ES2276065T3

ES2276065T3 - Compuestos y metodos para revestir superficies de una manera hemocompatible.

Info

Publication number: ES2276065T3
Application number: ES03729829T
Authority: ES
Inventors: Roland Horres; Marita Katharina Linssen; Michael Hoffmann; Volker Faust; Erika Hoffmann; Donato Di Biase
Original assignee: Hemoteq AG
Current assignee: Hemoteq AG
Priority date: 2002-05-09
Filing date: 2003-04-15
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2023-04-15
Also published as: PL208277B1; AU2003243885B2; CN1665554B; CA2484374C; MXPA04011112A; DK1501565T3; WO2003094990A1; US20110009955A1; PT1501566E; US8784862B2; AU2003240391B2; DK1501566T3; DE10393059D2; PL208115B1; EP1501565B1; JP2010189649A; PL373226A1; CN1318103C; US20050176678A1; ATE344064T1

Abstract

Los compuestos de la fórmula general Ia y Ib en donde n es un entero entre 4 y 1050, Y y Z, independientemente entre sí, representan los grupos -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5H11, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO-, -C2H4COO-, -C3H6COO-, -C4H8COO- y sales de dichos compuestos.

Description

Compuestos y métodos para revestir superficies de una manera hemocompatible.

La invención se refiere al uso de oligo- y/o polisacáridos que contienen la unidad de azúcar N-acilglucosamina y/o N-acilgalactosamina para la preparación de superficies hemocompatibles, métodos para el revestimiento hemocompatible de superficies con dichos oligosacáridos- y/o polisacáridos así como el uso de las superficies hemocompatiblemente revestidas.

En el cuerpo humano, la sangre entra en contacto con otras superficies que la superficie interna de los vasos sanguíneos naturales solamente en caso de una lesión. Por consecuencia, el sistema de coagulación de sangre se activa siempre que la sangre entra en contacto con las superficies ajenas para reducir el sangrado y para prevenir una pérdida de sangre amenazadora de vida. Como un implante representa también una superficie ajena, todos los pacientes que reciben un implante que es permanentemente en contacto con la sangre, se tratan, durante el contacto con la sangre con fármacos, con los así llamados anticoagulantes que suprimen la coagulación sanguínea. Esto también vale para pacientes en que se aplica una circulación extracorpórea tales como pacientes de hemodiálisis. Sin embargo, dicha medicación suprimiendo la coagulación lleva consigo en cierto grado efectos secundarios considerables que van de pérdida de cabello, nausea y vómito a través de trombocitopenia, necrosis de piel hemorrágica y diátesis hemorrágica aumentada hasta efectos secundarios fatales tales como hemorragias cerebrales.

Por consecuencia, hay una necesidad de materiales hemocompatibles, no trombogénicos como por ejemplo prótesis, repuestos de órganos, membranas, cánulas, tubos, recipientes de sangre, stents, etc., que no activan el sistema de coagulación en caso de contacto con la sangre y no llevan a la coagulación de la sangre.

EP-B-0 333 730 describe un método para la producción de sustratos hemocompatibles por incorporación, adhesión y/o modificación y anclaje del polisacárido de superficie de célula endotelial no trombogénica (HS-I). La inmovilización de dicho sulfato de proteoheparan de superficie de célula endotelial específica HS I sobre superficies artificiales o biológicas origina que las superficies así revestidas lleguen a ser compatibles con la sangre y adecuadas para el contacto permantente con la sangre. Sin embargo, una desventaja es que dicho método para la generación de HS I requiere el cultivo de células endoteliales, de tal forma que la utilización económica de dicho método es muy limitada debido a que el cultivo de las células endoteliales necesita mucho tiempo y relativamente grandes cantidades de células endoteliales cultivadas son solamente disponibles por gastos considerablemente altos.

La solicitud internacional PCT/EP98/07668 (número de publicación WO 99/27976 A) divulga una sustancia hemocompatible así como un método para su producción en donde se describen las heparinas N-desulfatadas y los polímeros no-trombogénicos que contienen un polímero básico a que se liga covalentemente dicha heparina. El cloruro de polivinil y la silicona se prefieren para el uso como polímero básico.

WO 99/26983 A divulga otra sustancia para la reducción de la trombosis arterial. Se describen compuestos parecidos a la heparina que comprenden heparinas o glicosaminoglicanos parecidos a la heparina por sí o como proteoglicanos o ligados a una molécula globular del núcleo. Las características antitrombosis se deben a la gran densidad de acomplamiento de la heparina cargada negativamente o de los glicosaminoglicanos parecidos a la heparina que se ligan directamente o por medio de un spacer o de un enlazador a las molecúlas globulares del núcleo.

El objeto de la presente invención es proporcionar sustancias para el revestimiento hemocompatible de superficies así como métodos para revestir de manera hemocompatible las superficies y su uso sobre superficies para la prevención o la reducción de reacciones indeseables. El objeto de la presente invención es particularmente proporcionar productos médicos que permiten un crecimiento controlado y continuo del producto médico - por un lado, al suprimir las reacciones celulares durante los primeros días y semanas después del implante por medio de los agentes activos y las combinaciones de agente activo seleccionados y por el otro lado, al proporcionar una superficie biocompatible respectivamente. inerte respectivamente atrombógena, que garantiza que al reducir la influencia del agente activo ninguna reacción ocurrirá más sobre la superficie ajena presente, que podrá también conducir a complicaciones a largo plazo.

Este objeto se resuelve por la enseñanza técnica de las reivindicaciones independientes de la presente invención. Las modalidades ventajosas adicionales resultan de las reivindicaciones dependientes, la descripción, las figuras y los ejemplos.

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La presente invención divulga polisacáridos de la fórmula general Ia

Fórmula Ia

1

así como polisacáridos estructuralmente muy semejantes de la fórmula general Ib

Fórmula Ib

2

Los polisacáridos según la fórmula Ia tienen pesos moleculares de 2kD a 400kD, preferentemente de 5kD a 150kD, más preferentemente de 10kD a 100kD, y particularmente preferentemente de 30kD a 80kD. Los polisacáridos según la fórmula Ib tienen pesos moleculares de 2kD a 15kD, preferentemente de 4kD a 13kD, más preferentemente de 6kD a 12kD, y particularmente preferentemente de 8kD a 11kD. La variable n es un entero que varía de 4 a 1050, preferentemente, n es un entero de 9 a 400, más preferentemente de 14 a 260 y particularmente preferentemente un entero entre 19 y 210.

Las fórmulas generales Ia y Ib representan un disacárido, que se considera como una unidad básica del polisacárido de acuerdo con la invención y forma el polisacárido al estirar n veces dicha unidad básica. Dicha unidad básica que comprende dos moléculas de azúcar no pretende sugerir que las fórmulas generales Ia y Ib solamente se relacionan a polisacáridos que tienen un número par de moléculas de azúcar. La fórmula general Ia y la fórmula Ib comprenden por supuesto también polisacáridos que tienen un número impar de unidades de azúcar. Los grupos hidroxi se presentan como grupos terminales de los oligosacáridos y los polisacáridos, respectivamente.

Los grupos Y y Z, independientemente entre sí, representan los grupos químicos carboxialquilo o acilo siguientes:

-CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7}, -COC_{4}H_{9}, -COC_{5}H_{11}, -COCH(CH_{3})_{2}, -COCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -COCH(CH_{3})C_{2}H_{5}, -COC(CH_{3})_{3}, -CH_{2}COO^{-}, -C_{2}H_{4}COO^{-}, -C_{3}H_{6}COO^{-}, -C_{4}H_{8}COO^{-}.

Se prefieren los residuos acilo -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7} y los residuos carboxialquilo -CH_{2}COO^{-}, -C_{2}H_{4}
COO^{-}, -C_{3}H_{6}COO^{-}. Se prefieren particularmente los grupos acetilo y propanoilo así como los residuos carboximetilo y carboxietilo. Además se prefieren el grupo acetilo y el residuo carboximetilo. Además se prefiere que el residuo Y represente un grupo acilo, y el residuo Z represente un grupo de carboxialquilo. Se prefiere más que Y sea un residuo -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5} o -COC_{3}H_{7} y en particular -COCH_{3,} Además se prefiere más que Z sea un residuo carboxietilo o carboximetilo, en donde el residuo carboximetilo se prefiere particularmente.

La unidad básica de disacárido mostrada por la fórmula Ia comprende respectivamente un sustituyente Y y otro residuo Z. Esto sirve para explicitar que el polisacárido de la invención comprende dos grupos diferentes, es decir Y y Z. Se nota que la fórmula general Ia no deberá comprender solamente polisacáridos que contienen los grupos Y y Z en una secuencia estrictamente alterna, lo cual podría resultar de la secuencia de las unidades básicas del disacárido, sino también polisacáridos que llevan los residuos Y y Z en una secuencia completamente estadística en los grupos amino. Además, la fórmula general deberá también comprender tales polisacáridos que contienen los residuos Y y Z en diferentes números. Las proporciones entre el número de residuos Y y el número de los residuos X pueden ser entre 70%:30%, preferentemente entre 60%:40%, y particularmente preferentemente entre 45%:55%. Se prefieren particularmente tales polisacáridos de la fórmula general Ia que llevan sustancialmente sobre la mitad de los grupos amino el residuo Y y sobre la otra mitad de los grupos amino el residuo Z en una repartición meramente estadistíca. El término "sustancialmente la mitad" significa exactamente 50% en el caso ideal pero también deberá comprender el rango de 45% a 55% y particularmente de 48% a 52%.

Se prefieren los compuestos de la fórmula general Ia, en donde los residuos Y y Z tienen los significados siguientes:

Y	=	-CHO	y	Z	=	-C_{2}H_{4}COO^{-}
Y	=	-CHO	y	Z	=	-CH_{2}COO^{-}
Y	=	-COCH_{3}	y	Z	=	-C_{2}H_{4}COO^{-}
Y	=	-COCH_{3}	y	Z	=	-CH_{2}COO^{-}
Y	=	-COC_{2}H_{5}	y	Z	=	-C_{2}H_{4}COO^{-}
Y	=	-COC_{2}H_{5}	y	Z	=	-CH_{2}COO^{-}

Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general Ia, en donde los residuos Y y Z tienen los significados siguientes:

Y	=	-CHO	y	Z	=	-C_{2}H_{4}COO^{-}
Y	=	-COCH_{3}	y	Z	=	-CH_{2}COO^{-}

Se prefieren los compuestos de la fórmula general Ib, en donde Y es uno de los siguientes grupos: -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5} o -COC_{3}H_{7,} Además se prefieren los grupos -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H y se prefiere particularmente el grupo -COCH_{3,}

Los compuestos de la fórmula general Ib contienen solamente una cantidad menor de grupos amino libres. Como ya no es posible detectar grupos de amino libres por medio de la prueba ninhidrina, se puede concluir debido a la sensibilidad de esta prueba que menos de 2%, preferentemente menos de 1% y particularmente preferido menos de 0,5% de todos los grupos -NH-Y se presentan como grupos amino libres, o sea que en dicho porcentaje bajo de los grupos -NH-Y, Y representa hidrógeno.

Como los polisacáridos de las fórmulas generales Ia y Ib contienen grupos carboxilato y grupos amino, las fórmulas generales Ia y Ib también comprenden sales de metal de tierra alcalina o de álcali de los polisacáridos respectivos. De esta manera, las sales de metal álcali tales como la sal sódica, la sal potásica, la sal de litio o sales de metal de tierra alcalina tales como la sal de magnesio o la sal cálcica pueden nombrarse. Además, por el amonio, las aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, la piridina y derivados de piridina, pueden formarse sales de amonio, preferentemente sales de amonio de alquilo y sales de piridinio. Las bases que forman sales con los polisacáridos incluyen bases orgánicas e inorgánicas tales como NaOH, KOH, LiOH, CaCO_{3}, Fe(OH)_{3}, NH_{4}OH, hidróxidos de amonio tetraalquilo y semejantes compuestos.

Los sulfatos de heparan son ubicuos sobre las superficies celulares de mamíferos. Según el tipo de célula se diferencian con respecto al peso molecular, al grado de acetilación y al grado de sulfación. El sulfato de heparan del hígado, por ejemplo, tiene un grado de acetilación de aproximadamente 50% mientras que el sulfato de heparan del glicocalix de células endoteliales puede mostrar un grado de acetilación de hasta 90% y más. La heparina muestra solamente un grado de acetilación muy bajo de hasta 5%. El grado de sulfatación del sulfato de heparan del hígado y de la heparina es \sim2 por unidad de disacárido, del sulfato de heparan de células endoteliales casí 0 y de los sulfatos de heparan de otros tipos de célula entre 0 y 2 por unidad de disacárido.

La ilustración siguiente muestra una unidad de tetrasacárido de un sulfato de heparan o de heparina con una repartición estadística de los grupos sulfato y un grado de sulfatación de 2 por unidad de disacárido típico para la heparina:

3

Todos los sulfatos de heparan tienen el método de biosíntesis en común con la heparine. Así, se forma primeramente la proteína núcleo con la región ligadora que contiene xilosa. Consiste en la xilosa y de dos residuos de galactosa ligados a dicha proteína. En el último de los dos residuos de galactosa, se ligan alternadamente un ácido glucurónico y un galactosamina respectivamente hasta que se logra la longitud de cadena respectiva. Finalmente, una modificación enzimática de múltiples etapas del polisacárido precursor común de todos los sulfatos de heparan y de la heparina se efectúa por sulfotransferasas y epimerasas, lo cual por sus reacciones diferentes generan el espectro amplio de varios sulfatos de heparan hasta la heparina.

La heparina se construye alternadamente de D-glucosamina y de ácido D-glucurónico respectivamente de ácido L-idurónico, en donde la D-glucosamina y el ácido D-glucurónico se enlazan de una manera \beta-1,4-glicosídica (respectivamente el ácido L-idurónico de una manera \alpha-1,4-glicosídica) al disacárido formando las subunidades de la heparina. Dichas subunidades, a su vez, se enlazan entre sí de una manera \beta-1,4-glicosídica y llevan a la heparina. La posición de los grupos sulfonilo puede variar. Una unidad de tetrasacárido contiene un medio de 4 a 5 residuos de ácido sulfúrico. El sulfato de heparan, también denominado sulfato de heparina, contiene, excepto el sulfato de heparan del hígado, menos grupos sulfonilo ligados por O y N que la heparina, pero más grupos N-acetilo.

Como explicita la fig. 3, los compuestos de la fórmula general Ia (ver fig. 3c como ejemplo) y los compuestos de la fórmula general Ib (ver fig. 3b como ejemplo) son estructuralmente muy semejantes al sulfato de heparan natural de células endoteliales, pero previenen las desventajas descritas al principio ocuriendo en el uso de sulfatos de heparan de células endoteliales.

La actividad antitrombótica se deberá a una unidad de pentasacárido particular, que puede encontrarse en aproximadamente un tercio de las moléculas en preparativos de heparina comerciales. Las preparaciones de heparina de diferentes actividades antitrombóticas pueden producirse por técnicas de separación especiales. En preparaciones altamente activas obtenidas por ejemplo por cromatografía de afinidad antitrombina-III (heparina de "alta afinidad") esta secuencia activa se encuentra en cada molécula de heparina, mientras en las preparaciones de "no afinidad" no pueden detectarse las secuencias de pentasacárido características y por consecuencia ninguna inhibición activa de la coagulación. La interacción con dicho pentasacárido potencia considerablemente la actividad de la antitrombina III, un inhibidor de la trombina, un factor clave de la coagulación (la afinidad de unión aumenta hasta el factor 2x10^{3}) [Stiekema, J.C.J.; Clin Nephrology 26, Suppl. No. 1, S3-S8, (1986)].

Los grupos amino de la heparina principalmente se N-sulfatan o N-acetilan. Las posiciones de sulfatación O las más importantes son la C2 en el ácido idurónico así como la C6 y la C3 en la glucosamina. La actividad del pentasacárido sobre la coagulación plasmática se debe principalmente al grupo sulfato en el C6, en menor proporción también a los otros grupos funcionales.

Las superficies de los implantes médicos revestidas con heparina o sulfatos de heparan son y siguen siendo hemocompatibles por el revestimiento de una manera limitada. La heparina o el sulfato de heparan que se aplica sobre la superficie artificial pierde parcialmente en una medida drástica su actividad antitrombótica que se relaciona a una interacción restringida debido al obstáculo estérico de dichas unidades de pentasacárido con la antitrombina III.

En todos los casos se observa por la inmovilización de dichas sustancias polianiónicas una fuerte absorción de proteína de plasma sobre la superficie con heparina que elimina por un lado el efecto suprimiendo la coagulación de la heparina respectivamente de los sulfatos de heparan y activa por otro lado los procesos de coagulación específicas mediante proteínas de plasma adheridas cuya estructura terciaria es así modificada (por ejemplo, albumina, fibrinogen, trombina) y trombocitos adheriendo sobre dichas proteínas.

