JPH10504829A - シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのジアリール複素二環 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのジアリール複素二環発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法、及び該方法で用い られる幾つかの医薬組成物に係わる。 非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼとしても知られるプロスタ グランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害することによってその抗炎症、鎮痛及び下熱 活性を最も盛んに発揮し、かつホルモン誘発性子宮収縮及び或る種の癌増殖を抑 制する。最初は一つの形態のシクロオキシゲナーゼしか知られていなかったが、 この形態はシクロオキシゲナーゼ−１、もしくは元来ウシ精嚢において同定され た構成酵素に対応する。最近シクロオキシゲナーゼの、誘導性である第二の形態 （シクロオキシゲナーゼ−２）をコードする遺伝子が、最初はニワトリ、ネズミ 及びヒトソースからクローン化され、配列決定及び特性解明された。この酵素は 、ヒツジ、マウス及びヒトを含めた様々なソースからクローン化され、配列決定 及び特性解明されたシクロオキシゲナーゼ−１とは別個の酵素である。シクロオ キシゲ ナーゼの第二の形態であるシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒素 、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を含めた幾つかの物質によって急速かつ 容易に誘導可能である。プロスタグランジンは生理的作用と病理的作用との両方 を有するので、本発明者は、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１はプロス タグランジンの内因性基礎放出の大きな要因であり、従って胃腸統合性の維持及 び腎血流の持続などのプロスタグランジンの生理的機能において重要であると推 定した。これに対して、誘導形態であるシクロオキシゲナーゼ−２は、該酵素の 急速な誘導が炎症性物質、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどの物質に応 答して生起する場合プロスタグランジンの病理的作用の主な要因となると推定し た。即ち、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤は通常の非ステロイド性抗 炎症薬に類似の抗炎症、下熱及び鎮痛特性を有し、加えてホルモン誘発性子宮収 縮を抑制するであろうし、また潜在的抗癌作用を有するであろうが、該物質が機 構に基づく幾つかの副作用を誘起する恐れは小さい。このような化合物は特に、 胃腸に有毒である恐れがより小さく、腎臓に副作用を及ぼす恐れがより小さく、 出血時間への影響がより少なく、か つおそらくはアスピリン感受性の喘息患者において喘息発作を誘発する恐れがよ り小さいはずである。 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の潜在的有用性については、Ｎａｔｕｒｅ， Ｖｏｌ．３６７，ｐｐ．２１５−２１６，１９９４所載のＪｏｈｎ Ｖａｎｅの 論文中に短い記述が有る。発明の概要 本発明は、式Ｉ の新規な化合物、及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を治療する方法であっ て、そのような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の式Ｉの化合 物を投与することを含む方法を包含する。 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に用いられる、式Ｉの化 合物を含有する或る医薬組成物も包含する。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ 〔式中 （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｂ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− 、 （ｃ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ） −ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｄ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｅ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｃ （Ｏ）−ＯＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｆ）−Ｃ（Ｒ⁷）₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）₂−、−Ｏ− Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ⁷）₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、 （ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｈ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｊ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、 （ｋ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、 （ｌ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｍ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、 （ｎ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、 （ｏ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｐ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、 （ｑ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、 （ｒ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ− の中から選択され、 Ｒ¹は （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣＯＣＦ₃、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ₃、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）ＯＨ、及び （ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）ＮＨ₂ の中から選択され、 Ｒ²は （ａ）Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （ｂ）Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 （ｃ）一または二置換フェニルもしくはナフチルであって、置換基が （１）水素、 （２）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含めたハロ、 （３）Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 （４）Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ₃、 （７）Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （８）Ｎ₃、 （９）−ＣＯ₂Ｈ、 （１０）−ＣＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、及び （１３）−Ｃ_{1 〜6}アルキル−ＣＯ₂−Ｒ⁸ の中から選択される一または二置換フェニルもしくはナフチル、 （ｄ）一または二置換ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが５原子から成 る芳香単環であり、この環はＳ、ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、場 合によっては更に１個、２個または３個のＮ原子を有し、または ヘテロアリールが６原子から成る単環であり、この環はＮである１個のヘ テロ原子を有し、場合によっては更に１個、２個、３個または４個のＮ原子を有 し、置換基は （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含め たハロ、 （３）Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （４）Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 （５）Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ₃、 （８）Ｎ₃、 （９）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ、及び （１０）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_{1 〜4}アルキル の中から選択される一または二置換ヘテロアリール、 （ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール の中から選択され、 る置換基であり、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ₃、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （ｅ）−Ｑ¹、ただしＱ¹はＱ²、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）ＯＨ、 （ｆ）−Ｏ−Ｑ²、 （ｇ）−Ｓ−Ｑ²、及び （ｈ）任意に置換されており、置換基はアルキル鎖上に位置するＣ_{1 〜3}アルキル であり、Ｑ¹はＱ²、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）ＯＨである （１）−Ｃ_{1 〜5}アルキル−Ｑ¹、 （２）−Ｏ−Ｃ_{1 〜5}アルキル−Ｑ¹、 （３）−Ｓ−Ｃ_{1 〜5}アルキル−Ｑ¹、 （４）−Ｃ_{1 〜3}アルキル−Ｏ−Ｃ_{1 〜3}アルキル−Ｑ¹、 （５）−Ｃ_{1 〜3}アルキル−Ｓ−Ｃ_{1 〜3}アルキル−Ｑ¹、 （６）−Ｃ_{1 〜5}アルキル−Ｏ−Ｑ²、 （７）−Ｃ_{1 〜5}アルキル−Ｓ−Ｑ² の中から独立に選択され、 Ｑ²はＣＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、テトラゾリル−５−イル、またはＣ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶ ）Ｏ−Ｃ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_{1 〜6}アルキル の中から選択されるか、またはＲ⁵及びＲ⁶はこれらが結合した炭素と共に３個、 ４個、５個、６個または７個の原子から成る飽和炭素単環を構成し、もしくは同 一炭素上の２個の基Ｒ⁷は３個、４個、５個、６個または７個の原子から成る飽 和炭素単環を構成し、 Ｒ⁸は水素またはＣ_{1 〜6}アルキルであり、 Ｒ⁹は水素、Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはアリールであり、 ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ⁹、ＣＯ、Ｃ（Ｒ⁹）₂、Ｃ（Ｒ⁹）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｒ⁹）＝Ｃ （Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁹）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁹）−である〕の新規な化合物と その医薬に許容可能な塩、及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を治療する方 法であって、そのような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の式 Ｉの化合物を投与することを含む方法を包含する。 本発明の例には、 （ａ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］ フラン、 （ｂ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２− フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン、 （ｃ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−インデン− １−オン、 （ｄ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）インドール、 （ｅ）３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）インドール、 （ｆ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン、 （ｇ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン、 （ｈ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（アミノスルホニル）フェニ ル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン、 （ｉ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（アミノスルホニル） フェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン、 （ｊ）２−フェニル−３−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−４，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−５−オン が有る。 次の略号は示したような意味を有する。 Ａｃ ＝ アセチル Ｃ．Ｉ． ＝ 化学イオン化 ＤＢＵ ＝ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ ク−７−エン ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド ＤＭＡＰ ＝ ４−ジメチルアミノピリジン ＭＭＰＰ ＝ モノペルオキシフタル酸？？ ＭＭＰＰ ＝ モノペルオキシフタル酸マグネシウム ＭＰＰＭ ＝ モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物 ＮＢＳ ＝ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＳＡＩＤ ＝ 非ステロイド性抗炎症薬 ＰＣＣ ＝ クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ ＝ 二クロム酸ピリジニウム Ｐｈ ＝ フェニル ＰＰＡ ＝ ポリリン酸 ｒ．ｔ． ＝ 室温 Ｓｗｅｒｎ’ｓ ＝ ＤＭＳＯ＋塩化オキサリル ＴＦＡＡ ＝ トリフルオロ酢酸無水物 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィーアルキル基略号 Ｍｅ ＝ メチル Ｅｔ ＝ エチル ｎ−Ｐｒ ＝ ノルマルプロピル ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル ｎ−Ｂｕ ＝ ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル ｓ−Ｂｕ ＝ 第二級ブチル ｔ−Ｂｕ ＝ 第三級ブチル ｃ−Ｐｒ ＝ シクロプロピル ｃ−Ｂｕ ＝ シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ ＝ シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ ＝ シクロヘキシル アルキルには、直鎖構造のもの、分枝鎖構造のもの、及びこれらの組み合わせ が含まれる。 ハロにはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩが含まれる。 本明細書に開示した化合物のうちの幾つかは一つ以上の不斉中心を有し、即ち ジアステレオマー及び光学異性体を生成させ得る。本発明は、生成し得る前記ジ アステレオマーとそのラセミ形態及びエナンチオマーとして純粋な分割形態並び にこれらの医薬に許容可能な塩を包含するものとする。 本明細書に開示した化合物のうちの幾つかはオレフィン性二重結合を有し、こ のような化合物は、特に断わらないかぎりＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むもの とする。 本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能 な塩を含有し、かつ医薬に許容可能なキャリヤ、及び場合によっては他の治療成 分も含有し得る。「医薬に許容可能な塩」という語は、無機塩基及び有機塩基を 含めた、医薬に許容可能な無毒塩基から製造した塩を意味する。無機塩基から得 られる塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄 塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩 、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、アンモ ニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である 。医薬に許容可能な有機無毒塩基から得られる塩には、第一級、第二級及び第三 級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環状（ｃｙｃｌｉｃ）アミン、 即ちアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレン ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミ ノエタノール、エタノー ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、 グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、 リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン 樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミ ン、トリプロピルアミン、トロメタミン等、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が 含まれる。 後段で治療方法を検討する際、式Ｉの化合物に言及する時はその医薬に許容可 能な塩も含めるものと理解されたい。 式Ｉの化合物は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連 する諸症状、感冒、腰痛及び頸痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎 、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含めた関節炎、変性関節疾患（変形性関 節症）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、外科的及び歯科的処置後の損 傷を含めた様々な状態の痛み、熱及び炎症を軽減するのに有用である。加えて、 前記化合物は細胞の腫瘍性転化及び腫瘍の転移増殖を抑制し得、従って癌治療に 用いることができる。化合物Ｉは、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管形成において発 生し得るような シクロオキシゲナーゼ−２媒介増殖障害の治療及び／または予防にも有用であり 得る。 化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止することにより、プロス タノイドによって誘起される平滑筋収縮を抑制し、従って月経困難、早産、喘息 、アルツハイマー病及び骨粗鬆症の治療に有用であり得る。 化合物Ｉは、高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性を有し、及び ／またはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）よりもシクロオキシゲナーゼ −２に対して特異的であることにより、特に消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、 潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、または胃腸病変の再発履歴を有する患者； ＧＩ 出血、低プロトロンビン血症などの貧血、血友病を含めた凝固障害、または他の 出血問題を抱えた患者； 腎疾患患者； 手術を控えた、または抗凝血薬を服用 している患者においてそうであるように通常の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡ ＩＤ）が禁忌である恐れが有る場合に前記非ステロイド性抗炎症薬の代替物とし て有用となる。 同様に、化合物Ｉは、現在通常のＮＳＡＩＤを他の物質または成分と同時投与 する製剤中の前記ＮＳＡＩＤの一部 または全部に替える物質として有用である。即ち、本発明は更に別の構成におい て、先に定義したシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に用いられる医薬組 成物を包含し、この組成物は先に定義した式Ｉの化合物を無毒でかつ治療に有効 な量で含有し、かつ１種以上の、アセトミノフェンやフェナセチンを含めた別の 疼痛軽減薬； カフェインを含めた相乗因子； Ｈ₂拮抗物質、水酸化アルミニ ウムまたはマグネシウム、シメチコン、及びフェニレフリン、フェニルプロパノ ールアミン、偽性エフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリ ン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリ ンを含めた充血除去剤； コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペ ンタンまたはデキストロメトルファンを含めた鎮咳薬； 利尿薬； 鎮静性また は非鎮静性の抗ヒスタミン薬などの成分を含有する。加えて、本発明はシクロオ キシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法も包含し、この方法は前記のような治療を 必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与し、場合によ っては１種以上の上掲のような成分も同時投与することを含む。 上記のようなシクロオキシゲナーゼ媒介疾患のいずれを治療する場合にも、化 合物Ｉは、通常の無毒でかつ医薬に許容可能なキャリヤ、アジュバント及び賦形 剤を含有する投与単位製剤中に存在させて経口投与、局所投与、非経口投与、吸 入噴霧投与または直腸内投与可能である。本明細書中に用いた「非経口」という 語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入手段を包含する。本発 明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温 血動物の治療に加えてヒトの治療にも有効である。 先に示したように、定義したようなシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療 に用いられる医薬組成物は場合によっては、１種以上の先に列挙した成分を含有 し得る。 活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（ｌ ｏｚｅｎｇｅｓ）、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳 濁液剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキ シル剤などの、経口使用に適した形態とし得る。経口使用のための組成物は当業 者に公知である任意の医薬組成物製造方法で調製し得、そのような組成物には、 医薬 として高品質（ｅｌｅｇａｎｔ）でかつ服用しやすい味の製剤を得るべく甘味剤 、香味付与剤、着色剤及び防腐剤の中から選択した物質を１種以上含有させ得る 。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適当である無毒でかつ医薬に許容可能な賦形 剤との混合状態で含有する。前記のような賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭 酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムといった 不活性稀釈剤； 粒状化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸 ； 結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム、及び滑沢剤、例えばス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆し なくても、また公知技術で被覆して胃脂管内での崩壊及び吸収を遅れさせ、それ によって作用をより長期にわたって維持させてもよい。例えば、モノステアリン 酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンといった遅延（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ）物質を用い得る。錠剤を米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６， ４５２号及び同第４，２６５，８７４号に開示されている技術で被覆して、浸透 療法用の制御放出錠剤を形成することも可能である。 経口使用製剤は、活性成分を不活性固体稀釈剤、例えば 炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬カプセル剤と して、または活性成分を水や油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンもしく はオリブ油と混合する軟カプセル剤としても提供し得る。 水性懸濁液剤は活性成分を、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤との混合状態 で含有する。前記のような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴ ム； 天然ホスファチド、例えばレシチンであるか、酸化アルキレンと脂肋酸と の縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレートであるか、酸化エチレンと長 鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール であるか、酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルと の縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであるか、酸 化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合 物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る分散剤もしくは湿 潤剤である。水性懸濁液剤には、１種以上の防腐剤、 例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、 １種以上の香味付与剤、及びスクロース、サッカリンまたはアスパルテームとい った１種以上の甘味剤も含有させ得る。 油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリブ油、胡麻油もし くはやし油中にか、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによっ て製造し得る。油性懸濁液剤には増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセ チルアルコールを含有させ得る。先に示したような甘味剤、及び香味付与剤を添 加すれば、服用しやすい味の経口製剤が得られる。このような組成物は、アスコ ルビン酸などの酸化防止剤の添加によって腐敗を防止することができる。 水の添加による水性懸濁液剤の製造に適した分散性散剤及び顆粒剤は活性成分 を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤との混合状態で提供 する。適当な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤は、例えば先に挙げたものなど である。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味付与剤及び着色剤を存在させるこ とも可能である。 本発明の医薬組成物は水中油型乳濁液剤の形態にするこ ともできる。