ES2321745T3 - Derivados del acido 1h-indol-3-carboxilico y su empleo como agonistas de ppar. - Google Patents

Abstract

Compuesto de la fórmula (1): **(Ver fórmula)** en la que: R 1 significa -O-R'' 1 o -NR'' 1 R"1 , con R'' 1 y R"1 , que pueden ser iguales o diferentes, siendo elegidos entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical arilo y un radical heteroarilo; R 2 se elige entre: - un radical alquilo, alquenilo o alquinilo; - un radical arilo, substituido, en caso dado, y/o fusionado, en caso dado, con un núcleo monocíclico o policíclico, saturado o no saturado, con 5 hasta 8 miembros, que contiene, en caso dado, uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando substituido a su vez, en caso dado, dicho núcleo, y - un radical heterocíclico monocíclico, saturado, no saturado o aromático, en caso dado substituido, con 5 hasta 8 miembros, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S; R 3 se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; y A significa una cadena de alquileno, lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en la que alquilo puede estar substituido, en caso dado, por uno o varias especies químicas elegidas entre: átomo de halógeno; radical -O-alquilo; radical arilo; radical cicloalquilo; y radical heterocíclico; alquenilo es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, que contiene uno, dos o más insaturaciones en forma de un doble enlace, estando substituida dicha cadena, en caso dado, por uno o varios substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales triflúormetilo, triflúormetoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo; alquinilo es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, que contiene una, dos o varias insaturaciones en forma un triple enlace, estando substituida dicha cadena, en caso dado, por uno o varios substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales triflúormetilo, triflúormetoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo; cicloalquilo es un radical hidrocarbonado cíclico, que contiene desde 4 hasta 9 átomos de carbono, que contiene, en caso dado, una o varias insaturaciones en forma de enlaces dobles y/o de enlaces triples, estando substituido dicho radical cicloalquilo, en caso dado, por uno o varios substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, triflúormetilo, triflúormetoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo; arilo es un radical aromático carbocíclico, monocíclico o policíclico, que contiene desde 6 hasta 18 átomos de carbono; heteroarilo es un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos, en general, entre O, S y N, en caso dado en forma oxidada (en el caso de S y de N), y que contiene, en caso dado, una o varias insaturaciones en forma de dobles enlaces; ...

Description

Derivados del ácido 1H-indol-3-carboxílico y su empleo como agonistas de PPAR.

La presente invención se refiere a derivados de ácido 1H-indol-3-carboxílico que pueden ser empleados para el tratamiento de la dislipidemia, de la ateroesclerosis y de la diabetes. De la misma manera, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a procedimientos para la preparación de estos compues-
tos.

Así mismo, la invención se refiere al empleo de estos compuestos para producción de medicamentos destinados al tratamiento de la dislipidemia, de la ateroesclerosis y de la diabetes.

El efecto crónico de un desequilibrio calórico ha dado como resultado un incremento epidémico en la incidencia de enfermedades metabólicas en la sociedad moderna. Como resultado, la Organización Mundial de la Salud ha estimado que la incidencia global de la diabetes de tipo 2 sobrepasará los 300 millones en 2030. Aún cuando existen diversas opciones terapéuticas, ninguna de ellas consigue invertir el progreso de esta plaga.

Aún cuando el control de la hemoglobina glicosilada y de la glicemia plasmática en el estadio en ayunas es considerado todavía como el objetivo primario para el tratamiento antidiabético, el reconocimiento del hecho de que el estado diabético abarca un rango de desórdenes metabólicos ha abierto el ámbito y las expectativas de futuras terapias. En el transcurso de la última década, se ha observado que la hiperglicemia no es el único componente de una serie de anomalías que afectan a los pacientes diabéticos de tipo 2. Las enfermedades concurrentes, con inclusión de la resistencia a la insulina, la obesidad, la hipertensión y la dislipidemia, constituyen, cuando están presentes en conjunto o en parte, lo que se ha descrito como síndrome metabólico o síndrome X. Este grupo de desórdenes metabólicos forma la base de un incremento substancial de la incidencia de las enfermedades cardiovasculares en estos
pacientes.

En la busca de opciones de tratamiento nuevas y mejoradas para los pacientes diabéticos, se presenta la familia de los receptores activados por los proliferadores de peroxisoma ("receptor activado del proliferador de peroxisoma": PPAR) potencialmente como una diana ideal. Esta familia de factores de transcripción activados por los ligandos, modula numerosos aspectos del metabolismo de los lípidos y de los hidratos de carbono, con lo que se tiene la posibilidad de atacar varias facetas del fenotipo diabético. Existen tres tipos de PPAR: PPAR alfa, gama y delta (PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta, respectivamente).