Así hay, por un lado, una correlación entre la interacción de las unidades de pentasacárido con la antitrombina III limitada por la inmovilización, y por otro lado las proteínas de plasma se depositan sobre la capa de heparina respectivamente sulfato de heparan sobre el implante médico, lo cual lleva a la eliminación de las caracteristícas antitrombóticas del revestimiento y que puede aún convertirse en el contrario, porque la absorción de las proteínas de plasma ocurriendo durante pocos segundos conduce a la pérdida de la superficie anticoaguladora y las proteínas de plasma adherentes modifican su estructura terciaria mediante lo cual una superficie trombogénea se forma. De manera sorprendente se comprobó que, a pesar de las diferencias estructurales con la heparina respectivamente con el sulfato de heparina, los compuestos de las fórmulas generales Ia y Ib, siguen presentando las caracteristícas hemocompatibles de la heparina y además, no se observaron deposiciones importantes de las proteínas de plasma, una etapa inicial en la activación de la cascada de coagulación, durante la inmovilización de los compuestos de las fórmulas generales Ia y Ib. Las caracteristícas hemocompatibles de los compuestos de acuerdo con la invención siguen mostrándose también después de su inmovilización sobre las superficies artificiales.

Además se supone que los grupos de sulfato de la heparina respectivamente de los sulfatos de heparan se necesiten para la interacción con la antitrombina III, confiriendo así el efecto de anticoagulación a la heparina respectivamente al sulfato de heparan. Los compuestos de acuerdo con la invención según la fórmula Ib así como los compuestos según la fórmula Ia por sí no suprimen activamente la coagulación, es decir no son anticoagulantes, como se eliminan casí todos los grupos sulfato de los compuestos de la fórmula general Ib hasta una baja cantidad de debajo de 0,2 grupos sulfato por unidad de disacárido por una desulfatación completa.

Los compuestos de acuerdo con la invención según la fórmula general Ib pueden producirse de heparina o de sulfatos de heparan al desulfatar primeramente sustancialmente completamente el polisacárido y después sustancialmente N-acilarlo completamente. El término "sustancialmente desulfatado completamente" se refiere a un grado de desulfatación de más de 90%, se prefiere más de 95% y particularmente se prefiere más de 98%. El grado de desulfatación puede determinarse según la llamada prueba de ninhidrina que detecta los grupos amino libres. La desulfatación se efectúa a tal grado que no se obtiene más reacción de color con DMMB (dimetilmetileno azul). Dicha prueba de color es adecuada para detectar los polisacáridos sulfatados; sin embargo, su límite de detección se desconoce en la literatura técnica. La desulfatación puede, por ejemplo, llevarse a cabo al calentar la sal de piridinio en una composición de solvente. En particular, una composición de DMSO, 1,4-dioxano y metanol dió buenos
resultados.

Los sulfatos de heparan así como la heparina se desulfataron por medio de la hidrólisis total y se reacilaron a continuación. Después se determinó por medio de ^{13}C-NMR el número de grupos sulfato por unidad de disacárido (S/D). La tabla 1 siguiente representa dichos resultados al ejemplo de la heparina y de la heparina desulfatada, reacilitada (Ac-heparina).

TABLA 1 Repartición de los grupos funcionales por unidad de disacárido al ejemplo de heparina y de Ac-heparina determinada por las medidas de ^{13}C-NMR

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Se obtuvo de manera reproducible un contenido de sulfato de aproximadamente 0,03 de grupos sulfato/unidad de disacárido (S/D) en la Ac-heparina en comparación con aproximadamente 2,5 grupos sulfato/unidad de disacárido en la heparina.

Como descrito antes, la diferencia en cuanto a los contenidos de sulfato de heparina respectivamente de sulfatos de heparan y estos de los compuestos de las fórmulas generales Ia y Ib tiene una influencia considerable sobre la actividad frente a la antitrombina III y los efectos coaguladores de estos compuestos.

Los compuestos de las fórmulas generales Ia y Ib tienen un contenido de grupos sulfato por unidad de disacárido de menos de 0,2, se prefiere menos de 0,07, se prefiere más de 0,05 y se prefiere particularmente menos de 0,03 grupos sulfato por unidad de disacárido.

Por la eliminación de los grupos sulfato de la heparina, que serán responsables de los mecanismos activos suprimiendo la coagulación, se obtiene un oligo- respectivamente un polisacárido hemocompatible, inerte a la cogulación y adecuado para una refinación de superficie que por un lado no desempeña un papel activo en el proceso de coagulación y que por otro lado el sistema de coagulación no considera como superficie ajena. Dicho revestimiento imita maravillosamente el estándar máximo dado por la naturaleza de la hemocompatibilidad y la pasívidad frente a los componentes activos de la coagulación de la sangre.

Los ejemplos 5 y 6 explicitan que las superficies revestidas por los compuestos de acuerdo con la invención según las fórmulas generales Ia y/o Ib, particularmente de manera covalente dan como resultado un revestimiento pasívo, atrombogéneo, hemocompatible, antiproliferativo y/o antiinflamatorio. El ejemplo de la Ac-heparina explicita esto.

El término "sustancialmente N-acilada completamente" se refiere a un grado de N-acilación de más de 94%, preferentemente más de 97% y particularmente preferentemente más de 98%. La acilación se efectúa completamente de tal manera que la detección de ninhidrina de grupos amino libres deja de mostrar cualquier reacción de color. Como los agentes de acilación se utilizan preferentemente los cloruros, bromuras o anhídridos de ácido carboxílico. Por ejemplo el anhídrido de ácido acético, el anhídrido de ácido propiónico, el anhídrido de ácido butírico, el cloruro de ácido acético, el cloruro de ácido propiónico o el cloruro de ácido butírico son adecuados para preparar los compuestos de acuerdo con la invención. Los anhídridos de ácido carboxílico son particularmente adecuados como agentes de acilación.

Como el solvente, particularmente para los anhídridos de ácido carboxílico, se utiliza agua desionizado, preferentemente junto con un cosolvente que se agrega en una cantidad de 10 hasta 30 por ciento de volumen. Como los cosolventes son adecuados el metanol, el etanol, DMSO, DMF, la acetona, el dioxano, THF, el éster de etilo de ácido acético y otros solventes polares. En cuanto al uso de los halogenuros de ácido carboxílico se utilizan preferentemente los solventes polares libres de agua tales como DMSO o DMF.

El agua desionizado se utiliza como solvente, preferentemente junto con un cosolvente que se agrega en una cantidad de 10 a 30 por ciento de volumen. Como los cosolventes, el metanol, el etanol, DMSO, DMF, la acetona, el dioxano, THF, el éster de etilo de ácido acético y otros solventes polares son adecuados.

Los compuestos de acuerdo con la invención según la fórmula general Ia tienen un grupo carboxilato sobre la mitad de las moléculas de azúcar y un grupo N-acilo sobre la otra mitad.

Tales compuestos también pueden producirse de los polisacáridos, del ácido hialurónico, del sulfato de dermatan, del sulfato de condroitina.

Las diferencias con la heparina y el sulfato de heparan resultan del enlace de los monosacáridos que aquí no se presenta en un enlace 1,4-glicosídico, sino 1,3-glicosídico. Sin embargo, los disacáridos se enlazan entre sí de manera 1,4-glicosídica. En los sulfatos de dermatan que son también activos antitrombóticamente en la coagulación sanguínea [Biochem. J 289, 313-330 (1993)] y en los sulfatos de condroitina la N-acetilglucosamina se sustituye por la N-acetilgalactosamina que se diferencian por la posición tridimensional del grupo hidróxilo en el átomo C 4,

Debido a sus estructuras similares, los polisacáridos se clasifican de la manera siguiente según las presentes diferencias:

Tipo 1)

Tipo ácido urónico - galactosamina (HexA-GalN)n

El sulfato de condroitina y el sulfato de dermatan cuentan entre este grupo. La ligadura \beta-1,3-glicosídica del ácido urónico a la galactosamina es típica para dicho grupo. La galactosamina por su parte se liga \beta-1,4-glicosídicamente al siguiente ácido urónico. El sulfato de dermatan se distingue del sulfato de condroitina por una cantidad alta de otro ácido urónico, el ácido L-idurónico, que hay también en la heparina y en el sulfato de heparan.

El grado de sulfatación del sulfato de condroitina se eleva a de 0,1 a 1,3 grupo sulfato por disacárido. Con 1,0 a 3,0 grupos sulfato por disacárido tiene el sulfato de dermatan un grado de sulfatación medio más alto como el sulfato de condroitina y alcanza por consecuencia valores parecidos a la heparina. Los grupos amino se N-acetilizan.

La desulfatación y la N-reacilación, como en el caso de la heparina y del sulfato de heparan, lleva a compuestos que son también adecuados para el uso como revestimiento atrombogéneo.

Tipo 2)

Tipo ácido urónico - glucosamina (HexA-GlcN)n

La heparina, el sulfato de heparan y hialuronan cuentan en dicho grupo. La heparina y el sulfato de heparan se enlazan exclusivamente por \beta-1,4-enlaces mientras que en el hialuranon, que también pertenece a dicho tipo, los monosacáridos ácido D-glucurónico y D-glucosamina son monosacáridos con \beta-1,3-enlaces. Solamente dicho polisacárido no tiene ningún grupo sulfato y se N-acetiliza. En comparación a la heparina y al sulfato de heparan el peso molecular alcanza valores máximos de hasta 8000 kD. La reducción de la longitud de la cadena y la obtención de los grupos acetilo respectivamente la N-reacilación conducen a una estructura que se distingue solamente por la enlace \beta-1,3-glicosídico de los monosacáridos de la fórmula Ib.

Otros compuestos pueden producirse también de quitina o de quitosano.

La quitina es un polisacárido que contiene nitrógeno, cuyas unidades monómeras consisten en N-acetil-D-glucosamina que se enlazan de una manera \beta-1,4-glicosídica. Así resultan polímeros lineales que consisten en aproximadamente 2000 unidades de azúcar y que tienen un peso molecular de aproximadamente 400.000 g/mol. La quitina muestra una mala solubilidad y es casí insoluble en agua, solventes orgánicos así como en ácidos diluidos o bases diluidas. La adición de ácidos fuertes lleva a la hidrólisis, en donde se producen la D-glucosamina y el ácido acético. Sin embargo, el tratamiento con bases fuertes conduce al quitosano y al acetato.

El quitosano puede producirse fácilmente por la saponificación de la quitina. El quitosano consiste en glucosamina enlazada \beta-1,4-glicosídicamente (2-amino-2-deoxi-D-glucosa). El quitosano se distingue por sus caracteristícas de formar películas y además se utiliza como un material básico para intercambiadores de iones y como un agente para reducir el nivel de colesterol en el suero sanguíneo y para la reducción de peso.

Las sustancias de acuerdo con la invención de la fórmula general Ia pueden elaborarse de la quitina al deacetilar la quitina parcialmente por medio de bases fuertes y al monocarboxialquilar después los grupos amino libres (ver fig. 1). El grado de deacetilación, o sea la cantidad de grupos amino primarios desenmascarados, puede determinarse de manera volumétrica. La detección cuantitativa de los grupos amino libres se efectúa por medio de la reacción de ninhidrina. Según la ejecución del experimento pueden obtenerse grados de deacetilación de 20 a 80%. Se prefieren grados de deacetilación de 40 a 60%, en donde particularmente se prefieren grados de deacetilación de 45 a 55%.

Dicha síntesis permite obtener polisacáridos cuyas unidades de azúcar contienen sea un grupo N-acetilo sea un grupo N-carboxialquilo en una repartición meramente estadistíca.

El quitosano, que es fácilmente accesible por la hidrólisis básica de los grupos N-acetilo de la quitina (ver fig. 1), sirve igualmente de materia de base para la síntesis de los polisacáridos según la fórmula Ia.

El quitosano tiene solamente muy pocos grupos N-acetilo. Por consecuencia, los compuestos de acuerdo con la invención, por un lado, pueden obtenerse al carboxialquilar sustancialmente la mitad de los grupos amino libres en una primera etapa y al alcilar después los grupos amino libres restantes, o al llevar a cabo primeramente la acilación y al reaccionar después los grupos amino libres restantes con un agente de carboxialquilación adecuado. Se prefiere que sustancialmente la mitad de los grupos amino se acile y que la mitad restante se carboxialquile.

El quitosano parcialmente N-acilado se refiere a un grado de N-acilación de 30-70%, preferentemente de 40-60% y particularmente preferentemente de 45-55%. Se prefieren particularmente los derivados de quitosano que llevan sustancialmente el residuo Y sobre la mitad de los grupos amino y sobre la otra mitad de los grupos amino el residuo Z en una repartición meramente estadistíca. El término "sustancialmente la mitad" significa en el caso ideal exactamente 50% pero deberá incluir el rango de 45% a 55%. Los grados de carboxialquilación y acilación pueden determinarse por ejemplo por medio de ^{13}C-NMR (tolerancia de errores \pm 3%).

Debido al hecho de que en una primera etapa de reacción un cierto número de los grupos amino libres se acilan o se carboxialquilan, se da como resultado inevitablemente una repartición completamente estadistíca de los residuos acilo respectivamente de los residuos carboxialquilo en el polisacárido de la fórmula general Ia. Por consecuencia, la fórmula Ia hay que representar solamente una unidad de disacárido de los polisacáridos de acuerdo con la invención, pero no hay que determinar una secuencia alternada de los grupos acilo y los grupos carboxialquilo.

La ilustración siguiente muestra una unidad de tetrasacárido típica de un quitosano N-carboximetilado, N-acetilado:

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La presente invención describe el uso de los compuestos de las fórmulas generales Ia y/o Ib así como sales de dichos compuestos para el revestimiento, en particular un revestimiento hemocompatible de superficies naturales y/o artificiales. "Hemocompatible" se refiere a la caracteristíca de los compuestos de acuerdo con la invención que no interactúan con las sustancias del sistema de coagulación de sangre o con las plaquetas de sangre y así no activan la cascada de coagulación de sangre.

La invención divulga además oligosacáridos y/o polisacáridos para el revestimiento hemocompatible de superficies. Se prefieren los polisacáridos dentro de los límites de peso molecular anteriormente citados. Los oligosacáridos y/o polisacáridos utilizadas se distinguen por el hecho que contienen grandes cantidades de la unidad de azúcar N-acilglucosamina o N-acilgalactosamina. Esto significa que 40-60%, preferentemente 45-55% y particularmente preferentemente 48-52% de las unidades de azúcar son la N-acilglucosamina o la N-acilgalactosamina y sustancialmente que todas las unidades de azúcar restantes tienen un grupo carboxilo. Por consecuencia, usualmente más de 95%, preferentemente más de 98% de los oligosacáridos y/o polisacáridos consisten en solamente dos unidades de azúcar, en donde una unidad de azúcar lleva un grupo carboxilo y otra un grupo N-acilo.

Una unidad de azúcar de los oligosacáridos y/o polisacáridos es N-acilglucosamina respectivamente N-acilgalactosamina, preferentemente N-acetilglucosamina respectivamente N-acetilgalactosamina y otra son ácidos urónicos, preferentemente ácido glucurónico y ácido idurónico.

Se prefieren los oligosacáridos y/o los polisacáridos que consisten sustancialmente de la glucosamina de azúcar respectivamente de galactosamina, en donde sustancialmente la mitad de las unidades de azúcar llevan un grupo N-acilo, preferentemente un grupo N-acetilo, y la otra mitad de las unidades de glucosamina llevan un grupo carboxilo unido directamente ligado por medio del grupo amino o por medio de uno o más grupos metilenilo. Estos residuos de ácido carboxílico ligados al grupo amino son preferentemente grupos carboxietilo o carboximetilo. Además se prefieren los oligosacáridos y/o los polisacáridos, en donde la mitad, es decir 48-52%, preferentemente 49-51% y particularmente preferentemente 49,5-50,5%, consiste sustancialmente de N-acil glucosamina respectivamente de N-acil galactosamina, preferentemente de N-acetil glucosamina o de N-acetil galactosamina, y la otra mitad sustancialmente de un ácido urónico, preferentemente de ácido glucurónico y de ácido idurónico. Se prefieren particularmente los oligosacáridos y/o los polisacáridos que muestran una secuencia sustancialmente alternada (es decir aparte de la proporción de desviación estadística en el caso de la conexión alternada) de las dos unidades de azúcar. La proporción de los enlaces desviados deberá ser debajo de 1%, preferentemente debajo de 0,1%.

De una manera sorprendente se ha mostrado que, para los usos de acuerdo con la invención, son particularmente adecuados en particular la heparina sustancialmente N-acilada y sustancialmente desulfatada así como quitosano N-acilado o parcialmente N-carboxialquilizado así como sulfato de dermatan sustancialmente N-acilado y desulfatado, sulfato de condroitina y también ácido hialurónico cuya longitud de cadena es reducida. En particular, la heparina N-acetilada así como el quitosano N-acetilizado y parcialmente N-carboximetilado son adecuados para el revestimiento hemocompatible.

Los grados de acilación y de desulfatación definidos por "sustancialmente" ya se han definidos más anteriormente. El término "sustancialmente" se pretende explicitar que hay que tener en consideración las desviaciones estadísticas. Una secuencia sustancialmente alternada de las unidades de azúcar significa que normalmente no se ligan entre sí dos unidades de azúcar iguales, pero no se excluye completamente un enlace erróneo así. Correspondientemtente "sustancialmente la mitad" significa aproximadamente 50%, pero permite pequeñas variaciones, ya que particularmente en los macromoléculas biosintéticamente producidas nunca se logra el caso ideal y que hay ciertas desviaciones tener siempre en consideración, como enzimas no trabajan perfectamente y que en la catálisis normalmente se incluye una cierta proporción de errores. En la heparina natural, sin embargo, hay una secuencia estrictamente alternada de N-acetil glucosamina y de unidades de ácido urónico (en lugar de glucurónico).