油性相は、例えばオリブ油や落花生油などの植物油、もしくは例え ば液体パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物とし得る。適当な乳化剤は 、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水 物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、 並びに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレン ソルビタンモノオレエートであり得る。乳濁液剤には甘味剤及び香味付与剤も含 有させ得る。 シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製造し得る。このような製剤に は、粘滑剤、防腐剤、並びに香味付与剤及び着色剤も含有させ得る。医薬組成物 は、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液剤の形態とし得る。前記懸濁液剤は、先 に触れた適当な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知技術に従い製造 することができる。滅菌注射用製剤は、無毒でかつ非経口的に許容可能な稀釈剤 または溶媒を用いて製造した滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤、例えば１，３− ブタンジオール溶液剤であってもよい。用い得る許容可能な賦形剤及び溶媒 には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液などが有る。加えて、通常は 滅菌不揮発油も溶媒または懸濁媒として用いることができる。この用途には、合 成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激不揮発油を用い得る。注射用製 剤の製造ではオレイン酸などの脂肪酸も用いる。 化合物Ｉは、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与し得る。前記坐 剤のような組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸内温度では液体となり 、従って直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合すること によって調製し得る。前記のような賦形剤物質に、ココアバター及びポリエチレ ングリコールが有る。 局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤 、溶液剤または懸濁液剤等を用いる。（本発明では、局所適用製剤に洗口剤及び 含漱剤が含まれるものとする）。 先に挙げた諸症状の治療に有用な投与レベルは、１日につき体重Ｉｋｇ当たり 約０．０１〜約１４０ｍｇほどであり、または１日につき患者１人当たり約０． ５ｍｇから約７ｇである。例えば炎症は、本発明の化合物を１日につき体重１ｋ ｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇ、または１日につ き患者１人当たり約０．５ｍｇから約３．５ｇの量で投与することによって有効 に治療できる。 一回量形態を得るべくキャリヤ物質と配合し得る活性成分の量は、治療する受 容者（ｈｏｓｔ）、及び用いる特定の投与方式次第で様々となる。例えば、ヒト への経口投与用とする製剤には、組成物全体の約５％から約９５％まで様々であ り得る適当でかつ好ましい量のキャリヤ物質と配合した、０．５ｍｇから５ｇの 活性成分を含有させ得る。投与単位形態は通常約１〜約５００ｍｇ、典型的には ２５、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、８００または １０００ｍｇの活性成分を含有する。 しかし、任意の特定患者のための特定の投与レベルは、年齢、体重、全身の健 康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び 治療する特定疾患の重篤度を含めた様々な要因に左右されると理解される。 本発明の化合物は、次の方法に従って製造することができる。 フェノールまたはチオフェノールをＫ₂ＣＯ₃などの塩基の存在下に４′−置換 ２−ブロモアセトフェノンIIでアルキル化してケトンIIIを得る。このケトンは ＰＰＡなどの脱水剤での処理により環化して、ベンゾフランまたはベンゾチオフ ェン誘導体IVとし得る。IVを臭素またはＮＢＳで臭素化すると２−臭素化物Ｖが 得られる。Ｐｄの触媒作用でＶとアルキルまたはアリールホウ酸VIとの交叉カッ プリングを生起させることにより、所望の生成物VIIを得ることができる。出発 物質IIのＲ^aがＳＭｅである場合、VIIをＭＭＰＰまたは類似の試薬で酸化するこ とによって最終生成物が得られる。置換基Ｒ³及びＲ⁴がこの方法で説明した 化学的操作（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）と相容性でなければならないことは、当業者 には明らかであろう。 対応する３−アルキリデンまたは３−アリーリデンフタリドIXに４−メチルチ オフェニル有機金属誘導体を添加し、その後酸で後処理することによってインデ ノン誘導体Ｘを得る。ＸをＭＭＰＰで酸化して最終生成物ＸＩを得る。 ヒドラジンＸII及びケトンＸIIIをＣＨ₂Ｃｌ₂、トルエンまたは酢酸といった 不活性溶媒に溶解させた溶液をＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｐ₂Ｏ₅等のような酸触 媒の存在下に室温またはより高い温度で、反応が完了するまで攪拌する。得られ るインドールは標準的な後処理で単離できる。精製は普通シリカゲル上でのクロ マトグラフィーによってか、または適当な溶媒からの結晶化によって行なう。同 様にして、ケトンＸIIIａからは生成物ＸIVａが得られる。 容易に入手可能なアルデヒドＸＶを有機金属試薬ＸVIと反応させてアリルアル コールＸVIIを得る。このアリルアルコールをＰＤＣ、ＰＣＣ、ＭｎＯ₂またはＳ ｗｅｒｎ’ｓ試薬といった酸化剤で酸化することによってケトンＸVIIIが得られ る。過酸誘導体を用いてＸVIIIをメチルスルホンＸIXに変換し得、このメチルス ルホンをチオグリコール酸メチル、及び第三級アミンなどの塩基で処理してチオ フェンＸＸに変換する。ＸＸをＮＢＳでベンジル臭素化（ｂｅｎｚｙｌｉｃ ｂ ｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）して臭化物ＸＸＩを得る。ＸＸＩをｎ−Ｂｕ₄ＮＯＡｃ で、次いで水性溶媒中のアルカリ水酸化物で処理することによりメチルエステル 基を加水分解し、かつ臭化物基をヒドロキシに変換して所望のヒドロキシ酸ＸＸ IIを得る。このヒドロキシ酸は、酸、またはカルボジイミドなどの脱水剤で処理 すればその閉環形態ＸＸIIIに変換できる。 方法Ｄと方法Ｅとの相違点は、Ｅではメチルスルホニル基を合成手順の最後に 導入することである。ＸVIIIをチオグリコール酸メチル、及び第三級アミンなど の塩基と反応させてチオフェンＸＸIVを得る。ＸＸIVは、方法Ｄで述べた のと同じ手順を辿ってチオフェン誘導体ＸＸVIIに変換可能である。ＸＸVIIを過 酸で酸化すれば、所望の化合物ＸＸIIIが得られる。 ＸＸVIIを１当量の過酸で酸化し、得られたスルホキシドを還流温度において ＴＦＡＡで処理して化合物ＸＸVIIIを得る。この化合物が得られれば、Ｋｈａｒ ａｓｈの方法（Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７３，ｐ．３２４０，１９ ５１）によって所望のスルホンアミドＸＸIXを生成させることができる。 ＸＸＶを極性溶媒中のＮａＣＮと反応させてニトリルＸＸＸを得る。ＸＸＸを ＬｉＢＨ₄で還元してアルコールＸＸＸＩを得る。このアルコールは、塩基で加 水分解し、かつ酸で環化してラクトンＸＸＸIIとし得る。ＸＸＸIIをＭＰＰＭで 酸化すれば最終生成物ＸＸＸIIIが得られる。代表的化合物 本発明を代表する式Ｉの化合物を表Ｉ及びIIに示す。 次のアッセイを用いて式Ｉの化合物を試験すれば、そのシクロオキシゲナーゼ −２阻害活性及び抗炎症活性を測定することができる。シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 全細胞及びミクロソームシクロオキシゲナーゼアッセイにおいて、化合物をシ クロオキシゲナーゼ活性の阻害剤として試験した。上記アッセイのいずれにおい てもラジオイムノアッセイを用いて、アラキドン酸に応答してのプロスタグラン ジンＥ₂合成を測定した。全細胞アッセイに用い、またミクロソームアッセイ用 のミクロソームを得た細胞はヒト骨肉腫１４３細胞（シクロオキシゲナーゼ−２ を特異的に発現）及びヒトＵ−９３７細胞（シクロオキシゲナーゼ−１を特異的 に発現）であった。これらのアッセイでは１００％活性を、アラキドン酸塩を添 加しなかった場合と添加した場合とでのプロスタグランジンＥ₂合成の差と定義 する。ラット肢水腫アッセイ−プロトコル 雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜２００ｇ）を一晩飢えさ せ、これに賦形剤（１％メトセル）または試験化合物をｐ．ｏ．で与えた。１時 間後、一方の 後肢の課の上のレベルに耐久マーカーを用いて線を引き、監視するべき肢域を規 定した。肢体積（Ｖ₀）を、水排除の原理に基づくプレチスモメーター（Ｕｇｏ −Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を用いて測定した。次に、動物の上記後肢の足跡 に食塩液を溶媒としたカラゲナンの１％溶液（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｉｎｅ ）５０μｌを、２５ゲージ針を具えたインシュリン注射器を用いて注射した（即 ち１肢当たり５００μｇのカラゲナン）。３時間後、肢体積（Ｖ₃）を測定し、 肢体積増分（Ｖ₃−Ｖ₀）を計算した。動物をＣＯ₂で窒息させて殺し、胃の病変 の有無を評価した。データを賦形剤対照値と比較し、抑制率（％）を計算した。 標準的なＮＳＡＩＤでは最高６０〜７０％の抑制率（肢水腫）が得られたので、 比較にはＥＤ₃₀値を用いた。観察者の先入観を排除するべく、総ての処理グルー プにコードを付した。代表的な生物学的データ 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤であり、従って先に列挙 したシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用である。本発明の化合物の シクロオキシゲナーゼに対する活性は、次に示す代表的な結果から知見 され得る。上述のアッセイでは、アラキドン酸の存在下に合成されたプロスタグ ランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナー ゼ−２、及び推定阻害剤の量を測定することによって阻害を確認する。ＩＣ₅₀値 は、ＰＧＥ₂合成を、阻害されない対照のＰＧＥ₂合成に匹敵して生起する合成の ５０％に減少させる（ｒｅｔｕｒｎ）のに必要な推定阻害剤濃度を表わす。本発 明では、ＣＯＸ−１に関するＩＣ₅₀対ＣＯＸ−２に関するＩＣ₅₀の比が１００以 上、好ましくは５００以上である場合当該化合物を、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ− ２に対する選択的阻害剤であるとする。 ＰＧＥ₂産生の阻害に関する結果は、表IIIから知見され得る。 本発明を、以下の非限定的実施例によって詳述する。実施例では、特に断わら ないかぎり、 (ｉ) 総ての操作を室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の温度で実施し た。 (ii) 溶媒は、浴温度を６０℃以下として減圧（６００ 〜４０００Ｐａ； ４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを用 いて蒸発させた。 (iii) 反応の過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡した。 反応時間は単なる例として示す。 (iv) 融点は補正せず、また記号ｄによって分解を示す。示した融点は、説 明どおりに製造した物質について得られたものである。多形の結果、数回の製造 において異なる融点を有する物質を単離する場合が有る。 (ｖ) 全最終生成物の構造及び純度は次の技術、即ちＴＬＣ、質量分析法、 核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定法（ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）及び微量分析デ ータのうちの少なくとも一つによって確認した。 (vi) 収量は単なる例として示す。 (vii) ＮＭＲデータは、示してある場合、主要診断プロトンに関するδ値の 形態であり、前記値は示した溶媒を用いて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測 定し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍを単位として示してある。 信号形状に関し ては通常の略号、即ち一重項のｓ、二重項のｄ、三重項のｔ、多重項のｍ、広幅 のｂｒ等と、芳香族信号を意味する「Ａｒ」とを用いた。 (viii) 化学記号はその普通の意味を有する。次の略号、即ちｖ（体積）、ｗ （重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、１（リットル）、ｍｌ（ミリ リットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ ミリモル）、ｅｑ（当量）も用いてある。実施例１ ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］フラン ステップ１ ：２−フェノキシ−１−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノン フェノール（９．４ｇ）及び２−ブロモ−１−（４−（メチルチオ）フェニル ）エタノン（１２．５ｇ）を５００ｍｌのアセトンに溶解させた溶液にＫ₂ＣＯ₃ （１３．８ｇ）を添加した。混合物を１２時間還流させ、その後５００ｍｌの１ ：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで稀釈した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮 した。残留物をＥｔ₂ Ｏ（５００ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄で脱水した。濾過及び濃縮後、標記化合物（９ｇ）を濾別して回収し、風乾 した。ステップ２ ：３−（４−（メチルチオ）フェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン ステップ１の生成物（７ｇ）とＰＰＡ（５０ｇ）との混合物を７０℃で２時間 加熱し、その後氷水浴中で冷却した。氷水（１００ｍｌ）をゆっくり添加し、混 合物をＥｔ₂Ｏ（５００ｍｌ）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄で脱水し、かつ濃 縮して標記化合物（１．７ｇ）を得た。