ES2321185T3 - Proteccion cerebral con un gas que contiene xenon. - Google Patents
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Abstract
Utilización de xenón o una mezcla de gases que contiene xenón para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del riego sanguíneo en el cerebro.
Description
Protección cerebral con un gas que contiene
xenón.
La invención se refiere a la utilización de yen
(sic) o una mezcla de gases que contiene xenón.
En el documento WO 02/22141 A2 se describe el
empleo de xenón o gases que contienen xenón como medicamento,
particularmente como medicamento circulatorio cardiaco.
En el documento DE 19933704A1 se describe la
utilización de una preparación fluida, que contiene un gas lipófilo
como xenón, para neuroprotección y neurorregeneración.
En el caso de la neuroprotección y
neurorregeneración se trata de la protección y la regeneración de
células nerviosas individuales por la acción sobre los receptores
NMDA en las células nerviosas. La neuroprotección por modulación de
la actividad de los receptores NMDA se conoce también por el
documento US 6274633.
El desabastecimiento del cerebro con oxígeno
conduce al deterioro cerebral.
La invención se propone como objetivo
proporcionar un medicamento alternativo, particularmente un
medicamento para el tratamiento de trastornos cerebrales.
Se ha encontrado que por el suministro de xenón
o gases que contienen xenón, particularmente por inhalación, mejora
el abastecimiento de oxígeno al cerebro. Adicionalmente, las
condiciones cognitivas, sensoriales y motoras y las secuelas de la
falta de oxígeno en el cerebro se alivian o incluso se curan de este
modo.
Objeto de la invención es la utilización con las
características descritas en la reivindicación 1.
La protección cerebral se define como la
disminución o inhibición de trastornos de la función cerebral de
distintos orígenes, pero sobre todo como consecuencia de trastornos
de la perfusión de etiología incierta. El medicamento puede
utilizarse para el tratamiento de trastornos de la perfusión
cerebral.
Los resultados disponibles actualmente apuntan a
una mejora de la perfusión cerebral por la administración de xenón.
De acuerdo con resultados provisionales, el xenón actúa como
vasodilatador, particularmente en el área de la circulación capilar,
como vasodilatador capilar. Adicionalmente, de acuerdo con los
resultados provisionales, se mantiene o se mejora la autorregulación
cerebral. La oferta de oxígeno al cerebro aumenta.
Objeto de la invención es la utilización de
xenón o un gas que contiene xenón para la producción de un
medicamento para el tratamiento de los trastornos del riego
sanguíneo en el cerebro, particularmente para la vasodilatación
cerebral, preferiblemente para la producción de un medicamento para
la vasodilatación de los capilares cerebrales, particularmente para
la producción de un medicamento para la vasodilatación de los
capilares cerebrales en el área de la circulación capilar.
El xenón o una mezcla de gases que contiene
xenón se utilizan particularmente para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o terapia de los trastornos de la
capacidad cognitiva, incluso después de operaciones quirúrgicas,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del
síndrome post-isquemia, y para la fabricación de un
medicamento para la activación del riego sanguíneo en el
cerebro.
El xenón o una mezcla de gases que contiene
xenón sirven adicionalmente para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la disfunción cognitiva, particularmente de
la disfunción cognitiva post-operatoria después de
operaciones quirúrgicas cardiacas, incluso con empleo de máquinas
corazón-pulmón (HLM) y sistemas de apoyo cardiaco
(asistencia cardiaca) después de operaciones de cirugía general.
El medicamento produce un aumento del flujo
sanguíneo cerebral y de la microcirculación.
El medicamento comprende xenón o una mezcla de
gases que contiene xenón. El mismo está constituido preferiblemente
por xenón en forma gaseosa o una mezcla de gases que contiene xenón.
El medicamento está constituido por ejemplo por xenón gaseoso, una
mezcla de gases basada en xenón y oxígeno o una mezcla de gases
basada en xenón, oxígeno y un gas inerte.
El medicamento es preferiblemente gaseoso, y
particularmente no contiene componente alguno sólido o líquido en el
momento de la administración, estando presente por tanto durante la
administración preferiblemente como una fase gaseosa pura. El
medicamento se administra preferiblemente por inhalación a través
del pulmón. El medicamento se administra también por medio de una
máquina corazón-pulmón. El medicamento se utiliza
preferiblemente para el tratamiento de humanos.
