ES2320128T3 - Medicamento gaseoso inhalable a base de argon para el tratamiento de neurointoxicaciones. - Google Patents

Medicamento gaseoso inhalable a base de argon para el tratamiento de neurointoxicaciones. Download PDF

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Abstract

Argón (Ar) gaseoso para una utilización como medicamento inhalable para prevenir o tratar una neurointoxicación en el ser humano.

Description

Medicamento gaseoso inhalable a base de argón para el tratamiento de neurointoxicaciones.
La invención se refiere a la utilización de argón para fabricar todo o parte de un medicamento inhalable para tratar o prevenir una patología de efecto neurotóxico, es decir una neurointoxicación.
En las patologías vinculadas a efectos neurotóxicos de las drogas que generan una adicción, tales como las anfetaminas, se admite que la neurotransmisión dopaminérgica de origen nigroestriatal y mesolímbico participa en los efectos psico-estimulantes y neurotóxicos de estas drogas.
Sin embargo, trabajos recientes de Del Arco y cols., Neuropharmacology, 1999, vol. 38, p. 943-954, mostraron que los efectos facilitadores de las anfetaminas no se limitan a la neurotransmisión dopaminérgica.
De este modo, a nivel del cuerpo estriado-núcleo accumbens, las anfetaminas inducen no solamente un aumento de la liberación de dopamina sino que perturban los sistemas de neurotransmisión de serotonina, taurina, ácido \gamma-amino-butírico (GABA), noradrenalina y glutamato.
De forma particularmente interesante, se ha mostrado que la inhibición específica de los transportadores de glutamato permite reducir a la vez la hiperactividad (David y cols., Neuropharmacology, 2001, vol. p. 409-411) y el aumento de glutamato, pero no de dopamina (Del Arco y cols., Neuropharmacology, 1999, vol. 38, p. 943-954), posteriormente a la inyección de anfetaminas, sugiriendo de este modo un papel determinante del glutamato en los efectos psicoestimulantes de las anfetaminas.
Por otro lado, los trabajos recientes, realizados in vitro, mostraron que el xenón y el protóxido de nitrógeno (N_{2}O) pueden comportarse como antagonistas de los receptores glutamatérgicos N-metil-D-Aspartato (NMDA); Franks y cols., Nature, 1998, vol. 396, p. 324; Jevtovic-Todorovic y cols., Nature Med., 1998, vol. 4, p. 460-463.
Además, en el marco del estudio del sistema opioide hiperalgésico endógeno en la respuesta a placebo negativa, F.J. Lichtfield y M.A. Gillman, Intem. J. Neuroscience, 1989, vol. 49, p. 71-74 concluyen en un efecto del protóxido de nitrógeno en abstinencia del alcohol un poco mejor que el efecto placebo, aunque, para más del 50% de los individuos, un efecto positivo idéntico se ha constatado también con el placebo.
Sin embargo, los mismos autores añaden, en el documento Nitrous Oxide and the Aws, p. 785, que el efecto beneficioso del protóxido de nitrógeno depende estrechamente de su concentración, ya que concentraciones anestésicas o pre-anestésicas son ineficaces, incluso contraproducentes en algunos casos; estando recomendada una concentración analgésica.
En el documento Postgrad. Med. J, Clinical Toxicology, 1990, vol. 66, p. 543-546, los mismos autores explican que las concentraciones del protóxido de nitrógeno pueden variar desde menos del 15% a más del 70% según los individuos y esto en función de su grado de dependencia del alcohol.
Por otro lado, el documento EP-A-1158992 muestra la utilización de xenón o de una mezcla de xenón con oxígeno, nitrógeno o aire para tratar neurointoxicaciones.
Sin embargo, la utilización de xenón o de las mezclas descritas por ese documento no es totalmente satisfactoria en la práctica, particularmente debido a la aparición de una toxicidad para ciertos contenidos de xenón y teniendo en cuenta el elevado coste de este compuesto; David y cols., J. Cereb. Blood Flow. Metab., 2003, vol. 23, p. 1168-1173.
El documento WO 97/34870 propone la utilización de pirrolocarboxamidas como ligandos de los receptores GABA cerebrales, utilizables para el tratamiento de la ansiedad, de trastornos del sueño y de sobredosis generados por drogas a base de benzodiazepina; y para mejorar la memoria.