ステップ３ ：２−ブロモ−３−（４−（メチルチオ）フェニル）ベンゾ［ｂ］フ ラン ステップ２の生成物（１００ｍｌ）、ＮＢＳ（９０ｍｇ）及び過酸化ベンゾイ ルをＣＣｌ₄（５ｍｌ）に溶解させた溶液をスポットライト下に３０分間加熱還 流させた。混合物を冷却し、Ｅｔ₂Ｏ（３ｍｌ）で稀釈し、濾過した。濾液を濃 縮し、残留物を、１５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマト グラフィーにより精製して標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。ステップ４ ：３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２− フェニルベンゾ［ｂ］フラン ステップ３の生成物（４５０ｍｇ）、フェニルホウ酸（７５０ｍｇ）、Ｐｄ（ ＰＰｈ₃）₄（８０ｍｇ）及びＮａＯＨ（１Ｎ； ３ｍｌ）をトルエン（８ｍｌ） 及びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に加えた混合物を２０時間還流させた。ＮａＨＣＯ₃ 飽和溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔ₂Ｏ（２００ｍｌ）で抽出した。 抽出物をＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。残留物を、３０：１ヘキサン／ＥｔＯ Ａｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（３０ ０ｍｇ）を得た。ステップ５ ：３−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−２−フェニルベンゾ ［ｂ］フラン ステップ４の生成物（３００ｍｇ）を２５ｍｌの１０：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍｅ ＯＨに溶解させた溶液に５００ｍｇのＭＭＰＰを添加した。混合物を２時間攪拌 し、その後２５ｍｌのＥｔＯＡｃで稀釈した。固体を濾過によって除去し、濾液 を濃縮した。残留物を、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロ マトグラフィーにより精製して標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ： ７．９０〜７．９５（４Ｈ，ｍ）、７．６ ８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６〜７．５９（７Ｈ，ｍ）、７．３４ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）。実施例２ ３−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフ ェン ステップ１ ：２−フェニルチオ−１−（４−（メタンスルホニル）フェニル）エ タノン チオフェノール（５．５ｇ）及び２−ブロモ−１−（４−（メタンスルホニル ）フェニル）エタノン（１４．８ｇ）をアセトン（２５０ｍｌ）に溶解させた溶 液にＫ₂ＣＯ₃（１３．８ｇ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌し、そ の後Ｈ₂Ｏを添加して溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ ／Ｅｔ₂Ｏ中で粉砕し、濾別し、かつ風乾して１３．４ｇの標記化合物を得た。ステップ２ ：３−（４−（メタンスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェ ン ステップ１で得られた２−フェニルチオ−１−（４− （メタンスルホニル）フェニル）エタノン（１ｇ）をＰＰＡ（１０ｇ）と混合し 、これを８０℃で３０分間加熱した。次に、混合物を氷水浴中で冷却し、氷を添 加した。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を一つに合わせ、ブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。ヘキサン 中の３０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して 、１５０ｍｇの標記化合物を得た。ステップ３ ：２−ブロモ−３−（４−（メタンスルホニル）フェニル）ベンゾ［ ｂ］チオフェン ステップ２で得られた３−（４−（メタンスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ ］チオフェン（１ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（７０ｍｌ）に溶解させた溶液にＢｒ₂の１ Ｍ ＣＣｌ₄溶液１当量を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌し、その後Ｎ ａ₂Ｓ₂Ｏ₃の１０％溶液を添加した。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機層をＮａＨＣＯ₃ 飽和溶液（３×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を真 空下に蒸発させた。トルエン中の５％ ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラ フィーにより精製して標記化合物を得た。ステップ４ ：３−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−２−フェニルベンゾ ［ｂ］チオフェン ステップ３で得られた２−ブロモ−３−（４−（メタンスルホニル）フェニル ）ベンゾ［ｂ］チオフェン（４００ｍｇ）、フェニルホウ酸（５９０ｍｇ）、Ｐ ｄ（ＰＰｈ₃）₄（８９ｍｇ）及び１Ｍ ＮａＯＨをトルエン（６ｍｌ）及びＥｔ ＯＨ（８ｍｌ）に加えた混合物を２４時間還流させた。２５℃に冷却後、ＮａＨ ＣＯ₃飽和溶液を添加し、混合物をＥｔ₂Ｏ（２×）で抽出し、有機部分を一つに 合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発 させた。ヘキサン中の２％イソプロパノールを用いるカラムクロマトグラフィー により精製して標記化合物を得た。 ｍ．ｐ． １７２．９〜１７３．９℃¹ Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）： ３．１９（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ） 、７．４２〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、８．０ ２〜８．０６（ｍ，３Ｈ）。実施例３ ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニ リデン−１−オン ステップ１ ：３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フェニリデン−１−オ ン ｐ−ブロモチオアニソール（２．０４ｇ； １０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍ ｌ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウムのヘキサ ン溶液（２．５Ｍ； ４．０ｍｌ； １０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁 液を上記温度で２０分間攪拌した。次に、ベンザルフタリド（２．１１ｇ； ９ ．５ｍｍｏｌ）をベンゼン（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を添加し、反応をｒ． ｔ．で２時間進行させた。反応混合物が深紅色となった。濃Ｈ₂ＳＯ₄（０．６３ ｍｌ； ２０ｍｍｏｌ）の添加によって反応を完了させ、その後更に３０分間ｒ ．ｔ．で攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ、及びＨ₂ＯとＮａＨＣＯ₃飽 和水溶液との１：１混合物で稀釈し、抽出した。水性層をＥｔＯＡＣで再度抽出 した。一つに合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で脱水し、かつ濃縮して乾固させ た。得られた粗生成物を、ヘキサン中の１０→１５％ ＥｔＯＡｃで溶離するフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を朱色（ｏｒａｎｇｅ −ｒｅｄ）のゴム 状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ： ２．５５（３Ｈ，s）、 ７．２〜７．４（１１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．５５（２Ｈ，ｍ）。ステップ２ ：３−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−２−フェニリデン− １−オン ステップ１で得られた化合物（５２５ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（ １６ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）に溶解させた溶液を氷冷し、これにＭＭ ＰＰ（１．０９ｇ； ｔｅｃｈ． ８０％； １．７６ｍｍｏｌ）を添加した。 得られた懸濁液をｒ．ｔ．で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、及びＨ₂ ＯとＮａＨＣＯ₃飽和水溶液との１：１混合物で稀釈し、抽出した。水性層をＥ ｔＯＡｃで再度抽出した。一つに合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で脱水し、か つ濃縮して乾固させた。得られた粗生成物を、まずヘキサン中の３５％ ＥｔＯ ＡＣで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いでＥｔＯＡ Ｃ／ヘキサン（１：１； ２０ｍｌ）から結晶化して、標記化合物を鮮やかな橙 色の固体として得た。 ｍ．ｐ． １６７〜１６８℃ 質量スペクトル： Ｃ．Ｉ．（ＣＨ₄）３６１（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ： ３．１８（３Ｈ，ｓ） 、７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．２３〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ， ｔ）、７．５３（２Ｈ，ｔ）、７．５９（１Ｈ，ｄ）、７．７２（２Ｈ，ｄ）、 ８．０８（２Ｈ，ｄ）。実施例４ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イ ンドール ステップ１ ：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェニ ル）エタノン １，２−ジクロロエタン（４３．５０ｍｌ）中の４−フルオロベンズアルデヒ ド（５．４０ｇ）にＴＭＳ−ＣＮ（４．３２ｇ）及びＺｎＩ₂（４４ｍｇ）を添 加した。ｒ．ｔ．で０．５時間経過後、溶媒を真空下に除去した。得られたＴＭ Ｓシアノヒドリン（９．２０ｇ）を−７８℃においてＴＨＦ（４２．０ｍｌ）に 加え、これにＬＤＡの０．５１Ｍ ＴＨＦ溶液（８８．９ｍｌ）を滴下し加えた 。０．５時間後、４−（クロロメチル）チオアニソール（９．９３ｇ）のＴＨＦ 溶液（３０．０ｍｌ）を０．５時間掛けて滴下し加えた。＋５℃で１８時間経過 後、得られた混合物 をＴＨＦ（５７．５ｍｌ）中の１Ｎテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド で、次いでＮＨ₄ＯＡｃの２５％水溶液（１００ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡＣ（ ２×１５０ｍｌ）で抽出した。蒸発後、粗なケトンにＥｔ₂Ｏとヘキサンとの１ ０：１混合物（２００ｍｌ）を添加した。１０時間攪拌後、濾過によって標記化 合物を固体として得た（２．４０ｇ）。ステップ２ ：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル） フェニル）エタノン ０℃において、ステップ１で得られた１−（４−フルオロフェニル）−２−（ ４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（１７．９ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ 溶液（２７２．０ｍｌ／２７ｍｌ）に加え、これにＭＰＰＭ（２８．０ｇ）を添 加した。次に、冷却浴を除去し、反応混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌した。０℃ において追加のＭＰＰＭ（２８．０ｇ）を添加し、反応混合物を１．５時間ｒ． ｔ．に維持した。不溶性物質を濾過によって除去し、その後溶媒を蒸発させた。 次に、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂−ＮａＨＣＯ₃で抽出した。真空下での蒸発後、得ら れた固体をエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄し、かつ濾別して標記化 合物を得た（１６．８ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ： ３．１３（３Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ ，ｓ）、７．２９（２Ｈ，ｔ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．８８（２Ｈ，ｄ） 、８．２（２Ｈ，ｄｄ）。ステップ３ ：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル） フェニル）インドール １滴のメタンスルホン酸を含有させたトルエン／ＨＯＡｃ混合物（２：１； ５ｍｌ）にフェニルヒドラジン（２０３μｌ； １．７３ｍｍｏｌ）及び１−（ ４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン （５１０ｍｇ； １．７３ｍｍｏｌ）（ステップ２）を溶解させた溶液をｒ．ｔ ．で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡＣで稀釈し、Ｈ₂Ｏ、１Ｍ ＮａＯＨ 、Ｈ₂Ｏで逐次洗浄し、脱水した。溶媒を蒸発させて得られた残留物を、溶離剤 としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３＋１０％ ＣＨ₂Ｃｌ₂）を用いるシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製して３３９ｍｇの標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＣＯ）δ： ３．１５（３Ｈ，ｓ）、７．１〜７．