El medicamento está disponible por regla general
como xenón gaseoso puro. Puede estar disponible también como una
mezcla de gases. El medicamento se emplea por regla general como una
mezcla de gases que mantiene la respiración, que contiene xenón y
oxígeno. Mezclas de gases de este tipo se emplean por ejemplo en la
medicina de urgencia, donde resultan demasiado caros los aparatos de
mezcla de gases o dosificadores de gases para utilización
móvil.
móvil.
Xenón gaseoso o mezclas de gases que contienen
xenón se emplean de modo particularmente ventajoso para la
profilaxis. La administración profiláctica de xenón o mezclas de
gases que contienen xenón se realiza por ejemplo preoperatoria,
intraoperatoria o postoperatoriamente.
El medicamento proporcionado, o el medicamento
fabricado directamente para la utilización, en particular en
proximidad inmediata al paciente, es por ejemplo una mezcla de
gases, que contiene 1 a 80% en volumen de xenón (referido a
condiciones normales, es decir 20ºC, 1 bar absoluto) (p.ej., siendo
el resto oxígeno). El medicamento, que se administra al paciente,
contiene xenón en una cantidad farmacológica o terapéuticamente
activa, particularmente en cantidad subanestésica o anestésicamente
activa. Es ventajoso un medicamento con xenón en cantidad
subanestésicamente activa. Como cantidades subanestésicamente
activas (subanestésicas) de xenón deben entenderse aquellas
cantidades o concentraciones de xenón que no son suficientes para
una anestesia general. Por lo general se trata de cantidades hasta
70% en volumen de xenón, preferiblemente hasta 65% en volumen, de
modo particularmente preferible hasta 60% en volumen, y
especialmente hasta 50% en volumen de xenón. Por consiguiente, se
dosifica xenón puro en las concentraciones mencionadas al gas de
respiración del paciente. Es decir el gas de respiración
suministrado al paciente contiene por ejemplo 5 a 60% en volumen, 5
a 50% en volumen, 5 a 40% en volumen, 5 a 30% en volumen o 5 a 20%
en volumen de xenón. En casos particulares, p.ej. en el caso de la
profilaxis, particularmente en el caso de respiración artificial
prolongada, puede ser ventajosa una dosificación de xenón en el gas
de respiración con una concentración más baja, por ejemplo 1 a 35%
en volumen, 5 a 25% en volumen o 5 a 20% en volumen de xenón en el
gas de respiración.
Los medicamentos, particularmente los
medicamentos gaseosos, contienen preferiblemente además de xenón uno
o más gases o sustancias gaseosas a la temperatura del cuerpo y la
presión normal. Mezclas de gases que pueden utilizarse son por
ejemplo mezclas gaseosas xenón-oxígeno o mezclas
gaseosas de xenón y uno o más gases inertes como nitrógeno o un gas
noble o mezclas gaseosas
xenón-oxígeno-gas inerte. La adición
de un gas al xenón puede ser muy ventajosa cuando debe administrarse
poco xenón al cuerpo.
Ejemplos de gases o mezclas de gases que se
emplean como medicamento para protección cerebral son 1.) 100% vol.
xenón; 2.) 70% vol. xenón/30% vol. oxígeno; 3.) 65% vol. xenón/30%
vol. oxígeno/5% vol. nitrógeno; 4.) 65% vol. xenón/35% vol.
oxígeno; 5.) 60% vol. xenón/30% vol. oxígeno/10% vol. nitrógeno; 6.)
60% vol. xenón/35% vol. oxígeno/5% vol. nitrógeno; 7.) 60% vol.
xenón/40 vol.-% oxígeno; 8.) 55% vol. xenón/25% vol. oxígeno/20%
vol. nitrógeno; 9.) 55% vol. xenón/30% vol. oxígeno/1,5% vol.
nitrógeno (sic); 10.) 55% vol. xenón/35% vol. oxígeno/10% vol.
nitrógeno; 11.) 55 vol.-% xenón/40% vol. oxígeno/5% vol. nitrógeno;
12.) 55% vol. xenón/45% vol. oxígeno; 13.) 50% vol. xenón/50% vol.
oxígeno; 14.) 50% vol. xenón/45% vol. oxígeno/5% vol. nitrógeno;
15.) 50% vol. xenón/40% vol. oxígeno/10% vol. nitrógeno; 16.) 50%
vol. xenón/30% vol. oxígeno/20% vol. nitrógeno; 17.) 50% vol.
