ES2321502T3 - Compuestos de 4-(heterociclil)-benzenosulfoximina para el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents

Compuestos de 4-(heterociclil)-benzenosulfoximina para el tratamiento de la inflamacion. Download PDF

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Vidya Bhushan Lohray
Mukul R. Jain
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), sus tautómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticamente aceptables, en el que G representa los grupos A, B, C, D, E & F, según se describe a continuación: ** ver fórmula** donde R 1 representa grupos hidrógeno o acil; R 2 representa (C 1-C 10) alquil; X 1, X 2, X 3, X 4 pueden ser iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halo, carboxil, formil, amino, tio, hidroxi, o grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de (C1-C10) alquil que pueden ser lineales o ramificados, grupos alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquil, alcoxialquil, tioalquil, carboxialquil, haloalquil, aminoalquil, cianoalquil, alquiltio; pudiendo dos grupos adyacentes formar un grupo metilenodioxi o uno etilenodioxi; cuando G representa heterociclo "D", entonces al menos uno de los grupos definidos por X 1, X 2, X 3, X 4 no es hidrógeno; R 3 se elige a partir de (C 1-C 10) alquil sustituido o no sustituido, grupos simples o fusionados sustituidos o no sustituidos elegidos entre grupos aril y heteroaril; R4 y R5 se eligen a partir de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, carboxi, grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de (C 1-C 10) alquil lineal o ramificado, alcoxicarbonil, hidroxialquil, alcoxialquil, grupos fenil; Y representa O o S; W representa O o S.

Description

Compuestos de 4-(heterociclil)-benzenosulfoximina para el tratamiento de la inflamación.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula general (I), a sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, las composiciones farmacéuticas que los contienen, en la que G representa los grupos A, B, C, D, E & F según se describe en lo que sigue. La presente invención se refiere también a un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I), de sus formas tautoméricas, de sus sales farmacéuticamente aceptables, de las composiciones farmacéuticas que los contienen, y de los productos intermedios novedosos involucrados en su síntesis.
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Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, con preferencia, en las que las prostaglandinas juegan un papel patofisiológico. Su papel ha estado implicado en un número de enfermedades que incluyen la artritis y la osteoartritis reumatoideas, pirexia, asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, dismenorrea, labor prematura, nefritis, nefrosis, ateroesclerosis, hipotensión, shock, dolor, cáncer, y enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención
La inflamación es un desorden que está caracterizado por enrojecimiento, fiebre, hinchazón y dolor. Las prostaglandinas juegan un papel importante en el proceso de inflamación, y la inhibición de la producción de prostaglandina, especialmente de PGG_{2}, PGH_{2} y PGE_{2} ha sido un objetivo común para el tratamiento de la inflamación. Sin embargo, los NSAIDs que se utilizan normalmente para tratar el dolor y la inflamación inducidos por prostaglandina, realizan también otros procesos regulados por prostaglandinas no asociados al proceso de inflamación. Esto conduce a efectos colaterales severos, incluyendo la nefrotoxicidad y la dispepsia de úlceras gástricas que son una amenaza para la vida, reduciendo con ello su uso terapéutico.
Con anterioridad, se ha encontrado que los NSAIDs impiden la producción de prostaglandinas al inhibir las enzimas en la vía del ácido araquidónico/prostaglandina humanos, incluyendo la enzima ciclooxigenasa (COX). En la pasada década de los años 1990, se demostró que la COX existe bajo dos isoformas distintas, la COX-1 y la COX-2 (PNAS (1991) 88, 2692-96), y recientemente se ha descubierto una tercera isoforma COX-3 en el cerebro (PNAS (2002) 99, 13926-13931). La COX-1 y la COX-2 sirven para diferentes funciones fisiológicas y patofisiológicas. La COX-1 es la isoforma constitutiva, y es principalmente responsable de la síntesis de prostaglandinas citoprotectoras en el tracto GI y de la síntesis de tromboxano, lo que dispara la agregación de plaquetas a las plaquetas de la sangre. La COX-2 se estima que es una isoforma inducible, que se estimula en respuesta a las endotoxinas, las citoquinas, y los mitógenos. De manera importante, la COX-2 juega un papel importante en la biosíntesis de prostaglandina en células inflamatorias (monocitos/macrófagos) y en el sistema nervioso central. (Current Medicinal Chemistry (2000) 7, 1041-62). El uso de la COX-2 como agente anti-cáncer, ha sido discutido en Curr Drug Targets 2001 Mar; 2 (1): 79-106. De ahí que la diferencia en la función de la COX-1 y de la COX-2 proporcione una meta de separación de la toxicidad, particularmente relacionada con el tracto gastrointestinal respecto a los NSAIDs mediante el desarrollo de medicamentos que son inhibidores selectivos de la COX-2, como agentes anti-inflamatorios, analgésicos, y/o antipiréticos. Se estima que estos compuestos podrían tener capacidades GI y hematológicas mínimas o nulas de inhibición de la COX-1 que infesta la casi totalidad de los NSAIDs actualmente comercializadas, la mayor parte de las cuales inhiben tanto la COX-1 como la COX-2, con especificidad para una inhibición de la COX-1 que exceda en gran medida a la inhibición de la COX-2. Celecoxib y Rofecoxib fueron los dos primeros inhibidores selectivos de COX-2 aprobados para ventas selectivas para el tratamiento de ciertas condiciones inflamatorias.
Aunque el concepto de inhibir selectivamente la COX-2 con el fin de obtener una mejor eficacia y seguridad parece muy atractivo, recientes estudios clínicos han puesto de manifiesto ciertas dudas acerca de la eficacia a largo plazo de los inhibidores selectivos de la COX-2. No se encontró que el Celecoxib fuera en absoluto mejor que otros NSAIDs en ningún estudio clínico a largo plazo (BMJ (2002) 324, 1287-88). Por otra parte, los inhibidores de COX-2 altamente selectivos producen efectos cardiovasculares adversos que no se han observado con los inhibidores de COX no-selectivos (Science (2002) 296, 539-541; JAMA (2001) 268, 954-959).
Las referencias que siguen se refieren a compuestos anti-inflamatorios que son inhibidores selectivos de la COX-2. Un número creciente de publicaciones y de patentes que surgen firmemente, indican los continuos esfuerzos por encontrar un agente anti-inflamatorio que sea seguro y eficaz. Compuestos novedosos de ese tipo y sus procedimientos de preparación se encuentran descritos en los documentos EP-1006114, EP-1099695, EP-418845, EP-0863134, EP-0714895, EP-0799523, GB-2294879, US-5474995, US-5486534, US-5510368, US-5686460, US-5691374, US-5710140, US-5723485, US-5776967, US-5981576, US-5822742, US-6083969, US-6071954, US-6071936, US-
6133292, US-6143892, US-6274590, WO-9415932, WO-9427980, WO-9500501, WO-9515315, WO-9515316, WO-9515317, WO-9515318, WO-9511879, WO-9603387, WO-9603392, WO-9606840, WO-9606304, WO-9610012, WO-9616934, WO-9619469, WO-9621667, WO-9623786, WO-9624585, WO-9625405, WO-9631509, WO-
9636623, WO-9637467, WO-9638418, WO-9636617, WO-9703667, WO-9703953, WO-9713755, WO-9714691, WO-9716435, WO-9727181, WO-9734882, WO-9737984, WO-9746524, WO-97727181, WO-9804527, WO-
9807425, WO-9807714, WO-9813483, WO-9816227, WO-9821195, WO-9822442, WO-9825896, WO-9841511, WO-9841516, WO-9843966, WO-9852940, WO-9910331, WO-9910332, WO-9912930, WO-9915503, WO-
9923087, WO-9935130, WO-0026216, WO-0052008, WO-0024719, WO-0134577, WO-0140216. Ambos documentos US-6020343 y WO-0183475 describen inhibidores de COX-2, útiles para el tratamiento de la inflamación, pero los inhibidores tienen farmacóforos diferentes a los descritos en la presente invención.
Adicionalmente a la COX, la enzima lipoxigenasa (LOX) juega también un papel importante en la inflamación. Productos 5-LOX tales como el LTB4, LTC4 y LTD4, están involucrados en una diversidad de procesos patológicos (Pharmacol Rev (2003), 55 195-227). Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la 5-LOX puede producir efectos beneficiosos en la inflamación. Los estudios han indicado que los inhibidores duales de COX y de LOX pueden tener mejor perfil de seguridad (Pharmacol Res (2001), 43 429-436) que los NSAIDs no-selectivos. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de condiciones inflamatorias causadas por actividades incrementadas de COX y/o de enzimas LOX.
Se conoce también el hecho de que las citoquinas están involucradas en los procesos inflamatorios. El factor \alpha de necrosis de tumor (TNF-\alpha) ha sido descrito como un mediador pro-inflamatorio clave en enfermedades autoinmunes. Esta enzima de 26 kDa es la membrana asociada hasta que se procesa en una forma soluble más pequeña (17 kDa) mediante TNF-\alpha que convierte la enzima (TACE). Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la artritis por inhibición del TNF-\alpha, o TACE, o por inhibición de la producción de factor-\alpha de necrosis de Tumor.
Sumario de la invención
La presente invención describe un grupo de compuestos novedosos útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, relacionadas con la citoquina, especialmente, enfermedades intermediadas por TNF-\alpha, enfermedades relacionadas con la ciclooxigenasa, como inflamación y dolor. Los compuestos novedosos están definidos por la fórmula general (I), en la que G representa los grupos A, B, C, D, E & F, según se describe a continuación:
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Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del cuerpo humano o animal, en particular para el tratamiento del dolor, la fiebre o la inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso o para la prevención del cáncer colo-rectal. Los mismos son también útiles para la mitigación del dolor, la fiebre y la inflamación de una diversidad de condiciones que incluyen la fiebre reumática o el dolor neuropático, síntomas asociados a la gripe o a otras infecciones virales, resfriado común, dolor de espalda y de cuello, dismenorrea, jaqueca, dolor de muelas, luxaciones y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, bursitis, tendinitis, daños que siguen a procedimientos quirúrgicos y dentales, inflamación post-operatoria incluyendo la cirugía oftálmica tal como cataratas y cirugía refractiva, calambres menstruales, labor prematura. Estos compuestos pueden ser también utilizados en el tratamiento de la artritis, tal como la artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, artritis sistemática lupus eritematosa y juvenil, desórdenes inflamatorios de la piel tales como psoriasis, eccema, quemadura y dermatitis con mejores efectos de eficacia, potencia y mínima toxicidad.
El objetivo principal de la presente invención consiste así en proporcionar compuestos novedosos de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que contienen a éstos o a sus mezclas.
La presente invención tiene también por objetivo proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos, y mezclas que tengan portadores, solventes, diluyentes farmacéuticamente aceptables, u otros medios empleados normalmente en su fabricación.
Los compuestos de la presente invención pueden ser también utilizados en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades intermediadas por la ciclooxigenasa.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos novedosos de la presente invención están definidos por la fórmula general (I), en la que G representa los grupos A, B, C, D, E & F, según se describe en lo que sigue:
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en la que R_{1} representa hidrógeno, acil; R_{2} representa alquil;
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} pueden ser iguales o diferentes, y representar hidrógeno, halo, carbonil, formil, amino, tio, hidroxi, o grupos sustituidos o no-sustituidos elegidos a partir de alquil que puede ser lineal o ramificado, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquil, carboxialquil, haloalquil, aminoalquil, cianoalquil, alquiltio, pudiendo formar dos grupos adyacentes un metilenodioxi o un grupo metilenodioxi; cuando G representa heterociclo "D", al menos uno de los grupos definidos por X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} no es hidrógeno;
R_{3} se elige a partir de alquil sustituido o no-sustituido, grupos simples o fusionados elegidos a partir de grupos aril y heteroaril; R_{4} y R_{5} se elige a partir de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, carboxi, grupos sustituidos o no-sustituidos elegidos entre alquil lineal o ramificado, alcoxicarbonil, hidroxialquil, alcoxialquil, grupos fenil; Y representa O o S; W representa O o S.
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Sustituyentes adecuados sobre R_{3} y R_{4} pueden ser elegidos a partir de ciano, nitro, halo, carboxil, amino, tio, hidroxi, o grupos sustituidos o no-sustituidos elegidos a partir de alquil que puede ser lineal o ramificado, perhaloalquil, alcoxi, acil, aciloxi, oxo, carboxialquil, haloalquil, aminoalquil, haloalcoxi, hidroxialquil, alcoxialquil, tioalquil, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilsulfoximinil, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, alcoxicarbonil, aminocarbonil y cicloalquil.