Además, se divulga un método para el revestimiento hemocompatible de superficies que se pretende para el contacto directo con la sangre. En dicho método se proporciona una superficie natural y/o artificial, y los oligosacáridos y/o polisacáridos anteriormente descritos se inmovilizan sobre dicha superficie.

La inmovilización de los oligosacáridos y/o de los polisacáridos sobre estas superficies puede lograrse por medio de interacciones hidrofóbicas, fuerzas van der Waals, interacciones electroestáticas, enlaces de hidrógeno, interacciones electrostáticas, puentes de hidrógeno, interacciones ionicas, retículos transversales de los oligosacáridos y/o de los polisacáridos y/o por enlace covalente a la superficie. Se prefiere el enlace covalente de los oligosacáridos y/o de los polisacáridos (enlace side-on), se prefiere más el enlace de punto único covalente (enlace side-on) y particularmente se prefiere el enlace de punto final covalente (enlace end-on).

Cualquiera de las superficies naturales y/o artificiales de los productos médicos pueden utilizarse aquí tales como superficies de protesís, órganos, vasos, aortas, válvulas cardíacas, tubos, repuestos de órgano, implantes, fibras, fibras vacías, stents, cánulas, jeringas, membranas, conservas, contenedores de sangre, placas de concentración, marcapasos, medio absorbedor, medio de cromatografía, columnas de cromatografía, dializadores, partes de conexión, sensores, válvulas, cámaras centrífugas, intercambiadores de calor, endoscopías, filtros, cámaras de bomba así como otras superficies que deberán tener caracteristícas hemocompatibles. El término productos médicos se entenderá ampliamente y se refiere particularmente a las superficies de tales productos que entran en contacto con la sangre de manera corta (por ejemplo endoscopías) o permanentemente (por ejemplo stents).

En lo siguiente se describen los métodos de revestimiento de acuerdo con la invención. Las superficies biológicas y/o artificiales de productos médicos pueden proporcionarse con un revestimiento hemocompatible por medio del método siguiente:

a): proporcionar una superficie de un producto médico y

b): aplicar al menos un oligosacárido y/o un polisacárido según la fórmula Ia o Ib, y/o al menos un oligosacárido y/o un polisacárido, que contiene entre 40% y 60% la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes conteniendo sustancialmente un residuo carboxilo por unidad de azúcar.

"Aplicar" deberá referirse al revestimiento que es al menos parcial de una superficie por los compuestos correspondientes, en donde los compuestos se depositan y/o se introducen y/o se inmovilizan o de cualquier forma se sujetan sobre y/o en la superficie subyacente.

Se entiende por "sustancialmente las unidades de construcción de las unidades de azúcar restantes" que 93% de las unidades de construcción de azúcar restantes, preferentemente 96% y particularmente preferentemente 98% de las 60-40% restantes de las unidades de azúcar llevan un residuo carboxilo.

Se prefiere proporcionar una superficie no hemocompatible y/o no revestida. Las superficies "no hemocompatibles" deberán referirse a tales superficies que pueden activar el sistema coagulador de la sangre y que son entonces más o menos trombogéneas.

Una modalidad alternativa comprende las etapas siguientes:

a): proporcionar la superficie de un producto médico y

b'): aplicar una capa bioestable sobre la superficie del producto médico

o

a): proporcionar la superficie de un producto médico y

b): aplicar al menos un oligosacárido y/o un polisacárido según la fórmula Ia o Ib, y/o al menos un oligosacárido y/o un polisacárido que contiene entre 40% y 60% la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un residuo carboxilo por unidad de azúcar.

b'): aplicar una capa bioestable sobre la superficie de un producto médico y

d'): aplicar otra capa hemocompatible de al menos un oligosacárido y/o un polisacárido de acuerdo con la invención según la fórmula Ia o Ib, y/o al menos un oligosacárido y/o un polisacárido que contiene entre 40% y 60% la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un residuo carboxilo por unidad de azúcar.

La última modalidad citada garantiza que aún en daño mecánico de la capa polimérica y entonces también de la capa hemocompatible exterior, como puede ocurirse por ejemplo por transporte inapropiado o condiciones complicadas durante la implantación que el revestimiento de superficie no pierde su característica de ser compatible con la sangre.

Se entiende por superficie "biológica y artificial" la combinación de un producto médico artificial con una parte artificial, por ejemplo un corazón porcino con una válvula de corazón artificial.

Las diferentes capas se depositan preferentemente por métodos de rociado o de inmersión, mientras que al aplicar una capa también otro o más agentes activos pueden aplicarse sobre la superficie del producto médico, que se implementa/n entonces en la capa respectiva covalentemente y/o adhesivamente ligado/s. Así, uno o más agentes activos puede/n aplicarse al mismo tiempo que una capa hemocompatible sobre el producto médico.

Los agentes activos así como las sustancias que pueden utilizarse para una capa biodegradable o bioestable se citan más abajo.

En una etapa adicional y no obligatoria c) puede aplicarse sobre esta primera capa hemocompatible o bioestable una capa de agente activo de uno o de más agentes activos. En una modalidad preferida, el agente activo o los agentes activos se liga/n covalentemente a la capa subyacente. También el agente activo se deposita preferentemente por métodos de rociado o de inmersión.

Después de la etapa b) o la etapa c) una etapa adicional d) puede seguir, que comprende la deposición de al menos una capa biodegradable y/o de al menos una capa bioestable sobre la capa hemocompatible respectivamente sobre la capa de agente activo.

De acuerdo con una modalidad alternativa después de la etapa b') o la etapa c) una etapa d') puede seguir, que comprende la deposición o la inmovilización de al menos un oligosacárido y/o un polisacárido de acuerdo con la invención según fórmula Ia o Ib y/o de al menos un oligosacárido y/o polisacárido, que contiene entre 40% y 60% la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un residuo carboxilo por unidad de azúcar, como capa hemocompatible. Preferentemente, la etapa d') sigue después de la etapa b').

Después de la etapa d) respectivamente de d') se efectúa la deposición de otra capa de agente activo de uno o más agentes activos en o sobre la capa biodegradable subyacente y/o bioestable o la capa hemocompatible.

Adicionalmente a las capas de agente activo depositadas, las capas hemocompatibles y/o biodegradables, bioestables pueden contener más agentes activos, que se aplicaron junto con las sustancias bioestables y/o biodegradables o los oligosacáridos y/o polisacáridos hemocompatibles sobre el producto médico y que se contienen en las capas respectivas.

De acuerdo con una modalidad preferida, la capa bioestable se liga covalentemente y/o adhesivamente a la superficie del producto médico y se cubre completa o incompletamente con una capa hemocompatible que (preferentemente covalentemente) se liga a la capa bioestable.

Preferentemente, la capa hemocompatible comprende heparina de origen nativo de derivados producidos regioselectivamente de diferentes coeficientes de sulfatación y coeficientes de acilación en el rango del peso molecular del pentasacárido que es responsable de la actividad antitrombótica hasta el peso molecular estándar de heparina comercial de 13 kD, sulfato de heparan y sus derivados, oligosacáridos y polisacáridos del glicocalix eritrocítrico y heparina N-reacetilada, N-carboximetilada y/o quitosano parcialmente N-acetilado así como composiciones de estas sustancias.

El objeto de la invención son también productos médicos que se revisten hemocompatiblemente de acuerdo con uno de los métodos citados aquí.

Además, objetos de dicha invención son productos médicos en donde la superficie de los productos médicos se cubre directamente o por medio de al menos una capa bioestable interyacente y/o biodegradable y/o capa de agente activo con una capa hemocompatible, que consiste en al menos un oligosacárido y/o un polisacárido que contiene entre 40% y 60% la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un residuo carboxilo por unidad de azúcar.

De acuerdo con una modalidad preferida hay al menos una capa bioestable, que se prefiere adicionalmente ligada covalentemente a la superficie del producto médico debajo de la capa hemocompatible de los oligosacáridos y/o polisacáridos anteriormente citados.

Además se prefiere que hay sobre la capa hemocompatible al menos una capa bioestable y/o al menos una capa biodegradable, que cubre la capa hemocompatible completa o incompletamente. Se prefiere particularmente una capa biodegradable que cubre la capa hemocompatible.

Otra modalidad preferida adicional contiene entre la capa inferior bioestable y la capa hemocompatible subyacente una capa de agente activo de al menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico, que se liga covalentemente y/o adhesivamente a la capa hemocompatible. Alternativamente a la capa de agente activo o adicionalmente a la capa de agente activo, la capa bioestable más baja y/o la capa hemocompatible más alta puede contener otros agentes activos, que se depositan preferentemente junto con la deposición de la capa respectiva.

Básicamente, cada capa, es decir una capa bioestable, una capa biodegradable y una capa hemocompatible pueden contener uno o más agentes activos antiproliferativos, antiinflamatorios y/o antitrombóticos y además capas de agente activo de uno o más agentes activos se pueden localizar entre las capas anteriormente mencionadas. Se prefieren sistemas de revestimiento de dos capas, una capa bioestable y una capa hemocompatible, en donde la capa hemocompatible es la capa exterior y ambas capas pueden contener uno o más agentes activos. Además se prefiere que sobre o debajo de la capa hemocompatible hay una capa de agente activo de uno o más agentes activos. También se prefieren sistemas de tres capas, que consisten en una capa bioestable, biodegradable y hemocompatible. Se prefiere que la capa más baja sea una capa bioestable. Adicionalmente son posibles una o dos capas de agente activo. También es posible aplicar dos capas de agente activo directamente uno arriba del otro. En otra modalidad preferida se liga al menos un agente activo covalentemente a o en una capa.

En los métodos de revestimiento y sobre los productos médicos se utilizan preferentemente como agentes activos tracrolimo, pimecrolimo, PI88, trimosina \alpha-1, PETN (tetranitrato de pentaeritrol), baccatina y sus derivados, docetaxel, colquicina, paclitaxel y sus derivados, trapidil, \alpha- y \beta-estradiol, dermicidina, tialina (2-metiltiazolidina-2,4-ácido dicarboxílico), tialina-sodio (sal de sodio de tialina), simvastatina, subóxido macrocíclico (MCS) y sus derivados, sirolimo, tirfostinas, D24851, colquicina, ácido fumárico y ésteres de ácido fumárico, proteína C activada (aPC), inhibidores de interleucina-1\beta y hormona estimuladora de melanocito (\alpha-MSH) así como composiciones de estos agentes activos.

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Las superficies naturales y/o artificiales de los productos médicos que se revisten de acuerdo con los métodos descritos aquí con una capa hemocompatible del oligosacárido y/o del polisacárido de acuerdo con la invención respectivamente de los oligosacáridos y/o los polisacáridos que contienen entre 40% y 60% la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y en donde las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un residuo carboxilo por unidad de azúcar, son particularmente adecuados como implantes y respuestos de órgano, respectivamente, que entran directamente en contacto con el circuito sanguíneo y la sangre. Los productos médicos revestidos de acuerdo con la invención son particularmente, pero no únicamente, adecuados para el contacto sanguíneo permanente y directo, sino se distinguen de una manera sorprendente por la característica de reducir o aún prevenir la adhesión de las proteínas sobre superficies similarmente revestidas.

La adhesión de proteínas de plasma sobre las superficies ajenas que entran en contacto con la sangre es una etapa essencial y inicial para los casos adicionales con respecto al reconocimiento y las medidas realizadas por parte del sistema sanguíneo.

Esto es por ejemplo importante en los diagnósticos in vitro de líquidos corporales. Así, la deposición del revestimiento de acuerdo con la invención sobre por ejemplo placas de títulos u otros medios de soporte utilizados para los métodos de detección diagnóstica previene o al menos reduce la adhesión no específica de proteínas que normalmente perturban las reacciones de detección sensibles y pueden conducir a una falsificación del resultado de la análisis.

Por el uso del revestimiento de acuerdo con la invención sobre medios de absorción o medios cromatográficos se previene o se reduce también la adhesión no específica de proteínas mediante lo cual pueden lograrse mejores separaciones y pueden generarse productos de mayor pureza.

Los stents se revisten particularmente de acuerdo con los métodos de acuerdo con la invención. La implantación de stents en la dilatación de balón de vasos ocluidos se estableció en los últimos años. Aunque los stents reducen el riesgo de otra oclusión de vaso, hasta ahora no son capaces de prevenir completamente tales restenosis.

Una descripción abstracta exacta de la restenosis se desconoce en la literatura técnica. Según la definición morfológica más comúnmente utilizada de la restenosis la restenosis se define como una reducción del diámetro del vaso a menos de 50% del diámetro normal después de una PTA lograda (angioplastia transluminal percutánea). Es un valor empíricamente determinado cuyo significado hemodinámico y su relación a la patología clínica carece de una base científica sólida. En la práctica, el deterioro clínico de un paciente suele considerarse como un síntoma de una restenosis de la sección del vaso anteriormente tratado.

La restenosis originada por el stent se debe a tres causas:

a.) Durante el primer período después de la implantación, la superficie del stent se expone directamente al contacto con la sangre y una trombosis aguda puede declararse por la superficie ajena así presente en donde la trombosis vuelve a ocluír el vaso sanguíneo.

b.) La implantación del stent genera lesiones del vaso que inducen reacciones de inflamación desempañando un papel importante para el proceso de recuperación durante los primeros siete días. Los procesos ocuriendo aquí se causan entre otros por la liberación de factores de crecimiento iniciando así una proliferación aumentada de las células musculares lisas que rápidamente conduce a otra oclusión del vaso por crecimiento no controlado.

c.) Después de unas semanas, el stent comienza a encerarse en el tejido del vaso sanguíneo. Es decir que las células musculares lisas envuelven el stent completamente de modo que no tiene contacto con la sangre. Esta cicatrización puede ser demasíado fuerte (hiperplasía neoíntima) y conducir no solamente a que la superficie del stent sea completamente envuelta sino a que el espacio interior total del stent se cierre.

Se intentó vanalmente resolver el problema de la restenosis por el revestimiento de los stents con heparina (J. Whörle et al., European Heart Journal 2001, 22, 1808-1816). La heparina interesa como anti coagulante solamente la primera causa mencionada y puede además desplegar su efecto total solamente en solución. Entretanto, dicho primer problema puede prevenirse casi completamente por la administración de anti-coagulantes. Se intenta actualemente resolver el segundo y el tercer problema inhibiendo localmente sobre el stent el crecimiento de las células musculares lisas. Se utilizan por ejemplo stents radioactivos o stents que contienen agentes farmacéuticamente activos.

Por consecuencia, US-A-5 891 108 divulga por ejemplo un stent vacío que puede contener agentes activos farmacéuticos en su interior que pueden liberarse por una multitud de aperturas en el stent. Sin embargo, EP-A-1 127 582 describe un stent conteniendo en su superficie fosos de 0,1-1 mm de profundidad y de 7-15 mm de longitud que son adecuados para la recepción de un agente activo. Dichos depósitos de agente activo liberan puntualmente, como las aperturas en el stent vacío, el agente farmacéuticamente activo contenido en una concentración alta y durante un período relativamente largo de tiempo que conduce sin embargo al hecho que las células musculares lisas ya no son capaces o solamente de una manera muy retardada de encerrar el stent. Por consecuencia, el stent se expone más tiempo a la sangre, lo cual conduce más frecuentemente y nuevamente a oclusiones de vasos por trombosis (Liistro F., Colombo A., Late acute trombosis after Paclitaxel eluting stent implantation. Heart 2001, 86, 262-264).

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El revestimiento de fosforilcolina de Biocompatibles (WO 0101957) representa un intento de solución para dicho problema, en donde fosforilcolina, un componente de la membrana celular de eritrocitos, deberá crear una superficie no trombogénea como un componente de la capa de polímero no biodegradable revestida al stent. El agente activo se absorbe según el peso molecular por por la capa de fosforilcolina que contiene polímeros o se absorbe sobre la superficie.

Los stents de acuerdo con la invención se revisten con una capa hemocompatible y contienen una o más capas adicionales que comprenden al menos un antiproliferativo y/o antiinflamatorio y si necesario también un agente activo antitrombótico.

El revestimiento hemocompatible de un stent proporciona la compatibilidad de sangre requerida y el agente activo (o la combinación de agentes activos) que se reparte homogéneamente sobre la superficie total del stent permite que el recubrimiento de la superficie del stent con particularmente células musculares lisas y células endoteliales se efectúe de una manera controlada. Así, no hay rápida población y recubrimiento de la superficie del stent con células, lo que podría conducir a una restenosis mientras que el recubrimiento de la superficie del stent con células tampoco se previene completamente por una concentración alta de medicamento incluyendo el riesgo de trombosis.

Así, la incorporación de agentes activos garantiza que el agente activo o la combinación de agentes activos ligados covalentemente y/o adhesivamente a la capa subyacente y/o covalentemente implementada y/o adhesivamente en la capa se libera continuamente y en pequeñas dosis de tal forma que no se inhiba la población de la superficie del stent por células pero se previene un sobre crecimiento. Esta combinación de ambos efectos confiere al stent de acuerdo con la invención la habilidad de encrecar rápidamente en la pared del vaso y reduce el riesgo de restenosis así como el riesgo de trombosis. La liberación de uno o más agentes activos se hace durante un período de 1 a 12 meses, preferentemente de 1 a 3 meses después de la implantación.