１ ５（３Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．７０（５Ｈ，ｍ）、７．９〜８．０５（５ Ｈ，ｍ）。実施例５ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イ ンドール トルエン−ＨＯＡｃ（２：１； ２ｍｌ）中のフェニルヒドラジン（５０μｌ ）に（実施例４のステップ１に述べたのと同じ方法で４−（メチルチオ）ベンズ アルデヒド及び４−フルオロベンジルクロリドから製造した）２−（４−フルオ ロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（１０５ｍ ｇ）を添加した。８５℃で１時間経過後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨＣｌで 抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、かつ真空下に蒸発させて得た標記化合物をフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製した（６７ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ： ３．１２（３Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ ，ｔ）、７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｍ） 、７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．９５（２Ｈ，ｍ）、１０．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ ）。 Ｃ₂₁Ｈ₁₆ＦＮＯ₂Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６９．０４； Ｈ ４．３８； Ｎ ３．８４ 実測値 Ｃ ６８．６６； Ｈ ４．４４； Ｎ ３．７２実施例６ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン ステップ１ ：ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−３−クロロ−３−（４−フルオロフェニル） −２−（４−（メチルチオ）フェニル）プロペナール 実施例４のステップ１で得られた１−（４−フルオロフェニル）−２−（４− （メチルチオ）フェニル）エタノン（２．５０ｇ）を１，２−ジクロロエタン（ ２７．０ｍｌ）に溶解させた溶液に、３．３Ｍフィルスマイヤー試薬（Ａｌｄｒ ｉｃｈ ｃａｔａｌｏｇ， １９９２−１９９３）（１１．６ｍｌ）及びＤＭＡ Ｐ（１．１７ｇ）を導入した。８０℃で４時間経過後、反応混合物をＥｔｏＡｃ 、及びＮＨ₄ＯＡｃの２５％水溶液で抽出した。真空下に蒸発させ、かつ数時間 乾燥した後に得られた標記化合物をそのままで次のステップに用いた。ステップ２ ：ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−クロロ−４−（４ −フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−ブテン−２ −オール ステップ１で得られたｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−３−クロロ−３−（４−フルオロ フェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェニル）プロペナール（３０６ｍｇ） を１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に、−２０℃においてＭｅＭｇＢｒの１Ｍ ＴＨＦ溶液（２．４ｍｌ）を添加した。反応混合物を３０分掛けて室温に加温 し、その後２０ｍｌのＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液で反応停止させた。生成物を５０ｍｌ の２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出し、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、かつ 真空下に濃縮して３２０ｍｇの標記化合物を得た。ステップ３ ：ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−クロロ−４−（４−フルオロフェニル） −３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−ブテン−２−オン ステップ２の生成物（２００ｍｇ）を１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた溶液 に０．５ｇの粉末状４Åモレキュラーシーブ及び０．４７ｇのＰＤＣを添加した 。混合物を２時間攪拌し、１５ｍｌのＥｔ₂Ｏで稀釈してからセライトパッドで 濾過した。濾液を真空下に濃縮して１８０ｍｇ の粗な標記化合物を得、この化合物を更に精製することなく次のステップに用い た。ステップ４ ：ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−クロロ−４−（４−フルオロフェニル） −３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ブテン−２−オン ステップ３の粗生成物（１８０ｍｇ）を１０ｍｌの１０：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ ｅＯＨに溶解させ、２５０ｍｇＭＰＰＭで処理した。３０分間攪拌後、反応混合 物を２０ｍｌのＮａＨＣＯ₃飽和溶液で反応停止させ、５０ｍｌのＥｔＯＡＣで 抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、かつ真空下に濃縮して１５０ｍｇの標 記化合物を得た。ステップ５ ：３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル ステップ４の生成物（１１０ｍｇ）及びチオグリコール酸メチル（４２μｌ） を５ｍｌのＣＨ₃ＣＮに溶解させた溶液に５０μｌのＤＢＵを添加した。２０分 間攪拌後、５ｍｌのＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液及び０．５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ で反応を停止させた。次に、混合物を４０ｍｌの２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄で脱水し、真空下に濃縮した。残留物を、２： １ヘキサン／ＥｔＯＡＣで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し て１００ｍｇの標記化合物を得た。ステップ６ ：３−ブロモメチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル ４０４ｍｇのステップ５の生成物、２００ｍｇのＮＢＳ及び５ｍｇの過酸化ベ ンゾイルを１０ｍｌのＣＣｌ₄に溶解させた溶液をＷランプ光下に８０℃の油浴 中で加熱した。３０分後、反応混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの３：１ Ｅｔ ｏＡＣ／ヘキサンで稀釈し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空下に濃縮 して４００ｍｇの粗な標記化合物を得、これを更に精製することなく次のステッ プに用いた。ステップ７ ：３−ヒドロキシメチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸 ４００ｍｇのステップ６の生成物及び１０ｇのｎ−Ｂｕ₄ＮＯＡｃを１０ｍｌ のＴＨＦに加えた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を５０ｍｌの３： ２ ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏで稀釈し、１０ｍｌの１Ｎ ＬｉＯＨで８時間処理した。反 応混合物を、２０ｍｌのＮａＣｌ飽和溶液と１０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌとの混合物 中へ注ぎ、その後１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄で脱 水し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物を、１９：１ ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯ Ｈで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２５０ｍｇの標記化 合物を得た。ステップ８ ：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン １１０ｍｇのステップ７の生成物を１５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた溶液に １１０ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミ ド塩酸塩を添加した。２０分間攪拌後、２０ｍｌのＮａＨＣＯ₃飽和溶液で反応 を停止させ、５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄で脱水し、 真空下に濃縮した。得られた粗生成物を１０ｍｌの２：１ ＥｔＯＡＣ／ヘキサ ン中 に懸濁させて２時間激しく攪拌し、これを濾過して７５ｍｇの標記化合物を白色 の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ： ３．１５（３Ｈ，ｓ）、５．４７（２Ｈ ，ｓ）、７．２２（２Ｈ，ｔ）、７．４６（２Ｈ，ｔ）、７．６０（２Ｈ，ｄ） 、７．９５（２Ｈ，ｄ）。実施例７ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ラン−６−オン 実施例６の操作を踏襲し、ただし１−（４−フルオロフェニル）−２−（４− （メチルチオ）フェニル）エタノンを１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２ −（４−（メチルチオ）フェニル）エタノンによって置き換えて標記化合物を製 造した。出発物質のケトンは、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから始めて 実施例４のステップ１に従い製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ： ３．１５（３Ｈ，ｓ）、５．４８（２Ｈ ，ｓ）、７．２６〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、 ７．６３（２Ｈ，ｄ）、７．８８（２Ｈ，ｄ）。実施例８ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）− ４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン ステップ１ ：３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチル チオ）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４ −（メチルチオ）フェニル）−３−ブテン−２−オン（１３．８ｇ）（実施例６ のステップ３）及びチオグリコール酸メチル（５．８ｍｌ）を３５０ｍｌのＣＨ₃ ＣＮに溶解させた溶液に８ｍｌのＤＢＵを添加した。５時間攪拌後、２５０ｍ ｌのＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液及び５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで反応を停止させた。次に 、混合物を８００ｍｌの２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。抽出物をＭ ｇＳＯ₄で脱水し、真空下に濃縮した。残留物を、１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡ Ｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して８．５８ｇの標記化 合物を得た。ステップ２ ：３−ブロモメチル−５−（４−フルオロフェ ニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチ ルエステル ３８９ｍｇのステップ１の生成物、２１８ｍｇのＮＢＳ及び１６ｍｇの過酸化 ベンゾイルを２０ｍｌのＣＣｌ₄に溶解させた溶液をＷランプ光下に８０℃の油 浴中で加熱した。３０分後、反応混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残 留物を、１３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフ ィーにより精製して４１３ｍｇの標記化合物を得た。ステップ３ ：３−ヒドロキシメチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４ −（メチルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸 ２４９ｍｇのステップ２の生成物を５ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液に２３７ ｍｇのｎ−Ｂｕ₄ＮＯＡｃを添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１５分間攪拌し た。水（２０ｍｌ）を添加し、生成物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。抽出 物をＭｇＳＯ₄で脱水し、真空下に濃縮した。残留物を４ｍｌのＴＨＦ及び２ｍ ｌのＭｅＯＨに溶解させ、１ｍｌの１Ｎ ＬｉＯＨで処理した。１２時間後、反 応混 合物を０．２ｍｌのＨＯＡｃ及び１０ｍｌのブラインで処理した。生成物を４０ ｍｌのＥｔＯＡＣで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄で脱水し、かつ真空下に濃縮 して１２０ｍｇの標記化合物を白色の固体として得た。ステップ４ ：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フェニ ル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン １２０ｍｇのステップ３の生成物を１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた溶液に １５０ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩を添加した。３０分間攪拌後、反応混合物を真空下に濃縮し、６：１のヘ キサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して８ ９ｍｇの標記化合物を得た。