Sustituyentes adecuados sobre X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} pueden ser elegidos a partir de ciano, nitro, halo, carboxil, hidrazino, azido, formil, amino, tio, hidroxi o grupos sustituidos o no-sustituidos elegidos a partir de alquil que puede ser lineal o ramificado, grupos alcoxi, alcoxicarbonil, acil, acilamino, aciloxi, hidrazinoalquil, alquilhidrazido, carboxialquil, haloalquil, aminoalquil, haloalcoxi, hidroxialquil, alcoxialquil, tioalquil, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aril, aralquil, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquil, aralcoxialquil, alcoxicarbonil, o grupos amidino.
Cuando se utiliza el término "alquil" en cualquier parte de la descripción, ya sea solo o dentro de otros términos tales como "haloalquil", "hidroxialquil", "alquiltio", "alquilsulfonil", etc., éste incluye radicales lineales o ramificados que tienen de uno a diez átomos de carbono. Los radicales alquil más preferidos son los radicales "alquil inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, aunque sin limitación, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, ter-butil, pentil, iso-amil, hexil, isohexil, heptil, octil, etc. El término "alquenil" incluye radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a diez átomos de carbono, o con preferencia, de dos a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen etenil, n-propenil, butenil y similares. El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquil" incluye radicales en los que uno cualquiera o más de los alquil átomos de carbono está sustituido por átomos de halógeno según se ha definido en lo que antecede. Los ejemplos incluyen monohaloalquil, dihaloalquil, polihaloalquil y radicales similares. Un radical monohaloalquil, por ejemplo, puede tener un átomo cualquiera de entre yodo, bromo, cloro o flúor, dentro del radical. Los radicales dihalo- y polihaloalquil pueden tener dos o más de los mismos átomos halo, o una combinación de radicales halo diferentes. El grupo alquil en el grupo haloalquil es un grupo alquil inferior, y se denomina grupo haloalquil inferior. Con "haloalquil inferior" se incluyen radicales que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquil incluyen fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorometil, diclorometil, triclorometil, tricloroetil, pentafluoroetil, difluoroclorometil, diclorofluorometil, difluoroetil, y similares. El término "hidroxialquil" incluye radicales alquil lineales o ramificados que tienen de uno a diez átomos de carbono, de los que uno cualquiera puede ser sustituido con uno o más radicales hidroxil. Los radicales hidroxialquil más preferidos son los radicales "hidroxialquil inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxil. Ejemplos de tales radicales incluye hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil, hidroxipentil, e hidroxihexil.
Los términos "alcoxi" y "alcoxialquil" incluyen radicales lineales o ramificados que contienen oxi-, cada uno de los cuales tiene porciones alquil de uno a diez átomos de carbono, tal como el radical metoxi. Los radicales alcoxi preferidos son los radicales "alcoxi inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. El término "alcoxialquil" incluye también radicales alquil que tienen dos o más radicales alcoxi unidos al radical alquil, es decir, para formar radicales monoalcoxialquil y dialcoxialquil. Los radicales alcoxialquil preferidos son los radicales "alcoxialquil inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o dos radicales alcoxi. Ejemplos de tales radicales incluyen metoximetil, metoxietil, etoxietil, metoxibutil, metoxipropil y similares. Los radicales "alcoxi" o "alcoxialquil" pueden contener además una sustitución consisten en uno o más halo átomos, tal como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "heteroalcoxi" o "haloalcoxialquil". Ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, y similares.
El término "aril", solo o en combinación, incluye un sistema carboxílico aromático que contiene uno, dos o tres anillos, en el que tales anillos pueden estar unidad entre sí de una manera pendiente o pueden estar fusionados. El término "aril" incluye radicales aromáticos tales como fenil, naftil, tetrahidronaftil, indano y bifenil. El término "heterocíclico" incluye radicales en forma de anillo, saturados, parcialmente saturados e insaturados, con los heteroátomos elegidos a partir de cualquiera de entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen el grupo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturados que contienen uno o más heteroátomos elegidos a partir de N, O y S. Ejemplos de tales grupos incluyen, aunque sin limitación, aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, imidazolinil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperidinil, 4-oxopiperidinil, 2-oxopiperazinil, 3-oxopiperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 2-oxomorfolinil, azepinil, oxazepinil, tiazepinil, oxazolidinil, tiazolinidil y similares; ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol y similares; el término "heteroaril" incluye radicales heterocíclicos insaturados. Ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, conocidos también como radicales "heteroaril" incluyen grupos heteromonocíclicos de 5 a 6 miembros insaturados, grupos heteroaril policíclicos fusionados o heterociclo policíclicos fusionados que contienen uno o más heteroátomos elegidos a partir de O, N. S. Ejemplos de tales grupos incluyen, aunque sin limitación, pirrolil, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirimidil, pirazinil, pirazidinil, triazolil, (por ejemplo, 4H-1,2,3-tetrazolil, etc.), indolil, isoindolil, dihidroindolil, enzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, cromanil, benzopirano, tiocromanil, benzotiopirano, benzodioxolil, benzodioxanil, piridil, tienil, benzotienil, oxazolil, benzimidazolil, quinolil, isoquinolil, indazolil, benzotiazolil, tetrazolopiridazinil, piranil, 2-furil, ftalazinil, quinazolinil, quinolinil, isoquinolinil, benzoxazolil, benzoxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzofurano, benzotiofeno, y similares. El "grupo heterocíclico o heteroaril" mencionado en lo que antecede, puede tener de 1 a 4 sustituyentes tales como alquil inferior, haloalquil, dihaloalquil, trihaloalquil, hidroxi, oxo, amino y grupos alquilamino inferior, alcoxi inferior, halo tioalquil inferior, acil, acilamino. Los radicales heterocícliclos preferidos incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros, y los ejemplos más preferibles de radicales heteroaril incluyen benzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, benzotienil, indolil, dihidroindolil, cromanil, benzopirano, tiocromanil, benzotiopirano, benzodioxolil, benzodioxanil, piridil, tienil, tiazolil, oxazolil, furil, pirazinil, ftalizinil, quinazolinil, quinolinil, isoquinolinil, benzoxazolil, benzotiazolil, y similares.
El término "hidrazino" aquí utilizado, ya sea solo o ya sea en combinación con otros radicales, indica -NHNH-, adecuadamente sustituidos con otros radicales, tal como alquil hidrazino, donde el grupo alquil, según se ha definido en lo que antecede, está unido a un grupo hidrazino.
El término "sulfonil", utilizado solo o en combinación con otros términos, tal como alquilsulfonil, indica respectivamente radicales divalentes -SO_{2}-. "Alquilsulfonil" incluye radicales alquil unidos a un radical sulfonil, donde alquil se define como en lo que antecede. Los radicales alquilsulfonil más preferidos son los radicales alquilsulfonil inferiores que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilsulfonil inferiores incluyen metilsulfonil, etilsulfonil y propilsulfonil. El término "arilsulfonil" incluye radicales aril según se ha n definido anteriormente, unidos a un radical sulfonil. Ejemplos de tales radicales incluyen el fenilsulfonil. Los términos "sulfamil", "aminosulfonil" y "sulfonamidil", ya sea solos o ya sea utilizados con términos tales como "N-alquilaminosulfonil" y "N-arilaminosulfonil", "N,N-dialquilaminosulfonil", "N-alquil-N-arilaminosulfonil", indican un radical sulfonil sustituido con un radical amina, que forma una sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}). Los términos "N-arilaminosulfonil" y "N,N-dialquilaminosulfonil" indican radicales sulfamil sustituidos, respectivamente con un radical alquil, o con dos radicales alquil. Los radicales alquilaminosulfonil más preferidos son los radicales "alquilaminosulfonil inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonil inferiores incluyen N-metilaminosulfonil, N-etilaminosulfonil, N-metil-N-etilaminosulfonil y similares. Los términos "N-arilaminosulfonil" y "N-alquil-N-arilaminosulfonil" indican radicales sulfamil sustituidos respectivamente con un radical aril o con un radical alquil y uno aril. Los radicales N-alquil-N-arilaminosulfonil preferidos son los radicales N-alquil-N-arilsulfonil inferiores que tienen radicales alquil de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales N-alquil-N-arilsulfonil inferiores son el N-etil-fenilaminosulfonil y similares.
Los términos "carboxi" o "carboxil", tanto si se utilizan solos como con otros términos, tal como "carboxialquil", indican - -CO_{2}H. Los términos "alcanoil" o "acil" incluyen radicales derivados de ácidos carboxílicos, e incluyen, aunque sin limitación, grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de formil, acetil, propionil (propanoil), butanoil (butiril), isobutanoil (isobutiril), valeril (pentanoil), isovaleril, pivaloil, hexanoil, benzoil o similares. El término "carbonil", tanto si se utiliza solo como con otros términos, tal como "alquilcarbonil", indica -(C=O). El término "alquilcarbonil" indica radicales que tienen un radical carbonil sustituido con un radical alquil tal como el acil o alcanoil que se han descrito anteriormente. El término "alquilcarbonilalquil" indica un radical alquil sustituido con un radical "alquilcarbonil". El término "alcoxicarbonil" significa un radical que contiene un radical alcoxi, según se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno a un radical carbonil. Con preferencia, "alcoxicarbonil inferior" incluye radicales alcoxi que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales éster de "alcoxicarbonil inferior" incluyen metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil, y hexiloxicarbonil, sustituidos o no sustituidos. El término "alcoxicarbonilalquil" incluye radicales que tienen "alcoxicarbonil", como se ha dicho anteriormente sustituido en un radical alquil. Los radicales alcoxicarbonilalquil preferidos son los "alcoxicarbonilalquil inferiores" que tienen radicales alcoxicarbonil inferiores según se ha definido en lo que antecede, unidos a uno a seis átomos de carbono, por ejemplo metoxicarbonilmetil, ter-butoxicarboniletil, y metoxicarboniletil. El término "aminocarbonil", cuando se utiliza por separado o con otros términos tales como "aminocarbonilalquil", "N-alquilaminocarbonil", "N-arilaminocarbonil", "N,N-dialquilaminocarbonil", "N-alquil-N-arilaminocarbonil", "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonil" y "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonil", sustituidos o no sustituidos. Los términos "N-alquilaminocarbonil" y "N,N-dialquilaminocarbonil" indican radicales aminocarbonil que han sido sustituidos con un radical alquil y con dos radicales alquil, respectivamente. Se prefieren los "alquilaminocarbonil inferiores" que tienen radicales alquil inferiores según se ha descrito anteriormente, unidos al radical aminocarbonil. Los términos "N-arilaminocarbonil" y "N-alquil-N-arilaminocarbonil" indican radicales aminocarbonil sustituidos, respectivamente, con un radical alquil, o con un radical alquil y un radical aril. El término "aminocarbonilalquil" incluye radicales alquil sustituidos con radicales aminocarbonil.
El término "amidino" indica un radical -C(=NH)-NH_{2}. El término "cianoamidino" indica un radical -C(=N-CN)-NH_{2}. El término "heterociclicalquil" incluye radicales heterocíclicos alquil sustituidos. Los radicales heterociclicalquil más preferidos son los radicales "heterociclicalquil inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical heterocíclico. Ejemplos incluyen radicales tales como pirrolidinilmetil, piridilmetil y tienilmetil. El término "aralquil" incluye radicales aril alquil sustituidos. Los radicales aralquil preferibles son los radicales "aralquil inferiores" que tienen radicales aril unidos a radicales aril que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen benzil, difenilmetil, trifenilmetil, feniletil, difeniletil y similares. El aril en dicho aralquil puede ser adicionalmente sustituido por halo, alquil, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, hidroxi, amino, acilamino, alcoxicarbonil, alquiltio y similares. Los términos benzil y fenilmetil son intercambiables. El término "cicloalquil" incluye radicales que tienen de tres a diez átomos de carbono. Los radicales cicloalquil más preferidos son los radicales "cicloalquil inferiores" que tienen de tres a siete átomos de carbono. Ejemplos incluyen radicales que tales como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, y similares. El término "cicloalquenil" incluye radicales cíclicos insaturados que tienen de tres a diez átomos de carbono, tales como ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil y similares. El término "alquiltio" incluye radicales que contienen un radical alquil lineal o ramificado unido a un átomo de azufre divalente. Ejemplos de alquiltio son el metiltio (CH_{3}-S-), etiltio, butiltio, y similares. El término "alquilsulfonil" incluye radicales que contienen un radical alquil lineal o ramificado unido a un átomo divalente-S
(=O).
