencia 6.4
3-cloro-4-(2-piridiltio)anilina
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-(2-piridiltio)nitrobenceno (ejemplo de referencia 44) con un 21% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 237.
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Ejemplo de referencia 6.5
3-cloro-4-(2-pirimidiniltio)anilina
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-(2-pirimidiniltio)nitrobenceno (ejemplo de referencia 44.1) con un 27% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 238.
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Ejemplo de referencia 7
5-amino-1-bencensulfonilindol
Se agitaron 1-bencensulfonil-5-nitroindol (ejemplo de referencia 26) (0,3 g) y Pd al 10%/C (30 mg) en acetato de etilo/etanol (9:1, 20 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido beige (0,18 g, 67%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,9 (sa, 2H), 6,6 (m, 3H), 7,6 (m, 5H), 7,8 (d, 2H); Espectro de masas MH^{+} 273.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el compuesto de nitroarilo apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 7.1
5-amino-1-bencilindol
Se obtuvo a partir de 1-bencil-5-nitroindol (ejemplo de referencia 26.1) con un 61% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,5 (sa, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,2 (d, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 223.
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Ejemplo de referencia 8
3-cloro-4-fenoxianilina
A una disolución de 2-cloro-4-nitro-1-fenoxibenceno (ejemplo de referencia 14.3) (1,76 g) en acetato de etilo/etanol (105 ml, 9,5:1) se le añadió Pt al 10%/C (135 mg). La disolución resultante se sometió a una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas a temperatura ambiente. Entonces el catalizador se retiró mediante filtración y el disolvente se concentró al vacío para producir un aceite amarillo que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida, eluyendo con acetato de etilo al 10-15%/isohexano para producir el compuesto del título como un aceite transparente (1,15 g, 74%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,28 (sa, 2H), 6,54 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,98 (tt, 1H), 7,28 (t, 2H); Espectro de masas MH^{+} 220.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el nitrocompuesto apropiado. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia 8.1
3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina
Se obtuvo a partir de 2-cloro-1-(3-fluorobenciloxi)-4-nitrobenceno (ejemplo de referencia 18) con un 75% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,91 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,45 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,40 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 252.
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Ejemplo de referencia 8.2
4-amino-2-clorobenzoato de terc-butilo
Se obtuvo a partir de 2-cloro-4-nitrobenzoato de terc-butilo (ejemplo de referencia 20.1) con un 75% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,58 (s, 9H), 3,99 (s, 2H), 6,51 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,68 (d, 1H); Espectro de masas M^{+} 227.
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Ejemplo de referencia 8.3
3-(2-cloro-4-aminofenoximetil)-1,5-dimetilpirazol
Se obtuvo a partir de 3-(2-cloro-4-nitrofenoximetil)-1,5-dimetilpirazol (ejemplo de referencia 40) con un 99% de rendimiento; Datos de RMN (DMSO-d6) 2,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 5,2 (sa, 2H), 6,1 (s, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,6 (sa, 1H); Espectro de masas MH^{+} 252.
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Ejemplo de referencia 8.4
3-(2-cloro-4-aminofenoximetil)-1-metilpirazol
Se obtuvo a partir de 3-(2-cloro-4-nitrofenoximetil)-1-metilpirazol (ejemplo de referencia 40.1) con un 87% de rendimiento; Datos de RMN (DMSO-d6) 3,8 (s, 3H), 4,9 (s, 4H), 6,3 (d, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 252.
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Ejemplo de referencia 8.5
3-fluoro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilina
Se obtuvo a partir de 3-fluoro-4-(1H-imidazol-2-iltio)nitrobenceno (ejemplo de referencia 44.3) con un 98% de rendimiento;
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Ejemplo de referencia 8.6
4-(tiazol-2-ilsulfonil)anilina
Se obtuvo a partir de 4-(tiazol-2-ilsulfonil)nitrobenceno (ejemplo de referencia 45) con un 79% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 240.
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Ejemplo de referencia 8.7
4-amino-2-cloro-5-fluorofenol
Se obtuvo a partir de 2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenol (ejemplo de referencia 49) con un 100% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 4,2 - 4,8 (sa, 2H), 6,6 - 6,7 (d, 1H), 6,75 - 6,8 (d, 1H), 9,3 (s, 1H).
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Ejemplo de referencia 9
4-amino-2-etinilbenzoato de terc-butilo
A una suspensión agitada de 2-etinil-4-nitrobenzoato de terc-butilo (ejemplo de referencia 22) (8,76 g) en una mezcla de ácido acético (110 ml) y agua (11 ml) se le añadió hierro (reducido en hidrógeno, 8,63 g) en porciones, con enfriamiento en un baño de agua fría. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío, el residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se secó y se evaporó al vacío para producir un sólido marrón. Este se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando DCM/acetato de etilo (de 97/3 a 95/5) como eluyente para producir el compuesto del título (7,30 g, 95%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,59 (s, 9H), 3,30 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H).
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el nitrocompuesto apropiado. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia 9.1
3-cloro-4-(2-piridilmetilamino)anilina
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-(2-piridilmetilamino)nitrobenceno (ejemplo de referencia 15) con un 58% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,34 (d, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,36 (t, 1H), 6,37 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 236.
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Ejemplo de referencia 9.2
3-cloro-4-(2-pirimidinilmetoxi)anilina
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-(2-pirimidinilmetoxi)nitrobenceno (ejemplo de referencia 14.4) con un 93% de rendimiento; Espectro de masas M-H^{+} 266.
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Ejemplo de referencia 9.3
4-(2-aminotiazol-4-ilmetoxi)-3-cloroanilina
Se obtuvo a partir de 4-(2-aminotiazol-4-ilmetoxi)-3-cloronitrobenceno (ejemplo de referencia 34) (80 mg) con un 85% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,74 (s, 2H), 4,89 (sa, 2H), 6,46 (dd, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,92 (s, 2H); Espectro de masas MH^{+} 256.
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Ejemplo de referencia 9.4
2-(4-amino-2-clorofenoxi)acetonitrilo
Se obtuvo a partir de 2-(2-cloro-4-nitrofenoxi)acetonitrilo (ejemplo de referencia 18.6) con un 96% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,99 (s, 2H), 5,11 (sa, 2H), 6,49 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,98 (d, 1H).
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Ejemplo de referencia 9.5
5-(2-cloro-4-aminofenoximetil)-3-metilisoxazol
Se obtuvo a partir de 5-(2-cloro-4-nitrofenoximetil)-3-metilisoxazol (ejemplo de referencia 40.2) con un 8% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,2 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 239.
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Ejemplo de referencia 9.6
3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)anilina
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)nitrobenceno (ejemplo de referencia 44.2) con un 76% de rendimiento;
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Ejemplo de referencia 9.7
3-cloro-4-(2-tiazoliltio)anilina
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-(2-tiazoliltio)nitrobenceno (ejemplo de referencia 44.5) con un 56% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 243.