xenón/25% vol. oxígeno/25% vol. nitrógeno; 18.) 45% vol. xenón/55%
vol. oxígeno; 19.) 45% vol. xenón/50% vol. oxígeno/5% vol.
nitrógeno; 20.) 45% vol. xenón/45% vol. oxígeno/10% vol. nitrógeno;
21.) 45% vol. xenón/40% vol. oxígeno/15% vol. nitrógeno; 22.) 45%
vol. xenón/35% vol. oxígeno/20% vol. nitrógeno; 23.) 45% vol.
xenón/30% vol. oxígeno/25% vol. nitrógeno; 24.) 45% vol. xenón/30%
vol. oxígeno/25% vol. nitrógeno; 25.) 40% vol. xenón/30% vol.
oxígeno/30% vol. nitrógeno; 26.) 40% vol. xenón/50% vol. oxígeno/10%
vol. nitrógeno; 27.) 35% vol. xenón/25% vol. oxígeno/40% vol.
nitrógeno; 28.) 35% vol. xenón/65% vol. oxígeno; 29.) 30% vol.
xenón/70% vol. oxígeno; 30.) 30% vol. xenón/50% vol. oxígeno/20%
vol. nitrógeno; 31.) 30% vol. xenón/30% vol. oxígeno/40% vol.
nitrógeno; 32.) 20% vol. xenón/80% vol. oxígeno; 33.) 20% vol.
xenón/30% vol. oxígeno/50% vol. nitrógeno; 34.) 15% vol. xenón/30%
vol. oxígeno/55% vol. nitrógeno; 35.) 15% vol. xenón/50% vol.
oxígeno/35% vol. nitrógeno; 36.) 10% vol. xenón/90% vol. oxígeno;
37.) 10% vol. xenón/50% vol. oxígeno/40% vol. nitrógeno; 38.) 10%
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vol. Oxígeno/70% vol. nitrógeno; 41.) 5% vol. xenón/30% vol.
oxígeno/65% vol. nitrógeno; 42.) 5% vol. xenón/50% vol. oxígeno/45%
vol. nitrógeno; 43.) 5% vol. xenón/30% vol. oxígeno/65% vol.
nitrógeno; 44.) 5% vol. Xenón/95% vol. oxígeno; 45.) 1% vol.
Xenón/99% vol. oxígeno; 46.) 1% vol. xenón/30% vol. oxígeno/69% vol.
nitrógeno; 47.) 1% vol. xenón/25% vol. Oxígeno/74% vol.
nitrógeno.
De modo particularmente ventajoso, el
medicamento se emplea en la medicina intensiva particularmente
cuando el medicamento debe ser administrado durante un periodo de
tiempo largo, por ejemplo en el caso de la respiración artificial a
largo plazo. En este caso el medicamento ofrece la ventaja
particular de que, conforme al estado actual de los conocimientos,
no presenta efecto secundario alguno, dado que el medicamento
propiamente dicho no se metaboliza en el cuerpo. Es decir, que en el
caso de la utilización de xenón o gases que contienen xenón como
medicamento no se forma en el cuerpo metabolito alguno, y no se
produce concentración alguna del medicamento en el cuerpo.
El xenón se administra particularmente en el
caso de la respiración artificial a largo plazo y en el caso de la
profilaxis ventajosamente en concentraciones subanestésicamente
activas en un gas respirable (gas de respiración). Particularmente
en el caso de la respiración artificial a largo plazo, es ventajosa
la administración de gases respirables con un contenido de 5 a 45%
en volumen de xenón, preferiblemente 5 a 40% en volumen de xenón. En
el caso de la respiración artificial a largo plazo, el gas
respirable tiene por ejemplo un contenido de 20 a 30% en volumen de
oxígeno, pudiendo aumentarse temporalmente en caso necesario el
contenido de oxígeno p.ej. hasta 30 a 95% en volumen de oxígeno. El
gas restante contenido en el gas respirable está constituido por
regla general por nitrógeno u otro gas inerte.
El xenón gaseoso empleado tiene por regla
general la composición de isótopos natural. La composición de
isótopos de xenón puede ser diferente de la composición de isótopos
natural, particularmente en el caso de la utilización para fines
diagnósticos. El xenón gaseoso se emplea preferiblemente en
condiciones de alta pureza, como es habitual para los gases
medicinales. El xenón gaseoso sirve preferiblemente como gas puro o
en mezcla con otros gases para la fabricación de un medicamento
gaseoso para las aplicaciones mencionadas.