El término "aminoalquil" incluye radicales alquil sustituidos con radicales amino. Los radicales aminoalquil preferidos son los "aminoalquil inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen el aminometil, aminoetil y aminobutil. El término "alquilaminoalquil" incluye radicales aminoalquil que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con al menos un radical alquil. Los radicales alquilaminoalquil preferidos son los "alquilaminoalquil inferiores" que tienen de uno a seis átomos de carbono unidos a un radical aminoalquil inferior según se ha descrito anteriormente. Los términos "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" indican grupos amino que han sido sustituidos con un radical alquil y con dos radicales alquil, respectivamente. Los radicales alquilamino preferidos son radicales "alquilamino inferiores" que tienen uno o dos radicales alquil de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. El "alquilamino" adecuado puede ser el N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o similar. El término "arilamino" indica grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales aril, tal como el N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar sustituidos además en la porción de anillo aril del radical. El término "aralquilamino" indica grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales aralquil, tal como el N-benzilamino. Los radicales "aralquilamino" pueden estar además sustituidos en la porción de anillo aril del radical. Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" indican grupos amino que han sido sustituidos con un radical aralquil o con un radical alquil, o con un radical aril y con un radical alquil, respectivamente, en un grupo amino. Los términos "N-arilaminoalquil" y "N-aralquilaminoalquil" indican grupos que han sido sustituidos con un radical aril o con un radical aralquil, respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a un radical alquil. Los radicales arilaminoalquil preferidos son los "arilaminoalquil inferiores" que tienen el radical arilamino unido a uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen el N-fenilaminometil y N-fenil-N-metilaminometil. Los términos "N-alquil-N-arilaminoalquil" y "N-aralquil-N-alquilaminoalquil" indican grupos N-alquil-N-arilamino y N-alquil-N-aralquilamino, respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a radicales alquil. El término "acil", si se utiliza solo, o con otro término tal como "acilamino", indica un radical proporcionado por el residuo tras la extracción de hidroxil de un ácido orgánico. El término "acilamino" incluye un radical amino sustituido con un grupo acil. Ejemplos de un radical "acilmaino" son el acetilamino o acetamido (CH_{3}C(=O)-NH-), donde la amina puede estar además sustituida con alquil, aril o aralquil. El término "ariltio" incluye radicales aril de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es el feniltio. El término "aralquiltio" incluye radicales aralquil según se han descrito en lo que antecede, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "aralquiltio" es el benziltio. El término "ariloxi" incluye radicales aril, según se ha definido en lo que antecede, unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi. El término "aralcoxi" incluye oxi- que contiene radicales aralquil unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi preferidos son los radicales "aralcoxi inferiores" que tienen radicales fenil unidos a un radical alcoxi inferior según se ha descrito anteriormente. El término "haloaralquil" incluye radicales aril según se han definido anteriormente, "carboxihaloalquil" incluye radicales carboxialquil según se han definido anteriormente, que tienen radicales halo unidos a la porción alquil. El término "aralquenil" incluye radicales aril unidos a radicales alquenil que tienen dos a diez átomos de carbono, tales como el fenilbutenil, y el feniletenil o el estiril.
Se pueden elegir grupos adecuados y sustituyentes sobre los grupos, a partir de los que se describen en cualquier parte de la especificación.
Compuestos particularmente útiles de acuerdo con la presente invención, incluyen: 5-(4-Fluorofenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(4-Metilfenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(4-Metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol, 1-(4-metilsulfoximinil fenil)-5-(4-n-propoxifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol, 5-(4-Etoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(4-Hidroxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(3,4-Difluorofenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol, 5-(4-Metoxi-3-metilfenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol, 5-(3-Cloro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(3-Bromo-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(3-Metoxi-4-metilfernil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 1-(2-Fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5-(4-Meetoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 1-(3-Fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5-(4-Metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol, 1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(1-naftil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(4-Metoxifenil)-3-metil-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-1H-pirazol, 1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(4-nitrofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(3-Metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(3,5-Difluoro-4-Metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazida, 5-(3-Hidroxi-4-metoxifenil)-1-(4-metilsaulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-
pieazol, ácido 5-(4-Metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, 3-(Hidroximetil)-5-(4-Metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-1H-pirazol, sulfato de 5-(4-Metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-1H-pirazol-3-ilmetil hidrógeno, 5-{4-(2-Hidroxietoxi) fenil}-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(4-piridil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(3-piridil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(2-piridil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(4-Isopropoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(2-tiofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-(4-Metilsulfoximinil fenil)-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol, 1-(4-Metoxifenil)-5-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol, 5-Etil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-fenil-isoxazol, 5-Metoximetil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-fenil-isoxazol, 3-(4-Fluorofenil)-5-metil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-isoxazol, 3-(4-Clorofenil)-5-metil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-isoxazol, 3-Etil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-5-fenil-isoxazol, 5-Cloro-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-fenil-isoxazol, 5-Metil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-fenil-isoxazol, 3-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-isoxazol, 3-(3,4-Diclorofenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona, 3-(4-Clorofenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona, 3-Fenil-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona, 3-(3,4-Difluorofenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona, 3-(3,4-Dimetoxifenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona, 3-(4-Metoxifenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2ona, 3-(4-Metilfenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona, 5-Cloro-3-(4-metilsulfoximinil fenil)-6'-metil[2,3']bipiridinil, 5-Cloro-3-(4-metilsulfoximinil fenil)-[2,3']bipiridinil, 3-(3-Fluorofenil)-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3H-tiazol-2-ona, 3-(3,4-Diclorofenil)-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3H-oxazol-2-ona, 3-(3,4-Diclorofenil)-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3H-tiazol-2-ona, 3-(2-Fluorofenil)-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3H-oxazol-2-ona, 3-(4-Bromofenil)-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3H-oxazol-2-ona, 4-(4-Metilsulfoximinil fenil)-3-fenil-3H-oxazol-2-ona, 3-(3,4-Diclorofenil)-4-[4-(N-cloroacetil) metilsulfoximinil fenil]-3H-oxazol-2-ona, 3-(3,4-Diclorofenil)-4-[4-(N-acetil) metilsulfoximinil fenil]-3H-oxazol-2-ona, 3-(3,4-Diclorofenil)-4-[4-(N-metilsulfonil) metilsulfoximinil fenil)-3H-oxazol-2-ona, 3-(3,4-Diclorofenil)-4-[4-{N-(4-metilfenil) sulfonil}-metilsulfoximinil fenil]-3H-oxazol-2-ona.
La presente invención proporciona también métodos para la preparación de compuestos novedosos descritos en la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que todos los símbolos son según se han definido en lo que antecede. El proceso compren-
de:
Oxidar un compuesto de fórmula (P) para obtener un compuesto de fórmula (Q) que es iminado con reactivos adecuados para obtener un compuesto de fórmula (I) que puede ser convertido, además, en sus sales farmacéuticamente aceptables, si se desea.
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Un proceso detallado con grupos G diferentes, se desarrolla en los esquemas.
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Método B
Los compuestos mercapto de fórmula P, pueden ser convertidos en los sulfóxidos respectivos de fórmula Q haciéndolos reaccionar con un agente oxidante. Los agentes oxidantes adecuados pueden ser elegidos, aunque sin limitación, entre los peróxidos y los peroxiácidos y sus sales. El agente oxidante adecuado se elige a partir de H_{2}O_{2}, metaperóxidos de Na, K, y similares, oxone®, perborato de sodio, tungstato de sodio y similares, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico, monoperoxiftalato de magnesio, y similares. Los solventes adecuados están basados en los agentes oxidantes utilizados, y se eligen a partir de agua, ácido acético, acetonitrilo, diclorometano, acetona, THF, metanol, etanol y similares, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama de -78ºC a 40ºC, en base al solvente utilizado.
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Método C
Los compuestos sulfóxido de fórmula Q pueden ser convertidos en compuestos sulfoximina de fórmula (I) haciéndolos reaccionar con agentes de iminación adecuados, tal como ácido hidrazoico (NH_{3}), que puede ser generado por reacción de NaN_{3} con ácido sulfúrico concentrado en solventes tales como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3} y similares. Se puede usar una temperatura comprendida en la gama de entre -10ºC y la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s).
Alternativamente, los sulfóxidos de fórmula IV o V pueden ser tratados con hidroxilaminas Q-sustituidas, tales como O-mesitilenosulfonilhidroxilamina (MSH), seguido de una base tal como KOH, Na OH, NaHCO_{3}, y similares. Se pueden utilizar solventes tales como CH_{2}Cl_{2}, OHCl_{3}.
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Esquema I
Los compuestos de fórmula general (A), en la que todos los símbolos se definen como en lo que antecede, pueden ser preparados mediante una o más rutas o combinaciones de reacciones definidas en el Esquema I que sigue, el cual comprende:
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i)
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, en el que R_{2}, R_{4}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} son como se han definido en lo que antecede, y Hal representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, o bromo o yodo, con un tiocarbamato III, para producir un compuesto de fórmula V, tras la deshidratación del compuesto intermedio IV;
ii)
Hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un compuesto oxidante, tal como H_{2}O_{2}, perácidos y otros agentes oxidantes para producir un sulfóxido de fórmula VI;
iii)
Hacer reaccionar el sulfóxido de fórmula VI con un agente de iminación adecuado, tal como NH_{3}, hidroxilaminas O-sustituidas tales como O-metilenosulfonil hidroxilamina (MSH) y similares, para producir sulfoxamina de fórmula (IAa);
iv)
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (IAa) se convierte en un compuesto de fórmula (IA) mediante agentes adecuados, para obtener un grupo R_{1} apropiado. Alternativamente, el compuesto de fórmula VI puede ser convertido en un compuesto (IA) mediante tratamiento con agentes apropiados;
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v)
Opcionalmente, si se desea, los compuestos de fórmula (IAa) o (IA), se convierten en sales farmacéuticamente aceptables.
Las reacciones descritas en los procesos (i) a (v) definidos en lo que antecede, pueden ser llevadas a cabo utilizando los métodos que aquí se describen:
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Método A
Las halocetonas de fórmula II pueden ser convertidas en compuestos cíclicos correspondientes de fórmula V haciéndolas reaccionar con un compuesto de fórmula II, mediante la formación inicial de un compuesto de fórmula IV, en un solvente tal como un alcohol como metanol, etanol, isopropanol y similares; acetona, THF, dioxano, acetonitrilo, xileno y similares, o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s). Los compuestos de fórmula IV se convierten en el compuesto respectivo de fórmula V, por deshidratación, sometiéndolos a reflujo, en un medio adecuado tal como un medio alcohólico acuoso que contiene un ácido mineral tal como HCl o H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4}; los ácidos orgánicos tales como los PTSA pueden ser también utilizados en un solvente orgánico tal como tolueno, xileno y similares; también se puede utilizar un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido propiónico o ácido trifluoroacético.
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Método B
Los compuestos mercapto de fórmula V pueden ser convertidos en los sulfóxidos respectivos haciéndolos reaccionar con un agente oxidante. Los agentes oxidantes adecuados pueden ser elegidos, aunque sin limitación, a partir de peróxidos y peroxiácidos y sus sales. Un agente oxidante adecuado se elige a partir de H_{2}O_{2}, metaperóxidos de Na, K, y similares, oxone®, perborato de sodio, tungstato de sodio y similares, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico, monoperoxiftalato de magnesio, y similares. Los solventes adecuados se basan en los agentes oxidantes utilizados, y se eligen a partir de agua, ácido acético, acetonitrilo, diclorometano, acetona, THF, metanol, etanol y similares, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama de -78ºC a 40ºC, en base al solvente utilizado.
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Método C
Los compuestos sulfóxido de fórmula VI pueden ser convertidos en compuestos sulfoximina al hacerlos reaccionar con agentes de iminación adecuados, tal como ácido hidrazoico (NH_{3}), que pueden ser generados mediante la reacción de NaN_{3} con ácido sulfúrico concentrado en solventes tales como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3} y similares. Se puede usar una temperatura que esté comprendida en la gama de -10ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s).