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Ejemplo de referencia 10
3-cloro-4-((3-fluorofenilamino)metil)anilina
Se disolvió 3-cloro-4-((3-fluorofenilamino)metil)nitrobenceno (ejemplo de referencia 19) (50 mg) en etanol (2 ml). Se añadió cloruro de amonio saturado (0,2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. Se añadió polvo de indio metálico (malla 100, 143 mg) y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se hizo básica con una disolución de amoniaco acuoso concentrado y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas. La tierra de diatomeas se lavó con una mezcla 1:1 de DCM y metanol que contenía una disolución de amoniaco acuoso concentrado al 1% (20 ml). Los filtrados reunidos se evaporaron y el residuo se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía, utilizando acetato de etilo al 15% en iso-hexano como eluyente para producir el compuesto del título como un aceite naranja (20 mg, 45%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,10 (d, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,20 - 6,30 (m, 3H), 6,37 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H).
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Ejemplo de referencia 11
3-cloro-4-(8-quinoliltio)anilina
A 3-cloro-1-nitro-4-(8-quinoliltio)benceno (ejemplo de referencia 17) (26 g) se le añadió etanol (5,0 ml) y cloruro de estaño(II) (2,20 g). Esto se calentó hasta 80ºC durante 15 minutos y luego se dejó enfriar durante la noche. La mezcla se hizo básica con una disolución de amoniaco 880, y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 15 ml) y después se centrifugó. El disolvente se eliminó al vacío para producir el compuesto del título (0,203 mg, 86%); Espectro de masas MH^{+} 286.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el nitrocompuesto apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 11.1
4-(Azepan-1-ilcarbonil)-3-cloroanilina
Se obtuvo a partir de 1-(2-cloro-4-nitrobenzoil)azepano (ejemplo de referencia 25) con un 73% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,48 - 1,74 (m, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 2H), 3,23 - 3,33 (m, 2H), 3,35 - 3,84 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,54 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,02 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 253.
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Ejemplo de referencia 12
3-cloro-5-nitroindol
Se añadió N-clorosuccinimida (1,65 g) en porciones a una disolución de 5-nitroindol (2,00 g) en DMF (20 ml). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución marrón pálido se vertió en agua (200 ml), dando un precipitado amarillo que se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo (2,40 g, 99%). Espectro de masas M-H^{+} 195.
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Ejemplo de referencia 13
3-cloro-5-nitro-1-(2-piridilmetil)indol
Se añadió hidrocloruro de cloruro de picolilo (3,26 g) a una mezcla agitada de 3-cloro-5-nitroindol (ejemplo de referencia 12) (1,97 g) y carbonato potásico (13,8 g) en DMF (50 ml). La mezcla se calentó hasta 50ºC y se agitó durante 2 horas, después de lo cual se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se disolvió en DCM, después se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio para producir el producto como un sólido amarillo (2,53 g, 88%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 5,43 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,62 (dt, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,60 (m, 2H).
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el indazol apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 13.1
3-cloro-5-nitro-1-(2-piridilmetil)indazol
Se obtuvo a partir de 3-cloro-5-nitroindazol con un 74% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 5,32 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,01 (dt, 1H), 7,28 (m, 3H), 8,12 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H).
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Ejemplo de referencia 14
3-cloro-1-nitro-4-(3-piridiloxi)benceno
A una disolución agitada de 3-hidroxipiridina (1,05 g) en DMA (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro de sodio (0,44 g, suspensión en aceite al 60%). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. A esta disolución se le añadió 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (1,75 g) y la disolución se agitó y se calentó a 90ºC durante cuatro horas. La disolución se enfrió y se vertió en agua (120 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente produjo un sólido, que se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/iso-hexano para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (2,15 g, 86%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 6,95 - 6,98 (dd, 1H), 7,4 (d, 2H), 8,1 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 - 8,7 (d, 2H); Espectro de masas MH^{+} 251.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el 3-cloro-4-fluoronitrobenceno y el fenol o alcohol apropiados. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia 14.1
3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)nitrobenceno
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno y 3-fluorofenol con un 43% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 6,8 - 6,9 (m, 2H), 6,95 - 7,0 (m, 2H), 7,3 - 7,45 (m, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 266.
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Ejemplo de referencia 14.2
3-cloro-4-(2,3-difluorofenoxi)nitrobenceno
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno y 2,3-difluorofenol con un 55% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 6,8 - 6,9 (dd, 1H), 6,9 - 7,0 (m, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 8,0 - 8,1 (dd, 1H), 8,4 (t, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 284.
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Ejemplo de referencia 14.3
3-cloro-4-fenoxinitrobenceno
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno y fenol con un 42% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 7,02 (d, 1H), 7,18 (dt, 2H), 7,30 (tt, 1H), 7,49 (t, 2H), 8,16 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 248.
\newpage
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Ejemplo de referencia 14.4
3-cloro-4-(pirimidin-2-ilmetoxi)nitrobenceno
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno y pirimidin-2-metanol (ejemplo de referencia 27) con un 36% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,60 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,82 (d, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 266.
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Ejemplo de referencia 15
3-cloro-4-(2-piridilamino)nitrobenceno
Una mezcla de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (1,76 g), 2-(aminometil)piridina (1,03 ml) y di-iso-propiletilamina (1,74 ml) se disolvió en acetonitrilo (60 ml) y se calentó durante la noche a reflujo. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico, produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo (2,21 g, 84%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,66 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,78 (ddd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,56 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 266.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la amina y el fluoronitrocompuesto apropiados. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 15.1
3-metil-4-(2-piridilmetilamino)nitrobenceno
Se obtuvo a partir de 4-fluoro-3-metilnitrobenceno y 2-(aminometil)piridina con un 6% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,26 (s, 3H), 4,58 (d, 2H), 6,48 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 244.
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Ejemplo de referencia 16
3-cloro-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]nitrobenceno
Se suspendió hidruro de sodio (dispersión al 60%, 200 mg) en DMA (25 ml) y se añadió 2-(metilamino)piridina (513 \mul) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (878 mg) como una disolución en DMA (5 ml), provocando que se formase una disolución rojo oscuro. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se extinguió mediante la adición cuidadosa de agua, se acidificó con ácido acético y el pH se ajustó a 8 con una disolución de amoniaco acuoso concentrado. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100ml). Las extracciones reunidas se filtraron a través de un papel de filtro de separación de fases y se evaporaron para producir un aceite marrón, que se purificó mediante una cromatografía, utilizando acetato de etilo al 15% en iso-hexano como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (226 mg, 17%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 3,17 (s, 3H), 6,57 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 266.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el fluoronitrobenceno y la aminopiridina apropiados. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia 16.1
3-cloro-4-(2-piridilamino)nitrobenceno
Se obtuvo a partir de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno y 2-aminopiridina con un 16% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 7,04 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,01 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 252.
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Ejemplo de referencia 16.2
3-metil-4-(2-piridilamino)nitrobenceno
Se obtuvo a partir de 4-fluoro-3-metilnitrobenceno y 2-aminopiridina con un 36% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,39 (s, 3H), 6,92 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,06 (d,1H), 8,21 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,51 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 230.