El xenón gaseoso (xenón puro) se suministra por
regla general como gas comprimido en recipientes de gases a presión
tales como botellas de gases a presión o botes a presión. Pueden
suministrarse también mezclas de gases que contienen xenón en
recipientes de gases a presión. El medicamento gaseoso puede
suministrarse también en un recipiente como gas o mezcla de gases
licuado(a) o en forma solidificada por enfriamiento.
El medicamento se administra por regla general
con un aparato de respiración artificial, con una unidad de
dosificación de gases o con un aparato de anestesia. El medicamento
se fabrica directamente para la utilización a partir de los gases
puros, por ejemplo por mezcla conjunta de xenón, oxígeno y
opcionalmente un gas inerte (p.ej. con ayuda de un aparato de
anestesia) en proximidad inmediata al paciente.
El medicamento se administra por regla general
al paciente como gas seco, gas húmedo o gas saturado de vapor de
agua.
Adicionalmente, es ventajosa la combinación del
medicamento que contiene xenón con un medicamento que contiene una
fuente de NO, para el tratamiento de los trastornos de riego
sanguíneo cerebral.
El medicamento contiene por tanto xenón y una
fuente de NO o una mezcla de gases que contienen xenón y una fuente
de NO, donde el xenón y la fuente de NO están contenidos en
concentración farmacológicamente activa.
El objeto de la invención es particularmente la
utilización de un medicamento constituido por un medicamento de
inhalación, que comprende xenón o un gas que contiene xenón, y un
medicamento administrado preferiblemente por vía oral, de inhalación
o parenteral, que contiene una fuente de NO, como preparación
combinada para la utilización simultánea, separada o escalonada en
el tiempo, para el tratamiento de los trastornos del riego sanguíneo
en el
cerebro.
cerebro.
Un objeto adicional de la invención es
particularmente la utilización de xenón y una fuente de NO o un gas
que comprende xenón y una fuente de NO para el tratamiento de los
trastornos de la perfusión cerebral.
El medicamento que se utiliza como preparado de
combinación está constituido preferiblemente por un medicamento de
inhalación, que comprende xenón o un gas que contiene xenón, y un
medicamento administrado por vía oral, por inhalación (p.ej. como
aerosol) o por vía parenteral, que contiene una fuente de NO.
Una fuente de monóxido de nitrógeno (fuente de
NO) es NO (monóxido de nitrógeno), un gas o una mezcla de gases que
contiene NO, o contiene preferiblemente una sustancia o preparación
que libera monóxido de nitrógeno (NO), que estimula la formación
endógena de NO o inhibe la degradación de NO en el cuerpo. Una
fuente de monóxido de nitrógeno son particularmente compuestos que
ceden NO y/o compuestos formadores de NO.
Fuentes de NO y particularmente compuestos que
ceden NO se describen en el documento DE 691 27 756 T2 (p.ej. en la
página 8, línea 7, hasta la página 9, final del 2º párrafo, de dicho
documento) al cual se hace referencia por la presente. Compuestos
que ceden NO son p.ej.
S-nitroso-N-acetilpenicilamina
(SNAP), S-nitrosocisteína, nitroprusiato,
nitrosoguanidina, trinitrato de glicerol, nitrito de isoamilo,
nitrito inorgánico, azida o hidroxilamina. Los compuestos que ceden
NO se incorporan por ejemplo como aerosol por inhalación al pulmón,
como se describe en el documento DE 691 27 756 T2 y al cual se hace
referencia por la presente.
Si se desea un aumento del nivel de NO en el
cerebro durante la administración de los compuestos que ceden NO a
través de la sangre, esto puede verse dificultado por la barrera
hematoencefálica. Este problema se elude de acuerdo con el documento
WO 00/56328 por administración de un agente estimulante de la
formación endógena de NO como L-arginina. Los
materiales que aumentan la formación endógena de NO, se consideran
como sustancias formadoras de NO. Las sustancias estimulantes de la
formación endógena de NO se emplean ventajosamente en combinación
con los compuestos que ceden NO. La administración previa o
simultánea de una o varias sustancias estimulantes de la formación
endógena de NO mejora la facilidad de suministro de los compuestos
que ceden NO al cerebro, lo que conduce a una eficacia mejorada de
los compuestos que ceden NO en el cerebro. Una o más de las
sustancias estimulantes de la formación endógena de NO, uno o más
compuestos que ceden NO y xenón o un gas que contiene xenón se
administran por consiguiente ventajosamente separados en el tiempo o
de modo simultáneo. Por ejemplo, se comienza con la administración
de una sustancia estimulante de la formación endógena de NO y en una
etapa posterior se administran el compuesto que cede NO y xenón.