Alternativamente, los sulfóxidos de fórmula IV o V pueden ser tratados con hidroxilaminas O-sustituidas, tal como la O-mesitilenosulfonilhidroxilamina (MSH), seguido de una base tal como KOH, NaOH, NaHCO_{3} y similares. Se pueden utilizar solventes tales como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}.
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Método D
Las sulfoximinas de fórmula (IAa) pueden ser convertidas en compuestos sustituidos correspondientes de fórmula (IA) haciéndolas reaccionar con agentes de alquilación/acilación apropiados en presencia de una base. El agente de alquilación/acilación depende del grupo R_{1} deseado, tal como alquil haluros/acilhaluros o acil anhídridos, adecuadamente sustituidos. Cuando R_{1}=Me, se utiliza una mezcla de ácido fórmico/formaldehido. Los solventes utilizados pueden ser DMF, DMSO, acetona, T%HF, diaoxano, tolueno, xileno y similares, o una mezcla de los mismos. Se pueden utilizar bases tales como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaH, KI, nBuLi, Et_{3}N o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama de 0ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s)
utilizado(s).
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Método E
Los compuestos sulfóxido de fórmula VI pueden ser convertidos directamente en compuestos sulfoximina sustituidos haciéndolos reaccionar con reactivos adecuados tales como Tosil azida, Cloramina T, en solventes tales como etanol, metanol y similares, seguido de una basificación para producir grupos R_{1} = Tosil. Alternativamente, la reacción con arilaminas en presencia de t-BuOCl proporciona N-arilsulfoximinas.
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Esquema II
Los compuestos de fórmula general (IB), en la que todos los símbolos se definen como en lo que antecede, pueden ser preparados mediante una o más rutas o combinaciones de reacciones definidas en el esquema II, el cual
comprende:
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i)
Hacer reaccionar el compuesto de fórmula general VII con al menos dos equivalentes de base apropiada, seguido de tratamiento con un éster o anhídrido apropiado para obtener un alcohol de fórmula general VIII;
ii)
Calentar el compuesto de fórmula general VIII en un solvente apropiado, en presencia de un ácido apropiado para obtener un compuesto de fórmula general IX;
iii)
Oxidar el compuesto de fórmula general IX con agentes de oxidación apropiados, para obtener un compuesto de fórmula general X;
iv)
Hacer reaccionar sulfóxido de fórmula X con agentes apropiados, para obtener un compuesto de fórmula general (IBb);
v)
Opcionalmente, el compuesto de fórmula X puede ser convertido en un compuesto de fórmula (IB) mediante agentes adecuados, para obtener un grupo R^{1} apropiado. Alternativamente, el compuesto de fórmula (IBb) puede ser convertido en un compuesto de fórmula (IB) utilizando agentes apropiados;
vi)
Opcionalmente, si se desea, los compuestos de fórmula (IBb) o (IB) se convierten en sales farmacéuticamente aceptables.
Las reacciones descritas en los procesos definidos en el esquema II que antecede, pueden ser llevadas a cabo utilizando los métodos que se describen en la presente:
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Método F
La oxima de fórmula VII puede ser convertida en alcohol de fórmula VIII haciéndola reaccionar con dos equivalentes de una base adecuada para producir un di-anión que está además acilado. Se pueden utilizar bases tales como n-BuLi, hidruro de sodio, LDA, LiHMDS, NaHMDS y similares, o una mezcla de los mismos. Se puede utilizar una temperatura comprendida en la gama de entre -78ºC y la temperatura ambiente. Con preferencia, la formación del di-anión se realiza en la gama de -78ºC a -40ºC. Agentes de acilación adecuados son los ésteres, anhídridos, acil imidazoles y similares. La reacción se realiza bajo un medio de atmósfera inerte utilizando gases inertes como N_{2}, He o Ar. La condición anhidra es muy crítica para que se proporcione un buen producto y un buen rendimien-
to.
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Método G
El alcohol de fórmula VIII puede ser convertido en isooxazol de fórmula IX por deshidratación en presencia de un ácido. Se pueden usar solventes tales como etanol, THF, tolueno, xileno o similares, o una mezcla de los mismos. Los ácidos adecuados pueden ser PTSA, H_{2}SO_{4}, HCl, HBr, ácido canforsulfónico, ácido piridinio paratolueno sulfónico, y similares. La cantidad de ácido utilizada puede ser catalítica o sub-estequiométrica o estequiométrica, para efectuar la deshidratación. Se puede usar una temperatura comprendida en la gama de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s).
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Método B
El compuesto mercapto de fórmula IX puede ser convertido en sulfóxido de fórmula X haciéndolo reaccionar con un agente oxidante según se ha descrito en el Método B del esquema I anterior.
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Método C
Los compuestos sulfóxido de fórmula X pueden ser convertidos en compuestos sulfoximina de fórmula (IBb) por reacción con agentes de iminación adecuados según se ha descrito con anterioridad en el Método C del esquema
I.
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Método D
Las sulfoximinas de fórmula (IBb) pueden ser convertidas en compuestos de fórmula (IB) por reacción con agentes de alquilación/acilación apropiados en presencia de una base, según se ha descrito con anterioridad en el método D del esquema I.
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Método E
Los compuestos X pueden ser convertidos directamente en compuestos de fórmula (IB) por reacción con reactivos adecuados según se ha descrito anteriormente en el Método E del esquema I, tales como Tosil azida, Cloramina T, en solventes tales como etanol, metanol y similares, seguido de una basificación para producir grupos R_{1} = Tosil. Alternativamente, la reacción con aril aminas en presencia de t-BuOCl proporciona N-aril sulfoximinas según se ha descrito en el método E del esquema I.
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Esquema III
El compuesto de fórmula general (IC), en la que todos los símbolos son según se han definido en lo que antecede, puede ser preparado mediante un proceso definido en el esquema III, que comprende:
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i)
Hacer reaccionar hidracina de fórmula general XI con 1,3-dicetona de fórmula general XII, para obtener un compuesto de fórmula general XIII;
ii)
Oxidar el compuesto de fórmula XIII con agentes de oxidación apropiados para obtener un compuesto de fórmula general XIV;
iii)
Hacer reaccionar sulfóxido de fórmula XIV con agentes apropiados, para obtener un compuesto de fórmula general (ICc);
iv)
Opcionalmente, el compuesto de fórmula XIV puede ser convertido en un compuesto de fórmula (IC) mediante agentes adecuados, para obtener un grupo R^{1} apropiado. Alternativamente, el compuesto de fórmula (ICc) puede ser convertido en un compuesto de fórmula (IC) utilizando agentes apropiados;
v)
Opcionalmente, si se desea, los compuestos de fórmula (ICc) o (IC) se convierten en sales farmacéuticamente aceptables.
Las reacciones descritas en los procesos definidos en el esquema III anterior, pueden ser llevadas a cabo utilizando los métodos que aquí se describen:
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Método H
El hidrazeno de fórmula XI o sus sales de adición de ácido, se pueden convertir en un compuesto de fórmula XIII por reacción con 1,3-dicetonas apropiadamente sustituidas, de fórmula XII. Se pueden utilizar reactivos como acetato de sodio, aunque no son críticos. Se pueden utilizar solventes tales como alcoholes, como el etanol, metanol, isopropanol y similares, THF, dioxano, tolueno, xileno, ciclohexano, heptano, hexano y similares, o mezclas de los mismos. Se puede hacer uso de una temperatura comprendida en la gama de entre 20ºC y la temperatura de reflujo del solvente, con preferencia comprendida en la gama de 60ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s). Se puede mantener una atmósfera inerte utilizando N_{2}, He o gas argón.
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Método B
El compuesto pirazol de fórmula XIII puede ser convertido en sulfóxido de fórmula XIV por reacción con un agente de oxidación como se ha descrito anteriormente en el método B del esquema I.
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Método C
Los compuestos sulfóxido de fórmula XIV pueden ser convertidos en compuestos sulfoximina de fórmula (ICc) por reacción con agentes de iminación adecuados según se ha descrito anteriormente en el método C del esquema
I.
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Método D
Las sulfoximinas de (ICc) pueden ser convertidas en compuestos de fórmula (IC), por reacción con agentes de alquilación/acilación apropiados en presencia de una base, según se ha descrito anteriormente en el método D del esquema I.
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Método E
Los compuestos IV pueden ser convertidos directamente en compuestos de fórmula (IC) por reacción con reactivos adecuados, tales como Tosil azida, Cloramina T, en solventes tales como etanol, metanol y similares, seguido de una basificación para producir grupos R_{1} = Tosil. Alternativamente, la reacción con aril aminas en presencia de t-BuOCl proporciona N-aril sulfoximinas según se ha descrito en el método E del esquema I.
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Esquema IV
El compuesto de fórmula general (ID), en la que todos los símbolos son según se han definido anteriormente, puede ser preparado mediante un proceso definido en el esquema IV, el cual comprende:
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El compuesto de XV, en el esquema IV que antecede, puede ser convertido en un compuesto de fórmula general (ID) definido anteriormente, mediante un procedimiento que comprende:
i.
Oxidar el compuesto de fórmula XV con agentes de oxidación apropiados, para obtener un compuesto de fórmula general XVI;
ii.
Hacer reaccionar sulfóxido de fórmula XVI con agentes apropiados, para obtener un compuesto de fórmula general (IDd);
iii.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (IDd) obtenido en ii) anterior, puede ser convertido en un compuesto de fórmula (ID) mediante agentes adecuados para obtener un grupo R^{1} apropiado;
iv.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula XVI puede ser convertido directamente en un compuesto de fórmula (ID) utilizando reactivos apropiados;
v.
Opcionalmente, si se desea, el compuesto de fórmula (IDd) o (ID) puede ser convertido en sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de fórmula general (ID) puede ser preparado mediante un proceso definido en el esquema IV, que comprende:
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Método B
El compuesto de lactona de fórmula XV, puede ser convertido en sulfóxido de fórmula XVI por reacción con un agente oxidante según se ha descrito anteriormente en el método B del esquema I.
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Método C
Los compuestos sulfóxido de fórmula XVI pueden ser convertidos en compuestos sulfoximina de fórmula (IDd) por reacción con agentes de iminación adecuados según se ha descrito anteriormente en el método C del esquema I.
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Método D
Las sulfoximinas de (IDd) pueden ser convertidas en compuestos de fórmula (ID), por reacción con agentes de alquilación/acilación apropiados en presencia de una base, según se ha descrito en el método D del esquema I.
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Método E
Los compuestos XVI pueden ser convertidos directamente en compuestos de fórmula (ID) por reacción con reactivos adecuados, tales como Tosil azida, Cloramina T, en solventes tales como etanol, metanol y similares, seguido de una basificación para producir grupos R_{1} = Tosil. Alternativamente, la reacción con aril aminas en presencia de t-BuOCl proporciona N-aril sulfoximinas como se ha descrito en el método E del esquema I.
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Esquema V
El compuesto de fórmula general (IE), en la que los símbolos son según se han definido en lo que antecede, puede ser preparado mediante un proceso definido en el esquema V, el cual comprende:
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i.
Hacer reaccionar compuesto de fórmula XVII, con un compuesto de fórmula XVIII para obtener el compuesto de fórmula XIX;
ii.
Oxidar el compuesto de XIX con agentes oxidantes apropiados para obtener un compuesto de fórmula general XX;
iii.
Hacer reaccionar sulfóxido de fórmula XX, con agentes apropiados, para obtener un compuesto de fórmula general (IEe);
iv.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (IEe) obtenido en iii) anterior, puede ser convertido en un compuesto de fórmula (IE) mediante agentes adecuados, para obtener un grupo R^{1} apropiado;
v.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula XX puede ser convertido directamente en un compuesto de fórmula (IE) utilizando reactivos apropiados;
vi.
Opcionalmente, si se desea, el compuesto de fórmula (IEe) o (IE) puede ser convertido en sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de fórmula general (IE) puede ser preparado mediante un proceso definido en el esquema V, el cual comprende:
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Método I
El compuesto ceto de fórmula general XVII, puede ser convertido en un compuesto de fórmula XIX por reacción con un compuesto de fórmula XVIII. Se pueden utilizar reactivos tales como acetato de amonio. La reacción puede ser llevada a cabo utilizando solventes como ácido propiónico, o sin la utilización de solvente. La temperatura de reacción puede estar en la gama de entre la ambienta y 150ºC o temperatura de reflujo del (de los) solvente(s)
utilizado(s).