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Ejemplo de referencia 16.3
3-metil-4-[N-metil-N-(2-piridil)amino]nitrobenceno
Se obtuvo a partir de 4-fluoro-3-metilnitrobenceno y 2-(metilamino)piridina con un 39% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 6,36 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,49 (ddd, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,20 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 244.
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Ejemplo de referencia 17
3-cloro-1-nitro-4-(8-quinoliltio)benceno
Se disolvió 8-quinolintiol (0,32 g) en DMF (4 ml) bajo una atmósfera de argón. A esto se le añadió bis(trimetilsilil)amina de sodio (2,2 ml, 1,0 M en THF) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esto se le añadió una disolución de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (0,35 g) en DMF (0,5 ml) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La disolución entonces se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se retiró mediante filtración, se lavó con agua (5 ml), después con una mezcla 1:1 de acetato de etilo/iso-hexano (6 ml) y se secó al vacío para producir el compuesto del título (0,26 g, 41%); Espectro de masas MH^{+} 317.
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Ejemplo de referencia 18
2-cloro-1-(3-fluorobenciloxi)-4-nitrobenceno
A una solución de 2-cloro-4-nitrofenol (20,0 g) en acetona (400 ml) se añadió carbonato de potasio (47,76 g), seguido por la adición gota a gota de bromuro de 3-fluorobencilo (32,67 g) a lo largo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 16 horas y se filtró para separar el material insoluble. El disolvente se concentró entonces al vacío y el sólido que quedó se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida usando DCM al 30-80%/iso-hexano como eluyente dando el compuesto del título (30,96 g, 95%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,39 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 8,23 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 280.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el fenol y el bromuro o cloruro de alquilo apropiados. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia 18.1
4-(2-fluorobenciloxi)-3-yodonitrobenceno
Se obtuvo a partir de 4-hidroxi-3-yodonitrobenceno (obtenido como se describe en J. Org. Chem., 1990, 55, 5287-5291) y bromuro de 2-fluorobencilo (0,39 g) con un 85% de rendimiento; Espectro de masas M-H^{+} 372.
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Ejemplo de referencia 18.2
4-(3-fluorobenciloxi)-3-yodonitrobenceno
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-hidroxi-3-yodonitrobenceno y bromuro de 3-fluorobencilo con un 99% de rendimiento; Espectro de masas M-H^{+} 372.
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Ejemplo de referencia 18.3
4-(2,6-difluorobenciloxi)-3-yodonitrobenceno
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-hidroxi-3-yodonitrobenceno y bromuro de 2,6-difluorobencilo con un 100% de rendimiento; Espectro de masas M-H^{+} 390.
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Ejemplo de referencia 18.4
3-yodo-4-(4-tiazolilmetoxi)nitrobenceno
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-hidroxi-3-yodonitrobenceno e hidrocloruro de 4-clorometiltiazol con un 100% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 363.
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Ejemplo de referencia 18.5
3-yodo-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)nitrobenceno
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-hidroxi-3-yodonitrobenceno y 3-clorometil-5-metilisoxazol con un 74% de rendimiento; Espectro de masas M-H^{+} 359.
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Ejemplo de referencia 18.6
2-(2-cloro-4-nitrofenoxi)acetonitrilo
Se obtuvo haciendo reaccionar 2-cloro-4-nitrofenol y cloroacetonitrilo con un 39% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 4,96 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 211.
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Ejemplo de referencia 19
3-cloro-4-((3-fluorofenilamino)metil)nitrobenceno
Se disolvió bromuro de 2-cloro-4-nitrobencilo (501 mg) en acetonitrilo (30 ml). Se añadieron di-iso-propiletilamina (348 \mul) y 3-fluoroanilina (192 \mul) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía, utilizando acetato de etilo del 15 al 25% en iso-hexano como eluyente, para producir el compuesto del título como un aceite marrón (470 mg, 84%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,42 (d, 2H), 6,25 - 6,38 (m, 3H), 6,74 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 283.
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Ejemplo de referencia 20
2-bromo-4-nitrobenzoato de terc-butilo
Una disolución de ácido 2-bromo-4-nitrobenzoico (1,66 g) en THF (8 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonildiimidazol (1,37 g) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar hasta 40ºC, se añadió terc-butanol (0,98 g) y DBU (1,03 g) y se continuó la agitación a 40ºC durante la noche. Se añadió éter a la disolución enfriada y la disolución se lavó con HCl acuoso al 10%, agua, bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. La disolución etérea se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío para producir un aceite, que se purificó mediante una cromatografía utilizando DCM como eluyente para producir el compuesto del título (1,41 g, 69%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,56 (s, 9H), 7,87 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el ácido benzoico apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 20.1
2-cloro-4-nitrobenzoato de terc-butilo
Se obtuvo con un 81% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,63 (s, 9H), 7,84 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H); Espectro de masas M^{+} 257.
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Ejemplo de referencia 21
4-nitro-2-(trimetilsililetinil)benzoato de terc-butilo
Una disolución de 2-bromo-4-nitrobenzoato de terc-butilo (ejemplo de referencia 20) (10,8 g) en trietilamina (85 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió (trimetilsilil)acetileno (4,27 g), seguido de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,34 g) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se filtró, el residuo se lavó con acetato de etilo, y los lavados y el filtrado reunidos se evaporaron al vacío. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo y se calentó brevemente a reflujo con carbón decolorante. El carbón se separó mediante filtración y el disolvente se eliminó al vacío dando un sólido marrón. Este se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (95/5) para producir el compuesto del título (10,70 g, 94%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 0,21 (s, 9H), 1,57 (s, 9H), 7,80 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H).
\newpage
Ejemplo de referencia 22
2-etinil-4-nitrobenzoato de terc-butilo
Una disolución de 4-nitro-2-(trimetilsililetinil)benzoato de terc-butilo (ejemplo de referencia 21) (12,54 g) en metanol (250 ml) se trató con carbonato de potasio (25,0 g) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, los extractos se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir el producto bruto. Este se purificó mediante una cromatografía, utilizando iso-hexano/acetato de etilo (9/1) para producir el compuesto del título (8,77 g, 90%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,63 (s, 9H), 3,49 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H).
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Ejemplo de referencia 23
2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoato de terc-butilo
A una disolución de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) (1,2 g) y 4-amino-2-clorobenzoato de terc-butilo (ejemplo de referencia 8.2) (0,98 g) en DMA (60 ml) se le añadió HCl en dioxano (4,0 M, 3,0 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con acetona y el precipitado resultante se retiró mediante filtración y se secó. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía, utilizando DCM/metanol/NH_{4}OH 880 (100/8/1) como eluyente, para producir el compuesto del título (1,04 g, 52%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,54 (s, 9H), 1,94 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,36 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 469.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la anilina y la cloroquinazolina apropiadas. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 23.1
Hidrocloruro de 2-etinil-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoato de terc-butilo
Se obtuvo a partir de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) y 4-amino-2-etinilbenzoato de terc-butilo (ejemplo de referencia 9) con un 57% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,62 (s, 9H), 2,07 (m, 2H), 2,31 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,39 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,29 (1, 1H); Espectro de masas MH^{+} 459.