Las sustancias proliferativas, los compuestos antitrombóticos así como antioflogísticos se utilizan como agentes activos. Preferentemente, los citostáticos antibióticos de macrolida y/o estatinas se utilizan como agentes activos antiproliferativos. Los agentes activos antiproliferativos aplicables son sirolimo (rapamicina), everolimo, pimecrolimo, somatostatina, tacrolimo, roxitromicina, daunomicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido, teniposido, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, 4-hidroxiciclofosfamida, estramustina, melfalán, ácido betulínico, camptotecina, lapachol, \beta-lapachona, podofilotoxina, betulina, trofosfamida, ácido podofílico, 2-etilhidrazida, ifosfamida, clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfan, procarbazina, treosulfan, temozolomida, hormona estimuladora de melanocito (\alpha-MSH), tiotepa, daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, fludarabina-5'-dihidrogenfosfato, mofebutazona, acemetacina, diclofenaco, lonazolaco, dapsona, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína, ketoprofeno, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib, \beta-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, aescina, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, amsacrina, irinotecan, topotecán, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleucina, tretinoina, asparaginasa, trastuzumab, exemestano, letrozol, goserelina, cefalomanina, pegaspargasa, anastrozola, exemestano, letrozol, formestano, aminoglutetimida, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cefarantina, inhibidor de proliferación smc 2w, epotilona A y B, mitoxantrona, azatioprina, micofenolato mofetil, c-mic-antisentido, b-mic-antisentido, selectina (antagonista citoquina), inhibidor CETP, cadherinas, inhibidores de citoquinina, inhibidor COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastin, anticuerpos monoclonales que inhiben la proliferación de célula muscular, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, ácido fólico y sus derivados, vitaminas de la serie B, derivados de la vitamina D tales como calcipotriol y tacalcitol, D24851, ácido fumárico y sus derivados tales como dimetilfumarato, inhibidor IL-1\beta, colquicina, donadores NO tales como tetranitrato de pentaeritritol y sidnoniminas, S-nitrosoderivados, tamoxifen, estaurosporina, \beta-estradiol, \alpha-estradiol, estrona, estriol, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros terpenoides que se aplican en la terapia de cáncer, verapamil, inhibidores de tirosina-quinasa (tirfostinas), ciclosporina A, paclitaxel y sus derivados (6-\alpha-hidroxi-paclitaxel, baccatina y otros) sintéticamente producidos así como de origen nativo obtenidos de oligómeros macrocílicos de subóxido de carbono (MCS) y sus derivados, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferón \alpha-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbazina, letrozol, goserelina, cefalomamina, trastuzumab, exemestano, basíliximab, daclizumab, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasín A-E, indanocina, nocodazol, proteína S 100, PI-88, hormona estimuladora de melanocita (\alpha-MSH), bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina, azelastina, inhibidor tisular estimulador de guanidilciclasa de proteínasa 1 y 2 de metal, ácidos nucleicos libres, ácidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y de ARN, inhibidor 1 de activador de, inhibidor 2 del activador de plasminógeno, inhibidores de interleucina-1\beta, oligonucleótidos antisentido, inhibidores de VEGF llamados IGF-1.

Se utilizan también del grupo de los antibióticos cefadroxilo, cefazolin, cefaclor, cefotixina, tobramicina, gentamicina. Una influencia positiva sobre la fase postoperativa tienen también las penicilinas tales como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos tales como argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, dermicidina, enoxaparina, hemoparina, activador tisular de plasminógeno, receptor de membrana de plaqueta gpIIb/IIIa, inhibidor de factor X_{a}, proteína C activada, dermicidina, anticuerpos, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, streptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores tales como dipiramidol, trapidil, nitroprusides, antagonistas de PDGF tales como triazolopirimidina y seramina, inhibidores ACD tales como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores de tioproteasa, inhibidores caspasa, inhibidores de apoptosis, reguladores de apoptosis tales como oligonucléotidos antisentido p65 NF-kB y Bcl-xL y prostaciclina, vapiprost, \alpha, \beta y \gamma interferona, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles del té, galato epicatequina, galato epigalocatequina, ácidos Boswellic y sus derivados, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, etopósido, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinoico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, amidorona. Otros agentes activos son esteroides (hidrocortisona, betametasona, dexametasona), sustancias no esteroidales (NSAIDS) tales como fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxeno, fenilbutazona y otros. Los agentes antivirales tales como aciclovir, ganciclovir y zidovudina son también aplicables. En este dominio se utilizan diferentes antimicóticos. Los ejemplos son clotrimazola, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina. Los agentes antiprozoales tales como cloroquina, mefloquina, quinina son también agentes activos eficaces, además los terpenoides naturales tales como hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14-dehidroagrostistaquina, agrosquerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, bacarinoides B1, B2, B3, tubeimosida, bruceanol A, B, C, bruceantinosida C, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B, sculponeatina C, camebaunina, leucamenina A y B, 13,18-dehidro-6-\alpha-senecioiloxichaparrina, 1,11-dimetoxicantin-6-ona, 1-hidroxi-11-metoxicantin-6-ona, scopoletina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, además cimarina, apocimarina, ácido aristoloquico, aminopterina, hidroxiaminopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloruro de queliburina, citoxina, sinococulina, combrestatina A y B, cudraisoflavona A, curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-\beta-hidroxipregnadien-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasíocarpina, inotodiol, glicosida 1a, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosida A, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunin, aristolactam-All, bispartenolidina, periplocosida A, galaquinosida, ácido ursólico, deoxipsorospermin, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, spateliacromen, stizofilina, mansonina, streblosid, acagerina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, strichnopentamina, strichnofilina, usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina, oxoshinsunin, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromoson, acetilvismiona B, desacetilvimiona A, vismiona A y B, otros terpenoides naturales tales como hipocaesculina, 1,4-dehidroagrostistaquina, agrosquerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolidos, ácido 4,7-oxocicloanisomélico, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B, sculponeatina.

Los agentes activos se utilizan de manera aislada o combinanada en la misma concentración o en diferentes concentraciones. Se prefieren particularmente agentes activos que presentan al lado de sus caracteristícas inmunosupresoras también un efecto antiproliferativo. Eritromicina, midecamicina, tacrolimo, sirolimo, paclitaxel y josamicina cuentan entre tales agentes activos. Se prefiere además una combinación de varias sustancias de efecto antiproliferativo o de agentes activos antiproliferativos con agentes activos inmunosupresores.

En la presente invención se prefieren tacrolimo, pimecrolimo, PI-88, timosina \alpha-1, PETN (tetranitrato de pentaeritritol) y sus derivados, docetaxel, colquicina, paclitaxel y sus derivados, trapidil, \alpha- y \beta-estradiol, dermicidina, simvastatina, subóxido macrocílico (MCS) y sus derivados, sirolimo, tirfostinas, D24851, colquicina, ácido fumárico y ésteres de ácido fumárico, proteína C activada (aPC), inhibidores de interleucina-\beta y hormona estimuladora de melanocito (\alpha-MSH) y tialina (ácido 2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico) así como tialina-Na (sal sódica de tialina).

Se prefiere que el agente activo se contenga en una concentración farmacéuticamente activa de 0,001-10 mg por cm^{2} de superficie del stent y por capa de agente activo o capa conteniendo un agente activo. La misma capa u otras capas pueden consistir en otros agentes activos en concentraciónes parecidas.

Los productos médicos revestidos de acuerdo con la invención, particularmente los stents revestidos de acuerdo con la invención, pueden liberar el agente activo o los agentes activos continuamente y de manera controlada y son adecuados para la prevención o la reducción de restenosis (ver fig. 6).

La capa hemocompatible que cubre directamente el stent consiste preferentemente en heparina de origen nativo así como en derivados sintéticamente obtenidos de diferentes coeficientes de sulfatación y coeficientes de acilación en el rango del peso molecular del pentasacárido que es responsable de la actividad antitrombótica hasta el peso molecular estándar de la heparina comercial así como los sulfatos de heparan y sus derivados, oligosacáriods y/o polisacáridos del glicocalix de eritrocito que representan perfectamente la superficie atrombogénea de los eritrocitos ya que al contrario de fosforilcolina hay aquí el verdadero contacto entre la sangre y la superficie de eritrocito, en heparina completamente N-reacetilada y desulfatada, en heparina N-reacetilada y desulfatada, en quitosano N-carboximetilado y/o parcialmente N-acetilizado, en quitosano y/o en composiciones de dichas sustancias. Dichos stents con un revestimiento hemocompatible se producen al proporcionar stents usuales, normalmente no revestidas y al aplicar preferentemente de manera covalente una capa hemocompatible enmascarando permanentemente la superficie del implante después de la liberación del agente activo y así después de la eliminación de la influencia de los agentes activos y la degradación de la matriz.

Los stents usuales que pueden revestirse de acuerdo con los métodos de la invención consisten en acero inoxidable, en nitinol u otros metales y composiciones o en polímeros sintéticos.

Otra modalidad preferida de los stents de acuerdo con la invención tiene un revestimiento que consiste en al menos dos capas. Se utilizan también sistemas de múltiples capas. En tales sistemas de múltiples capas, la capa aplicada directamente sobre el stent se llama primera capa. La segunda capa es aquella capa que se aplica sobre la primera capa, etc.

Según el modelo de dos capas, la primera capa consiste en una capa hemocompatible que se cubre sustancialmente de manera completa por una capa biodegradable que comprende al menos un agente activo antiproliferativo, antiflogístico y/o antitrombótico ligado covalentemente y/o adhesivamente. Se utilizan también combinaciones de agentes activos que se sostienen y se completan mutuamente en cuanto a su efecto.

Como sustancias biodegradables para la capa exterior pueden utilizarse: polivalerolactonas, poli-\varepsilon-decalactonas, ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactidas, poliglicolidos, copolímeros de las polilactidas y poliglicolidos, poli-\varepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutanoico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxano-2,3-dionas), poli(1,3-dioxano-2-onas), poli-p-dioxanonas, polianhídridos tales como anhídridos polimaleicos, polihidroximetacrilatos, fibrina, policianoacrilatos, policaprolactonametacrilatos, ácido poli-b-maleico, policaprolactonabutil-acrilatos, polímeros de multibloque tales como de oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros de multibloque de éster poliéter tales como PEG y polibutilenotereftalato, polipivotolactonas, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico, policaprolactona-glicólidos, poli-g-etilglutamato, poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetil-carbonatos de ácido poliglicólico, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)pirrolidona, polivinilalcoholes, poliesteramidas, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfacenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido polihidroxipentanoico, polianhídridos, polietilenóxido-propilenóxido, poliuretanos suaves, poliuretanos con residuos de aminoácidos en la cadena principal, ésteres de poliéter tales como polietilenóxido, polialquenoxalatos, poliortoésteres así como sus copolímeros, lípidos, musgos de Irlanda, fibrinogen, almidón, colágeno, polímeros a base de proteínas, ácidos poliamino, ácidos poliamino sintéticos, zeina, zeina modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, caseína y fibrina modificada y no modificada, carboximetilsulfato, albumina, además ácido hialurónico, sulfato de heparan, heparina, sulfato de condroitina, dextrano, b-ciclodextrinas, copolímeros con PEG y polipropilenglicol, goma arábiga, guar, gelatina, colágeno, colágeno-N-hidroxisuccinimida, lípidos, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o composiciones de las sustancias citadas anteriormente.

La capa y las capas respectivamente conteniendo el agente activo se degrada lentamente por componentes de la sangre de tal forma que el agente activo se libera según la rapidéz de la decomposición de la capa exterior o se separa según su comportamiento de elución de la matriz. La primera capa hemocompatible garantiza la compatibilidad de sangre requerida del stent una vez que la capa biodegradable se degrada. Dicha degradación biológica de la capa exterior y la liberación correspondiente del agente activo reducen solamente durante cierto período de tiempo un crecimiento considerable de las células y una adhesión controlada y exacta es posible donde la capa exterior ya se ha degradado largamente. La degradación biológica de la capa exterior se expande ventajosamente de 1 a 36 meses, preferentemente de 1 a 6 meses, particularmente preferentemente de 1 a 2 meses. Se comprobó que en tales stents la restenosis puede previenirse o al menos considerablemente reducirse. Durante dicho período de tiempo, se efectúan significantes procesos de recuperación. Finalmente, la capa hemocompatible permanece como superficie atrombogénea y enmascara la superficie ajena de tal manera que ninguna reacción amenazadora de vida puede ocurrir.

Las cantidades de polímero aplicadas sobre las superficies de los productos médicos, preferentemente los stents, son entre 0,01 mg a 3 mg/capa, preferentemente entre 0,20 mg a 1 mg/capa y particularmente preferentemente entre 0,2 mg a 0,5 mg/capa.

Es posible producir tales stents por medio de un método para el revestimiento hemocompatible de stents cuya base es el siguiente principio:

a): proporcionar un stent no revestido,

b): aplicar una capa hemocompatible que es preferentemente covalentemente ligada,

c): difusión de agente activo en la capa hemocompatible, o

c'): revestir la capa hemocompatible sustancialmente completamente con al menos un agente activo por medio del método de rociado o de inmersión, o

c''): revestir la capa hemocompatible sustancialmente completamente o/y incompletamente por medio del método de rociado o inmersión con al menos una capa biodegradable o/y bioestable que comprende al menos un agente activo o/y por sí representa el agente activo.

El principio del revestimiento ofrece un amplio espectro de variaciones respecto a los requerimientos al agente activo y se subdivide en diferentes tipos de revestimiento que pueden también combinarse entre sí.

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Principio de revestimiento I

a.): proporcionar un stent no revestido;

b.): aplicar una capa hemocompatible;

c.): aplicar un agente activo o una combinación de agentes activos sobre la capa hemocompatible sin matriz;

d.): aplicar un agente activo o una combinación de agentes activos sobre la capa hemocompatible sin matriz y revestir sustancialmente completamente o/e incompletamente las capas con un material biodegradable o/y bioestable para el control de la difusión.

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Principio de revestimiento II

a.): proporcionar un stent no revestido;

b.): aplicar una capa hemocompatible;

c.): revestir sustancialmente completamente o/y incompletamente la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable y/o bioestable que comprende al menos un agente activo ligado covalentemente a la capa hemocompatible o/y adhesivo;

d.): revestir sustancialmente completamente la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable o/y bioestable que comprende al menos un agente activo ligado covalentemente a la matriz o/y adhesivo y otra capa biodegradable o/y bioestable sin agente activo como barrera de difusión que cubre completamente o/y parcialmente la capa subyacente.

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Principio de Revestimiento III

a.): proporcionar un stent no revestido;

b.): aplicar una capa hemocompatible;

c.): revestir sustancialmente completamente la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable o/y bioestable que comprende al menos un agente activo ligado covalentemente o/y adhesivamente;

d.): aplicar un agente activo o una combinación de agentes activos ligado covalentemente o/y adhesivamente a la capa subyacente;

e.): revestir sustancialmente completamente la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable o/y una capa bioestable que comprende al menos un agente activo ligado covalentemente o/y adhesivamente, aplicar un agente activo o una combinación des agente activos y otra capa biodegradable y/o bioestable sin agente activo como barrera de difusión que cubre completamente o/y parcialmente la capa subyacente.

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Principio de Revestimiento IV

a.): proporcionar un stent no revestido;

b.): aplicar una capa hemocompatible;

c.): revestir sustancialmente completamente o/e incompletamente la capa hemocompatible con al menos dos capas biodegradables o/y bioestables que comprenden covalentemente o/y adhesivamente al menos un agente activo en diferentes concentraciones por capa;

d.): revestir sustancialmente completamente o/e incompletamente la capa hemocompatible con al menos dos capas biodegradables o/y bioestables que comprenden al menos un agente activo covalente o/y adhesivo en diferentes concentraciones por capa y al menos otra capa biodegradable o/y bioestable sin agente activo como barrera de difusión que cubre completamente o/y parcialmente la capa subyacente;

e.): revestir sustancialmente completamente o/e incompletamente la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable o/y bioestable que comprende al menos un agente activo o/y al menos otro agente activo del mismo grupo o de otro grupo de características complementarias en la misma concentración o en concentraciones diferentes en forma covalente o/y adhesiva;

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f.): revestir sustancialmente completamente o/y incompletamente la capa hemocompatible con al menos dos capas biodegradables o/y bioestables que comprenden al menos un agente activo y/o al menos otro agente activo del mismo grupo o de otro grupo de caracteristícas complementarias en la misma concentración o concentraciones diferentes y al menos una capa biodegradable o/y bioestable sin agente activo como barrera de difusión que cubre completamente y/o parcialmente la capa subyacente;

g.): revestir completamente la capa hemocompatible con al menos dos capas biodegradables o/y bioestables que comprenden covalentemente o/y adhesivamente al menos un agente activo en la misma concentración o/y concentraciones diferentes y otra capa biodegradable y/o bioestable sin agente activo como barrera de difusión que cubre completamente o solo parcialmente la capa subyacente y una capa de agente activo cubriendo esta capa y comprendiendo al menos un agente activo ligado covalentemente a la matriz subyacente o/y adhesivo sin medio de soporte.