Por otro lado, el documento "Gamma-Aminobutyric Acid Neuropharmacological Investigations on Narcosis Produced by Nitrogen, Argon, or Nitrous Oxide" de J. Abraini y cols., Anesth. Analg. 2003, 96: 746-9, p. 746 a 749, muestra que el nitrógeno y el argón, pero no el protóxido de nitrógeno, pueden actuar directamente potenciando la neurotransmisión de GABA a nivel de los receptores GABA_{A}. Esto permite explicar ciertos mecanismos de la acción narcótica del nitrógeno y del argón que podrían ser similares a los de los anestésicos inhalados.
Finalmente la Patente US-A-5.846.556 propone una composición a inhalar que contiene nitrógeno, oxígeno, un gas inerte, tal como argón, kriptón, neón, helio o xenón, dióxido de carbono y un compuesto anestésico. Esta composición se recomienda para las personas que desean dejar de fumar, en inmersión profunda, de forma subsiguiente a un trayecto en avión o durante el parto para inducir relajación.
La presente invención se inscribe en este contexto y pretende mejorar los medicamentos inhalables existentes para prevenir o tratar eficazmente una neurointoxicación en el ser humano, que se caracteriza por una disfunción cerebral de uno o más sistemas de neurotransmisión.
La solución de la invención se refiere a la utilización de argón (Ar) gaseoso para fabricar todo o parte de un medicamento inhalable para prevenir o tratar una neurointoxicación en ser humano, es decir a argón gaseoso para una utilización como medicamento inhalable para prevenir o tratar dicha neurointoxicación.
Por neurointoxicación, se entiende un trastorno, un desorden o una patología del sistema nervioso central cuya etiopatogenia implica, al menos en parte, un proceso excitotóxico, particularmente una disfunción de la neurotransmisión excitadora de glutamato; véase particularmente el documento Parsons y cols., Drug News Perspect., 1998, vol. 11, páginas 523-569.
Por consiguiente, entra en el marco de la presente invención el tratamiento particularmente:
-
de los efectos neurotóxicos de drogas u otras sustancias que pueden generar una adicción como anfetaminas y derivados de anfetaminas, sustancias opiáceas y sus derivados, cocaína y sus derivados, tabaco, cannabis y/o alcohol;
-
accidentes cerebrales agudos como traumas craneales y accidentes vasculares cerebrales (AVC), incluyendo isquemia cerebral;
-
enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad (corea) de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, encefalomielitis aguda diseminada, disquinesia tardía y las degeneraciones olivopontocerebelosas; y
-
diversas patologías psiquiátricas o neurológicas como los trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, particularmente esquizofrenia y epilepsia en sus diversas formas.
Según el caso, la utilización de argón de acuerdo con la invención puede comprender una o más de las siguientes características técnicas:
-
la neurointoxicación resulta de una disfunción cerebral, es decir un exceso o una reducción de uno o más sistemas de neurotransmisores.
-
la mezcla que contiene argón en una proporción eficaz actúa sobre al menos un receptor cerebral para regular el funcionamiento de los sistemas de neurotransmisión de dopamina, glutamato, serotonina, taurina, acetilcolina, GABA y/o noradrenalina.
-
la proporción en volumen de argón en dicha mezcla gaseosa está comprendida entre el 15 y el 80%.
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la proporción en volumen de argón está comprendida entre el 30 y el 75%.
-
el argón está en forma de mezcla gaseosa con al menos un compuesto adicional seleccionado entre xenón, kriptón y protóxido de nitrógeno (N_{2}O).
-
el medicamento gaseoso contiene, además, oxígeno, nitrógeno o sus mezclas, en particular aire.
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la mezcla gaseosa es una mezcla binaria constituida por argón y el resto oxígeno, preferiblemente el medicamento gaseoso está listo para su uso, es decir que puede administrase al paciente directamente sin sufrir pre-dilución.