El PPAR\alpha interviene en la estimulación de la \beta-oxidación de los ácidos grasos. En roedores, un cambio transmitido por un PPAR\alpha en la expresión de los genes, que intervienen en el metabolismo de los ácidos grasos, constituye la base del fenómeno de la proliferación de peroxisoma, una respuesta celular pleitrópica, limitada en la mayoría de los casos al hígado y a los riñones, que puede conducir a la hepatocarcinogénesis en los roedores. El fenómeno de la proliferación de peroxisoma no se ha encontrado en los seres humanos. Además de su papel en la proliferación de peroxisoma en roedores, el PPAR\alpha interviene así mismo en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y los seres humanos. Este efecto está basado, al menos en parte, en una regulación de la transcripción transmitida por un PPAR\alpha de las apolipoproteínas HDL principales, apo A-1 y apo A-II. La acción hipotrigliceridemiante de los fibratos y de los ácidos grasos implica, así mismo, el PPAR\alpha y puede resumirse de la manera siguiente: (i) aumento de la lipólisis y de la eliminación de las partículas remanentes, debido a los cambios en los niveles de lipoproteínalipasa y de la apo C-III, (ii) estimulación de la absorción de los ácidos grasos por la célula y su conversión subsecuente en derivados acil-CoA por inducción de una proteína para enlazar los ácidos grasos y acil-CoA sintasa, (iii) inducción de las vías de \beta-oxidación de los ácidos grasos, (iv) reducción en la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos y, por último, (v) reducción en la producción de VLDL. Como resultado, tanto el catabolismo mejorado de las partículas ricas en triglicéridos así como, también, la secreción reducida de las partículas VLDL constituyen mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidemiante de los fibratos.

Los derivados del ácido fíbrico, tales como el clofibrato, el fenofibrato, el benzafibrato, el ciprofibrato, el beclofibrato y el etofibrato, y también el gemfibrozil, siendo cada uno de ellos ligandos PPAR\alpha y/o activadores, producen una reducción substancial en triglicéridos plasmático y, así mismo, un cierto aumento de los HDL. Los efectos sobre el colesterol LDL son contradictorios y pueden depender del compuesto y/o del fenotipo dislipidémico. Por estas razones, esta clase de compuestos fue utilizada inicialmente para el tratamiento de hipertrigliceridemia (por ejemplo Fredrickson tipo IV y V) y/o de la hiperlipidemia mixta.

En principio, se informó que la activación de un PPAR\delta no intervenía en la modulación de los niveles de glucosa o de triglicéridos (Berger et al., J. Biol. Chem., (1999), Vol. 274, páginas 6718-6725). Más tarde se observó que la activación de PPAR\delta conduce a niveles elevados de colesterol HDL en ratón de dbldb (Leibowitz et al., FEBS Letters, (2000), 473, 333-336). Por otra parte, un agonista PPAR\delta provoca, durante su administración a monos rhesus adultos resistentes a la insulina, un aumento dramático de la dependencia de la dosis en colesterol HDL en el suero, mientras que al mismo tiempo provoca la reducción de niveles de los LDL de baja densidad, por disminución de los triglicéridos y de la insulina (Oliver et al., PNAS, (2001), 98, 5306-5311). Así pues, la misma publicación indica que la activación de PPAR\delta incrementa el casete A1 que enlaza el transportador inverso ATP de colesterol e induce un flujo de colesterol específico para la apolipoproteína A1. Tomadas en conjunto, estas observaciones sugieren que la activación de PPAR\delta es útil para el tratamiento y para la prevención de enfermedades y de estados cardiovasculares que comprendan la ateroesclerosis, la hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta (publicación PCT WO 01/00603 (Chao
et al.)).

Los subtipos del receptor PPAR\gamma intervienen en la activación del programa de diferenciación de adipocitos y no intervienen en la estimulación de la proliferación de peroxisoma en el hígado. Existen dos formas conocidas de la proteína PPAR\gamma: PPAR\gamma1 y PPAR\gamma2, que se diferencian, únicamente, en que la PPAR\gamma2 contiene 28 aminoácidos adicionales en el extremo amino. Las secuencias de ADN de los tipos humanos están descritas por los autores Elbrecht et al., BBRC, 224, (1996), 431-437. En los ratones, la PPAR\gamma2 es expresada de manera específica en las células grasas. Los autores Tontonoz et al., Cell, 79, (1994), 1147-1156, han presentado pruebas, que demuestran que un papel fisiológico de la PPAR\gamma2 consiste en inducir la diferenciación de adipocitos. La PPAR\gamma2 regula, de igual modo que otros miembros de la superfamilia de los receptores de hormonas nucleares, la expresión de genes a través de una interacción con otras proteínas y enlace con los elementos de respuesta de las hormonas, por ejemplo en la región lateral 5' de los genes de respuesta. Un ejemplo de un gen de respuesta PPAR\gamma2 es el gen adipocito P2 específico del tejido. Aún cuando los proliferadores de peroxisoma, que comprenden fibratos y ácidos grasos, activan la actividad transcripcional de los receptores PPAR, únicamente los derivados de la prostaglandina J_{2} han sido identificados como ligandos naturales potenciales del subtipo PPAR\gamma, que enlazan, así mismo, agentes tiazolidinadiona antidiabéticos con elevada afinidad.