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Método B
El compuesto de piridina de fórmula XIX, puede ser convertido en sulfóxido de fórmula XX por reacción con un agente oxidante tal como se ha descrito anteriormente en el método B del esquema I.
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Método C
Los compuestos sulfóxido de fórmula XX pueden ser convertidos en compuestos sulfoximina de fórmula (IEe) por reacción con agentes de iminación adecuados según se ha descrito anteriormente en el método C del esquema
I.
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Método D
Las sulfoximinas de (IEe) pueden ser convertidas en compuestos de fórmula (IE) por reacción con agentes de alquilación/acilación apropiados en presencia de una base, según se ha descrito anteriormente en el método D del esquema I.
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Método E
Los compuestos XX pueden ser convertidos directamente en compuestos de fórmula (IE) por reacción con reactivos adecuados, tal como Tosil azida, Cloramina T, en solventes tales como etanol, metanol y similares, seguido de basificación para producir grupos R_{1} = Tosil. Alternativamente, la reacción con aril aminas, en presencia de t-BuOCl, proporciona N-aril sulfoximinas según se ha descrito en el método E del esquema I.
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Esquema VI
El compuesto de fórmula general (IF), en el que los símbolos son según se ha definido en lo que antecede, puede ser preparado mediante un proceso definido en el esquema VI, el cual comprende:
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10 
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i.
Hacer reaccionar hidracina, de fórmula general XXII, con 1,3-dicetona de fórmula general XXI, para obtener un compuesto de fórmula general XXIII;
ii.
Oxidar un compuesto de fórmula XXIII con agentes de oxidación apropiados, para obtener un compuesto de fórmula general XXIV;
iii.
Hacer reaccionar sulfóxido de fórmula XXIV, con agentes apropiados, para obtener un compuesto de fórmula general (IFf);
iv.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula XXIV puede ser convertido en un compuesto de fórmula (IF) mediante agentes adecuados para obtener un grupo R^{1} apropiado. Alternativamente, el compuesto de fórmula (IFf) puede ser convertido en un compuesto de fórmula (IF) utilizando agentes apropiados.
v.
Opcionalmente, si se desea, los compuestos de fórmula (IFf) o (IF) se convierten en sales farmacéuticamente aceptables.
Las reacciones descritas en los procesos definidos en el esquema VI anterior, pueden ser llevadas a cabo utilizando los métodos descritos en la presente.
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Método H
La hidracina de fórmula XXII, o sus sales de adición de ácido, pueden ser convertidas en un compuesto de fórmula XXIII, por reacción con 1,3-dicetonas de fórmula XXI, apropiadamente sustituidas. Se pueden utilizar reactivos tales como el acetato de sodio, pero no son críticos. Se pueden utilizar solventes tales como alcoholes del tipo del etanol, metanol, isopropanol y similares, THF, dioxano, tolueno, sileno, ciclohexano, heptano, hexano, y similares, o mezclas de los mismos. Se puede utilizar una temperatura comprendida en la gama de entre 20ºC y la temperatura de reflujo del solvente, con preferencia se puede utilizar una temperatura comprendida en la gama de entre 60ºC y la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s). Se puede mantener una atmósfera inerte utilizando N_{2}, He o gas
argón.
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Método B
El compuesto pirazol de fórmula XXIII puede ser convertido en sulfóxido de fórmula XXIV por reacción con un agente de oxidación según se ha descrito anteriormente en el método B del esquema I.
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Método C
Los compuestos sulfóxido de fórmula XXIV pueden ser convertidos en compuestos sulfoximina de fórmula (IFf) por reacción con agentes de iminación adecuados, según se ha descrito anteriormente en el método C del esquema
I.
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Método D
Las sulfoximinas de (IFf) pueden ser convertidas en compuestos de fórmula (IF), por reacción con agentes de alquilación/acilación apropiados en presencia de una base según se ha descrito anteriormente en el método D del esquema I.
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Método E
Los compuestos XXIV pueden ser convertidos directamente en compuestos de fórmula (IF) por reacción con reactivos adecuados, tales como Tosil azida, Cloramina T, en solventes tales como etanol, metanol y similares, seguido de basificación para producir grupos R_{1} = Tosil. Alternativamente, la reacción con aril aminas en presencia de t-BuOCl, proporciona N-arilsulfoximinas según se ha descrito en el método E del esquema I.
Está previsto que las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de la invención, definan aunque sin limitación sales de la porción de ácido carboxílico cuando está presente en la molécula, tal como sales de metal alcalino como son sales de Li, Na y K; sales de metal alcalino térreo tales como sales de Ca y Mg; sales de bases orgánicas tales como lisina, arginina, guanidina y sus derivados, que pueden estar opcionalmente sustituidas, dietanolamina, colina, trometamina y similares; sales de amino o sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden ser sales de adición de ácido que definen, aunque sin limitación, sulfatos, bisulfatos, nitratos, fosfatos, percolatos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, fumaratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, benzenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos, y similares. Los solvatos farmacéuticamente aceptables pueden ser hidratos o comprender otros solventes de cristalización tales como alcoholes.
Se apreciará que en cualquiera de las reacciones mencionadas en lo que antecede, cualquier grupo reactivo en la molécula substrato puede estar protegido, de acuerdo con la práctica química convencional. Grupos de protección adecuados en cualquiera de las reacciones mencionadas en lo que antecede, son los utilizados convencionalmente en el estado de la técnica. Los procedimientos de formación y extracción de tales grupos de protección son los métodos convencionales apropiados para que la molécula sea protegida. T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica", John Wiley & Sons, Inc., 1999, 3ª Ed., 201-245, junto con las referencias contenidas en ese documento.
Las sales de adición de ácido, siempre que sean aplicables, pueden ser preparadas por tratamiento con ácidos tales como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzeno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido hidroxinaftoico, ácido metano sulfónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares, en solventes tales como agua, alcoholes, éteres, etil acetato, dioxano, THF, acetonitrilo, DMF, o una alquil cetona inferior tal como acetona, o mezclas de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención comprende una composición farmacéutica que contiene al menos uno de los compuestos de fórmula general (I), sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como ingrediente activo, junto con portadores, diluyentes y similares empleados farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención, pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales, por ejemplo según se describe en "Remington: Ciencia y Práctica de Farmacia", 19ª Ed., 1995. Las composiciones pueden estar en formas convencionales, tal como en cápsulas, tabletas, polvos, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles o aplicaciones tópicas. Pueden contener portadores sólidos o líquidos adecuados, o estar en un medio estéril adecuado para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones pueden contener del 0,5 al 20%, con preferencia del 0,5 al 10% en peso, del compuesto activo, siendo el resto portadores, excipientes, diluyentes y similares, farmacéuticamente aceptables.
Debido a la actividad de la COX-1/COX-2 mezclada, los compuestos de fórmula (I) representan buenos compuestos anti-inflamatorios que tienen menos efectos nocivos colaterales que los NSAIDs, también como inhibidores selectivos de la COX-2.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, la fiebre o la inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida por prostanoides, o para la prevención del cáncer colo-rectal.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la inflamación y de los desórdenes relacionados con la inflamación, mediante administración a un sujeto de una cantidad terapéutica del compuesto de fórmula I, o de su sal activa. La inflamación se asocia a una diversidad de condiciones de enfermedad. Una lista de tales condiciones de enfermedad que pueden ser tratadas mediante inhibidores de ciclooxigenasa e inhibidores de COX-2, en particular, se encuentra incluida en los documentos US 5604253 y 5908852, y WO9638442, WO9603392 y WO9714691. Tales condiciones incluyen dolor, fiebre e inflamación de una variedad de condiciones incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe o a otras infecciones virales, resfriado común, dolor de espalda y de cuello, dismenorrea, jaqueca, dolor de muelas, luxaciones y torceduras, calambres menstruales, labor prematura. Tales compuestos pueden ser utilizados también en el tratamiento de la artritis, incluyendo, aunque sin limitación, la artritis reumatoide, las espondiloartropatías, la artritis gotosa, la osteoartritis, la artritis eritematosa lupus sistémica y la juvenil. También se utilizan en el tratamiento de desórdenes de la inflamación de la piel, tales como la psoriasis, el eccema, las quemaduras y la dermatitis.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser utilizados también como alternativa a los NSAIDs, en particular cuando tales medicamentos anti-inflamatorios no-esteroides pueden estar contraindicados, tal como en el tratamiento de pacientes con desórdenes gastrointestinales incluyendo úlceras péptidas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerante, diverticulitis, enfermedad de Crohn, síndrome inflamatorio del intestino y síndrome de intestino irritable, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, sangrado gastrointestinal y desórdenes de coagulación, enfermedad renal (por ejemplo, función renal dispareja), tanto con anterioridad a la cirugía como a la toma de anticoagulantes, y los susceptibles a los NSAIDs.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden inhibir las transformaciones neoplásicas celulares y el crecimiento tumoral metastático, y por ello ser útiles en el tratamiento del cáncer. En particular, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de neoplasia que produce prostaglandina mediante tratamiento del sujeto con una cantidad terapéutica del compuesto (I). De ese modo, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para la prevención y el tratamiento del cáncer, tal como el cáncer colo-rectal y el cáncer de labios, boca, esófago, pecho, pulmón, próstata, vejiga, páncreas, cérvix y piel, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer ovárico, cáncer cervical, y similares. El uso de inhibidores de la COX-2 en las enfermedades mencionadas en lo que antecede ha sido discutido en los documentos US 5972986 y WO 0076983 & 9714691. Tales compuestos pueden ser también útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como las enfermedades vasculares, jaquecas por migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de articulación neuromuscular incluyendo la miastenia gravis, las enfermedades de la materia blanca incluyendo la esclerosis múltiple, la sarcoidosis, el síndrome nefrótico, el síndrome de Behcet, la polimiositis, la gingivitis, la nefritis, la hipersensibilidad, el hinchazón después de un golpe, la isquemia miocárdica, y similares. Los compuestos podrían ser utilizados también en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como la retinitis, las renopatías, la uveítis, la fotofobia ocular, y los daños agudos en el tejido ocular. También son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como el asociado a las infecciones virales y la fibrosis
cística.
Los compuestos de la invención pueden ser también útiles para el tratamiento de determinados desórdenes del sistema nervioso central, tales como las demencias corticales incluyendo la enfermedad de Alzheimer (Bratisl Lek Listy 2001; 102 (3): 123-132) y los daños en el sistema nervioso central resultantes de heridas, isquemia y trauma. Estos compuestos podrán ser también utilizados en la mitigación del dolor neuropático. Los compuestos de la invención son útiles como agentes anti-inflamatorios, tal como para el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos colaterales dañinos. Estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, síndrome de angustia respiratoria, síndrome de shock por endotoxinas, y ateroescle-
rosis.
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Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles en el tratamiento de los desórdenes intermediados por angiogénesis. Los desórdenes intermediados por angiogénesis que pueden ser tratados con inhibidores de ciclooxigenasa se han descrito en los documentos U.S. 6025353 y WO 00769083. De acuerdo con estas patentes, tales desórdenes incluyen, por ejemplo, metástasis, rechazo de injerto de la córnea, neovascularización ocular, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental, glaucoma neovascular, úlcera gástrica, hemaginomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe, necrosis avascular del hueso, y endometriosis.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos son también útiles para tratamientos veterinarios de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo los mamíferos, los roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen los caballos, los perros y los gatos.