-
la neurointoxicación se selecciona entre trastornos, desórdenes o patologías del sistema nervioso central cuya etiopatogenia implica, al menos en parte, un proceso excitotóxico, como los efectos neurotóxicos de drogas o sustancias que pueden generar un estado de adicción, accidentes cerebrales agudos, enfermedades neurodegenerativas y diversas patologías psiquiátricas o neurológicas. Por "neurointoxicación que genera un estado de adicción", se entiende un trastorno, un desorden o una patología vinculada a los efectos neurotóxicos de una droga, molécula o sustancia que genera una adicción o un hábito en el ser humano o animal. La sustancia, droga o molécula que genera la adicción se selecciona entre el grupo formado por anfetaminas y sus derivados, sustancias opiáceas y sus derivados, cocaína y sus derivados, tabaco, alcohol y cannabis o cualquier otra droga similar o análoga. Por "accidente cerebral agudo", se entiende un trastorno, un desorden o una patología subsiguiente a un suceso brutal y repentino de origen exógeno o endógeno. El suceso exógeno puede ser un trauma craneal, mientras que el suceso endógeno puede ser la rotura o la oclusión de una arteria o de un vaso sanguíneo cerebral. Por enfermedades neurodegenerativas, se entiende un trastorno, un desorden o una patología vinculada a la degeneración y a la muerte de ciertas neuronas cerebrales.
-
el medicamento inhalable se envasa a una presión de 2 bares a 350 bares, preferiblemente entre 2 bares y 200 bares.
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la mezcla gaseosa está formada por argón y oxígeno.
-
la mezcla gaseosa está formada por del 20 al 80% en volumen de argón y el resto oxígeno, preferiblemente del 30 al 75% de argón. En todos los casos, las proporciones de argón y/o de oxígeno en la mezcla gaseosa podrán ajustarse en función de la duración del tratamiento.
En otras palabras, la idea en la que se basa la presente invención es por lo tanto que las propiedades agonistas del argón sobre los receptores de tipo A de GABA de la neurotransmisión inhibidora (véase Abrani y cols., Anesth Analg, 2003, vol. 96, p. 746-749, 2003) pueden utilizarse, debido a su carácter inhibidor, para limitar los efectos excitantes del glutamato para prevenir y/o tratar las neurointoxicaciones, particularmente los efectos neurotóxicos de drogas o sustancias que generan una adicción, tales como anfetaminas y sus derivados, sustancias opiáceas y sus derivados, cocaína y sus derivados, tabaco, alcohol, cannabis o cualquier otra sustancia que genera una dependencia.
De forma general, el medicamento gaseoso de acuerdo con la invención puede administrarse al paciente por sus vías respiratorias superiores, es decir mediante inhalación a través de su nariz y/o su boca, por medio de un dispositivo de administración adaptado que comprende un interfaz respirador-paciente, tal como una máscara respiratoria o una sonda traqueal, una o más canalizaciones de alimentación que sirven para conducir el medicamento gaseoso desde una fuente que contiene dicho medicamento hasta el interfaz y un ventilador médico que sirve para enviar y/o extraer el gas del paciente.
Ejemplo
Evaluación del potencial neuroprotector del argón gaseoso, administrado en solitario o en forma de mezcla con protóxido de nitrógeno, sobre el desarrollo y la expresión de la sensibilización a la D-anfetamina
El objetivo del estudio es evaluar el potencial neuroprotector sobre la sensibilización a la D-anfetamina del argón cuyos mecanismos de acción todavía poco conocidos podrían implicar una acción agonista de los receptores GABA_{A}, particularmente del sitio de benzodiazepinas, administrándose el argón en solitario o en forma de mezcla; Abrani y cols., Anesth Analg, 2003, vol. 96, p. 746-749, 2003.
Para ello, se utilizaron ratas macho adultas Sprague-Dawley de un peso de aproximadamente 220 g a su llegada al laboratorio. Durante toda la duración del estudio, los animales se colocaron en condiciones de animalario convencional por grupos de 8, para evitar la aparición de una reacción de estrés como consecuencia del aislamiento. Los animales disponían de agua y alimento ad libitum.
El protocolo de sensibilización con d-anfetamina seguido en los ensayos de tratamiento mediante administración de gas empleado ha sido el siguiente.
Durante 3 días consecutivos (del D1 al D3), 8 grupo de animales (8 ratas por grupo) recibieron por vía intraperitoneal (i.p.) d-anfetamina (anf: 1 mg/ml/kg) o una solución salina (solución salina: 1 ml/kg) para los animales de control.
Después de cada inyección de d-anfetamina, las ratas se colocaban inmediatamente durante 3 horas en un recito cerrado, de un volumen de 100 litros, barrido en régimen dinámico:
-
con aire (Grupo 1: solución salina; Grupo 2: anf).
-
con una mezcla de argón al 37,5% en volumen y de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen (Grupo 3: solución salina; Grupo 4: anf), siendo el resto oxígeno.
-
con una mezcla de argón al 50% en volumen y de protóxido de nitrógeno al 25% en volumen (Grupo 5: solución salina; Grupo 6: anf), siendo el resto oxígeno.