Un stent con un revistimiento de al menos tres capas es otra modalidad ventajosa en donde la primera capa cubre la superficie del stent con la capa hemocompatible, la segunda capa contiene el agente activo y no es biodegradable y se cubre por una tercera capa hemocompatible. Aquí, la capa exterior confiere al stent la compatibilidad de sangre requerida y la segunda capa sirve como depósito de agente activo. El agente activo que, si es necesario, se liga covalentemente a la matriz por medio de una ligadura lábil a la hidrólisis y/o añadido a una matriz disuelta en un solvente que se requiere para el método de revestimiento, se libera continuamente y en pequeñas concentraciones de la segunda capa y se difunde libremente a través de la capa hemocompatible exterior. Dicha estrúctura de capas también implica que no se previene el crecimiento de células sobre la superficie del stent sino que se reduce a un grado ideal. Aquí, la primera capa minimiza el riesgo de posibles daños de la superficie del stent revestido que pueden ocurrir durante la implantación, por ejemplo por excoriaciones por la placa presente o durante las preparativos por ejemplo al sellar (Crimpen). Una segunda garantía de seguridad resulta del hecho que un polímero bioestable se degrada en el cuerpo a lo largo de un período de tiempo más o menos largo descubriendo al menos parcialmente la superficie del stent. Combinaciones, sobre todo de material biodegradable, según las descripciones de los principios de revestimiento son también posibles.

Tales stents pueden producirse al proporcionar un stent usual, aplicando una primera capa hemocompatible sobre su superficie, aplicando una capa no biodegradable que comprende al menos un agente activo así como combinaciones con otros agentes activos de otros grupos ligados covalentemente y/o adhesivamente y que reviste dicha capa sustancialmente completamente con otra capa hemocompatible.

Todos los materiales estables utilizados en medicina podrían utilizarse como sustancias de la capa bioestable. Cuentan entre dichas sustancias: ácido poliacrílico y poliacrilatos tales como polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas, halogenuros de polivinilo, halogenuros de polivinilideno, éteres de polivinilo, polivinilaromatos, ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, elastómeros de poliolefina, poliisobutilenos, gomas EPDM, fluorosiliconas, quitosano de carboximetilo, polietilentereftalato, polivaleratos, carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón, nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa, celulosabutiratos, celulosaacetatobutiratos, copolímeros de etilvinilacetato, polisulfonas, resinas epoxia, resinas ABS, gomas EPDM, siliconas tales como polisiloxanos, polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, quitosano y copolímeros y/o composiciones de estas sustancias anteriormente mencionadas.

En sistemas de capas múltiples, la capa nuevamente aplicada cubre sustancialmente completamente la capa subyacente. El término "sustancialmente" significa en este contexto que al menos la superficie del stent entrando en contacto con la pared del vaso se cubre completamente respectivamente que se cubren al menos 90%, preferentemente 95% y particularmente preferentemente al menos 98% de la superficie del stent.

Los stents de acuerdo con la invención resuelven tanto el problema de la trombosis aguda como el problema de la hiperplasía neoíntima después de una implantación de stent. Además, los stents de acuerdo con la invención son particularmente bien adecuadas para la liberación continua de uno o más agentes activos antiproliferativos y/o inmunosupresores por su revestimiento, sea como capa única sea como sistema de capas múltiples. Los stents revestidos de acuerdo con la invención reducen casí completamente el riesgo de restenosis por dicha característica de liberar continuamente y sistemáticamente el agente activo en cantidades requeridas.

Además, según el método descrito cualquiera superficie de plástico puede revestirse con una capa hemocompatible de los oligosacáridos y/o de los polisacáridos. Como plásticos, polímeros sintéticos así como biopolímeros son adecuados, comprendiendo por ejemplo los monómeros eteno, acetato de vinilo, ácido metacrílico, vinilcarbazol, trifluoroetileno, propeno, buteno, metilpenteno, isobuteno, estireno, cloroestireno, aminoestireno, acrilonitrilo, butadieno, éster acrílico, divinilbenceno, isopreno, cloruro de vinilo, alcohol de vinilo, vinilpiridina, vinilpirrolidona, tetrafluoroetileno, trifluorocloroeteno, fluoruro de vinilo, hexafluoroisobuteno, ácido acrílico, acroleina, acrilamida, metacrilamida, ácido maléico, ácido metacrílico hidroximetilo, ácido metacrílico metilo, anhídrido de ácido maléico, anhídrido de ácido metacrílico, metacrilonitrilo, fluorestireno, fluoranilida, 3,4-isotiocianatoestireno, alcohol de alilo, ácido sulfónico, ácido metalilsulfónico, ácido ftálico de dialil, ácido cianoacrílico, ácido dimetilaminoetilmetacrílico, ácido metacrílico de lauril, ácido acetaminofeniletoximetacrílico, ácido dimetacrílico de glicol, ácido metacrílico 2-hidroxietilo, formaldehído, fluoral, cloral, óxido de etileno, tetrahidrofurano, óxido de propileno, éter de alilglicidilo, epiclorohidrina, glicerina, trimetilpropano, pentaeritrito, sorbita, ácido ftálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido adipínico, tiofeno, etilenoimina, adipamida de hexametileno, hecametilen-sebacamida, dodecan-diamida de hexametileno, aminobenzamida, fenilendiamina, hidrazidas de amida, piperazina de dimetilo, bencimidazol, tetraaminobenceno, pironas, \varepsilon-caprolactam, ácido isoftálico, ácido glutamínico, leucina, fenilalanina, valina, lisina, urea, diisocianatos, tiourea y otras o composiciones de los monómeros anteriormente mencionados. Además, podrían considerarse los polímeros siguientes: siliconas, celulosa y derivados de celulosa, aceites, policarbonatos, poliuretanos, agarosa, polisacáridos, dextranos, almidón, quitina, glicosaminoglicanos, gelatina, colágeno I-XII y otras proteínas.

Descripción de las figuras

La Fig. 1 muestra un fragmento de la estructura de disacárido de la quitina que puede transformarse en quitosano por hidrólisis básica o en los compuestos de la fórmula general Ia por deacetilación parcial y N-carboxialquilación subsecuente.

La Fig. 2 muestra un fragmento de la estructura de disacárido del quitosano que puede transformarse en los compuestos de la fórmula general Ia por N-acilación parcial y N-carboxialquilación subsecuente o por N-carboxialquilación parcial y N-acilación subsecuente.

La Fig. 3 muestra una unidad de tetrasacárido de una heparina o de un sulfato de heparan con repartición estadistíca de los grupos sulfato y con un coeficiente de sulfatación de 2 por unidad de disacárido como es típico para la heparina (fig. 3a). Para comparar las similitudes estructurales, la fig. 3b muestra un ejemplo de un compuesto de acuerdo con la fórmula general Ib y la fig. 3c muestra una parte con una estructura típica para un quitosano N-carboximetilado, parcialmente N-acetilado.

La Fig. 4 muestra la influencia de un stent coronario de acero inoxidable cuya superficie se ha modificada y que se ha expandido en un tubo PVC sobre la pérdida de trombocitos (pérdida de PLT). Un stent coronario de acero inoxidable sin revestimiento se midió como referencia (sin revestimiento). El nivel de la pérdida de trombocitos en el tubo PVC sin stent coronario de acero inoxidable se consideró como valor cero.

SH1 es un stent covalentemente revestido con heparina, SH2 es un stent revestido con condroitinsulfato; SH3 es un stent revestido con polisacáridos obtenidos del glicocalix eritrocítico y SH4 es un stent coronario de acero inoxidable covalentemente revestido con Ac-heparina.

La Fig. 5 muestra una presentación del índice de restenosis de stents covalentemente revestidos con heparina completamente desulfatada y N-reacetilada (Ac-heparina) y con oligosacáridos y polisacáridos de los stents revestidos por glicocalix eritrocítico en comparación al stent no revestido y a stents revestidos con ácido poliacrílico (PAS) después de 4 semanas de implantación en el cerdo.

La Fig. 6 Angiografía coronaria cuantitativa:

Imágenes de las secciones transversales a través del segmento del vaso conteniendo un stent de un stent revestido con Ac-heparina (a.) y como comparación imágenes de un stent no revestido (no rev.) (b.). Después de cuatro semanas del experimento animal (cerdo) se nota una obvia diferencia en el espesor de las neoíntimas formadas.

La Fig. 7 Diagrama de elución de paclitaxel del stent (sin medio de soporte).

La Fig. 8 Diagrama de elución de paclitaxel incorporado en la matriz PLGA.

La Fig. 9 Diagrama de elución de paclitaxel incorporado en la matriz PLGA y de una capa de paclitaxel puro que cubre completamente el revestimiento básico.

La Fig. 10 Diagrama de elución de un agente activo hidrofílico incorporado en la matriz y de un polímero libre de agentes activos suprayacente (topcoat) que cubre completamente el revestimiento básico para el control de difusión.

La Fig. 11 Diagrama de elución de colquicina de la matriz PLGA.

La Fig. 12 Diagrama de elución de simvastatina de la matriz PLGA.

La Fig. 13 Diagrama de elución de una estatina de la matriz con poliestireno que cubre completamente el revestimiento básico como capa controlando la difusión.

La Fig. 14 Comparación del número de trombocitos (cantidad de plaquetas) en la sangre después del ciclo Chandler contenido en el stent revestido (rev.) y el stent no revestido (no rev.) con respecto al tubo vacío (control), al número de plaquetas de sangre recientemente extraída (donador) y después de suspenderla durante 60 min en la jeringa (jeringa 60).

La Fig. 15 Comparación del contenido del factor 4 de plaquetas en la sangre recientemente extraída (donador), en el tubo vacío (control) después de 60 minutos y de stents no revestidos (no rev.) con stent revestido (rev.).

La Fig. 16 Diagrama comparativo para el factor complementario C5a activo en la sangre recientemente extraída (donador), en el tubo vacío (control) después de 60 minutos y de stents no revestidos (no rev.) con stent revestido (rev.).

La Fig. 17 Representación del %-índice del diámetro de restenosis de stents covalentemente revestidos con heparina completamente N-reacetilada y desulfatada (Ac-heparina) y con una 2ª capa de poli(D,L-lactida-co-glicolido) en comparación al stent no revestido (después de 12 semanas de implantación en el cerdo). Se presenta la evolución cronológica de la restenosis en PLGA en donde "%-índice del diámetro de restenosis" representa el diámetro del vaso refiriéndose porcentualmente al estado inicial directamente después de la implantación del stent (post). Para los experimentos se utilizaron cerdos domésticos a la edad de seis a nueve meses, el diámetro del vaso se midió antes (pre) y después de la implantación del stent (post) por medio de ultrasonido intravascular (IVUS). Las secciones provistas de un stent se examinaron por medio de la angiografía coronaria y del ultrasonido intravascular (IVUS) después de una semana (1WoFUP), un mes (4WoFUP), seis meses (6WoFUP) y después de tres meses (12WoFUP). Los datos obtenidos muestran un efecto positivo inesperado que se debe sin duda al revestimiento. Aunque los valores de la restenosis del stent no revestido y del stent revestido se difieren apenas después de tres meses, la reacción de la pared del vaso al stent revestido por PLGA es sustancialmente menos fuerte. Después de una semana el valor de la restenosis de 6% es significativamente inferior al valor de los implantes no revestidos de 10,4%. Después de cuatro semanas, el enmascaramiento de la superficie metálica de 10% (un aumento de 33%) lleva a un índice de estenos inferior del factor dos que en el stent no revestido que alcanza después de este período su valor máximo de 22,6% (un aumento de 54%). Después de seis semanas, el stent revestido muestra un máximo de solamente 12,33%. Después de 12 semanas, los valores de ambos sistemas se asimilan con aprox. 11%.

La Fig. 18 Fotografías de la angiografía coronaria cuantitativa de los experimentos con animales relativas a la fig. 17 después de 1 semana, 4 semanas, 6 semanas y 3 meses de stents revestidos con PLGA provistos hemocompatiblemente en el cerdo.

Ejemplo 1 Preparación de heparina reacetilada desulfatada

100 ml de resina de intercambio de cationes amberlite IR-122 se llenaron en una columna de 2 cm de diámetro, se convirtieron en 400 ml de 3M HCl en la forma H^{+} y se lavaron con agua destilada hasta que el eluato estuvo libre de cloruro y pH neutral. 1 g de heparina de sodio se disolvió en 10 ml de agua, se añadió sobre la columna de intercambio de cationes y se eluyó con 400 ml de agua. El eluato se goteó en un recipiente con 0,7 g de piridina y por consecuencia se tituló con piridina a pH 6 y se liofilizó.

En un matraz de fondo redondo con enfriador de reflujo 0,9 g de sal de piridinio de la heparina se añadieron a 90 ml de una composición 6/3/1 de DMSO/1,4-dioxano/metanol (V/V/V) y se calentaron a 90°C por 24 horas. Después, se añadieron 823 mg de cloruro de piridinio y se calentaron a 90°C otras 70 horas. A continuación, se disolvió con 100 ml de agua y se tituló a pH 9 con lejía sodíca diluida. La heparina desulfatada se dializó contra agua y se liofilizó.

100 mg de heparina desulfatada se disolvieron en 10 ml de agua, se enfriaron a 0°C y se mezclaron con 1,5 ml de metanol bajo agitación. A la solución, 4 ml de resina de intercambio de aniones Dowex 1 \times 4 en la forma OH^{-} y por consecuencia 150 \mul de anhídrido de ácido acético se añadieron a la solución y se agitaron por 2 horas a 4°C. Después, la resina se filtró y la solución se dializó contra agua y se liofilizó.

Ejemplo 2 Quitosano N-carboximetilado, parcialmente N-acetilado

2 g de quitosano se disolvieron en 150 ml de 0,1N HCl y se hirvieron bajo nitrógeno por 24 horas bajo reflujo. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el pH de la solución se ajustó con 2N de NaOH a 5,8, La solución se dializó contra agua desmineralizada y se liofilizó.

1 g del quitosano hidrolizado así parcialmente se disolvió en 100 ml de un ácido acético de 1%. Después de añadir 100 ml de metanol, se añadieron 605 \mul de anhídrido de ácido acético diluido en 30 ml de metanol y se agitaron por 40 minutos a temperatura ambiente. El producto se precipitó al insertarlo en una composición de 140 ml de metanol y 60 ml de solución NH_{3} de 25%. Se filtró, se lavó con metanol y éter de dietilo y se secó bajo vacío durante la noche.

1 g del quitosano parcialmente N-acetilado y parcialmente hidrolizado se suspendió en 50 ml de agua. Después de añadir 0,57 g de monohidrato de ácido glioxílico, el derivado de quitosano se disolvió dentro de los siguientes 45 minutos. El valor pH de la solución se ajustó con 2N de NaOH a 12. Se añadió una solución de 0,4 g de hidrido de cianoboro de sodio en agua, lo menos posible, y se agitó por 45 minutos. El producto se precipitó en 400 ml de etanol, se filtró, se lavó con etanol y se secó al vacío durante la noche.

Ejemplo 3 Producción de heparina N-propionilada desulfatada

100 ml de resina de intercambio de cationes amberlite IR-122 se añadieron en una columna de 2 cm de diámetro, se convirtieron con 400 ml de 3M HCl en la forma H^{+} y se lavaron con agua destilada hasta que el eluato estuvo libre de cloruro y pH neutral. 1 g de heparina de sodio se disolvió en 10 ml de agua, se añadió sobre la columna de intercambio de cationes y se eluyó con 400 ml de agua. El eluato se goteó en un recipiente con 0,7 g de piridina y por consecuencia se tituló con piridina a pH 6 y se liofilizó.

En un matraz de fondo redondo con enfriador de reflujo 0,9 g de sal de piridinio de la heparina se añadieron a 90 ml de una composición 6/3/1 de DMSO/1,4-dioxano/metanol (V/V/V) y se calentaron 24 horas a 90°C. Después, se añadieron 823 mg de cloruro de piridinio y se calentaron por otras 70 horas a 90°C. A continuación, se diluyó con 100 ml de agua y se tituló con hidróxido de sodio diluido a pH 9, La heparina desulfatada se dializó contra agua y se liofilizó.

100 mg de la heparina desulfatada se disolvieron en 10 ml de agua, se enfriaron a 0°C y se añadieron con 1,5 ml de metanol bajo agitación. 4 ml de resina de intercambio de anión Dowex 1 \times 4 en la forma OH^{-} y por consecuencia 192 \mul de anhídrido de ácido acético se añadieron a esta solución y se agitaron por 2 horas a 4°C. Después, la resina se filtró y la solución se dializó contra agua y se liofilizó.

Ejemplo 4 Quitosano N-carboximetilado, parcialmente N-propionilado

2 g de quitosano se disolvieron en 150 ml de 0,1N HCl y se hirvieron bajo nitrógeno por 24 horas bajo reflujo. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el pH de la solución se ajustó a 5,8 con 2N de NaOH. La solución se dializó contra agua desmineralizada y se liofilizó.

1 g del quitosano hidrolizado así parcialmente se disolvió en 100 ml de ácido acético de 1%. Después de añadir 100 ml de metanol, se añadieron 772 \mul de anhídrido de ácido propiónico diluido en 30 ml de metanol y se agitaron por 40 minutos a temperatura ambiente. El producto se precipitó al insertarlo en una composición de 140 ml de metanol y 60 ml de solución NH_{3} de 25%. Se filtró, se lavó con metanol y éter de dietilo y se secó bajo vacío durante la noche.

1 g del quitosano parcialmente N-acetilado y parcialmente hidrolizado se suspendió en 50 ml de agua. Después de añadir 0,57 g de monohidrato de ácido glioxílico, el derivado de quitosano se disolvió dentro de los siguientes 45 minutos. El valor pH de la solución se ajustó con 2N de NaOH a 12. Se añadió una solución de 0,4 g de hidrido de cianoboro de sodio agua, lo menos posible, y se agitó por 45 minutos. El producto se precipitó en 400 ml de etanol, se filtró, se lavó con etanol y se secó al vacío durante la noche.