Los presentes compuestos pueden ser utilizados también como co-terapias, de forma parcial o completa, en lugar de otros anti-inflamatorios convencionales tales como los esteroides, los NSAIDs, los inhibidores de 5-lipoxigenasa, los antagonistas del receptor LTB_{4} y los inhibidores de la hidrolasa LTA_{4}. También pueden ser utilizados en terapias de combinación con opioides y con otros analgésicos, incluyendo los analgésicos narcóticos, los antagonistas del receptor Mu, los antagonistas del receptor Kappa, los analgésicos no-narcóticos, los inhibidores de captación de monoamina, los agentes reguladores de adenosina, los derivados cannabinoides, los antagonistas de la sustancia P, los antagonistas del receptor neuroquini-1, y los bloqueantes del canal sodio, entre otros.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un desorden o una condición que puede ser tratada mediante inhibición COX en un mamífero, con preferencia el ser humano, el gato, el ganado o el perro, que comprende una cantidad efectiva inhibidora de COX de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la inflamación y de enfermedades similares, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) de esta invención o su sal a un mamífero, incluyendo un ser humano, un gato, el ganado o un perro. El citado compuesto inhibidor se utiliza en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos, tales como:
A)
en una condición en la que una articulación se ha inflamado, junto con una infección bacteriana, fungal, protozoal y/o viral, dicho compuesto inhibitorio se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifungal, antiprotozoicos, y/o antivirales,
i)
Mientras se requiere un tratamiento múltiple del dolor y de la inflamación, el compuesto debe ser administrado en combinación con inhibidores de otros mediadores de inflamación, consistentes en miembros de los siguientes grupos: NSAIDs, antagonistas del receptor H_{1}, antagonistas del receptor quinin-B_{1}- y B_{2}-; inhibidores de prostaglandina elegidos en el grupo consistente en antagonistas del receptor PGD-, PGF-, PGl_{2} y PGE-; inhibidores de tromboxano A_{2} (TXA_{2}-); inhibidores de 5-, 12- y 15-lipoxigenasa; inhibidores de leucotrieno LTC_{4}-, LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4}; antagonistas del receptor PAF-; gluco-corticoides antiinflamatorios; agentes anti-gota, incluyendo la colchicina; inhibidores de xantina oxidasa, incluyendo el alopurinol; y agentes uricosúricos elegidos a partir de probenecid, sulfin-pirazona, y benzobromarona,
B)
Cuando se tratan desórdenes de mamíferos más viejos, el citado compuesto se administra en combinación con miembros elegidos a partir de cualquiera de los grupos siguientes: medicamentos terapéuticos cognitivos, anti-hipertensivos y otros medicamentos cardiovasculares elegidos entre diuréticos, vasodilatadores, antagonistas del receptor \beta-adrenérgico, inhibidores ACE solos o en combinación con inhibidores neutros de endopeptidasa que pretenden desviar las consecuencias de la ateroesclerosis, la hipertensión, la isquemia miocárdica, la angina, el fallo congestivo del corazón, y el infarto de miocardio.
Para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede, los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados, por ejemplo, de forma oral, tópica, parenteral, mediante espray de inhalación, o rectalmente, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias causadas por citoquinas, especialmente la TNF-\alpha, ya sea inhibiendo la producción, o ya sea inhibiendo la enzima de conversión de la TNF-\alpha, o ya sea inhibiendo la propia TNF-\alpha.
En general, la dosificación para los seres humanos estará preferentemente comprendida en la gama de 100 mg por kg de peso corporal por día, aunque se pueden producir variaciones, dependiendo del peso, del sexo y de la condición del sujeto que se esté tratando, del estado de la enfermedad que se esté tratando y de la vía de administración particular. Sin embargo, el nivel de dosificación preferido debe estar comprendido en la gama de entre 0,1 mg y 10 mg por kg de peso corporal y día, en una dosis única o dividida.
Para los mamíferos no humanos, por ejemplo perros, gatos, caballos u otro ganado, la dosificación deberá ser de entre alrededor de 0,01 mg/kg hasta alrededor de 20,0 mg/kg/día, y más preferiblemente de entre alrededor de 0,5 mg/kg hasta alrededor de 8,0 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, por cualquiera de las vías que se ha indicado anteriormente, en dosis únicas o múltiples. De manera más específica, los compuestos novedosos descritos en la invención pueden ser administrados en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden ser combinados con portadores inertes farmacéuticamente aceptables en forma de tabletas, cápsulas, pastillas, caramelos endurecidos, polvos, espráis, cremas, emplastos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Los portadores pueden incluir diluyentes sólidos o rellenos, medios acuosos estériles y diversos solventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, para consumo oral, las composiciones farmacéuticas pueden ser edulcoradas y/o aromatizadas adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces según se ha descrito en la invención, están presentes en las composiciones a niveles de concentración comprendidos en la gama de un 5% a un 60% en peso, con preferencia desde un 10% hasta un 50% en
peso.
Para administración oral, las tabletas pueden ser combinadas con diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dipotasio y glicina, junto con diversos desintegradores tales como almidón, más preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico, carbonato de sodio y determinados silicatos complejos; junto con ligantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia, humectantes tales como, por ejemplo, glicerol; agentes retardantes de solución, tales como, por ejemplo, parafina; aceleradores de absorción tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; agentes de mojado tales como alcohol de cetilo y glicerol monoestearato; absorbentes como el caolín y la arcilla de bentonita. Adicionalmente, se añaden con frecuencia como agentes lubricantes, a efectos de formación de tabletas, el estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, talco, estearato de calcio, glicoles sólidos de polietileno, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes de
tamponación.
Se puede emplear también un tipo similar de composiciones sólidas como rellenos y excipientes en cápsulas de gelatina blandas y duras; los materiales preferidos incluyen lactosa, leche, azúcar o glicoles de polietileno de alto peso molecular.
Los compuestos activos pueden estar también en forma micro-encapsulada utilizando uno o más de los excipientes indicados en lo que antecede. Las formas de dosificación sólida en tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos que son bien conocidos en el campo de la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa y almidón. Éstas pueden contener también sustancias adicionales para, por ejemplo, formar tabletas lubricantes y otras sustancias como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, las tabletas y las píldoras, la formulación puede contener también agentes de tamponación. Éstos pueden estar también formulados de modo que liberen el (los) ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de manera retardada. Se puede conseguir lo mismo utilizando agentes incrustados tales como, por ejemplo, sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen las emulsiones, micro-emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables. Para tal consumo oral, resulta deseable combinar el ingrediente activo con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o tintes, si se desea. Los diluyentes pueden ser elegidos entre agua, etanol, propileno glicol, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de benzilo, benzil benzoato, 1,3 butileno glicol, tetrahidrofurfuril alcohol, glicoles de polietileno y ésteres de ácidos grasos como sorbitano y diversas combinaciones de los mismos. Para mamíferos distintos de los humanos, las composiciones de la sustancia activa se modifican adecuadamente.
Para administración parenteral, las soluciones del compuesto se preparan ya sea en aceite de sésamo o de cacahuete, o ya sea en propileno glicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ser tamponadas adecuadamente, en caso necesario, y el diluyente debe ser transformado primero en isotónico. Las soluciones acuosas son adecuadas a efectos de inyección intravenosa mientras que las soluciones aceitosas son adecuadas a efectos de inyección intra-articular, intramuscular y subcutánea. Las composiciones mencionadas anteriormente pueden ser preparadas fácilmente bajo condiciones estériles siguiendo técnicas farmacéuticas bien conocidas por los expertos en la
materia.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser también administrados en forma de composiciones para la administración rectal o vaginal del ingrediente activo con un excipiente no-irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, entre 10ºC y 32ºC), pero líquido a la temperatura rectal, y que se funda en el recto o en la vagina para liberar el ingrediente activo. Tales materiales son los polietileno glicoles, la manteca de cacao, los supositorios y la cera.
Para administración bucal, la composición puede adoptar forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional.
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Para administración transdérmica y tópica, las formas de dosificación podrán incluir los ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, espráis e inhaladores. Los parches transdérmicos pueden ser preparados siguiendo las técnicas convencionales de suministro de medicamento, y ser aplicados a la piel de un mamífero, con preferencia un humano o un perro, que haya de ser tratado. Las soluciones oftálmicas, las gotas óticas, los ungüentos oculares, y los polvos, pueden ser utilizados también como medio para la provisión de dosificaciones terapéuticas a los pacientes, según sea necesario.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, adicionalmente al ingrediente activo, excipientes como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietileno glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de zinc, y sus mezclas.
Los polvos y espráis pueden contener, adicionalmente a la sustancia activa, excipientes como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o sus mezclas. Los espráis contendrán adicionalmente propelentes como clorofluorohidrocarburos.
Los compuestos de la presente invención han sido probados respecto a sus actividades biológicas mediante prueba de edema de almohadilla de pie inducido por carrageno en ratas Wistar tanto machos como hembras de acuerdo con el protocolo estándar descrito en la literatura (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962); Otterness y Bliven, Modelos de Laboratorio para Ensayar NAIDS, en Medicamentos Anti-Inflamatorios No-Esteroides (J. Lombardino, ed. 1985)). El protocolo seguido fue según se describe a continuación:
Se adquirieron ratas Wistar en Experimental Animal Facility of Zydus Research. Centre. Los animales fueron alojados en habitaciones ambientalmente controladas, con comida y agua disponibles ad libitum. Todos los protocolos experimentales fueron aprobados por el Institutional Animal Ethics Commitee. Los animales fueron divididos en diferentes grupos, comprendiendo cada grupo cinco-seis animales. Tras ayunar durante toda una noche, los animales del grupo de control recibieron el vehículo solamente por ingestión oral, mientras que los animales de los otros grupos recibieron diferentes dosis de la(s) sustancia(s) de prueba. Cada rata recibió el mismo volumen de la formulación, es decir, 2 ml/kg en base al peso corporal. Una hora después de la administración del vehículo o la sustancia de prueba, todos los animales recibieron una inyección sub-plantar de carrageno (1% p/v en solución salina). Se midió el volumen de la garra a 0, 1, 3 y 5 horas después de la inyección de carrageno. La actividad anti-inflamatoria, expresada como % de la inhibición de la hinchazón de la garra, se calculó midiendo el cambio en el volumen de la garra a diferentes intervalos de tiempo después de la inyección de carrageno respecto a los valores correspondientes a 0 horas, utilizando la fórmula siguiente:
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%\ Inhibición = \frac{(PVC - PVT)}{PVC}\ x\ 100
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En la que:
\quad
PVC = Cambio medio en el volumen de la garra de los animales de control;
\quad
PVT= Cambio medio en el volumen de la garra de los animales tratados.
Los compuestos de la presente invención inhibieron un 10% - 95% el edema de garra de rata a una dosis de 30 mg/kg. Los compuestos de la presente invención poseen propiedad analgésica y son eficaces frente al dolor por neuropatía. Los compuestos de la presente invención inhiben las coenzimas COX-1 y COX-2 en diferentes cantidades según se ha encontrado mediante ensayo sanguíneo completo humano (C. Brideau, S. Kargman, S. Liu; Inflammation Research, 45, 68-74 (1996)).
Las actividades inhibitorias de los compuestos representativos de la presente invención, se proporcionan en la tabla que sigue:
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11
12 
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La invención se explica con detalle mediante los ejemplos que se proporcionan a continuación.
Los datos espectrales 1H NMR que se proporcionan en las tablas (sub vacío) han sido registrados utilizando un espectrómetro de 300 MHz (Bruker AVANCE-300), y han sido mostrados en escala \delta. A menos que se indique otra cosa, el solvente utilizado para el NMR ha sido CDCl_{3}, utilizando tetrametil silano como estándar interno.
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Preparación 1
5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (Compuesto núm. 14) 
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13 
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Etapa 1
Preparación de N-ter-butoxicarbonil-N-(4-metilsulfanil)fenil hidracina
Una mezcla de 4-metilsulfanilyodobenzeno (10 g), ter-butilcarbazato (5,2 g), carbonato de calcio (18,2 g), yoduro de cobre (80 mg) y 1,10-fenantrolina (576 mg) en DMF (30 ml), fue agitada a 90ºC durante 18 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue cromatografiada sobre gel de sílice, utilizando un 5% de etil acetato en éter de petróleo como eluente para conseguir 6,2 g de producto en forma de líquido espeso.
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Etapa 2
Preparación de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol
Una mezcla de 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,4-trifluoro butano-1,3-diona (1,0 g) y N-ter-butoxicarbonil-N-(4-metiltio) fenil hidracina (0,9 g) (obtenido en la etapa 1) en HCl etanólico (25 ml, 12%), fue sometida a reflujo durante 24 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. Se añadió agua (50 ml) al residuo, y se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), secado sobre sulfato de sodio y evaporado bajo presión reducida. El producto obtenido fue cromatografiado sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 2% en éter de petróleo como eluente para conseguir 820 mg de un producto en forma de líquido
espeso.