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Ejemplo de referencia 24
Hidrocloruro del ácido 2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico
Una disolución de 2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoato de terc-butilo (ejemplo de referencia 23) (1,04 g) en HCl 2 N (50 ml) se agitó a 50ºC durante 2 horas y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetona y el precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título (1,00 g, 100%); Espectro de masas MH^{+} 413.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el éster terc-butílico apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 24.1
Hidrocloruro del ácido 2-etinil-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoico
Se obtuvo a partir de hidrocloruro de 2-etinil-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)benzoato de terc-butilo (ejemplo de referencia 23.1) con un 91% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 403.
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Ejemplo de referencia 25
1-(2-cloro-4-nitrobenzoil)azepano
A una disolución de ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico (4,02 g) y trietilamina (2,20 g) en DCM (150 ml) se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (8,36 g). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se añadió hexametilenimina (2,18 g) y se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía usando acetato de etilo al 0-10% en DCM como eluyente dando el compuesto del título como un aceite incoloro que cristalizó en reposo (5,09 g, 90%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,53 -1,77 (m, 6H), 1,79 - 1,93 (m, 2H), 3,15 - 3,27 (m, 2H), 3,60 - 3,84 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 283.
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Ejemplo de referencia 26
1-bencensulfonil-5-nitroindol
Se añadió 5-nitroindol (2 g) a hidruro de sodio (1,98 g) en THF a 0ºC a lo largo de 15 minutos para producir una disolución roja. Cuando terminó la efervescencia se añadió cloruro de bencensulfonilo (1,73 ml) gota a gota a lo largo de 5 minutos para producir una suspensión naranja. Después de 30 minutos se añadió otro cantidad de cloruro de bencensulfonilo (0,47 ml) para producir una suspensión amarilla. El THF se retiró al vacío y se añadió agua para producir un sólido amarillo. Este se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (4,33 g, > 100%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 7,0 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,2 (m, 2H), 8,6 (d, 1H).
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el agente alquilante apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 26.1
1-bencil-5-nitroindol
Se obtuvo con > 100% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,5 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H); Espectro de masas M-H^{+} 251.
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Ejemplo de referencia 27
Pirimidin-2-metanol
Se añadió borohidruro de sodio (0,28 g) en una única porción a una disolución agitada de pirimidin-2-carboxilato de metilo (1 g) en etanol (50 ml). La reacción se agitó durante 4 horas, después se añadió agua (4 ml) y la reacción se agitó durante la noche. El sólido resultante se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando DCM-metanol al 10% como eluyente para producir el compuesto del título como un líquido incoloro (0,28 g, 35%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 3,74 (sa, 1H), 4,83 (d, 1H), 7,22 (dt, 1H), 8,75 (d, 2H); Espectro de masas MH^{+} 111.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el éster apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 27.1
3-hidroximetilisoxazol
Se obtuvo a partir de 3-etoxicarbonilisoxazol (ejemplo de referencia 41) con un 93% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,50 (sa, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 27.2
5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol
Se obtuvo a partir del éster metílico del ácido 3-metilisoxazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 41) con un 73% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,2 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 5,5 (t, 1H), 6,2 (s, 1H).
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Ejemplo de referencia 28
4-benciloxi-3-etinilnitrobenceno
Se añadió bromuro de bencilo (0,22 ml) a 4-hidroxi-3-yodonitrobenceno (0,5 g) y carbonato de potasio (0,86 g) en DMF (10 ml) y la reacción se agitó durante la noche. A la suspensión resultante se le añadió trimetilsililacetileno (0,77 ml), yoduro de cobre(I) (7 mg), bis(trifenilfosfina)-dicloropaladio (26 mg) y trietilamina (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió metanol a la reacción y se continuó la agitación durante otra hora más, antes de concentrar al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía, utilizando DCM-iso-hexano al 25% como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0,1 g, 21%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 4,47 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,30 - 7,50 (m, 6H), 8,23 (m, 2H); Espectro de masas M-H^{+} 252.
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Ejemplo de referencia 29
4-(2-fluorobenciloxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno
A una solución de 4-(2-fluorobenciloxi)-3-yodonitrobenceno (0,49 g) (ejemplo de referencia 18.1) en acetonitrilo (10 ml) se añadió trimetilsililacetileno (0,54 ml), yoduro de cobre(I) (5 mg), bis(trifenilfosfina)-dicloropaladio (18 mg) y trietilamina (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía usando DCM como eluyente dando el compuesto del título como un sólido amarillo (0,33 g, 73%); Espectro de masas M-H^{+} 342.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el yodobenceno apropiado. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia 29.1
4-(3-fluorobenciloxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno
Se obtuvo a partir de 4-(3-fluorobenciloxi)-3-yodonitrobenceno (ejemplo de referencia 18.2); Espectro de masas M-H^{+} 342.
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Ejemplo de referencia 29.2
4-(2,6-difluorobenciloxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno
Se obtuvo a partir de 4-(2,6-difluorobenciloxi)-3-yodonitrobenceno (ejemplo de referencia 18.3); Espectro de masas M-H^{+} 360.
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Ejemplo de referencia 29.3
4-(4-tiazolilmetoxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno
Se obtuvo a partir de 3-yodo-4-(tiazol-4-ilmetoxi)nitrobenceno (ejemplo de referencia 18.4) con un 60% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 333.
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Ejemplo de referencia 29.4
4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno
Se obtuvo a partir de 3-yodo-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)nitrobenceno (ejemplo de referencia 18.5) con un 86% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 333.
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Ejemplo de referencia 30
3-etinil-4-(2-fluorobenciloxi)anilina
Una disolución de 4-(2-fluorobenciloxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno (310 mg) (ejemplo de referencia 29) y Pt al 10%/C en acetato de etilo/etanol (9:1, 10 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 mins. El catalizador se retiró mediante filtración y la disolución se concentró al vacío para producir un sólido verde. Este se disolvió en metanol (100 ml) y DCM (50 ml), se añadió carbonato de potasio (0,375 g) y la disolución se agitó durante 30 mins. La reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía usando DCM como eluyente dando el compuesto del título como un aceite amarillo (0,13 g, 62%, 2 etapas); Espectro de masas MH^{+} 283.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el nitrobenceno apropiado. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia 30.1
3-etinil-4-(3-fluorobenciloxi)anilina
Se obtuvo a partir de 4-(3-fluorobenciloxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno (ejemplo de referencia 29.1); Espectro de masas MH^{+} 283.
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Ejemplo de referencia 30.2
4-(2,6-difluorobenciloxi)-3-etinilanilina
Se obtuvo a partir de 4-(2,6-difluorobenciloxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno (ejemplo de referencia 29.2); Espectro de masas MH^{+} 301.