Ejemplo 5 Determinaciones de hemocompatibilidad de compuestos de acuerdo con las fórmulas generales Ia y Ib según Iso 10933-4 (exámenes in vitro)

Para el examen de la hemocompatibilidad de los compuestos de acuerdo con las fórmulas Ia y Ib membranas celulosas, tubos de silicona y stents de acero inoxidable se revistieron covalentemente con un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o Ib y se examinó la influencie de heparina así como las superficies de material no revestidas correspondientes y utilizadas en los diferentes experimentos.

5.1. Membranas de celulosa (cuprophan) revestidas con heparina desulfatada, reacetilado (Ac-heparina)

Se utiliza el sistema abierto de perfusión de la cámara Baumgartner modificada por Sakariassen para el examen de las interacciones fisiológicas coaguladoras entre la sangre total citrada y la Ac-heparina respectivamente las membranas de cuprophan revestidas por heparina [Sakariassen K.S. et al.; J. Lab. Clin. Med. 102:522-535 (1983)]. La cámara se compone de cuatro partes de construcción más anillos de junta y enroscado y es producido de polimetilmetacrilato y permite de examinar de manera paralela dos membranas modificadas de tal forma que cada examen incluye una garantía estadística. La construcción de esta cámara permite condiciones de perfusión casí laminares.

Después de 5 minutos de perfusión a 37°C las membranas se extraen y se determina la concentración de trombocitos después de la fijación de las plaquetas adheridas. Los resultados respectivos se consideran en relación a la matriz subendotelial altamente trombogéneo como estándar negativo con una concentración de plaquetas de 100%. La adhesión de las plaquetas se efectúa de manera secundaria a la capa de proteinas plasmáticas que se formó antes sobre el material ajeno. La proteína de plasma fibrinógeno actúa como cofactor de la agregación de plaquetas. Tal activación inducida de las plaquetas lleva sobre la superficie de plaqueta al enlace de diversas proteínas de plasma asociadas a la coagulación, tales como la vitronectina, la fibronectina y el factor von Willebrand. Finalmente, su influencia causa la agregación irreversible de los trombocitos. La concentración de trombocitos se considera un coeficiente reconocido de la trombogenidad de superficies en caso del contacto de la sangre con superficies ajenas por las interacciones descritas. Se concluye: cuanto baja la concentración de trombocitos sobre la superficie prefundida, cuanto alta es la hemocompatibilidad de la superficie examinada.

Los resultados de las membranas revestidas por Ac-heparina y por heparina examinadas muestran claramente la mejora de la hemocompatibilidad de la superficie ajena a través del revestimiento con Ac-heparina. Las membranas revestidas por Heparina muestran 45-65% de concentración de trombocitos mientras que las superficies revestidas por Ac-heparina muestran valores de 0-5% (referencia a la matriz subendotelial con 100% de concentración de trombocitos).

La adhesión de trombocitos sobre la superficie Ac-heparinada es extremadamente díficil debido a la ausencia de proteinas de plasma requeridas para la activación de plaquetas sanguíneas. En oposición a esto, la superficie revestida por heparina presenta condiciones óptimas para la activación, la deposición y la agregación de trombocitos por la absorción de proteína de plasma ocurriendo inmediatamente; y por fin la sangre reacciona con los mecanismos de defensa correspondientes hacia la superficie ajena insertada por activación de la cascada de coagulación. La Ac-heparina cumple los requisitos para la hemocompatibilidad de la superficie ajena mejor que la heparina.

Dicho test in vitro explicita claramente la interacción de la absorción de proteínas de plasma y la concentración de trombocitos considerada un coeficiente directo para la trombogenidad de una superficie, en dependencia del revestimiento presentado por la sangre. Por consecuencia, la utilización de heparina ligada covalentemente como superficie antitrombótica solamente es muy limitada o imposible. En este caso, las interacciones de heparina inmovilizada con la sangre se convierten en lo opuesto indeseable - la superficie revestida por heparina se vuelve trombogénea.

La importancia sobresaliente de heparina como un antitrombótico es obviamente no transferible a la heparina inmovilizada covalentemente. En la aplicación sistémica en forma diluida puede desplegar completamente su efecto. Sin embargo, si la heparina se inmoviliza covalentemente, su efecto antitrombótico dura poco, si acaso. Por lo tanto, la Ac-heparina (heparina "no afinidad") que si pierde completamente las caracteristícas antitrombóticas activas de la molécula inicial por la desulfatación y N-reacetilación, pero que adquiere a cambio amplias caracteristícas atrombogéneas que se deben obviamente a la pasívidad contra la antitrombina III y la afinidad ausente hacia los procesos de iniciación de la coagulación y que se mantienen después del enlace covalente.

Por consecuencia, la Ac-heparina y así los compuestos de las fórmulas generales Ia y Ib en general son muy adecuados para el enmascaramiento de superficies ajenas en contacto con el sistema de coagulación.

5.2. Inmovilización sobre silicona

100 ml de una composición de etanol/agua 1/1 (V/V) se bombeó de manera circular y por 30 minutos a 40°C por un tubo de silicona largo de 1 m y de un diámetro interior de 3 mm. Después se añadieron 2 ml de 3-(trietoxisilil)-propilamina y se bombearon de manera circular por otras 15 horas a 40°C. Después, se lavó respectivmante por 2 horas con 100 ml de etanol/agua y con 100 ml de agua.

Se disolvieron 3 mg de la heparina (Ac-heparina) reacetilada y deacetilada a 4°C en 30 ml de 0,1M de la sustancia tampón MES pH 4,75 y se convirtieron con 30 mg de CME-CDI (N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimidametil-p-toluenosulfonato). Dicha solución se bombeó de manera circular por 15 horas a 4°C por el tubo. Después, se lavó con agua, con 4M de solución de cloruro sódico y con agua por 2 horas respectivamente.

5.3. Determinación del número de trombocitos (EN30993-4)

Dos tubos de vidrio largos de 2 cm se localizaron a un tubo de silicona largo de 1 m con un diámetro interior de 3 mm dos tubos de vidrio. Después, el tubo se cerró con un tubo contraíble para formar un círculo y se llenó sin aire por medio de jeringas con 0,154M de solución cloruro sódico. Una jeringa se utilizó para llenar la solución y la otra jeringa se utilizó para extraer el aire. Por las dos jeringas se intercambió la solución bajo exclusión de aire (libre de burbujas) contra la sangre total citrada de una persona examinada sana. Después, los pinchazos producidos por las agujas de inyección se cerraron al empujar los tubos de vidrio y el tubo se tensó en una bomba de diálisis. La sangre se bombeó por 10 minutos con una rapidez de flujo de 150 ml/min. El contenido de trombocitos de la sangre se determinó antes y después de la perfusión por un contador Coulter. La pérdida de trombocitos alcanzó los 10% en los tubos de silicona no revestidos. Pero la pérdida en tubos de silicona que se revistieron según ejemplo 5,2 alcanzó en promedio 0% (número de experimentos: n=3).

También en este sistema de prueba dinámica se compruebe que la activación de trombocitos se reduce a una superficie revestida con Ac-heparina. Simultáneamente se nota que la inmovilización de heparina tiene un impacto negativo sobre la hemocompatibilidad de la superficie utilizada. Sin embargo, la Ac-heparina no presenta según su naturaleza pasíva, ningún impacto en contacto con los trombocitos.

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5.4. Experimentos de sangre total sobre stents coronarios de acero inoxidable 316 LVM

En el marco de los experimentos de biocompatibilidad, los stents de acero inoxidable 316 LVM de 31 mm de largo se revistieron covalentemente con Ac-heparina. Frente a una superficie total de 2 cm^{2} y un coeficiente de concentración de aproximadamente 20 pm/cm^{2} de superficie del stent, la carga de un tal stent es de aproximadamente 0,35 \mug de Ac-heparina. Como comparación: en la profilaxis de la trombosis la dosis diaria usual de heparina corresponde a 20-30 mg, es decir al menos 60 000 veces dicho valor.

Dichos experimentos se efectuaron en el Institut für Physiologie (Instituto de Fisiología) de la RWTH Aachen utilizando el sistema hemodinámico y reconocido del Chandler-Loop [A. Henseler, B. Oedekoven, C. Anderson, K. Mottaghy; KARDIOTECHNIK 3 (1999)]. Stents no revestidos y stents revestidos se expandieron y se examinaron en tubos PVC (PVC grado médico) con 600 mm de longitud y 4 mm de diámetro interior. Los resultados de dichos experimentos confirman los experimentos discutidos en cuanto a los tubos de silicona. La pérdida de trombocitos en el perfusato de 50% que se debe inicialmente al stent se reduce por más de 80% por el refinamiento de la superficie del stent con Ac-heparina.

La influencia de stents coronarios cuya superficie es modificada y que se expandió en el tubo sobre la pérdida de trombocitos se evalúa en otras pruebas de Chandler durante la perfusión de sangre total de 45 minutos. Para esto se examina principalmente el tubo PVC libre de stents que resulta en el valor cero. El tubo vacío tiene una pérdida de trombocitos media de 27,4% con respecto a la sangre del donador presentando una desviación estándar de solamente 3,6%. Este valor sirve de base para expandir stents cuya superficie se modificó diferentemente en los tubos PVC y para analizarlos bajo condiciones análogas refiriéndose a la pérdida de trombocitos causada por ellos. También en este caso se compruebe que la superficie revestida con el stent, que vale solamente aproximadamente 0,84% de la superficie total, causa un impacto reproducible e importante sobre el contenido de trombocitos. En cuanto al tubo vacío (valor básico), el examen del stent afinado y cuya superficie no es revestida resulta en otra pérdida de trombocitos media de 22,7%. Por consecuencia, dicha superficie ajena que mide, en comparación al tubo vacío de PVC menos que 1% de su superficie, causa una pérdida de trombocitos aproximadamente comparable. Esto implica directamente que el acero inoxidable 316 LVM médica utilizada como material del stent induce un daño de plaquetas aproximadamente 100 veces más importante en comparación a una superficie PVC de grado médico, aunque dicha superficie examinada equivale a solamente 0,84% de la superficie total.

Las mejoras examinadas de la superficie en los stents coronarios de acero inoxidable comprueben su habilidad de reducir claramente la enorme dimensión del daño de plaquetas inducido por el stent (ver fig. 4). La Ac-heparina (SH4) se comprobó ser más eficaz con 81,5%.

Al analizar los efectos de los stents revestidos por Ac-heparina sobre la pérdida de trombocitos resultan valores conformes. La correlación de la pérdida de trombocitos en el perfusato respectivamente de la adhesión de los trombocitos a las superficies demuestran la confiabilidad de los exámenes.

5.4.1. Revestimiento hemocompatible covalente de stents

Stents no expandidas de acero inoxidable médica LVM 316 se desgrasaron en el baño ultrasónico por 15 minutos con acetona y etanol y se secaron a 100°C en la secadora. Después, se sumergieron por 5 minutos en una solución de 3 aminopropiltrietoxisilano de 2% en una composición de etanol/agua (50/50:(v/v)) y enseguida, se secaron por 5 minutos a 100°C. Después, los stents se lavaron con agua desmineralizada durante la noche.

3 mg de heparina reacetilada y desulfatada se disolvieron a 4°C en 30 ml de 0,1M de la sustancia tampón MES (2-(N-morfolino)ácido etanosulfónico) pH 4,75 y se disolvieron con 30 mg de N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimida-metil-p-toluenosulfonato. En esta solución 10 stents se agitaron por 15 horas a 4°C. Después se enjuagaron con agua, 4M de solución NaCl y agua en cada caso por 2 horas.

5.4.2. Determinación del contenido de glucosamina de los stents revestidos por HPLC

Hidrólisis: los stents revestidos se llenan en pequeños tubos de hidrólisis y se dejan con 3 ml de 3M HCl exactamente un minuto a temperatura ambiente. Las muestras metálicas se remueven y los tubos se incuban por 16 horas en la secadora a 100°C después del sellar. Después, se enfría, se evapora tres veces para secar y se asocia en 1 ml de agua filtrada y desgasíficada y se miden contra un estándar también hidrolizado en el HPLC:

6

Ejemplo 6

\global\parskip0.990000\baselineskip

Exámenes in vivo de los stents coronarios revestidos (fig. 5) 6.1. Exámenes in vivo de stents coronarios revestidos con Ac-heparina

Por las informaciones en cuanto a la hemocompatibilidad obtenidos por los experimentos in vitro de la Ac-heparina se comprobó la aptitud de la superficie de Ac-heparina como revestimiento atrombogéneo de stents metálicos in vivo (en experimentos con animales). El objetivo primario de los experimentos fue la evaluación de la influencia del revestimiento de Ac-heparina sobre la reacción del vaso inducida por el stent. Al lado del registro de posibles eventos trombóticos se detectaron los parámetros relevantes para los procesos restenóticos como superficie de neoíntima, lumen del vaso y grado de la restenosis.

Los experimentos con animales se efectuaron en el hospital Inselspital Bern (Suiza) bajo la dirección de Prof. Hess, un cardiólogo reconocido. Para las evaluaciones se utilizaron cerdos domésticos a la edad de 6-9 meses, un modelo animal establecido y reconocido desde hace mucho tiempo para la validación de los stents.

En dichos experimentos no se registraron según las expectativas ningún evento trombótico ni agudo, subagudo ni postagudo final que puede considerarse comprobación de las caracteristícas atrombogéneas de la Ac-heparina.

Después de cuatro semanas, los animales se eutanizaron, los segmentos provistos de stents de la arteria coronaria se extrajeron y se analizaron de manera histomorfométrica.

No se comprobaron durante toda la phase experimental, particularmente en la evaluación histológica, ninguna indicación de una posible toxicidad subcrónica o aguda, de reacciones de sensibilización u otras irritaciones como consecuencia de la implantación de stents revestidos con Ac-heparina.

Durante la implantación de stents así como durante el seguimiento (follow-up) se determinaron informaciones coronario-angiográficos que permiten un análisis con respecto a la reacción del vaso frente a la implantación de stents.

La diferencia entre el stent de control no revestido y el stent revestido por Ac-heparina es obvia. La formación de una extrema capa de neoíntima se nota maravillosamente en el stent de control no revestido. Ya después de cuatro semanas se presenta el efecto formentando la proliferación de la superficie del stent no revestido en el tejido adyacente en tal medida que por fin hay el riesgo de la oclusión del vaso en la área del stent.

Sin embargo, en los stents revestidos por Ac-heparina se nota una capa de neoíntima claramente más fina que indica el crecimiento regulado del stent obteniendo un lumen del vaso libre y amplio.

Las informaciones coronario-angiográficos e histomorfométricos detalladas apoyan esta conclusión al poder observar de manera conforme que el revestimiento con Ac-heparina (SH4) puede reprimir la hiperplasía neoíntima ("restenosis") por aproximadamente 17-20% en comparación al stent de control no revestido.

Este resultado es inesperado y notable al mismo tiempo. No se requiere de una superficie atrombogénea que al lado de la proporción de caracteristícas hemocompatibles influencié también los procesos que llevan a una hiperplasía neoíntima, es decir que prevenga la restenosis.

Por un lado, la concentración densa y permanente de la superficie del stent con Ac-heparina previene un contacto directo de la célula con la superficie metálica. Como, en la literatura de la materia, la emisión de ciertos iones metálicos en el tejido cercano al implante se discute como una probable causa de la restenosis, una eficacia anti-restenóica podría basarse en una prevención del contacto directo con el metal originada por el revestimiento.

Por otro lado, tal efecto secundario es inteligible porque si no hay agregación de trombocitos en una superficie de stent pasiva y atrombogénea tampoco hay efectos proliferativos de los factores de crecimiento liberados por dicha agregación. Por consecuencia, se suspende un estímulo basado en el lado del lumen y importante de la proliferación neoíntima.

Ejemplo 7 Experimentos in vivo de stents coronarios revestidos con Ac-heparina ligada covalentemente y una segunda capa suprayacente de PLGA 50/50 7.1. Hemocompatibilidad de la matriz utilizada in vitro

Stents de acero inoxidable se revistieron con el polímero para evaluar la hemocompatibilidad de PLGA 50/50 y se comprobaron en el Institut für Physiologie (Instituto de Fisiología) de la RWTH Aachen por medio de pruebas in vitro de sangre total. El sistema utilizado de Chandler-Loop, éstandar y reconocido es un sistema de tubos cerrado y dinámico que no requiere ninguna bomba. En el marco de los experimentos de hemocompatibilidad de la sangre total se determinaron el factor de plaqueta 4 (PF4) y el factor complementario 5a (C5a) (ver fig. 14-16). Por el fin de una comparación se incluyó también el stent no revestido.

Realización del experimento

La sangre del donador se añade a 1,5 U/ml de heparina. Los stents se introducen en tubos PVC (d.i. 3,5 mm, L=95 cm) y se fijan por medio de catéter de balón. Los 4 tubos (K3-K6) y los dos tubos vacíos (L1, L2) se llenan con 7,5 ml de solución de cloruro de sodio isotónico y se giran por 15 minutos a 5 r/min a 37°C en el Chandler-Loop respectivamente. Los tubos completamente vacíos se llenan cuidadosamente con sangre del donador heparinasada (7,5 ml) y se giran por 60 min a 5 r/min. Conforme a los coagulantes se toman muestras en monovettes respectivemente en recipientes de muestra (PF4-CTAD, C5a-EDTA, BB-EDTA) y se tratan.

La determinación del número de plaquetas no muestra ninguna diferencia importante entre los tubos de control vacíos, los stents no revestidos y los stents revestidos. El nivel del PF4 liberado es el mismo en los stents revestidos y no revestidos. La determinación del factor complementario activado 5 (C5a) muestra en los stents revestidos una activación más pequeña que en los stents no revestidos.

7.2. Hemocompatibilidad de la matriz utilizada in vivo

La finalidad de los experimentos fue principalmente la de evaluar la influencia del revestimiento de PLGA sobre la reacción del vaso inducida por stents. Para los experimentos se utilizaron 28 cerdos domésticos de seis a nueve semanas de edad. Los segmentos provistos de stents se comprobaron después de una semana (1WoFUP), un mes (4WoFUP), seis meses (6WoFUP) y después de tres meses (12WoFUP). Los datos obtenidos muestran un efecto positivo inesperado que se debe sin duda a la presencia de PLGA 50/50. Aunque los valores de la restenosis del stent no revestido y del stent revestido se difieren apenas después de tres meses, la reacción de la pared del vaso al stent revestido por PLGA es sustancialmente menos fuerte. Después de una semana el valor de la restenosis de 6% es significativamente inferior al valor de los implantes no revestidos de 10,4%. Después de cuatro semanas, el enmascaramiento de la superficie metálica de 10% (un aumento de 33%) lleva a un índice de restenosis inferior del factor dos que en el stent no revestido que alcanza después de este período su valor máximo de 22,6% (un aumento de 54%). Después de seis semanas, el stent revestido muestra un máximo de solamente 12,33%. Después de 12 semanas, los valores de ambos sistemas se asimilan con aprox. 11% (Fig. 16).

Los datos relativos a los procesos restenóticos se determinaron por medio de la angiografía coronaria cuantitativa (QCA) y las pruebas de ultrasonido intravascular (IVUS).

Ejemplo 8 Experimentos relativo al revestimiento de superficies con tracrolimo Pre-experimentos con azul de toluidina

Se efectuaron primeros pre-experimentos con azul de toluidina (Aldrich) ya que la detección química del tacrolimo es difícil.

Sustancias químicas

Tubos de acero inoxidable LVM 316:	largo de 2,5 cm, diámetro de 2 mm
Poliláctida:	Fluka, Lote 398555/123500, Hno. 0409
Azul de toluidina:	Aldrich, Lote 19,816-1, Hno. 0430
Sustancia tampón PBS pH 7,4:	14,24 g de Na_{2}HPO_{4}, 2,72 g de NaH_{2}PO_{4}, 9 g de NaCl

Realización

El stent se pesa sobre el balance analítico y se apunta el peso. En un pequeño tubo de hidrólisis se disuelven 0,5 g de poliláctida y 2 ml de CHCl_{3,} Para tal fin, se calienta a 65°C en el baño de agua. La solución se enfría en el compartimiento de congelación. Se añaden 200 \mug de azul de toluidina en 200 \mul de CHCl_{3,} El stent se inmerge en esta solución. Después de unos minutos, el stent se extrae de la solución por medio de pinzas y se mueve al aire en la evacuación de aire hasta que el solvente se haya evaporado. Después, el stent se inmerge por segunda vez. Después del secado al aire, el stent se liofiliza por aproximadamente 10 min. Después del secado, el stent se pesa otra vez. La cantidad de la poliláctida inmovilizada con azul de toluidina se calcula de la diferencia de peso (muestra 1).

Dicho experimento se repite otra vez con la misma solución (muestra 2). Para la muestra 3, la solución de inmersión (1,93 ml) que resulta del experimento 1 (muestra 1) y del experimento 2 (muestra 2) se adiciona 0,825 mg de azul de toluidina en 0,825 ml de CHCl_{3} y en 250 mg de poliláctida. La poliláctida se disuelve bajo calentamiento. Después, un stent se inmerge en dicha solución según la descripción anterior.

Resultados

Los stents no tratados tenían un peso de 176,0 mg y de 180,9 mg. Después de la inmersión en la solución de poliláctida, los stents pesaban 200,9 mg y 205,2 mg.

La solución de inmersión contiene 500 mg de polilactida y 200 \mug de azul de toluidina. Se calcula la cantidad de azul de toluidina ligada para las muestras 1 y 2 a partir de dicha proporción. En la muestra 3, 2,755 ml de solución contienen 1 mg de azul de toluidina y 638,6 mg de polilactida (pesada - consumo muestra 1 + 2; aprox. 50 mg). Aquí se dan dos stents en una mezcla básica para obtener absorciones más altas. Como la solución de inmersión era muy viscosa y así resultó un revistimiento muy grueso, dicha solución se diluyó con cloroformo de 2,625 ml a 4 ml.

Concentraciones en la solución de inmersión

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Peso de los tubos y el revestimiento calculado a partir del peso

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Ejemplo 9 Comportamiento de elución de los revestimientos con diferentes concentraciones

En el marco del pre-experimento, se asocia un espectro UV-VIS de una solución de azul de toluidina en etanol (C=0,1 mg/ml) y la absorción máxima se determina. La concentración de azul de toluidina se determina en la solución al máximo de absorción de 627 nm. Para tal fin, se establece antes una curva de calibración.

Un stent se suspende en un cubilete con 25 ml de solución de cloruro de sodio fisiológica en una sustancia tampón de fosfato pH 7,4 (14,24 g de NaH_{2}PO_{4}, 2,72 g de K_{2}HPO_{4} y 9 g de NaCl) y se agita cuidadosamente a temperatura ambiente. Después de 0,5, 1, 2, 3, 6, 24, 48 y 120 horas se toma una muestra de 3 ml respectivamente, se mide espectroscópicamente y se añade a la mezcla básica.

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Absorción de las muestras después de diferentes períodos. Para calcular la concentración, la diferencia de cubeta (abs. a T=0) se sustrae del valor medido.

Después de 12 o sea 13 días, el experimento se interrumpió. Todos los stents tenían un revestimiento después del experimento. Para determinar las cantidades de azul de toluidina o sea de polilactida que se disolvieron, los stents se lavaron con agua y con etanol y se liofilizaron después durante 1 h para pesarlos a continuación.

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En concentraciones de 90 \mug de azul de toluidina por ml de solución de inmersión, las cantidades liberadas de azul de toluidina son tan bajas que las absorciones alcanzan el límite de medida del espectrómetro. En una concentración de 200 \mug/ml, los valores alcanzan después de unas horas el rango medible. En el marco de la medición, conviene añadir dos muestras en un cubilete (recipiente de elución) para obtener absorciones más altas. En la concentración de polilactida/azul de toluidina máxima parece que un efecto de saturación aparecer mientras que el índice de elución de muestras más diluidas es casí lineal. Después de varios días, el revestimiento se distingue sobre todos los stents.

Después de aprox. un promedio de aproximadamente 1/4 - 1/5 del azul de toluidina ligado se había disuelto. Se concluye que las muestras habrían seguido eluyendo el azul de toluidina por aprox. 8 a 10 semanas.

La solución de inmersión no puede ser demasíado viscosa y deberá ser enfriada de tal forma que el cloroformo no pueda evaporarse demasíado rápidamente durante la extracción porque sino el espesor del revestimiento resulta demasíado grande y falta de uniformidad. Aquí, la concentración de poliláctida en la muestra 4 (134 mg/ml) se considera suficiente. Ya que en concentraciones más altas la solución se vuelve viscosa y ya que la poliláctida se disuelve muy difícilmente.

Ejemplo 10 Revestimiento de los stent por medio del método de rociado

Se pesan los stents no expandidos y preparados según el ejemplo 1 y el ejemplo 2 y se suspenden horizontalmente sobre una fina barra metálica (d=0,2 mm) que es colocada sobre el eje de rotación del dispositivo de rotación y de avance y gira con 28 r/min. Los stents se fijan de tal manera que el interior de los stents no toque la barra. En una amplitud de avance de 2,2 cm y una velocidad de avance de 4 cm/s y una distancia de 6 cm entre el stent y el lanzador el stent se rocía con la solución rociadora respectiva. Después del secado (aproximadamente 15 minutos) a temperatura ambiente y a continuación en la evacuación durante la noche se pesa otra vez.

Ejemplo 11 Revestimiento de los stents con matriz pura Producción de la solución rociadora

176 mg de polilactida se pesa y se rellena con cloroformo a 20 g.

Los stents se rocían con respectivamente 3 ml de la solución rociadora, se pesan antes y después del rociado y se determina el espesor de la capa producida por medición bajo el microscopio con la magnificación 100X.

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Ejemplo 12 Revestimiento de stents con agente activo puro

Producción de la solución rociadora: 44 mg de taxol se disuelven en 6 g de cloroformo.

Los stents se pesan antes y después del rociado.

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Ejemplo 13 Determinación del comportamiento de elución en sustancia tampón PBS

Un stent respectivamente se adiciona en un recipiente que es suficientemente pequeño a 2 ml de la sustancia tampón PBS, se sella con parafilm y se incuba en la secadora a 37°C. Después de los intervalos de tiempo seleccionados respectivamente, el sobrenadante se pipeta y su absorción UV se mide a 306 nm.

Ejemplo 14 Revestimiento de los stents provistos hemocompatiblemente con una matriz cargada de agente activo (fig. 7)

Solución rociadora: la solución polilactida RG502/taxol se rellena con cloroformo de 145,2 mg de polilactida y de 48,4 mg de taxol a 22 g.

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Ejemplo 15 Revestimiento de stents con una matriz cargada de agente activo y un agente activo como capa final (top coat) (fig. 8)

Capa básica (base coat): 19,8 mg de polilactida y 6,6 mg de taxol se rellenan con cloroformo a 3 g.

Capa final (top coat): 8,8 mg de taxol se rellenan con cloroformo a 2 g.

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Ejemplo 16 Revestimiento de stents con una poliláctida que contiene un agente activo hidrofílico y con una matriz libre de agentes activos como capa final (top coat) (fig. 9) Soluciones Rociadoras

Capa básica (Base coat): 22 mg de polilactida y 22 mg de agente activo hidrofílico se pesan y se rellenan con cloroformo a 5 g.

Capa final (top coat): 22 mg de polilactida y 22 mg de poliestireno se pesan y se rellenan con cloroformo a 5 g.

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Claims

1. Los compuestos de la fórmula general Ia y Ib

Fórmula Ia

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Fórmula Ib

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en donde

n es un entero entre 4 y 1050,

Y y Z, independientemente entre sí, representan los grupos -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7}, -COC_{4}H_{9}, -COC_{5}H_{11}, -COCH(CH_{3})_{2}, -COCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -COCH(CH_{3})C_{2}H_{5}, -COC(CH_{3})_{3}, -CH_{2}COO^{-}, -C_{2}H_{4}COO^{-}, -C_{3}H_{6}
COO^{-}, -C_{4}H_{8}COO^{-} y sales de dichos compuestos.

2. Los compuestos de la fórmula general Ia según la reivindicación 1, caracterizados porque Y y Z, independientemente entre sí, representan los grupos-COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7}, -CH_{2}COO^{-}, -C_{2}H_{4}COO^{-}, -C_{3}H_{6}COO^{-} así como las sales de dichos compuestos.

3. Los compuestos de la fórmula general Ib según la reivindicación 1, caracterizados porque Y representa los grupos -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7} así como las sales de dichos compuestos.

4. Un método para la producción de los compuestos de la fórmula general Ia, caracterizado porque el sulfato de heparan y/o la heparina se desulfata sustancialmente completamente y a continuación se N-acila por medio de un ácido.

5. Un método para la producción de los compuestos de la fórmula general Ib, caracterizado porque

a): quitosano es parcialmente N-carboxialquilado y después N-acilado, o

b): quitosano es parcialmente N-acilado y después N-carboxialquilado, o

c): quitina es parcialmente deacetilizada y después N-carboxialquilada.

6. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque sustancialmente la mitad de los grupos amino de quitosano o de quitina se acila y la otra mitad se carboxialquila.

7. Los compuestos de la fórmula general Ia y/o Ib disponibles de acuerdo con un método según cualquiera de las reivindicaciones 4-6.

8. Los compuestos de la fórmula general Ia y/o Ib según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 7, caracterizados porque el contenido de grupos sulfato por unidad de disacárido es menor a 0,05.

9. Los compuestos de la fórmula general Ia y/o Ib según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 7 u 8, caracterizados porque el contenido de grupos amino libres es menor a 1% con respecto a todos los grupos -NH-Y.

10. Los compuestos de la fórmula general Ia y/o Ib según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 7-9 caracterizados porque la secuencia de las unidades de azúcar es sustancialmente alternada.

11. Los compuestos de la fórmula general Ia y/o Ib según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 7-10, caracterizados porque 45%-55% de todos los grupos amino llevan el residuo Y y los grupos amino restantes llevan el residuo Z.

12. El uso de los compuestos de la fórmula general Ia y/o Ib para la producción de superficies hemocompatibles de productos médicos.

13. El uso según la reivindicación 12, caracterizado porque los compuestos de la fórmula general Ia y/o Ib se ligan covalentemente a la superficie.

14. El uso de oligosacáridos y/o polisacáridos para el revestimiento hemocompatible de superficies, caracterizado porque los oligosacáridos y/o los polisacáridos contienen la unidad de azúcar N-acilglucosamina o N-acilgalactosamina entre 40% y 60% y sustancialmente las unidades de azúcar restantes tienen un residuo carboxil por unidad de azúcar.

15. El uso según la reivindicación 14, caracterizado porque sustancialmente cada segunda unidad de azúcar de los oligosacáridos y/o de los polisacáridos es la N-acilglucosamina o la N-acilgalactosamina.

16. El uso según la reivindicación 14 o 15, caracterizado porque en el caso de N-acilglucosamina se trata de N-acetilglucosamina y en el caso de N-acilgalctosamina se trata de N-acetilgalactosamina.

17. El uso según la reivindicación 14, 15 o 16, caracterizado porque las unidades de azúcar restantes son ácidos uránicos.

18. El uso según la reivindicación 17, caracterizado porque los ácidos urónicos son sustancialmente ácido D-glucurónico y ácido L-idurónico.

19. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 12-18, caracterizado porque la secuencia de las unidades de azúcar es sustancialmente alternada.

20. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 14-19, caracterizado porque los oligosacáridos y/o los polisacáridos comprenden sustancialmente sulfato de heparan que es desulfatado y parcialmente N-acilado así como quitosano que es parcialmente N-carboxialquilado y N-acilado.

21. Método para el revestimiento hemocompatible de superficies biológicas y/o artificiales de productos médicos que comprenden las etapas siguientes:

a): proporcionar una superficie de un producto médico y

b): aplicar al menos un oligosacárido y/o polisacárido según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 7-11, 14-20 como capa hemocompatible sobre dicha superficie y/o

b'): aplicar una capa bioestable sobre la superficie del producto médico o de la capa hemocompatible.

22. El método según la reivindicación 21, en donde la capa hemocompatible o la capa bioestable se reviste por medio del método de inmersión o de rociado con al menos una capa biodegradable y/o bioestable que comprende al menos un agente activo covalentemente y/o adhesivamente ligado.

23. El método según la reivindicación 21 comprendiendo la otra etapa c):

c.: deposición de al menos un agente activo en y/o sobre la capa hemocompatible o la capa bioestable.

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24. El método según la reivindicación 23, en donde al menos un agente activo se implementa y/o se deposita por medio de los métodos de inmersión o de rociado sobre y/o en la capa hemocompatible o la capa bioestable y/o al menos un agente activo se liga por medio de acoplamiento covalente y/o adhesivo a la capa hemocompatible o a la capa bioestable.

25. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21-24, comprendiendo la otra etapa d):

d): deposición de al menos una capa biodegradable y/o de al menos una capa bioestable sobre la capa hemocompatible o sea sobre la capa de agente activo, o

d'): deposición de al menos un oligosacárido y/o de un polisacárido según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 7-11, 14-20 como capa hemocompatible sobre la capa bioestable o sea sobre la capa de agente activo.

26. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21-25, comprendiendo la otra etapa e):

e): deposición de al menos un agente activo en y/o sobre al menos una capa biodegradable y/o bioestable o sobre la capa hemocompatible.

27. El método según la reivindicación 26, en donde al menos un agente activo se deposita y/o se implementa por medio de métodos de inmersión o de rociado sobre y/o en al menos una capa biodegradable y/o bioestable o la capa hemocompatible y/o al menos un agente activo se liga por medio de acoplamiento adhesivo y/o covalente a al menos una capa biodegradable y/o bioestable o a la capa hemocompatible.

28. El método según cualquiera de las reivindicaciones 25-27, en donde la capa biodegradable y/o bioestable se liga covalentemente y/o adhesivamente a la superficie del producto médico y la capa hemocompatible se liga covalentemente a la capa bioestable y la cubre completamente o incompletamente.

29. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21-28, caracterizado porque la capa hemocompatible comprende heparina de origen nativo de derivados regioselectivamente sintetizados de diferentes coeficientes de sulfatación y coeficientes de acilación en el rango del peso molecular del pentasacárido, que es responsable de la actividad antitrombótica, hasta el peso molecular estándar de la heparina adquirible de aproximadamente 13 kD, sulfato de heparan y sus derivados, oligosacáridos y polisacáridos del glicocalix eritrocítico, heparina desulfatada y N-reac(et)ilada, quitosano N-carboximetilado y/o parcialmente N-ac(et)ilada así como composiciones de dichas sustancias.

30. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21-29, caracterizado porque se utilizan como sustancias biodegradables para la capa biodegradable polivalerolactonas, poli-\varepsilon-decalactonas, ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactidas, poliglicolidos, copolímeros de las polilactidas y de los poliglicolidos, poli-\varepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutanoico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxano-2,3-dionas), poli(1,3-dioxano-2-onas), poli-para-dioxanonas, polianhídridos tales como anhídridos polimaleicos, polihidroximetacrilatos, fibrina, policianoacrilatos, policaprolactonametacrilatos, ácido poli-b-maleico, policaprolactonabutil-acrilatos, polímeros de multibloque tales como de oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros de multibloque de éster poliéter tales como PEG y poli(butilenotereftalatos), polipivotolactonas, trimetil-carbonatos de ácido poliglicólico, policaprolactona-glicólidos, poli(g-etilglutamato), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetil-carbonatos de ácido poliglicólico, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)pirrolidona, polivinilalcoholes, poliesteramidas, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfacenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido polihidroxipentanoico, polianhídridos, polietilenoóxido-propilenoóxido, poliuretanos suaves, poliuretanos con residuos de aminoácidos en la cadena principal, ésteres de poliéter tales como polietilenoóxido, polialquenoxalatos, poliortoésteres así como sus copolímeros, lípidos, musgos de Irlanda, fibrinógeno, almidón, colágeno, polímeros a base de proteínas, ácidos poliamino, ácidos poliamino sintéticos, zeina, zeina modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, caseína y fibrina modificada y no modificada, carboximetilsulfato, albumina, además ácido hialurónico, quitosano y sus derivados, sulfatos de heparan y sus derivados, heparinas, condroitinasulfato, dextrano, b-ciclodextrinas, copolímeros con PEG y polipropilenoglicol, goma arábiga, guar, gelatina, colágeno, colágeno-N-hidroxisuccinimida, lípidos, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o composiciones de dichas sustancias.

31. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21-30, caracterizado porque como sustancias bioestables para la capa bioestable se utilizan ácido poliacrílico y poliacrilatos tales como polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamida, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas, halogenuros de polivinilo, halogenuros de polivinilideno, éteres de polivinilo, poliisobutilenos, polivinilaromatos, ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, politetrametilenoóxido, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, polieteruretanos, silicona-polieteruteanos, silicona-poliuretanos, silicona-policarbonato-uretanos, elastómeros de poliolefina, poliisobutilenos, gomas EPDM, fluorosiliconas, quitosano de carboximetilo, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, polietilentereftalato, polivaleratos, carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón, nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa, celulosabutiratos, celulosaacetatobutiratos, copolímeros de etilvinilacetato, polisulfonas, resinas epoxia, resinas ABS, gomas EPDM, siliconas tales como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos, polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, quitosanos y copolímeros y/o composiciones de dichas sustancias.

32. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21-31, caracterizado porque los agentes activos se seleccionan del grupo que contiene sirolimo (rapamicina), everolimo, pimecrolimo, somatostatina, tacrolimo, roxitromicina, daunaimicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido, teniposido, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, 4-hidroxioxiciclofosfamida, estramustina, melfalán, ifosfamida, trofosfamida, timosina \alpha-1, clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfán, procarbazina, treosulfan, temozolomida, tiotepa, daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, (2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico), tialina-sodio (sal de sodio de tialina), fludarabina-5'-dihidrogenfosfato, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, amsacrina, irinotecan, topotecán, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleucina, tretinoina, asparaginasa, pegaspargasa, anastrozola, exemestano, letrozol, formestano, aminoglutetimida, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cefarantina, dermicidina, inhibidor de proliferación smc 2w, epotilona A y B, mitoxantronas, azatioprina, micofenolato mofetil, c-mic-antisentido, b-mic-antisentido, ácido betulínico, camptotecina, PI-88 (oligosacárido sulfatado), hormona estimuladora de melanocito (\alpha-MSH), proteína C activada, inhibidor IL1-\beta, ácido fumárico y sus ésteres, calcipotriol, tacalcitol, lapachol, \beta-lapachona, podofilotoxina, betulina, ácido podofílico 2-etilhidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferón \alpha-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbazina, exemestano, letrozol, goserelina, cefalomanina, basiliximab, trastuzumab, daclizumab, selectina (antagonista de citoquina), inhibidor CETP, cadherinas, inhibidores de citoquinina, inhibidor COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastin, anticuerpos monoclonales que inhiben la proliferación de célula muscular, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, 1,11-dimetoxicantin-6-ona, 1-hidroxi-11-metoxicantin-6-ona, scopolectina, colquicina, donadores NO tales como tetranitrato de pentaeritritol y sidnoniminas, S-nitrosoderivados, tamoxifen, estaurosporina, \beta-estradiol, \alpha-estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros terpenoides que se aplican en la terapia de cáncer, verapamil, inhibidores de tirosina-quinasa (tirfostinas), ciclosporina A, paclitaxel y sus derivados tales como 6-\alpha-hidroxi-paclitaxel, baccatina, taxotero y otros, oligómeros macrocíclicos del subóxido de carbono (MCS) de origen nativo y sintéticamente producidos y sus derivados, mofebutazona, acemetacina, diclofenac, lonazolaco, dapsona, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína, ketoprofeno, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib, \beta-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, aescina, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasína A-E, indanocina, nocadazol, proteína S100, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina, azelastina, inhibidor tisular del estimulador de guanidilciclasa de proteínasa 1 y 2 de metal, ácidos nucleicos libres, ácidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y de ARN, inhibidor 1 del activador de plasminógeno, inhibidor 2 del activador de plasminógeno, oligonucleótidos antisentido, inhibidores VEGF, IGF-1, agentes activos del grupo de antibióticos tales como cefadroxilo, cefazolina, cefaclor, cefotixina, tobramicina, gentamicina, penicilinas tales como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos tales como argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxaparina, heparina sulfatada y N-reacetilada, activador de plasminógeno tisular, receptor de membrana de plaqueta gpIIb/IIIa, anticuerpos inhibidor de factor X_{a}, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, streptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores tales como dipiramidol, trapidil, nitroprusides, antagonistas PDGF tales como triazolopirimidina y seramina, inhibidores ACE tales como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores de tioproteasa, prostaciclina, vapiprost, \alpha, \beta y \gamma interferona, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de apoptosis, reguladores de apoptosis tales como p65, NF-kB, oligonucleótidos antisentido Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, vitamina B1, B2, B6 y B12, ácido fólico, tranilast, molsidomina, polifenoles del té, galato epicatequina, galato epigalocatequina, ácidos Boswellic y sus derivados, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, etopósido, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinoico, quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, sotalol, amidorona, esteroides sintéticamente obtenidos y naturales tales como briofilina A, inotodiol, maquirosid A, galakinosida, mansonina, streblosid, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, sustancias no esteroidales (NSAIDS) tales como fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxeno, fenilbutazona y otros agentes antivirales tales como aciclovir, ganciclovir, zidovudina y antimicóticos tales como clotrimazola, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprozoales tales como cloroquina, mefloquina, quinina, además terpenoides naturales tales como hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14-dehidroagrostistaquina, agrosquerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, baccharinoides B1, B2, B3 y B7, tubeimosida, bruceanoles A, B y C, bruceantinosidas C, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido hiptánico A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliolo, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B, sculponeatina C, kamebaunina, leucamenina A y B, 13,18-dehidro-6-\alpha-senecioiloxichaparrina, taxamairina A y B, regenilol, triptolide, además cimarina, apocimarina, ácido aristolóquico, anopterina, hidroxianopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloruro de queliburina, citoxina, sinococulina, combrestatina A y B, cudraisoflavona A, curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-\beta-hidroxipregnadien-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasíocarpina, inotodiol, glicosida 1a, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosida A, marcantin A, maitansina, licoridicina, margetin, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunin, aristolactam-All, bispartenolidina, periplocosida A, galaquinocida, ácido ursólico, deoxipsorospermium, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, hormona estimuladora de melanocito (alfa-MSH), spateliacromos, stizofilina, mansonin, streblosid, akagerina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina, oxoushinsunin, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromoson, acetilvismiona B, desacetilvismiona A, vismiona A y B.

33. El método según cualquiera de las reivindicaciones 21-32, caracterizado porque la deposición o la inmovilización de los oligosacáridos y/o de los polisacáridos según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 7-11, 14-20 se logra por medio de interacciones hidrofóbicas, fuerzas van der Waals, interacciones electroestáticas, enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas, reticulación transversal y/o enlace covalente.

34. El producto médico disponible por un método según cualquiera de las reivindicaciones 21-33.

35. El producto médico, en donde la superficie del producto médico se reviste directamente y/o por medio de al menos una capa bioestable y/o biodegradable interyacente y/o una capa de agente activo con una capa hemocompatible que comprende al menos un oligosacárido y/o un polisacárido según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 7-11, 14-20.

36. El producto médico según la reivindicación 35, en donde debajo de la capa hemocompatible o entre las dos capas hemocomatibles hay al menos una capa bioestable y/o biodegradable.

37. El producto médico según las reivindicaciones 35 o 36, en donde la capa hemocompatible se reviste completamente y/o incompletamente con al menos otra capa bioestable y/o biodegradable suprayacente.

38. El producto médico según las reivindicaciones 36 o 37, en donde hay al menos una capa de agente activo entre la capa bioestable y/o biodegradable y la capa hemocompatible, que comprende al menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico ligado covalentemente y/o adhesivamente.

39. El producto médico según las reivindicaciones 35-38, en donde al menos un agente antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico se liga covalentemente y/o adhesivamente en y/o sobre la capa hemocompatible y/o la capa bioestable y/o biodegradable.

40. El producto médico según cualquiera de las reivindicaciones 35-39, caracterizados porque los agentes activos utilizados se seleccionan del grupo que contiene sirolimo (rapamicina), everolimo, pimecrolimo, somatostatina, tacrolimo, roxitromicina, daunaimicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido, teniposido, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, 4-hidroxioxiciclofosfamida, estramustina, melfalán, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfán, procarbazina, treosulfan, timosina \alpha-1, tremozolomida, tiotepa, tialina (ácido 2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico), tialina-sodio (sal de sodio de tialina), daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, fludarabina-5'-dihidrogenfosfato, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, amsacrina, irinotecan, topotecán, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleucina, tretinoina, asparaginasa, pegaspargasa, anastrozola, exemestano, letrozol, formestano, aminoglutetimida, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cefarantina, inhibidor de proliferación smc 2w, epotilona A y B, mitoxantrona, azatioprina, micofenolato mofetil, c-mic-antisentido, b-mic-antisentido, ácido betulínico, camptotecina, PI-88 (oligsoacárido sulfatado), hormona estimuladora de melanocito (\alpha-MSH), proteína C activada, inhibidor IL1-\beta, ácido fumárico y sus ésteres, dermicidina, calcipotriol, tacalcitol, lapachol, \beta-lapachona, podofilotoxina, betulina, ácido podofílico, 2-etilhidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferón \alpha-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbazina, letrozol, goserelina, cefalomanina, trastuzumab, exemestano, basíliximab, daclizumab, selectina (antagonista de citoquina), inhibidor CETP, cadherinas, inhibidores de citoquinina, inhibidor COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastin, anticuerpos monoclonales que inhiben la proliferación de célula muscular, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, 1,11-dimetoxicantin-6-ona, 1-hidroxi-11-metoxicantin-6-ona, scopolectina, colquicina, donadores NO tales como tetranitrato de pentaeritritol y sidnoniminas, S-nitrosoderivados, tamoxifen, estaurosporina, \beta-estradiol, \alpha-estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros terpenoides que se aplican en la terapia de cáncer, verapamil, inhibidores de tirosina-quinasa (tirfostinas), ciclosporina A, paclitaxel y sus derivados tales como 6-\alpha-hidroxi-paclitaxel, baccatina, taxoteros y otros, oligómeros macrocílicos de subóxido de carbono (MCS) de origen nativo y sintéticamente producidos y sus derivados, mofebutazona, acemetacina, diclofenac, lonazolaco, dapsona, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína, ketoprofeno, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib, \beta-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, aescina, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasína A-E, indanocina, nocadazol, proteína S100, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina, azelastina, inhibidor tisular del estimulador de guanidilciclasa de proteínasa 1 y 2 de metal, ácidos nucleicos libres, ácidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y de ARN, inhibidor 1 del activador de plasminógeno, inhibidor 2 del activador de plasminógeno, oligonucleótidos antisentido, inhibidores VEGF, IGF-1, agentes activos del grupo de antibióticos tales como cefadroxilo, cefazolina, cefaclor, cefotixina, tobramicina, gentamicina, penicilinas tales como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos tales como argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxaparina, heparina sulfatada y N-reacetilada, activador de plasminógeno tisular, receptor de membrana de plaqueta gpIIb/IIIa, inhibidor de factor X_{a}, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, streptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores tales como dipiramidol, trapidil, nitroprusides, antagonistas de PDGF tales como triazolopirimidina y seramina, inhibidores ACE tales como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores de tioproteasa, prostaciclina, vapiprost, \alpha, \beta y \gamma interferona, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de apoptosis, reguladores de apoptosis tales como p65, NF-kB, oligonucleótidos antisentido Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles del té, galato epicatequina, galato epigalocatequina, ácidos Boswellic y sus derivados, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, etopósido, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinoico, quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, sotalol, amidorona, esteroides sintéticamente obtenidos y naturales tales como briofilina A, inotodiol, maquirosid A, galakinosida, mansonina, streblosid, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, sustancias no esteroidales (NSAIDS) tales como fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxeno, fenilbutazona y otros agentes antivirales tales como aciclovir, ganciclovir, y zidovudina, antimicóticos tales como clotrimazola, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprozoales tales como cloroquina, mefloquina, quinina, además terpenoides naturales tales como hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14-dehidroagrostistaquina, agrosquerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, baccharinoides B1, B2, B3, tubeimosida, bruceanoles A, B, C, bruceantinosidas C, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido hiptánico A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B, sculponeatina C, kamebaunina, leucamenina A y B, 13,18-dehidro-6-\alpha-senecioiloxichaparrina, taxamairina A y B, regenilol, triptolide, además cimarina, apocimarina, ácido aristolóquico, anopterina, hidroxianopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloruro de queliburina, citoxina, sinococulina, combrestatina A y B, cudraisoflavona A, curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-\beta-hidroxipregnadien-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, glicosida 1a, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosida A, marcantin A, maitansina, licoridicina, margetin, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunin, aristolactam-All, bispartenolidina, periplocosida A, galaquinocida, ácido ursólico, deoxipsorospermium, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, spateliacromos, stizofilina, mansonin, streblosid, akagerina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina, oxoushinsunin, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromoson, acetilvismiona B, desacetilvismiona A, vismiona A y B.

41. El producto médico según la reivindicación 40, caracterizado porque los agentes activos utilizados son tacrolimo, pimecrolimo, PI 88, timosina \alpha-1, PETN, baccatina y sus derivados, docetaxel, colquicina, paclitaxel y sus derivados, trapidil, \alpha- y \beta-estradiol, dermicidina, tialina-sodio, simvastatina, subóxido macrocíclico de cárbono (MCS) y sus derivados, sirolimo, tirfostinas, D24851, colquicina, ácido fumárico y sus ésteres, proteína C activada (aPC), inhibidores de interleucina 1\beta y hormona estimuladora de melanocito (\alpha-MSH) así como composiciones de dichos agentes activos.

42. El producto médico según cualquiera de las reivindicaciones 34-41, caracterizado porque el producto médico comprende prótesis, órganos, vasos, aortas, válvulas cardíacas, tubos, repuestos de órganos, implantes, fibras, fibras vacías, stents, cánulas, jeringas, membranas, conservas, recipientes de sangre, placas de título, marcapasos, medios absorbedores, medios cromatografícos, columnas cromatográficas, dializadores, partes de conexión, sensores, válvulas, cámaras centrífugas, recuperadores térmicos, endoscopías, filtros, cámaras de bomba.

43. Los productos médicos según la reivindicación 42, caracterizado porque el producto médico es un stent.

44. El stent según la reivindicación 43, en donde las cantidades de polímero aplicadas se sitúan entre 0,01 mg hasta 3 mg/capa, se prefieren entre 0,20 mg hasta 1 mg y se prefieren particularmente entre 0,2 mg hasta 0,5 mg/capa.

45. El stent según la reivindicación 43 o 44, caracterizado porque el agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico se comprende en una concentración farmacéuticamente activa de 0,001-10 mg por cm^{2} de superficie de stents.

46. El stent según cualquiera de las reivindicaciones 43-45 para la prevención o la reducción de restenosis.

47. El stent según cualquiera de las reivindicaciones 43-45 adecuado para la liberación continua de al menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico.

48. El uso de los productos médicos según cualquiera de las reivindicaciones 34-41 para el contacto directo con la sangre.

49. El uso de los productos médicos según cualquiera de las reivindicaciones 34-41 para la prevención o la reducción de la adhesión de proteínas sobre las superficies revestidas de los productos médicos.

50. El uso según las reivindicaciones 48 o 49, caracterizado porque la superficie hemocompatiblemente revestida de placas de microtítulo u otro medio de soporte utilizado para los métodos de detección diagnóstica previene o reduce la deposición no específica de proteínas.

51. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 48 o 49, caracterizado porque la superficie hemocompatiblemente revestida de medios absorbedores o medios cromatográficos previene o reduce la deposición no específica de las proteínas.