También puede ser ventajoso comenzar con la administración de xenón
por inhalación y administrar en un segundo paso una sustancia
estimulante de la formación endógena de NO y un compuesto que cede
NO, simultáneamente o separada en el tiempo.
El medicamento de combinación contiene xenón y
al menos una fuente de NO en cantidad terapéuticamente activa. El
medicamento contiene xenón p.ej. en cantidad subanestésica o
anestésicamente activa. La dosificación de las sustancias
estimulantes de la formación endógena de NO se describe p.ej. en el
documento WO 00/56328, al cual se hace referencia por la presente.
La dosificación de compuestos que ceden NO se describe para la
administración en forma de aerosol en el documento US 5485827, al
cual se hace referencia por la presente.
El xenón o gases que contienen xenón y una
fuente de NO se utilizan para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de trastornos del riego sanguíneo en el cerebro,
particularmente para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de los trastornos de la perfusión cerebral, para la
fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o la terapia de
los trastornos de la capacidad cognitiva, incluso
postoperatoriamente, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del síndrome post-isquemia, y para la
fabricación de un medicamento para la activación del riego sanguíneo
en el cerebro.
Por ejemplo, en el caso de un derrame cerebral,
el medicamento se emplea ventajosamente de la manera siguiente. En
primer lugar se administra un gas que contiene xenón, p.ej. en
cantidad subanestésicamente activa y activa como sedante. En una
fase inmediata de la administración temporalmente escalonada del
medicamento, se administra ventajosamente una preparación gaseosa,
líquida o sólida con una fuente de NO (uno o más materiales para el
aumento del nivel de NO en el cerebro) o una preparación con una
fuente de NO en combinación con xenón o un gas que contiene
xenón.
El xenón o una mezcla de gases que contiene
xenón y una fuente de NO sirven adicionalmente para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o terapia de los trastornos
de la capacidad cognitiva, incluso postoperatoriamente.
El medicamento de combinación se emplea por
regla general como combinación de un componente (p.ej. como
medicamento de inhalación) con xenón y un componente adicional con
una fuente de NO, p.ej. un medicamento administrado por vía
parenteral, de inhalación u oral que contiene al menos una fuente de
NO. El medicamento contiene xenón en una cantidad farmacológica o
terapéuticamente activa, p.ej. en una cantidad subanestésica o
anestésicamente activa. El medicamento contiene la fuente de NO en
una cantidad farmacológica o terapéuticamente activa.
El medicamento de combinación está constituido
por ejemplo por xenón, un gas inerte, y una fuente de NO o por
xenón, oxígeno, un gas inerte y una fuente de NO.
Claims (10)
1. Utilización de xenón o una mezcla de gases
que contiene xenón para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos del riego sanguíneo en el cerebro.
2. La utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el xenón está contenido en el
medicamento en una cantidad terapéuticamente activa.
3. La utilización según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque el medicamento para el tratamiento de
los trastornos del riego sanguíneo contiene como componente restante
oxígeno, u oxígeno y un gas inerte.
4. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el medicamento
se utiliza como preparado de combinación con una preparación
gaseosa, líquida o sólida, que contiene una fuente de NO, para
aplicación simultánea, separada o escalonada en el tiempo.
5. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el medicamento
contiene xenón y una fuente de NO o una mezcla de gases que contiene
xenón y una fuente de NO, en la cual el xenón y la fuente de NO
están contenidos en cantidad terapéuticamente activa.
6. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el medicamento
se utiliza para la vasodilatación cerebral o para tratamiento,
terapia o profilaxis de trastornos de la capacidad cognitiva, o de
disfunción cognitiva.
7. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el medicamento
se utiliza para el tratamiento de trastornos de la perfusión
cerebral.
8. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el medicamento
se utiliza para el tratamiento del síndrome
post-isquemia.
9. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el medicamento
se utiliza para la activación del riego sanguíneo en el cerebro.
10. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el medicamento
se utiliza para la vasodilatación cerebral.
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