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Ejemplo de referencia 30.3
3-etinil-4-(4-tiazolilmetoxi)anilina
Se obtuvo a partir de 4-(tiazol-4-ilmetoxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno (ejemplo de referencia 29.3); Espectro de masas MH^{+} 231.
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Ejemplo de referencia 30.4
3-etinil-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilina
Se obtuvo a partir de 4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)-3-(trimetilsililetinil)nitrobenceno (ejemplo de referencia 29.4); Espectro de masas MH^{+} 229.
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Ejemplo de referencia 31
3-clorometilisoxazol
Se añadió cloruro de tionilo (5 ml) a 3-hidroximetilisoxazol (ejemplo de referencia 27.1) (0,5 g), seguido de DMF (0,1 ml). La reacción se calentó a 100ºC durante 3 horas y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (T < 5ºC). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título como un aceite marrón (0,163 g, 28%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 4,63 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 8,40 (m, 1H).
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Ejemplo de referencia 32
3-etoxicarbonilisoxazol
Se añadió trietilamina (2,21 ml) en éter (13 ml) gota a gota a una disolución de carboetoxicloraldoxima (2 g) y acetato de vinilo (11,4 g) en éter (27 ml) calentada a reflujo. La disolución se calentó durante otra hora, después se enfrió y se extrajo con agua. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron, y el aceite resultante se calentó a 180ºC durante 30 mins. La reacción se repartió entre DCM y agua. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título como un aceite marrón pálido (1,64 g, 88%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,43 (t, 3H), 4,46 (q, 2H), 6,79 (d, 1H), 8,52 (d,1H).
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Ejemplo de referencia 33
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-fluoroquinazolina
Se calentaron a reflujo 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (ejemplo de referencia 8.1) (1,65 g), 4-cloro-5-fluoroquinazolina (ejemplo de referencia 3) (1,20 g) y di-iso-propiletilamina (1,15 ml) en IPA (50 ml) durante 1 hr. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y se lavó con IPA y éter para producir el compuesto del título como un sólido gris (2,02 g, 77%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,24 (s, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36 - 7,50 (m, 2H), 7,55 - 7,63 (m, 2H), 7,78 - 7,92 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 9,10 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 398.
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Ejemplo de referencia 34
4-(2-aminotiazol-4-ilmetoxi)-3-cloronitrobenceno
Se suspendió hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 200 mg) en DMA (20 ml), y se añadió 2-cloro-4-nitrofenol (1,74 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió yoduro de tetra-n-butilamonio (20 mg). Se añadió hidrocloruro de 2-amino-4-(clorometil)tiazol (185 mg) gota a gota a lo largo de 1 hora como una disolución en DMA (20 ml). La disolución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre una disolución saturada de carbonato de sodio y DCM. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron, y el residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando acetato de etilo como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (85 mg, 30%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 5,11 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,99 (sa, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 286.
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Ejemplo de referencia 35
2-(2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi-N-hidroxiacetamidina
Se disolvió hidrocloruro de hidroxilamina (121 mg) en una mezcla de etanol (4 ml) y agua (16 ml). Se añadió carbonato de potasio (131 mg). Se añadió hidrocloruro de 2-[2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi]acetonitrilo (ejemplo de referencia 4.5) (200 mg), la mezcla se sonicó brevemente y después se calentó hasta 90ºC durante 1 hora. La disolución incolora se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó al vacío, para prodicur el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (163 mg, 82%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,83 - 1,96 (m, 2H), 2,08 - 2,18 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,22 - 2,32 (m, 2H), 2,56 - 2,66 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 10,03 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 457.
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Ejemplo de referencia 36
2-[2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi]acetato de etilo
Se suspendieron 4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 4.2) (384 mg) y carbonato de potasio (552 mg) en acetonitrilo. La suspensión se sonicó brevemente y se añadió bromoacetato de etilo (128 \mul). La mezcla se calentó a 80ºC durante 90 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante una cromatografía, utilizando (metanol/amoniaco concentrado (acuoso) 7:1) del 0 al 1,5% en DCM como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (375 mg, 80%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,21 (t, 3H), 1,83 - 1,97 (m, 2H), 2,07 - 2,17 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,21 - 2,32 (m, 2H), 2,56 - 2,66 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 471.
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Ejemplo de referencia 37
Hidrazida del ácido 2-[2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi]acético
Se disolvió 2-[2-cloro-4-(5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolin-4-ilamino)fenoxi]acetato de etilo (ejemplo de referencia 36) (150 mg) en etanol (15 ml). Se añadió piridina (2 gotas) y hidrazina monohidrato (150 \mul), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía, utilizando (metanol/amoniaco concentrado (acuoso) 7:1) del 0 al 3% en DCM como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (77 mg, 53%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,83 - 1,97 (m, 2H), 2,08 - 2,18 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,22 - 2,32 (m, 2H), 2,56 - 2,67 (m, 2H), 4,34 (sa, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,20 (sa, 1H), 10,04 (s, 1H): Espectro de masas MH^{+} 471.
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Ejemplo de referencia 38
4-(3-metil-4-hidroxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
Se añadió una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M, 2 ml) a una mezcla de 4-cloro-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 2) (2,78 mg) y 4-amino-2-metilfenol (1,35 mg) en THF (150 ml). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Una filtración produjo el producto bruto como un sólido amarillo, que se repartió entre una disolución de bicarbonato de sodio acuosa y DCM. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron dando el producto bruto que se purificó mediante trituración en metanol frío dando el compuesto del título como un sólido blanco (2,88 g, 79%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 365.
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Ejemplo de referencia 39
1,5-dimetil-3-hidroximetilpirazol
Se añadió una disolución de hidruro de litio y aluminio (disolución 1 M en THF, 17,8 ml) a una disolución de ácido 1,5-dimetilpirazol-3-carboxílico (500 mg) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió acetato de etilo (25 ml) gota a gota para destruir el exceso de hidruro de litio y aluminio (se produjo calor), y la mezcla resultante entonces se vertió en ácido clorhídrico acuoso (1 M, 50 ml). El producto se extrajo en acetato de etilo, se secó y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un aceite marrón pálido (230 mg, 51%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,2 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 5,9 (s, 1H).
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el ácido o éster apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 39.1
1-metil-3-hidroximetilpirazol
Se obtuvo a partir de ácido 1-metilpirazol-3-carboxílico con un 38% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 3,8 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,1 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
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Ejemplo de referencia 40
3-(2-cloro-4-nitrofenoximetil)-1,5-dimetilpirazol
Se añadió una disolución de di-terc-butilazodicarboxilato (419 mg) en DCM (2 ml) a una disolución de 2-cloro-4-nitrofenol (211 mg), trifenilfosfina (478 mg), y 1,5-dimetil-3-hidroximetilpirazol (ejemplo de referencia 39) (230 mg) en DCM (8 ml), que se agitó y se enfrió en un baño de hielo, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se permitió que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante una cromatografía, utilizando metanol al 0-5% en DCM como eluyente. Esto produjo el compuesto del título (230 mg, 67%); Espectro de masas MH^{+} 282.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el fenol y el alcohol apropiados. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 40.1
3-(2-cloro-4-nitrofenoximetil)-1-metilpirazol
Se obtuvo haciendo reaccionar 2-cloro-4-nitrofenol y 1-metil-3-hidroximetilpirazol (ejemplo de referencia 39.1) con un 49% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 3,8 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 268.