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De la misma manera, los compuestos de la tabla 1 fueron preparados siguiendo el procedimiento que se ha descrito en lo que antecede:
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TABLA 1 
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16
17 
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Preparación 2
5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfinilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (Compuesto núm. 44) 
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18 
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A una solución de 5-(3-fluoro-4-metosifenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (compuesto núm. 14) (790 mg) en cloroformo (25 ml), se añadió ácido m-cloroperbenzoico (55-75%, 464 mg) en una porción a -40ºC, y se agitó a la misma temperatura durante una hora. La mezcla de reacción fue diluida con cloroformo (50 ml), lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (30 ml), agua (2 x 30 ml), secada sobre cloruro de calcio y evaporada bajo presión reducida. El producto obtenido fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo : éter de petróleo 7:3 como eluente, para conseguir 600 mg de un producto en forma de líquido espeso.
De la misma manera, se prepararon los compuestos de la tabla 2 siguiendo el procedimiento que se ha descrito en lo que antecede.
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19
TABLA 2 
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Preparación 3
5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (Compuesto núm. 74) 
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24 
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A una solución de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfinilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (Compuesto núm. 44) (570 mg) en cloroformo (25 ml), se añadió azida de sodio (186 mg) seguido de ácido sulfúrico concentrado (0,14 ml) a 0ºC, y se agitó a 40ºC durante 18 horas. Una cantidad igual de azida de sodio y de ácido sulfúrico que la añadida anteriormente, fue añadida cada dos horas durante cuatro veces y se agitó durante cuatro horas siguientes a 40ºC. La mezcla de reacción fue enfriada a 20ºC, diluida con cloroformo (50 ml), lavada con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml), agua (50 ml), secada sobre cloruro de calcio y evaporada bajo presión reducida para obtener el producto (500 mg) en forma de líquido espeso.
De la misma manera, se prepararon los compuestos de la tabla 3 siguiendo el procedimiento que se ha descrito en lo que antecede.
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TABLA 3 
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28
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Preparación 4
5-Cloro-3-(4-metilsulfanilfenil)-[2,3']bipiridinil (Compuesto núm. 93) 
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30 
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Una mezcla de 3-[2-(4-metilsulfanilfenil) acetil] piridina (0,9 g), 2-cloromalondialdehído (0,98 g) y acetato de amonio (1,85 g), fue calentada a 130ºC durante 16 horas, mientras se extraía por destilación el ácido acético formado. La mezcla de reacción fue enfriada, basificada con carbonato de sodio acuoso, extraída con diclorometano (2 x 100 ml), y secada sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica combinada fue calentada con carbón activado, filtrada y evaporada bajo presión reducida. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando un 10% a 50% de acetato de etilo en éter de petróleo como eluente, produciendo 280 mg de producto en forma de sólido de color amarillo oscuro.
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De la misma manera, se prepararon los compuestos de la tabla 4 siguiendo el procedimiento que se ha descrito en lo que antecede.
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TABLA 4
31
Los sulfuros obtenidos mediante el procedimiento descrito en la Preparación 4, fueron convertidos en los sulfóxidos correspondientes mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en la Preparación 2 anterior.
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TABLA 5 
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32
Los sulfóxidos obtenidos según el procedimiento que se ha descrito en la Preparación 5 fueron convertidos en las sulfoximinas correspondientes mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en la Preparación 3 anterior.
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TABLA 6 
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33 
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Los sulfuros de la fórmula general que se proporciona a continuación, fueron preparados de acuerdo con procedimientos bien conocidos en el estado de la técnica (por ejemplo, el que se describe en el documento WO 0181332).
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Los sulfuros de la fórmula general que se ha dado en lo que antecede, fueron convertidos en los sulfóxidos correspondientes mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en la Preparación 2 anterior.
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TABLA 7
36
Los sulfóxidos de la tabla 7 fueron convertidos en las sulfoximinas correspondientes mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en la Preparación 3 que antecede.
TABLA 8
38 
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Preparación 5
3-(3-Fluorofenil)-4-(4-metilsulfanil)-3H-tiazol-2-ona. (Compuesto núm. 113)
39
Etapa 1
Preparación de etil (3-fluorofenil) tiocarbamato
Una solución de 3-fluoroanilina (4 g) y sulfuro de bis(etoxitiocarbamil) (7,56 g) en 50 ml de EtCH, fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue triturado con pentano, produciendo 4,0 g de producto en forma de sólido ligeramente cremoso.
Etapa 2
Preparación de 3-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-4-(4-metilsulfanilfenil)-tiazolidin-2-ona
Una mezcla de etil (3-fluorofenil) tiocarbamato (1 g) (preparado en la etapa 1) y de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil) etanona (1,4 g) en 20 ml de THF, fue sometida a reflujo durante 8 horas. Se filtró un material ligeramente insoluble, el solvente fue evaporado a continuación, y el residuo fue extraído en diclorometano. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, evaporada y el residuo fue cristalizado a partir de éter, dando 0,8 g de un producto en forma de sólido amarillo.
Etapa 3
Preparación de 3-(3-fluorofenil-4-(4-metilsulfanil)-3H-tiazol-2-ona
A una solución de 3-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-4-(4-metilsulfanilfenil)-tiazolidin-2-ona (1 g) (preparado en la etapa 2), en etanol (50 ml), se añadieron 0,5 ml de HCl concentrado y se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 25ºC. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con etanol y secado para producir 0,8 g de producto en forma de sólido amarillo pálido. De manera similar, los compuestos de la tabla 9 fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito en lo que antecede.
TABLA 9
40 
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Los sulfuros descritos anteriormente fueron convertidos en los sulfóxidos correspondientes mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en la Preparación 2.
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TABLA 10 
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41 
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* Los sulfuros correspondientes fueron preparados de acuerdo con procedimientos conocidos en el estado de la técnica.
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Preparación 6
4-(4-Metilsulfoximinilfenil)-3-(3,4-diclorofenil)-3H-oxazol-2-ona (Compuesto núm. 121) 
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42 
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A una solución agitada de 4-(4-metilsulfinilfenil)-3-(3,4-diclorofenil)-3H-oxazol-2-ona (Compuesto núm. 115) (1,1 g) en 20 ml de diclorometano, se añadió O-mesitilenosulfonil hidroxilamina (1,12 g) a 25ºC, y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción fue basificada a pH 11 con solución de NaOH 2N, agitada durante 30 minutos y extraída con diclorometano (3 x 100 ml). El extracto orgánico fue secado sobre sulfato de sodio anhidro y evaporado bajo presión reducida. El producto crudo obtenido fue cromatografiado utilizado un 20 a 60% de etil acetato en éter de petróleo como eluente para proporcionar 670 mg de un producto puro a modo de goma.
De la misma manera, los compuestos de la tabla 11 fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito en lo que antecede.
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43 
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TABLA 11 
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44
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Preparación 7
3-(3,4-Diclorofenil)-4-[4-(N-cloroacetil)metilsulfoximinilfenil]-3H-oxazol-2-ona (Compuesto núm. 128) 
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46 
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A una solución de 3-(3,4-diclorofenil)-4-[4-metilsulfoximinalfenil]-3H-oxazol-2-ona (Compuesto núm. 119) (100 mg) y de trietil amina (0,18 ml) en THF seco (5 ml), se añadió cloruro de cloroacetil (59 mg) a 0ºC. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta 25ºC, y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción fue refrescada con agua y extraída con diclorometanol (3 x 10 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua, seguido de solución de salmuera, secado sobre cloruro de calcio y evaporado bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado sobre gel de sílice utilizando un 50% de etil acetato en éter de petróleo como eluente, produciendo 70 mg de producto en forma de sólido amarillo.
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De la misma manera, se prepararon los compuestos de la tabla 12 mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en lo que antecede.
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TABLA 12 
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Preparación 8
3-(4-Metoxifenil)-4-(4-metilsulfanil)-5-metil-isoxazol (Compuesto núm. 138) 
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48 
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Etapa 1
Preparación de 3-(4-metixifenil)-4-(4-metilsulfanil)-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ol
A una solución agitada de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-metilsulfanilfenil) etanona oxima (4,5 g) en THF seco (30 ml), se añadió una solución de n-butil litio (1,3 M, 30,7 ml) en hexano a -70ºC a lo largo de un período de 30 minutos. La mezcla de reacción fue calentada a 20ºC durante un período de 24 horas. A ésta se añadió etil acetato (2,1 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue refrescada con agua fría (100 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (100 ml), salmuera (100 ml), secado sobre sulfato de sodio y evaporado bajo presión reducida. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando un 10% de acetato de etilo en éter de petróleo como eluente, produciendo 4,1 g de producto crudo en forma de sólido amarillo pálido.
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Etapa 2
Preparación de 3-(4-metoxifenil)-4-(4-metilsulfanil)-5-metil-isoxazol
Una solución de 3-(4-metoxifenil)-4-(4-metilsulfanil)-5-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-ol (2,1 g) y PTSA (100 mg) en benzeno (20 ml) fue sometida a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a 25ºC, diluida con 50 ml de benzeno, y lavada con agua (50 ml) y a continuación con solución de salmuera (50 ml). El extracto orgánico fue secado sobre sulfato de sodio y evaporado bajo presión reducida para producir 1,7 g de un producto en forma de líquido espeso.
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Preparación 9
5-Cloro-4-(4-metil sulfanilfenil)-3-fenil isoxazol (Compuesto núm. 136) 
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Etapa 1
Preparación de 5-hidroxi-4-(4-metilsulfanilfenil)-3-fenil isoxazol
A una solución agitada de 1-fenil-2-(4-metilsulfanilfenil) etanona oxima (2,0 g) en THF seco (20 ml) se añadió una solución de n-butil litio (0,98 M, 25 ml) en hexano a -70ºC a lo largo de un período de 30 minutos. La mezcla de reacción fue calentada a 20ºC durante un período de 2 horas. A ésta, se añadió CO_{2} sólido (25 g), y la mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue refrescada con HCl 1N frío (20 ml) y extraída con etil acetato (3 x 50 ml). El extracto orgánico fue lavado con agua (100 ml); salmuera (100 ml), secado sobre sulfato de sodio y evaporado bajo presión reducida. El producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice, utilizando un 10% de acetato de etilo en éter de petróleo como eluente, produciendo 1,2 g de producto puro en forma de líquido espeso.
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Etapa 2
Preparación de 5-cloro-4-(4-metilsulfanilfenil)-3-fenil isoxazol
A una mezcla de 5-hidroxi-4-(4-metilsulfanilfenil)-3-fenil isoxazol (Compuesto preparado en la etapa 1) (0,6 g) y de trietilamina (0,43 ml), se añadió POCl_{3} (10 ml) bajo agitación, y la mezcla de reacción fue calentada a 70ºC durante 4 horas. Los solventes fueron evaporados y el producto crudo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo como eluente para producir 310 mg de un producto en forma de sólido amarillo pálido.
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De la misma manera, se prepararon los compuestos de la tabla que sigue, mediante el procedimiento que se ha descrito en la Preparación 8.
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TABLA 13 
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50 
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Los sulfuros de la tabla 13 fueron convertidos en los sulfóxidos correspondientes mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en la Preparación 2:
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TABLA 14 
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Los sulfóxidos de la tabla 14 fueron convertidos en las sulfoximinas correspondientes mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en la Preparación 3:
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TABLA 15 
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Preparación 10
5-(4-Metilsulfoximinilfenil)-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol (Compuesto núm. 155) 
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Etapa 1
Preparación de 5-(4-metilsulfanilfenil)-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol
Una solución de 4,4,4-trifluoro-(4-metilsulfanilfenil)-butano-1,3-diona (3,0 g) y de cloruro de fenil hidrazina (1,18 g) en etanol (20 ml), fue sometida a reflujo durante 7 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice utilizando un 20% de acetato de etilo en éter de petróleo como eluente, produciendo 2,25 g (% de rendimiento = 83, Peso Molecular = 334) de un producto a modo de goma.
^{1}H: 2,4(3H, s), 6,7(1H, s), 7,12(2H, dd, J = 6,3 & 2,3 Hz), 7,15(2H, dd, J = 6,3 & 2,2 Hz), 7,3(5H, m).
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Etapa 2
Preparación de 5-(4-metilsulfinilfenil)-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol
El compuesto del enunciado (1,3 g, % de rendimiento = 60, Peso molecular = 350), fue preparado a partir de 5-(4-metil sulfanilfenil)-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol (2,1 g) (preparado en la etapa 1 anterior) mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en la Preparación 2.