-
con argón al 75% en volumen (Grupo 7: solución salina; Grupo 8: anf), siendo el resto oxígeno.
Los gases utilizados en este estudio se administraron en régimen dinámico a una velocidad inicial de 10 l.min^{-1} durante 30 minutos y después a una velocidad constante de 1 l.min^{-1} durante 2 h 30.
Procediendo de este modo, la concentración eficaz después de 30 minutos de tratamiento es igual al 95% de la concentración final deseada (correspondiente a la mezcla utilizada) y el valor dosis x tiempo acumulado es superior en más del 25% al valor de dosis x tiempo obtenido utilizando como anteriormente una velocidad de introducción constante de los gases de 5 l.min^{-1}; véase el documento Abrani y David, para Air Liquide Santé International "étude du potentiel neuroprotecteur du xénon et du protoxyde d'azote" (estudio del potencial neuroprotector del xenón y del protóxido de nitrógeno) mayo de 2001-octubre de 2003), lo que permite optimizar el tratamiento en su fase inicial: los valores de dosis x tiempo acumulados totales son prácticamente iguales; véase la Tabla 1 a continuación.
TABLA 1
1
La Tabla 1 indica las dosis acumuladas (dosis x tiempo; D*T acumulado) en función del régimen de barrido dinámico utilizado (correspondiente a la velocidad de introducción de los gases o mezclas de gases) para saturar un recinto de 100 litros de volumen. Se observa que al cabo de 30 minutos, la dosis acumulada obtenida utilizando una velocidad inicial de 10 l.min^{-1} (seguida de una velocidad constante de 1 l.min^{-1} durante 2 h 30) es superior en aproximadamente el 25% a la dosis acumulada obtenida utilizando una velocidad constante de 5 l.min^{-1}.
La actividad locomotora y la actividad de enderezamiento de los animales se evaluaron en el D6, después de una inyección i.p. de una solución salina (1 ml/kg) para determinar los efectos exactos de los tratamientos administrados con los diferentes gases y mezclas de gases y a J7 después de una administración i.p. de d-anfetamina (1 mg/ml/kg) para evaluar los efectos de los gases y mezclas de gases sobre la sensibilización con d-anfetamina.
La actividad locomotora y la actividad estereotípica de enderezamiento de los animales en respuesta a estas inyecciones se registraron por medio de un sistema de actimetría con células fotoeléctricas (Imetronic, Pessac, Francia).
La d-anfetamina (sulfato de d-anfetamina ref. A5880) se adquirió de Sigma-Aldrich (Illkirch, Francia).
El aire médico, argón al 75% en volumen y la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 75% en volumen, siendo el resto oxígeno, fueron suministrados por Air Liquide Santé International (Paris, Francia).
La mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5%, siendo el resto oxígeno, se realizó a partir de protóxido de nitrógeno al 75% en volumen y de argón al 75% en volumen suministrados por Air Liquide Santé International, con ayuda de caudalímetros calibrados, también suministrados por Air Liquide Santé International.
Los resultados obtenidos (véase las figuras 1 y 2) se expresan mediante la media \pm el error estándar de la media. La comparación de los grupos se realizó por medio de ensayos no paramétricos: el análisis de varianza de Krustall-Wallis, completado en caso de resultado significativo mediante en test U de Mann-Whitney.
Las partes de la izquierda de las Figuras 1 y 2 ilustran el proceso de sensibilización inducido mediante la administración repetida de d-anfetamina.
Más exactamente, la figura 1 ilustra los efectos, a J7, sobre la actividad locomotora inducida por la inyección repetida de d-anfetamina, mientras que la Figura 2 ilustra la producción de movimientos estereotípicos, es decir los enderezamientos, inducida por la administración repetida de d-anfetamina (1 mg/kg).
La exposición a d-anfetamina genera un aumento de la actividad locomotora así como de los movimientos estereotípicos, de modo que la actividad locomotora y los movimientos estereotípicos (es decir los enderezamientos) de los animales pretratados con d-anfetamina parecen significativamente superiores a los de las ratas de control pretratadas por medio de una solución salina, durante el ensayo con d-anfetamina realizado el J7 (P < 0,05).
Las figuras 1 y 2 ilustran los efectos sobre la actividad locomotora y los enderezamientos inducidos mediante la administración repetida de d-anfetamina de un tratamiento por medio de argón al 75% en volumen, de una mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen o de una mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen (siendo el resto oxígeno).