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Ejemplo de referencia 40.2
5-(2-cloro-4-nitrofenoximetil)-3-metilisoxazol
Se obtuvo haciendo reaccionar 2-cloro-4-nitrofenol (251 mg) y 5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol (ejemplo de referencia 27.2) con un 100% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,24 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 267.
\newpage
Ejemplo de referencia 41
Éster metílico del ácido 3-metilisoxazol-5-carboxílico
Se añadió carbonato de potasio (1,19 g) de forma discontinua a una disolución enfriada (0ºC) de ácido 3-metilisoxazol-5-carboxílico (500 mg) en DMF (25 ml). Después de 5 minutos a 0ºC, se añadió sulfato de dimetilo (0,37 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró al vacío. Se añadió agua y el producto se extrajo en DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron, después se concentraron al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (424 mg, 76%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,1 (s,1H).
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Ejemplo de referencia 42
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina
Se añadió oxicloruro de fósforo (2,2 ml) gota a gota a una disolución de 3,4-dihidro-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolin-4-ona (ejemplo de referencia 1.2) (623 mg) y di-iso-propiletilamina (1,36 ml) en 1,2-dicloroetano anhidro (25 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó a 80ºC durante 3 horas y después se concentró al vacío. El residuo se evaporó azeotrópicamente con tolueno (20 ml), se añadió di-iso-propiletilamina (5 ml) y la mezcla de nuevo se concentró al vacío. El residuo fue disuelto en IPA (10 ml) y se añadió 4-amino-2-clorofenol (475 mg). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 12 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando metanol al 0-5%-DCM como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido (338 mg, 36%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,79 -1,95 (m, 2H), 2,15 - 2,26 (m, 2H), 3,51 - 3,60 (m, 2H), 3,84 - 3,96 (m, 2H), 4,92 - 5,01 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 372.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando la 3,4-dihidroquinazolin-4-ona y la anilina apropiadas. Así se obtuvieron los compuestos descritos a continuación:
Ejemplo de referencia 42.1
4-(3-cloro-4-hidroxianilino)-5-(tetrahidropiran-3-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 3,4-dihidro-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4-ona (ejemplo de referencia 1.3) y 4-amino-2-clorofenol con un 48% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,12 - 2,21 (m, 1H), 2,17 - 2,41 (m, 1H), 3,78 - 4,00 (m, 3H), 4,18 (d, 1H), 5,40 - 5,44 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 42.2
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-iloxi)quinazolina
Se obtuvo a partir de 3,4-dihidro-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-iloxi)quinazolin-4-ona (ejemplo de referencia 1.4) y 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (ejemplo de referencia 8.1) con un 89% de rendimiento; Espectro de RMN (DMSO-d6) 1,70 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 3,88 (s, 4H), 4,87 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,17 (dt, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 6H), 7,45 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,00 (sa, 1H); Espectro de masas M^{+} 536.
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Ejemplo de referencia 43
3-fluoro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-iltio)nitrobenceno
A una disolución agitada de 2-mercapto-1-metil-1H-imidazol (1,14 g), en DMF (20 ml), se le añadió hidruro de sodio (0,44 g) en pequeñas porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la efervescencia. Se añadió a esto una disolución de 3,4-difluoronitrobenceno (1,59 g) en DMF (10 ml) y la disolución se agitó a 80ºC durante 4 horas. La reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo el material orgánico en acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (3 x 150 ml), salmuera (150 ml) y se secó. La evaporación del disolvente dio un aceite que se purificó por cromatografía usando acetato de etilo y luego metanol al 10%/acetato de etilo como eluyente dando el compuesto del título como un sólido (1,8 g, 70%); Espectro de RMN (DMSO-d6) 2,5 (s, 3H), 6,7 - 6,9 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,95 - 8,05 (dd, 1H), 8,15 - 8,25 (dd, 1H); Espectro de masas MH^{+} 254.
\newpage
Se repitió el procedimiento descrito antes usando el tiol apropiado. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 43.1
3-fluoro-4-(1-metil-1H-1,3,4-triazol-2-iltio)nitrobenceno
Se obtuvo haciendo reaccionar 3,4-difluoronitrobenceno con 1-metil-2-mercaptotriazol con un 39% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3} 3,7 (s, 3H), 7,3 - 7,4 (t, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 1H), 8,36 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 255.
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Ejemplo de referencia 44
3-cloro-4-(2-piridiltio)nitrobenceno
A una disolución agitada de 2-mercaptopiridina (1,11 g) en acetonitrilo (25 ml) se le añadó carbonato de potasio (2,76 g), 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (1,75 g) y cis-diciclohexano-18-corona-6 (10 mg), y la disolución se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. La disolución se filtró y se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía, utilizando de iso-hexano/acetato de etilo (2:1) a acetato de etilo como eluyente, para producir un sólido que recristalizó en acetato de etilo/iso-hexano para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1,5 g, 58%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,4 - 7,48 (d, 1H), 7,5 - 7,55 (d, 1H), 7,65 - 7,75 (dt, 1H), 8,0 - 8,1 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 267.
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Se repitió el procedimiento descrito antes usando el tiol y el fluoronitrobenceno apropiados. Así se obtuvo el compuesto descrito a continuación:
Ejemplo de referencia 44.1
3-cloro-4-(2-pirimidiniltio)nitrobenceno
Se obtuvo haciendo reaccionar 3-cloro-4-fluoronitrobenceno con 2-mercaptopirimidina con un 75% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 7,02 - 7,1 (t, 1H), 7,94 - 8,0 (d, 1H), 8,1 - 8,2 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 2H); Espectro de masas MH^{+} 268.
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Ejemplo de referencia 44.2
3-cloro-4-(1H-imidazol-2-iltio)nitrobenceno
Se obtuvo haciendo reaccionar 3-cloro-4-fluoronitrobenceno con 2-mercaptoimidazol con un 58% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 255.
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Ejemplo de referencia 44.3
3-fluoro-4-(1H-imidazol-2-iltio)nitrobenceno
Se obtuvo haciendo reaccionar 3,4-difluoronitrobenceno y 2-mercaptoimidazol con un 38% de rendimiento; Espectro de masas MH^{+} 240.
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Ejemplo de referencia 44.4
4-(2-tiazoliltio)nitrobenceno
Se obtuvo haciendo reaccionar 4-fluoronitrobenceno y 2-mercaptotiazol con un 77% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 7,5 (d, 1H), 7,5 - 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,1 - 8,2 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 44.5
3-cloro-4-(2-tiazoliltio)nitrobenceno
Se obtuvo haciendo reaccionar 3-cloro-4-fluoronitrobenceno y 2-mercaptotiazol con un 65% de rendimiento; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 7,25 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,0 - 8,05 (d, 1H), 8,15 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 273.