ステップ５ ：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルフィニル ）フェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−４Ｈ −チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン（ステップ４； ５４８ｍｇ）を１０ ｍｌの１０： １ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨに溶解させ、これを０℃において４７６ｍｇのＭＰＰ Ｍで処理した。０℃で１５分間、及び室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を２ ０ｍｌのＮａＨＣＯ₃飽和溶液で反応停止させ、５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し た。抽出物をＭｇＳＯ₄で脱水し、真空下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで 溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して４９０ｍｇの標記化合物 を得た。ステップ６ ：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（アミノスルホニル） フェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルフィニル）フェニル ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン（ステップ５； ０．４９ｇ ）をＴＦＡＡ（７．０ｍｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）に溶解させ 、これを４５分間還流させた。次に、溶媒を真空下に除去して得られた残留物を ３回Ｅｔ₃Ｎ−ＭｅＯＨ溶液（１：１； １０ｍｌ）と共蒸発させ、数時間のポ ンプ吸引（ｐｕｍｐｉｎｇ）後に粘稠な油を得た。この油をＨＯＡｃ（１０．０ ｍｌ）に溶解させ、＋１０℃においてＨ ＯＡｃ中のＣｌ₂（１．９Ｍ； ３．５ｍｌ）で処理した。１２時間攪拌後、溶 媒を真空下に除去し、得られた塊状生成物にＴＨＦ（２０．０ｍｌ）を添加した 。０℃において数分間ＮＨ₃を通気後、反応混合物をｒ．ｔ．で０．５時間攪拌 した。水を導入し、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄で脱水 し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで 溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固 体として得た（０．１９ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ： ５．４６（２Ｈ，ｓ）、６．６５（１Ｈ ，ｓ）、７．２０（２Ｈ，ｔ）、７．４６（２Ｈ，ｔ）、７．５０（２Ｈ，ｄ） 、７．８９（２Ｈ，ｄ）。実施例９ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（アミノスルホニル）フェニ ル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン 実施例８の操作を踏襲し、ただしｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−４−クロロ−４−（４ −フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−ブテン−２ −オンをｃｉ ｓ，ｔｒａｎｓ−４−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４ −（メチルチオ）フェニル）−３−ブテン−２−オンによって置き換えて標記化 合物を得た。必要なジフルオロ出発物質は、モノフルオロ類似体を製造したのと 類似の操作で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ： ５．４８（２Ｈ，ｓ）、６．６８（１Ｈ ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．５５（ ２Ｈ，ｄ）、７．９２（２Ｈ，ｄ）。実施例１０ ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４，７−ジヒドロ −チエノ［２，３−ｃ］ピラン−５−オン ステップ１ ：３−シアノメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−フ ェニルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル 氷浴中でＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の３−ブロモメチル−４−（４−（メチルチ オ）フェニル）−５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１ ｇ； 実施例８のステップ２に３−ブロモメチル−５−（４−フルオロ フェニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステルに関して述べたのと同じ操作で、ただし４−フルオロベンズアル デヒドに替えてベンズアルデヒドを用いて製造）に粉末状ＫＣＮを添加した。混 合物をｒ．ｔ．で１５分間攪拌し、その後Ｈ₂Ｏを添加した混合物をＥｔ₂Ｏ（２ ×）で抽出し、有機層を一つに合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し 、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精 製して標記化合物を得た。ステップ２ ：［２−ヒドロキシメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）− ５−フェニルチオフェン−３−イル］アセトニトリル ３−シアノメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−フェニルチオ フェン−２−カルボン酸メチルエステル（ステップ１； ４８０ｍｇ）をＴＨＦ （１３ｍｌ）に溶解させた溶液に５５ｍｇのＬｉＢＨ₄、続いて５０μｌのＭｅ ＯＨを添加し、得られた混合物を５０℃で９０分間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後 、数滴のアセトンをゆっくり添加し、次いでＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液を添加した。 次に、混合物をＥｔＯＡＣで２回抽出し、有機層を一つに 合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発 させた。ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製して標記化合物を得た。ステップ３ ：［２−ヒドロキシメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）− ５−フェニルチオフェン−３−イル］酢酸 ［２−ヒドロキシメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−フェニ ルチオフェン−３−イル］アセトニトリル（２７０ｍｇ）をエチレングリコール （１０ｍｌ）、２−メトキシエタノール（２ｍｌ）及び８Ｎ ＫＯＨ（３ｍｌ） に溶解させた溶液を１００℃で１時間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、その後ＥｔＯＡＣで２回抽出した。有機層を一つに合わせ 、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発 させて標記化合物を得た。ステップ４ ：３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フェニル−４，７−ジ ヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラン−５−オン ［２−ヒドロキシメチル−４−（４−メチルスルファニ ルフェニル）−５−フェニルチオフェン−３−イル］酢酸（ステップ３； １０ ０ｍｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に溶解させた溶液に（±）−１０−樟脳スルホ ン酸（５ｍｇ）を添加し、得られた溶液を一晩攪拌した。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で稀 釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を真空 下に蒸発させた。ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡＣを用いるシリカゲルクロマト グラフィーにより精製して標記化合物を得た。ステップ５ ：３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４， ７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラン−５−オン ３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フェニル−４，７−ジヒドロチエ ノ［２，３−ｃ］ピラン−５−オン（１００ｍｇ）及びＭＰＰＭ（１６６ｍｇ） をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解させた溶液を一晩攪拌し た。反応混合物にＮａＨＣＯ₃飽和溶液を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した 。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸 発させた。ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフ ィーにより精製して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ： ３．１５（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ ，ｓ）、５．６６（２Ｈ，ｓ）、７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３０（３Ｈ，ｍ） 、７．５１（２Ｈ，ｄ）、７．９６（２Ｈ，ｄ）。実施例１１ ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−４Ｈ−チエノ［２ ，３−ｃ］フラン−６−オン ステップ１ ：１−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フェニルエタノン 実施例４のステップ１に述べたのと同じ操作によって、４−（メチルチオ）ベ ンズアルデヒド及びベンジルクロリドから標記化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ７．９（２Ｈ，ｄ）、７．１〜７．３（７Ｈ， ｍ）、４．２（２Ｈ，ｓ）、２．５（３Ｈ，ｓ）。ステップ２ ：２−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−フェニル−４Ｈ−チエ ノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン 実施例６のステップ１、２、３、５、６、７及び８に述べた操作によって、１ −（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フェニルエタノンから標記化合物を製 造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ７．１〜７．４（９Ｈ，ｍ）、５．２（２Ｈ， ｓ）、２．５（３Ｈ，ｓ）。ステップ３ ：２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−４Ｈ −チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン 実施例１のステップ５に述べた操作によって、２−（４−（メチルチオ）フェ ニル）−３−フェニル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オンから標記 化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ７．８６（２Ｈ，ｄ）、７．５０（２Ｈ，ｄ） 、７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｍ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、３． ０５（３Ｈ，ｓ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＣ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＣ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＣＶ 31/425 ＡＣＬ 31/425 ＡＣＬ Ｃ０７Ｃ 317/14 Ｃ０７Ｃ 317/14 Ｃ０７Ｄ 333/52 Ｃ０７Ｄ 333/52 409/04 ２１３ 409/04 ２１３ 413/04 ３３３ 413/04 ３３３ 417/04 ３３３ 417/04 ３３３ 493/04 １０６ 493/04 １０６Ａ 495/04 １０１ 495/04 １０１ １０５ １０５Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 グワイ，ダニエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ワン，ツアオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 レジヤー，サージ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 セリエン，ミシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ 〔式中 （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｂ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− 、 （ｃ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ） −ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｄ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｅ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｃ （Ｏ）−ＯＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｆ）−Ｃ（Ｒ⁷）₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）₂−、−Ｏ− Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ⁷）₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、 （ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｈ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｊ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、 （ｋ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、 （ｌ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｍ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、 （ｎ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、 （ｏ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｐ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、 （ｑ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、 （ｒ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ− の中から選択され、 Ｒ¹は （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣＯＣＦ₃、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ₃、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）ＯＨ、及び （ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）ＮＨ₂ の中から選択され、 Ｒ²は （ａ）Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （ｂ）Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 （ｃ）一または二置換フェニルもしくはナフチルであって、置換基が （１）水素、 （２）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含めたハロ、 （３）Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 （４）Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ₃、 （７）Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （８）Ｎ₃、 （９）−ＣＯ₂Ｈ、 （１０）−ＣＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_{1 〜4}アルキル、及び （１３）−Ｃ_{1 〜6}アルキル−ＣＯ₂−Ｒ⁷ の中から選択される一または二置換フェニルもしくはナフチル、 （ｄ）一または二置換ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが５原子から成 る芳香単環であり、この環はＳ、ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、場 合によっては更に１個、２個または３個のＮ原子を有し、または ヘテロアリールが６原子から成る単環であり、この環はＮである１個のヘ テロ原子を有し、場合によっては更に１個、２個、３個または４個のＮ原子を有 し、置換基は （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含め たハロ、 （３）Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （４）Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 （５）Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ₃、 （８）Ｎ₃、 （９）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ、及び （１０）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_{1 〜4}アルキル の中から選択される一または二置換ヘテロアリール、 （ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール の中から選択され、 る置換基であり、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ₃、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （ｅ）−Ｑ¹、ただしＱ¹はＱ²、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）ＯＨ、 （ｆ）−Ｏ−Ｑ²、 （ｇ）−Ｓ−Ｑ²、及び （ｈ）任意に置換されており、置換基はアルキル鎖上に位置するＣ_{1 〜3}アルキル であり、Ｑ¹はＱ²、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）ＯＨである （１）−Ｃ_{1 〜5}アルキル−Ｑ¹、 （２）−Ｏ−Ｃ_{1 〜5}アルキル−Ｑ¹、 （３）−Ｓ−Ｃ_{1 〜5}アルキル−Ｑ¹、 （４）−Ｃ_{1 〜3}アルキル−Ｏ−Ｃ_{1 〜3}アルキル−Ｑ¹、 （５）−Ｃ_{1 〜3}アルキル−Ｓ−Ｃ_{1 〜3}アルキル−Ｑ¹、 （６）−Ｃ_{1 〜5}アルキル−Ｏ−Ｑ²、 （７）−Ｃ_{1 〜5}アルキル−Ｓ−Ｑ² の中から独立に選択され、 Ｑ²はＣＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、テトラゾリル−５−イル、またはＣ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶ ）Ｏ−Ｃ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_{1 〜6}アルキル の中から選択され、またはＲ⁵及びＲ⁶はこれらが結合した炭素と共に３個、４個 、５個、６個または７個の原子から成る飽和炭素単環を構成し、もしくは同一炭 素上の２個の基Ｒ⁷は３個、４個、５個、６個または７個の原子から成る飽和炭 素単環を構成し、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはアリールであり、 ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ⁹、ＣＯ、Ｃ（Ｒ⁹）₂、Ｃ（Ｒ⁹）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｒ⁹）＝Ｃ （Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁹）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁹）−である〕の化合物またはそ の医薬に許容可能な塩。 （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｂ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− 、 （ｃ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂− ＣＨ₂−、 （ｄ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ₂−、−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｅ）−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−、 （ｆ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｇ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｈ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、 （ｉ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｊ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、 （ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、及び （ｌ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ− の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ¹が （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ₂、及び （ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃ の中から選択され、 Ｒ²は （ａ）Ｃ_{1 〜4}アルキル、 （ｂ）Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、 （ｃ）一または二置換フェニルもしくはナフチルであって、置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ及びブロモ、 （３）Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、 （４）Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ₃、 （７）Ｃ_{1 〜4}アルキル、 （８）Ｎ₃、 （９）−ＣＯ₂Ｈ、 （１０）−ＣＯ₂−Ｃ_{1 〜3}アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ、及び （１２）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_{1 〜3}アルキ ル の中から選択される一または二置換フェニルもしくはナフチル、 （ｄ）一または二置換ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル及びテトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、及び （１４）テトラゾリル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （３）Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、 （４）Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ₃、 （７）Ｃ₁〜₄アルキル、 （８）Ｎ₃、 （９）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_{1 〜3}アルキル の中から選択される一または二置換ヘテロアリールの中から選択され、 Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ水素またはＣ_{1 〜3}アルキルであることを特徴とする請求項 ２に記載の化合物。 ４． Ｒ²が （ａ）シクロヘキシル、及び （ｂ）一または二置換フェニルであって、置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、 （４）Ｃ_{1 〜3}アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ₃、 （７）Ｃ_{1 〜3}アルキル、 （８）Ｎ₃、及び （９）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ の中から選択される一または二置換フェニルの中から選択され、 Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立に （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ₃、 （Ｃ）Ｃ_{1 〜3}アルキル及びヒドロキシＣ_{1 〜3}アルキル、 （ｄ）クロロ及びフルオロ、並びに （ｅ）ＣＮ の中から選択される ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。 （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｂ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂− ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ） −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｃ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｄ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ₂−、−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｅ）−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−、 （ｆ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、及び （ｇ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− の中から選択され、 Ｒ¹は （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、及び （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ₂ の中から選択され、 Ｒ²は 一または二置換フェニルであって、置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ及びブロモの中から選択されるハロ、 （３）Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、 （４）Ｃ_{1 〜3}アルキルチオ、 （５）ＣＮ、及び （６）Ｃ_{1 〜3}アルキル の中から選択される一または二置換フェニル の中から選択され、 Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ₃、 （Ｃ）Ｃ_{1 〜3}アルキル及びヒドロキシＣ_{1 〜3}アルキルの中から選択される ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。 （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｂ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−Ｏ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｃ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ₂−、−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｄ）−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂− の中から選択され、 Ｒ¹は （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、及び （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ₂ の中から選択され、 Ｒ²は 一または二置換フェニルであって、置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ及びブロモの中から選択されるハロ、 （３）メトキシ、及び （４）メチル の中から選択される一または二置換フェニルである ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。 （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｂ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｃ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ₂−、−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｄ）−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂− の中から選択され、 Ｒ¹は （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ の中から選択され、 Ｒ²は 一または二置換フェニルであって、置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ及びブロモの中から選択されるハロ の中から選択される一または二置換フェニルである ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８． Ｒ²が 一または二置換ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル及びテトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、及び （１４）テトラゾリル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）フルオロまたはクロロ、 （３）Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、 （４）Ｃ_{1 〜3}アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ₆、 （７）Ｃ_{1 〜3}アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ、 （９）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_{1 〜4}アルキル の中から選択される一または二置換ヘテロアリールであり、 Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルである ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ９． Ｒ²が 一または二置換ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが （１）２−フラニル、 （２）３−フラニル、 （３）２−チエニル、 （４）３−チエニル、 （５）３−イソオキサゾリル、 （６）４−イソオキサゾリル、 （７）５−イソオキサゾリル、 （８）３−イソチアゾリル、 （９）４−イソチアゾリル、 （１０）５−イソチアゾリル、 （１１）２−オキサゾリル、 （１２）４−オキサゾリル、 （１３）５−オキサゾリル、 （１４）２−チアゾリル、 （１５）４−チアゾリル、 （１６）５−チアゾリル、 （１７）１，２，３−チアジアゾル−４−イル、 （１８）１，２，３−チアジアゾル−５−イル、 （１９）１，２，４−チアジアゾル−３−イル、 （２０）１，２，４−チアジアゾル−５−イル、 （２１）１，３，４−チアジアゾル−２−イル、 （２２）１，２，５−チアジアゾル−３−イル、 （２３）１，２，３−オキサジアゾル−４−イル、 （２４）１，２，３−オキサジアゾル−５−イル、 （２５）１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、 （２６）１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、 （２７）１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、 （２８）１，２，５−オキサジアゾル−３−イル、 （２９）ピラゾル−４−イル、 （３０）ピラゾル−５−イル、 （３１）１，２，３−トリアジアゾル−４−イル、 （３２）１，２，３−トリアジアゾル−５−イル、 （３３）１，２，４−トリアジアゾル−３−イル、 （３４）１，２，４−トリアジアゾル−５−イル、 （３５）１，２−ジアジニル、 （３６）１，３−ジアジニル、 （３７）１，４−ジアジニル、 （３８）１，２，３，４−テトラジン−５−イル、 （３９）１，２，４，５−テトラジン−４−イル、 （４０）１，３，４，５−テトラジン−２−イル、 及び （４１）１，２，３，５−テトラジン−４−イル の中から選択される一または二置換ヘテロアリールであることを特徴とす る請求項８に記載の化合物。 １０． ヘテロアリールが （１）３−イソオキサゾリル、 （２）４−イソオキサゾリル、 （３）５−イソオキサゾリル、 （４）３−イソチアゾリル、 （５）４−イソチアゾリル、 （６）５−イソチアゾリル、 （７）２−オキサゾリル、 （８）４−オキサゾリル、 （９）５−オキサゾリル、 （１０）２−チアゾリル、 （１１）４−チアゾリル、 （１２）５−チアゾリル、 （１３）１，２，３−チアジアゾル−４−イル、 （１４）１，２，３−チアジアゾル−５−イル、 （１５）１，２，４−チアジアゾル−３−イル、 （１６）１，２，４−チアジアゾル−５−イル、 （１７）１，３，４−チアジアゾル−２−イル、 （１８）１，２，５−チアジアゾル−３−イル、 （１９）１，２，３−オキサジアゾル−４−イル、 （２０）１，２，３−オキサジアゾル−５−イル、 （２１）１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、 （２２）１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、 （２３）１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、 （２４）１，２，５−オキサジアゾル−３−イル、 （２５）１，２−ジアジニル、 （２６）１，３−ジアジニル、及び （２７）１，４−ジアジニル の中から選択されることを特徴とする請求項９に記載の化合物。 １１． ヘテロアリールが （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、及び （１２）１，４−ジアジニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）フルオロまたはクロロ、 （３）Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、 （４）Ｃ_{1 〜3}アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ_{1 〜3}アルキル、及び （７）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ の中から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。 （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｂ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｃ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ₂−、−Ｃ （Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 （ｄ）−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂− の中から選択され、 Ｒ¹は （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、及び （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ₂ の中から選択され、 Ｒ³は （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ₃、 （Ｃ）Ｃ_{1 〜3}アルキル及びヒドロキシＣ_{1 〜3}アルキル、 （ｄ）ＣＮ の中から選択される ことを特徴とする請求項１１に記載の化合物。 １３． ヘテロアリールが （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、及び （１２）１，４−ジアジニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）フルオロまたはクロロ、 （３）メトキシ、 （４）メチルチオ、 （５）ＣＦ₃、 （６）メチル の中から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。 １４． （ａ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルベン ゾ［ｂ］フラン、 （ｂ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］ チオフェン、 （ｃ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−インデン− １−オン、 （ｄ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）インドール、 （ｅ）３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）インドール、 （ｆ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン、 （ｇ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−４Ｈ−チエノ ［２，３−ｃ］フラン−６−オン、 （ｈ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（アミノスルホニル）フェニ ル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン、 （ｉ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（アミノスルホニル） フェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン、及び （ｊ）２−フェニル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，７−ジ ヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−５−オン の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １５． 非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受性である炎症性疾患の治療に用 いる医薬組成物であって、無毒でかつ治療に有効な量の請求項１に記載の化合物 、及び医薬に許容可能なキャリヤを含有する組成物。 １６． ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の方を選択的に阻害する活性物質によって 有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療に用いる医薬組成物であ って、無毒でかつ治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、及び医 薬に許容可能なキャリヤを含有する組成物。 １７． 非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受性である炎症性疾患を治療する 方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の患者に無毒でかつ治療に 有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。 １８． ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の方を選択的に阻害する活性物質によって 有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、その ような治療を必要とするヒト以外の患者に無毒でかつ治療に有効な量の請求項１ に記載の化合物を投与することを含む方法。 １９． 請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物の医薬に許容可能な塩 。 ２０． 請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬に許容 可能な塩を医薬に許容可能なキャリヤと共に含有するシクロオキシゲナーゼ−２ 阻害性医薬組成物。 ２１． 非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受性である炎症性疾患の治療に用 いられることを特徴とする請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 ２２． シクロオキシゲナーゼ媒介疾患治療薬製造への請求項１から１４のいず れか１項に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使用。 ２３． 抗炎症薬としての請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩の使用。