La exposición, inmediatamente después de la administración de d-anfetamina, a argón al 75% en volumen o a una mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen o a una mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen induce un bloqueo del desarrollo de la actividad locomotora correspondiente al proceso de sensibilización con d-anfetamina.
La actividad locomotora obtenida el J7 durante la exposición a d-anfetamina en ratas sensibilizadas durante 3 días con d-anfetamina y tratadas con (i) argón al 75% en volumen o (ii) una mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen o (iii) una mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen, es inferior a la de las ratas sensibilizadas con d-anfetamina y tratadas con aire, pero no significativamente diferente de la actividad locomotora de animales que hayan recibido, durante 3 días, una solución salina y (i) argón al 75% en volumen o (ii) una mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen o (iii) una mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen (correspondiente a una inyección única (en bolo) de d-anfetamina).
Estos resultados muestran un efecto inhibidor total del argón al 75% en volumen (P < 0,005), de la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen (P < 0,002) y en menor medida de la mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen (P < 0,05) sobre la hiperactividad locomotora inherente al desarrollo de la sensibilización con d-anfetamina.
Sin embargo, es conveniente observar en las ratas que han recibido durante 3 días una solución salina y expuestas a la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen, que la actividad locomotora generada por la exposición a d-anfetamina, realizada el J7, es significativamente superior (P < 0,01) a la actividad locomotora medida durante la misma exposición en los animales que han recibido durante 3 días una solución salina y expuestos al aire; siendo el nivel de actividad locomotora alcanzado comparable a la actividad locomotora registrada generalmente después de la sensibilización.
Este resultado podría reflejar un efecto potencialmente neurotóxico de la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen, semejante a los efectos ya conocidos para el xenón al 75% en volumen; véase Abrani y David, para Air Liquide Santé International "Etude du potentiel neuroprotecteur du xénon et du protoxyde d'azote" mayo de 2001-octubre de 2003.
Por otro lado, la exposición a argón al 75% en volumen, a la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen o a la mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen, inmediatamente después de la inyección de d-anfetamina, induce un bloqueo del desarrollo de la actividad de enderezamiento inherente al proceso de sensibilización con d-anfetamina.
La actividad estereotípica de enderezamiento obtenida el J7 durante la exposición a d-anfetamina en las ratas sensibilizadas durante 3 días con d-anfetamina y tratadas con (i) argón al 75% en volumen o (ii) una mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen o (iii) una mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen, es inferior a la de las ratas sensibilizadas durante 3 días con d-anfetamina y tratadas con aire, pero no significativamente diferente de la actividad de enderezamiento de los animales que han recibido durante 3 días una solución salina y (i) argón al 75% en volumen o (ii) una mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen o (iii) una mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen (correspondiente a una inyección única (en bolo) de d-anfetamina).
Estos resultados reflejan un efecto inhibidor del argón al 75% en volumen (P < 0,005), de la mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen (P < 0,001) y en menor medida de la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen (P < 0,02) sobre la actividad de enderezamiento correspondiente al desarrollo de la sensibilización con d-anfetamina.
Sin embargo, es conveniente observar también aquí en las ratas que han recibido durante 3 días una solución salina y expuestas a la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen que la actividad de enderezamiento generada por la exposición con d-anfetamina, realizada el J7, parece significativamente superior (P < 0,002) a la actividad de enderezamiento medida durante la misma exposición en los animales que han recibido durante 3 días una solución salina y expuestas al aire; siendo el nivel de actividad estereotípica alcanzado comparable a la actividad de enderezamiento registrada generalmente después de la sensibilización.
Este resultado, que corrobora los datos obtenidos anteriormente para la actividad locomotora, refuerza la idea de un efecto potencialmente neurotóxico, de la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen.
En definitiva, aunque la mezcla de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen muestra un efecto inhibidor sobre la actividad locomotora y la actividad de enderezamiento inducidas por la administración repetida de d-anfetamina, los resultados obtenidos sugieren un posible efecto neurotóxico de esta mezcla.
Parece, por lo tanto, que los demás gases y mezclas gaseosas ensayadas, a saber argón al 75% y la mezcla de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen, se prefieren en el marco de la presente invención, ya que permiten de forma incontestable bloquear al mismo tiempo la hiperactividad locomotora y la actividad estereotípica de enderezamiento inherentes al desarrollo de la sensibilización con d-anfetamina y esto, sin que se haya observado efecto neurotóxico alguno.