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Ejemplo de referencia 45
4-(2-tiazolilsulfonil)nitrobenceno
A una disolución de 4-(2-tiazoliltio)nitrobenceno (ejemplo de referencia 44.4) (238 mg) en DCM (50 ml) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (500 mg) y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una disolución de hidróxido de sodio (2 x 50 ml, 2 N), agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se secó. La concentración del disolvente produjo el compuesto del título como un sólido blanco (200 mg, 69%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 7,75 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 - 8,4 (d, 2H), 8,4 - 8,5 (d, 2H).
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Ejemplo de referencia 46
1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol
Se añadió borohidruro de sodio (1,61 g) a una disolución de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (6,65 g) en etanol (100 ml), y la reacción se agitó durante 4 horas. Se añadió agua (10 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas. El sólido resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía, utilizando iso-hexano-acetato de etilo al 30% como eluyente, para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (5,49 g, 82%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,50 - 1,95 (m, 8H), 3,80 (m, 1H), 3,95 (s, 4H); Espectro de masas MH^{+} 159.
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Ejemplo de referencia 47
Acetato de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-oxociclohex-4-iloxi)quinazolina
Una disolución de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-iloxi)quinazolina (ejemplo de referencia 42.2) (2,25 g) en ácido acético (40 ml) y agua (10 ml) se calentó a 90ºC durante 18 horas y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,98 g, 85%); Espectro de masas M^{+} 492.
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Ejemplo de referencia 48
Éster 2-metiloxazol-4-ilmetílico del ácido metansulfónico
A una disolución de (2-metiloxazol-4-il)metanol (obtenido como se describe en J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2000, 2415 - 2428) (112 mg) en DCM (10 ml) se le añado trietilamina (275 \mul). La disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió cloruro de metansulfonilo (85 \mul) gota a gota. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 9 horas. La mezcla se concentró al vacío para producir el compuesto del título, que se utilizó sin más purificación (103 mg, 40%); Espectro de masas M-H^{+} 192.
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Ejemplo de referencia 49
2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenol
Se agitó 2-cloro-5-fluorofenol (1,46 g) en etanol y se añadió lentamente nitrato férrico monohidrato (4,04 g). La disolución se volvió azul y se calentó a 50ºC durante 5 horas. La disolución se enfrió y se evaporó hasta ¼ del volumen y se añadió ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y agua (100 ml), y la disolución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó para producir un aceite que se purificó mediante cromatografía, utilizando iso-hexano/acetato de etilo (3:1) como eluyente, para producir el compuesto del título como un sólido; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 6,2 - 6,4 (sa, 1H), 6,9 - 6,95 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).

Claims (22)

1. Un derivado de quinazolina de fórmula I
25
en la que:
\quad
el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrotiopiran-3-iloxi, tetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, tetrahidrotien-3-iloxi, 1,1-dioxodotetrahidrotien-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotien-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-iloxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi y azetidin-3-iloxi,
\quad
y en la que cualquier grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo dentro del grupo Q^{1}-Z- está opcionalmente \underline{N}-sustituido con un sustituyente T^{1} seleccionado de alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), alcanoílo(C2-4), alcoxi(C1-4)carbonilo, carbamoílo, \underline{N}-alquil(C1-4)carbamoílo, \underline{N},\underline{N}-di-alquil(C1-4)carbamoílo y alquil(C1-4)sulfonilo,
\quad
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2-4) dentro del \underline{N}-sustituyente T^{1} están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH y CO,
\quad
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro del N-sustituyente T^{1} opcionalmente porta sobre cada dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, carbamoílo, \underline{N}-metilcarbamoílo, \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoílo, acetilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo,
\quad
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
\quad
Q^{2} se selecciona de un grupo de fórmula Ia, Ib y Id
26
\quad
en las que G^{1} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4) y alquinilo(C2-3),
\quad
G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4) y etinilo,
\quad
X^{2} se selecciona de O, S, NH, N(CH_{3}), OCH_{2}, CO y NHCH_{2},
\quad
y Q^{3} es un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-1H-imidazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3- o 4-(1H-1,2,4-triazolilo), 3- o 5-(1,2,5-tiadiazolilo), 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzadioxol-5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo y 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, estando dicho grupo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitro, flúor, cloro, bromo, alquilo(C1-4), trifluorometilo, alcoxi(C1-4), alquinilo(C2-3) y ciano,
\quad
o X^{2} es CO y Q^{3} es un grupo seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino, homopiperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, decahidroquinolin-1-ilo y decahidroisoquinolin-2-ilo, portando dicho grupo opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi y alquilo(C1-4),
\quad
y cualquier grupo heterociclilo representado por Q^{3} opcionalmente porta 1 ó 2 sustituyentes oxo,
\quad
X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2},
\quad
Q^{4} es un grupo seleccionado de un grupo fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-(1,3-oxazolilo), 4-(1,3-oxazolilo), 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-(1,3-tiazolilo), 4-(1,3-tiazolilo), 3-, 4- o 5- isotiazolilo y 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, portando dicho grupo opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitro, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y alquinilo(C2-3);
o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, en el que el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, 1-oxotetrahidrotiopiran-4-iloxi, tetrahidrotien-3-iloxi, 1,1-dioxotetrahidrotien-3-iloxi, 1-oxotetrahidrotien-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-iloxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi y azetidin-3-iloxi,
y en la que el grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo dentro del grupo Q^{1}-Z- está opcionalmente N-sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, alilo, 2-propinilo, acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, 2-metoxietilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, acetilmetilo, 2-acetiletilo, metoxicarbonilmetilo y 2-metoxicarboniletilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
3. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, en el que el grupo Q^{1}-Z- es piperidin-4-iloxi, estando dicho grupo opcionalmente N-sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, alilo, 2-propinilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metilsulfonilo, 2-metoxietilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, acetilmetilo, 2-acetiletilo, metoxicarbonilmetilo y 2-metoxicarboniletilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z- porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
4. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, en el que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia, en la que
G^{1} se selecciona de flúor, cloro, bromo y etinilo,
X^{2} es CO y Q^{3} se selecciona de piperidino, homopiperidino, decahidroquinolin-1-ilo y decahidroisoquinolin-2-ilo,
y en la que Q^{3} porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo y etilo,
y en la que Q^{3} porta opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, en el que Q^{2} es un grupo de fórmula Ib, en la que G^{1} es hidrógeno,
G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo y etinilo,
X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2}, y Q^{4} se selecciona de fenilo y 2-, 3- o 4-piridilo que opcionalmente porta 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, nitro, ciano y metilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\newpage
6. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, en el que Q^{2} es un grupo de fórmula Id, en la que G^{1} es hidrógeno,
G^{4} se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo y etinilo,
X^{3} se selecciona de SO_{2} y CH_{2}, y Q^{4} se selecciona de fenilo y 2-, 3- o 4-piridilo que opcionalmente porta 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, bromo, nitro, ciano y metilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, en el que el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi y tetrahidropiran-4-iloxi,
y en el que Q^{1} porta opcionalmente un sustituyente oxo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, en el que el grupo Q^{1}-Z- es piperidin-4-iloxi opcionalmente sustituido en la posición 1 con un sustituyente seleccionado de metilo, alilo, 2-metoxietilo y carbamoilmetilo,