^{1}H: 2,7(3H, s), 6,8(1H, s), 7,3(2H, dd, J = 6,2 & 2,0 Hz), 7,4(5H, m), 7,6(2H, dd, J = 8,2 & 1,6 Hz).
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Etapa 3
Preparación de 5-(4-metilsulfoximinilfenil)-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol (Compuesto núm. 155)
El compuesto del enunciado (310 mg, % de rendimiento = 45, Peso molecular = 365), fue preparado a partir de 5-(4-metil sulfinilfenil)-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol (600 mg) (preparado en la etapa 2 anterior) mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en la Preparación 3.
^{1}H, CD_{3}OD: 3,8(3H, s), 7,17(1H, s), 7,3(2H, m), 7,7(2H, dd, J = 8,7 & 1,8 Hz), 8,1(2H, dd, J = 8,7 & 1,8 Hz).
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Preparación 11
Sal hidrocloruro de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (Compuesto núm. 167) 
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54
A 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (Compuesto núm. 74) (500 mg), se añadió HCl metanólico (10 ml, 15%) y se agitó a 25-30ºC durante 0,5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el aceite residual fue agitado con diisopropil éter para obtener el producto (440 mg) en forma de sólido blanquecino.
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Preparación 12
Sal bisulfato de 5-(3-metoxi-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfoximinil-fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (Compuesto núm. 168) 
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A 5-(3-metoxi-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfoximinilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (Compuesto núm. 75) (120 mg), se añadió una solución fría de acetona (10 ml) que contenía ácido sulfúrico (28 mg), y se agitó a 0ºC durante 30 minutos. El solvente fue evaporado bajo un flujo de nitrógeno, y el residuo fue agitado con diisopropil éter para obtener el producto (75 mg) en forma de sólido blanquecino.
De la misma manera, se prepararon los compuestos de la tabla 16 siguiendo el procedimiento que se ha descrito en la Preparación 11 - 12.
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TABLA 16
56 
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Referencias citadas en la descripción
La lista de referencias citadas por el solicitante se proporciona únicamente por conveniencia para el lector. Ésta no forma parte del documento de Patente Europea. Incluso aunque se ha puesto un gran cuidado en el listado de las referencias, no se excluyen los errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad en ese sentido.
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Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I), sus tautómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticamente aceptables, en el que G representa los grupos A, B, C, D, E & F, según se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
57 
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} representa grupos hidrógeno o acil; R_{2} representa (C_{1}-C_{10}) alquil; X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} pueden ser iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halo, carboxil, formil, amino, tio, hidroxi, o grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de (C_{1}-C_{10}) alquil que pueden ser lineales o ramificados, grupos alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquil, alcoxialquil, tioalquil, carboxialquil, haloalquil, aminoalquil, cianoalquil, alquiltio; pudiendo dos grupos adyacentes formar un grupo metilenodioxi o uno etilenodioxi; cuando G representa heterociclo "D", entonces al menos uno de los grupos definidos por X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} no es hidrógeno; R_{3} se elige a partir de (C_{1}-C_{10}) alquil sustituido o no sustituido, grupos simples o fusionados sustituidos o no sustituidos elegidos entre grupos aril y heteroaril; R_{4} y R_{5} se eligen a partir de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, carboxi, grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de (C_{1}-C_{10}) alquil lineal o ramificado, alcoxicarbonil, hidroxialquil, alcoxialquil, grupos fenil; Y representa O o S; W representa O o S.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque los sustituyentes sobre R_{3} y R_{4} se eligen a partir de ciano, halo, carboxil, amino, tio, hidroxi, o grupos sustituidos o no sustituidos elegidos entre (C_{1}-C_{10}) alquil que puede ser lineal o ramificado, perhaloalquil, alcoxi, acil, aciloxi, oxo, carboxialquil, haloalquil, aminoalquil, haloalcoxi, hidroxialquil, alcoxialquil, tioalquil, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilsulfoximinil, acilamino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, alcoxicarbonil, aminocarbonil y cicloalquil.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque los sustituyentes adecuados sobre X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} se eligen a partir de ciano, nitro, halo, carboxil, hidrazino, azido, formil, amino, tio, hidroxi, o grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de (C_{1}-C_{10}) alquil que pueden ser lineales o ramificados, alcoxi, alcoxicarbonil, acil, acilamino, aciloxi, hidrazinoalquil, alquilhidrazido, carboxialquil, haloalquil, aminoalquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, tioalquil, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, aril, aralquil, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquil, aralcoxialquil, alcoxicarbonil, grupos amidino.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque las sales farmacéuticamente aceptables son sales del ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzeno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido hidroxinaftoico, ácido metano sulfónico, ácido acético, ácido benzoico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se elige entre:
5-(4-Fluorofenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(4-Clorofenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(4-Metilfenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(4-Metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol,
1-(4-metilsulfoximinil fenil)-5-(4-n-propoxifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol,
5-(4-Etoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(4-Hidroxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(3,4-Difluorofenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol,
5-(4-Metoxi-3-metilfenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol,
5-(3-Cloro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(3-Bromo-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(3-Metoxi-4-metilfernil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
1-(2-Fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5-(4-Meetoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
1-(3-Fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5-(4-Metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol,
1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(1-naftil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(4-Metoxifenil)-3-metil-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-1H-pirazol,
1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(4-nitrofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(3-Metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(3,5-Difluoro-4-Metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazida,
5-(3-Hidroxi-4-metoxifenil)-1-(4-metilsaulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pieazol,
Ácido 5-(4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico,
3-(Hidroximetil)-5-(4-Metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-1H-pirazol,
Sulfato de 5-(4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-1H-pirazol-3-ilmetil hidrógeno,
5-{4-(2-Hidroxietoxi) fenil}-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(4-piridil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(3-piridil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(2-piridil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(4-Isopropoxifenil)-1-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
1-(4-Metilsulfoximinil fenil)-5-(2-tiofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-(4-Metilsulfoximinil fenil)-1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazol,
1-(4-Metoxifenil)-5-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol,
5-Etil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-fenil-isoxazol,
5-Metoximetil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-fenil-isoxazol,
3-(4-Fluorofenil)-5-metil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-isoxazol,
3-(4-Clorofenil)-5-metil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-isoxazol,
3-Etil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-5-fenil-isoxazol,
5-Cloro-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-fenil-isoxazol,
5-Metil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3-fenil-isoxazol,
3-(4-Metoxifenil)-5-metil-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-isoxazol,
3-(3,4-Diclorofenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona,
3-(4-Clorofenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona,
3-Fenil-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona,
3-(3,4-Difluorofenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona,
3-(3,4-Dimetoxifenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona,
3-(4-Metoxifenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2ona,
3-(4-Metilfenil)-4-(3-fluoro-4-metilsulfoximinil fenil)-5H-furano-2-ona,
5-Cloro-3-(4-metilsulfoximinil fenil)-6'-metil[2,3']bipiridinil,
5-Cloro-3-(4-metilsulfoximinil fenil)-[2,3']bipiridinil,
3-(3-Fluorofenil)-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3H-tiazol-2-ona,
3-(3,4-Diclorofenil)-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3H-oxazol-2-ona,
3-(3,4-Diclorofenil)-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3H-tiazol-2-ona,
3-(2-Fluorofenil)-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3H-oxazol-2-ona,
3-(4-Bromofenil)-4-(4-metilsulfoximinil fenil)-3H-oxazol-2-ona,
4-(4-Metilsulfoximinil fenil)-3-fenil-3H-oxazol-2-ona,
3-(3,4-Diclorofenil)-4-[4-(N-cloroacetil)metilsulfoximinil fenil]-3H-oxazol-2-ona,
3-(3,4-Diclorofenil)-4-[4-(N-acetil)metilsulfoximinil fenil]-3H-oxazol-2-ona,
3-(3,4-Diclorofenil)-4-[4-(N-metilsulfonil)metilsulfoximinil fenil)-3H-oxazol-2-ona,
3-(3,4-Diclorofenil)-4-[4-{N-(4-metilfenil)sulfonil}-metilsulfoximinil fenil]-3H-oxazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una composición farmacéutica, que comprende compuestos según se reivindica en cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un portador, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en forma de tableta, cápsula, polvo, gránulo, jarabe, solución o suspensión.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en la fabricación de un medicamento para tratar la inflamación o un desorden asociado a la inflación en un suje-
to.
9. El uso según se reivindica en la reivindicación 8, en el que el compuesto se administra oralmente, nasalmente, parenteralmente, tópicamente, transdérmicamente, o rectalmente.
\newpage
10. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I),
58
en los que G representa grupos sustituidos o no sustituidos, simples o fusionados, elegidos a partir de un grupo aril, heteroaril o de grupos heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N; R_{1} representa hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos elegidos entre grupos (C_{1}-C_{10}) alquil, aralquil, acil, alquilsulfonil, arilsulfonil; R_{2} representa (C_{1}-C_{10}) alquil, aralquil, o -NHR o -OR donde R representa hidrógeno o grupos (C_{1}-C_{6}) alquil inferior que pueden estar adecuadamente sustituidos;
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} pueden ser iguales o diferentes, y representan grupos hidrógeno, ciano, nitro, halo, carboxil, formil, hidrazino, azido, amino, tio, hidroxi, sustituidos o no sustituidos, elegidos a partir de grupos (C_{1}-C_{10}) alquil que puede ser lineal o ramificado, alquenil, oximealquil, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquil, alcoxialquil, tioalquil, carboxialquil, haloalquil, aminoalquil, cianoalquil, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alcoxicarbonilalquil, acil, aciloxi, aciloxialquil, aralquil, ariloxi, aralcoxi, araloxialquil, aralcoxialquil, aralquenil, acilamino, alquilamino, dialquilamino, aralquilamino, alcoxiamino, hidroxilamino, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil; pudiendo dos grupos adyacentes formar un grupo metilenodioxi o uno etilenodioxi; R_{3} se elige a partir de grupos (C_{1}-C_{10}) sustituidos o no sustituidos, grupos simples o fusionados, sustituidos o no sustituidos, elegidos a partir de grupos aril, heteroaril o heterocíclicos; R_{4} y R_{5} se eligen a partir de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, carboxi, grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de grupos alquil (C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, alcoxicarbonil, hidroxialquil, alcoxialquil, fenil; Y representa O o S; W representa O o S;
comprendiendo dicho procedimiento oxidizar un compuesto de fórmula (P) para obtener un compuesto de fórmula (Q) que es iminado con reactivos adecuados para obtener un compuesto de fórmula (I) que puede ser convertido en sus sales farmacéuticamente aceptables, si se desea.
59
11. El procedimiento según se reivindica en la reivindicación 10, en el que los grupos que representan G se eligen preferentemente entre A, B, C, D, E & F, según se describe a continuación, y todos los demás símbolos son como se han definido en lo que antecede:
60
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (P) según se define en la reivindicación 10, que comprende:
i.
hacer reaccionar una halocetona de fórmula II con un compuesto III para obtener un compuesto mercapto de fórmula (P);
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61 
\vskip1.000000\baselineskip
donde G representa:
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
y todos los demás símbolos son según se han definido en lo que antecede;
ii.
convertir la oxima de fórmula VII en un compuesto mercapto de fórmula (P),
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
donde G representa:
\vskip1.000000\baselineskip
630 
\vskip1.000000\baselineskip
y todos los demás símbolos son según se han definido en lo que antecede;
\newpage
iii.
hacer reaccionar la hidracina de fórmula XI con 1,3-dicetona de fórmula XII, para formar el compuesto mercapto de fórmula (P),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde G representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y todos los demás símbolos son según se han definido en lo que antecede;
iv.
hacer reaccionar el compuesto de fórmula XVII con el compuesto de fórmula XVIII, para obtener el compuesto mercapto de fórmula (P),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde G representa:
\vskip1.000000\baselineskip
660 
\vskip1.000000\baselineskip
y todos los demás símbolos son según se han definido en lo que antecede;
v.
hacer reaccionar el compuesto de fórmula XXI con el compuesto de fórmula XXII, para obtener el compuesto mercapto de fórmula (P),
vi.
67 
\vskip1.000000\baselineskip
donde G representa:
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
y todos los demás símbolos son según se han definido en lo que antecede.
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