En otras palabras, el conjunto de los resultados obtenidos muestra que el argón, opcionalmente con adición de protóxido de nitrógeno, posee efectos inhibidores sobre el desarrollo de la sensibilización con d-anfetamina.
Más exactamente, en lo que respecta al argón, conviene subrayar de forma particularmente interesante, más allá de los datos cuantitativos que demuestran que este gas posee un efecto inhibidor innegable al 75% en volumen, que los resultados obtenidos desde un punto de vista cualitativo parecen muy sorprendentes.
De este modo, desde el 2º día de tratamiento, es decir después de un día de sensibilización con d-anfetamina y de tratamiento con argón al 75%, los animales se mostraban extrañamente calmados y "cooperadores" durante todo el resto del protocolo experimental, incluyendo durante las inyecciones intraperitoneales de d-anfetamina.
Este dato subjetivo, pero sin embargo de gran interés, podría reflejar un mecanismo de acción radicalmente diferente del del protóxido de nitrógeno cuyas propiedades antagonistas de los receptores glutamatérgicos de tipo NMDA están actualmente bien identificadas; véase particularmente Jevtovic-Todorovic y cols., y 1998; Kamakura y cols., 2000.
El modo de acción del argón aún sigue siendo enormemente desconocido, a pesar de un estudio de neurofarmacología reciente, que sugería que el argón podría presentar propiedades agonistas de los receptores GABA_{A}; Abrani y cols., Anesth Analg. 2003, vol. 96, p. 746-749 2003.
Por otro lado, la asociación de protóxido de nitrógeno al 37,5% en volumen y de argón al 37,5% en volumen también muestra un efecto inhibidor sobre el desarrollo del proceso de sensibilización con d-anfetamina.
Este efecto obtenido con porcentajes de protóxido de nitrógeno y de argón respectivamente poco elevados podría indicar que estos dos gases tienen propiedades aditivas o sinérgicas.
En este sentido, debe observarse que la asociación de protóxido de nitrógeno al 50% en volumen y de argón al 25% en volumen podría presentar propiedades potencialmente neurotóxicas y por ello, una utilización en asociación de protóxido de nitrógeno y de argón debe realizarse con precaución, es decir seleccionando con cuidado las proporciones respectivas de estos compuestos.
El conjunto de estos resultados permite prever un interés terapéutico potencial del argón, en solitario o en forma de mezcla con protóxido de nitrógeno (N_{2}O), particularmente para el tratamiento de la adicción a sustancias psicoestimulantes o como mínimo a anfetaminas.

Claims (10)

1. Argón (Ar) gaseoso para una utilización como medicamento inhalable para prevenir o tratar una neurointoxicación en el ser humano.
2. Argón gaseoso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la neurointoxicación resulta de una disfunción cerebral de uno o más sistemas neurotransmisores.
3. Argón gaseoso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el medicamento gaseoso que contiene argón en una proporción eficaz actúa sobre al menos un receptor cerebral para regular el funcionamiento de los sistemas de neurotransmisión de dopamina, glutamato, serotonina, acetilcolina, taurina, GABA y/o noradrenalina.
4. Argón gaseoso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la proporción en volumen de argón en dicho medicamento gaseoso está comprendida entre el 15 y el 80%.
5. Argón gaseoso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la proporción en volumen de argón en dicho medicamento gaseoso está comprendida entre el 30 y el 75%.
6. Argón gaseoso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el argón está en forma de mezcla gaseosa con al menos un compuesto gaseoso adicional seleccionado entre xenón, kriptón y protóxido de nitrógeno (N_{2}O).
7. Argón gaseoso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el medicamento gaseoso contiene, además, oxígeno, nitrógeno o sus mezclas, en particular aire.
8. Argón gaseoso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el medicamento gaseoso es una mezcla gaseosa binaria constituida por argón y el resto oxígeno o una mezcla ternaria constituida por argón, nitrógeno y oxígeno.
9. Argón gaseoso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la neurointoxicación se selecciona entre excitotoxicidades que generan un estado de adicción, accidentes cerebrales agudos, enfermedades neurodegenerativas y patologías psiquiátricas o neurológicas, en particular trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, particularmente esquizofrenia y epilepsia en sus diversas formas.
10. Argón gaseoso de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 u 8, caracterizado porque el medicamento gaseoso está listo para su uso.
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