y en el que el grupo piperidin-4-ilo porta opcionalmente un sustituyente oxo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, en el que el grupo Q^{1}-Z- es 1-metilpiperidin-4-iloxi;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, en el que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia, en la que
G^{1} es cloro,
X^{2} es OCH_{2},
Q^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de flúor y ciano;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 10, en el que Q^{3} se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2,5-difluorofenilo y 2,6-difluorofenilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, en el que Q^{2} es un grupo de fórmula Id, en la que G^{1} y G^{4} son hidrógeno, X^{3} es CH_{2}, y Q^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con flúoro o cloro,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 12, en el que Q^{4} es 3-fluorofenilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-cloro-4-fenoxianilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-((3-fluorobenciloxi)anilino))-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(3-fluorobencil)indazol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(decahidroquinolin-1-ilcarbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-((decahidroquinolin-2-il)carbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-((3-metilpiperidin-1-il)carbonil)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-((decahidroquinolin-1-il)carbonil)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2,6-difluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-cloro-4-(2-cianobenciloxi)anilino-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina; y
4-(3-cloro-4-(tiazol-4-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(1-bencilindol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-bencensulfonilindol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-cianobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-metoxibencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-clorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2,5-dimetilbencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(1-(2-fluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina; y
4-(1-(3-fluorobencil)indol-5-ilamino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
o su sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina; y
4-(3-cloro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)tio)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(tetrahidropiran-4-iloxi)quinazolina;
4-(4-benciloxi-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-metil-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-metilanilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-(3-fluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
4-(3-etinil-4-(2,6-difluorobenciloxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina; y
4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)anilino)-5-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina;
o su sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
\newpage
18. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende:
(a)
la reacción de una quinazolina de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que L^{1} es un grupo desplazable, y Q^{1} y Z tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un compuesto de fórmula
Q^{2}NH_{2}
\quad
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
el acoplamiento de un alcohol de fórmula
Q^{1}-OH
\quad
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 (y Z es O), excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con una quinazolina de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
\vskip1.000000\baselineskip
(c)
la reacción de un alcohol de fórmula
Q^{1}-OH
\newpage
\quad
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 (y Z es O), excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con una quinazolina de fórmula VIII
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
(d)
para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo amino primario o secundario, la ruptura del correspondiente compuesto de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo amino primario o secundario protegido; o
(e)
para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo alcoxi(C1-6) o alcoxi(C1-6) sustituido o un grupo alquil(C1-6)amino o alquil(C1-6)amino sustituido, la alquilación de un derivado de quinazolina de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario, según sea apropiado; o
(f)
para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} es un grupo alcoxi(C1-6) disustituido con amino e hidroxi, la reacción de un compuesto de fórmula I, en la que Q^{1} contiene un grupo alcoxi(C1-6) sustituido con epoxi con un heterociclo o una amina apropiada; o
(g)
la reacción de una quinazolina de fórmula X
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que L^{1} es un grupo desplazable, y Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un compuesto de fórmula
Q^{1}ZH
\quad
en la que Q^{1} y Z tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
(h)
para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} es un grupo alcoxi(C1-6) sustituido con amino, la reacción de un compuesto de fórmula I, en la que Q^{1} contiene un grupo alcoxi(C1-6) sustituido con halógeno con una amina apropiada o un heterociclo que contiene un grupo NH en el anillo; o
(i)
para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que un grupo heterociclilo en Q^{1} o Q^{3} contiene un S- o N-óxido, la oxidación de un átomo de N o S del anillo en un compuesto de la fórmula (I); o
(j)
para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que el grupo X^{2}-Q^{3} es COQ^{3} y Q^{3} es un grupo heterociclilo unido a través de nitrógeno como se define en la reivindicación 1, el acoplamiento de la quinazolina sustituida con carboxi de fórmula XI
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o su derivado reactivo, con Q^{3}H, en la que Q^{1}, Q^{3}, Z y G^{1} son como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
(k)
para la producción de aquellos compuestos en los que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia en la que:
(i)
X^{2}Q^{3} es OCH_{2}Q^{3}, y Q^{3} es arilo o heteroarilo como se define en la reivindicación 1, o
(ii)
X^{2}Q^{3} es OQ^{3}, y Q^{3} es heteroarilo como se define en la reivindicación 1, la reacción, opcionalmente en presencia de una base, de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, en la que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia como se define en la reivindicación 1, excepto que el grupo X^{2}Q^{3} en la fórmula Ia es OH, con un compuesto de fórmula L^{1}CH_{2}Q^{3} o L^{1}Q^{3},
\quad
en la que L^{1} es un grupo desplazable, y Q^{3} es como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
(l)
para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} contiene un grupo alcanoil(C2-6)amino o alcanoil(C2-6)amino sustituido, la acilación de un derivado de quinazolina de fórmula I, en la que Q^{1} contiene un grupo amino; o
(m)
para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{2} es un derivado de indol o indazol de fórmula Ib o Id como se define en la reivindicación 1, la reacción de un compuesto de fórmula Q^{4}X^{3}L^{1}, en la que L^{1} es un grupo desplazable, y Q^{4} y X^{3} son como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de fórmula XII,
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\newpage
\quad
en la que Q^{1}-Z- es como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y Q^{2a} se selecciona de un compuesto de fórmula Ib' e Id'
\vskip1.000000\baselineskip
33
\quad
en la que G^{1} y G^{4} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales; o
(n)
para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{2} es un grupo de fórmula Ia en la que Q^{3} es arilo o heteroarilo como se define en la reivindicación 1, y X^{2} es S, el acoplamiento del compuesto de fórmula XVIII
\vskip1.000000\baselineskip
34
\quad
en la que Q^{1}, Z y G^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, con un compuesto de fórmula Q^{3}SH, en la que Q^{3} es arilo o heteroarilo como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, en presencia de bromuro cuproso y una base, tras lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira mediante medios convencionales;
(o)
para la producción de aquellos compuestos de fórmula I, en la que Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo alquil(C1-6)amino o alquil(C1-6)amino sustituido o un grupo heterociclilo unido a través de nitrógeno, la aminación reductora de un grupo aldehído o cetona en un compuesto de fórmula I, con un grupo alquil(C1-6)amino, alquil(C1-6)amino sustituido o un heterociclo que contiene un grupo NH en presencia de un agente reductor adecuado; o
(p)
la conversión de un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I;
y cuando se requiera una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de fórmula I, ésta puede obtenerse utilizando un procedimiento convencional.
19. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, según se define en la reivindicación 1 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, según se define en la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal mediante terapia.
21. El uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, según se define en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención o el tratamiento de tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB.
22. El uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de los conductos biliares, óseo, de vejiga, de cerebro/SNC, de mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval.
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