En general se piensa que las glitazonas ejercen sus efectos por enlace con los receptores de la familia de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR), mediante el control de ciertos elementos de transcripción en relación con las especies biológicas enumeradas precedentemente. Véase la publicación de los autores Hulin et al., Current Pharm. Design, (1996), 2, 85-102. En particular, la PPAR\gamma ha sido imputada como una diana molecular principal para la clase de glitazona de los sensibilizadores de insulina.

Muchos compuestos del tipo glitazona, que son agonistas de PPAR, han sido aprobados para su utilización en el tratamiento de la diabetes. Éstos son la troglitazona, la rosiglitazona y la pioglitazona, siendo todos ellos agonistas primarios o exclusivos de la PPAR\gamma.

Esto indica que la busca de compuestos, que tengan diversos grados de activación de PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta, podría conducir al descubrimiento de medicamentos que redujesen de manera eficiente los triglicéridos y/o el colesterol y/o la glucosa, presentando un gran potencial para el tratamiento de enfermedades tales como la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, el síndrome X (que comprende el síndrome metabólico, es decir la tolerancia a la glucosa reducida, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad), las enfermedades cardiovasculares (con inclusión de la ateroesclerosis) y la hipercolesterolemia.

Las combinaciones de las actividades de PPAR que han sido estudiadas más extensamente son la combinación PPAR alfa más gama (agonistas duales) con, de manera especial, tesaglitazar y, así mismo, la combinación triple alfa, gama más delta (agonistas PPARpan).

Aún cuando las glitazonas son beneficiosas para el tratamiento de NIDDM, se ha encontrado un número de efectos colaterales seriamente desfavorables asociados con el empleo de estos compuestos. El más serio de los mismos fue la toxicidad para el hígado, que ha resultado en un cierto número de defunciones. Los problemas más serios aparecen en la utilización de troglitazona, que ha sido eliminada recientemente del mercado por razones de toxici-
dad.

Además del potencial de toxicidad hepática de las glitazonas, se han asociado otros efectos nocivos con los agonistas completos de PPAR gama, por ejemplo ganancia de peso, anemia y edema, lo que limita su utilización (rosiglitazona, pioglitazona).

Teniendo en consideración los problemas que se han presentado con las glitazonas, los investigadores de muchos laboratorios han estudiado clases de agonistas de PPAR que no son glitazonas y que no contienen especies de 1,3-tiazolidinadionas, pero que modulan los tres subtipos conocidos de PPAR, en conjunto o por separado, en diversos grados (medido por el poder intrínseco, amplitud máxima de la respuesta funcional o espectro de cambios en la expresión génica).

Por lo tanto, recientes estudios (véanse las publicaciones WO 01/30343 y WO 02/08188) han revelado que ciertos compuestos tienen propiedades agonistas o parcialmente agonistas de PPAR, que son útiles para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 con efectos colaterales reducidos con respecto al peso del corazón y al peso corporal. Se han descrito en la publicación WO 02/30895 otros derivados de indol y su empleo como agentes para el enlace de la
PPAR-\gamma.

Los inventores han descubierto ahora una nueva clase de compuestos que son agonistas parciales o totales de la actividad PPAR\gamma, con diferentes grados de la actividad PPAR\alpha y/o PPAR\delta.

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De manera más específica, la invención se refiere a compuestos derivados del ácido 1H-indol-3-carboxílico de la fórmula (1) siguiente:

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1

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en la que:

R^{1}

significa -O-R'^{1} o -NR'^{1}R''^{1}, con R'^{1} y R''^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, siendo elegidos entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical arilo y un radical heteroarilo;

R^{2}

se elige entre:

\quad

un radical alquilo, alquenilo o alquinilo;

\quad

un radical arilo, substituido, en caso dado, y/o fusionado, en caso dado, con un núcleo monocíclico o policíclico, saturado o no saturado, con 5 hasta 8 miembros, que contiene, en caso dado, uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando substituido, en caso dado, a su vez dicho núcleo, y

\quad

un radical heterocíclico monocíclico, saturado, no saturado o aromático, en caso dado substituido, con 5 hasta 8 miembros, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S;

R^{3}

se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; y

A

significa una cadena de alquileno, lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono;

sus posibles isómeros ópticos, sus formas en estado de óxidos y sus solvatos y, así mismo, sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

Los ácidos, que pueden ser empleados para la formación de las sales de los compuestos de la fórmula (1), son ácidos minerales o ácidos orgánicos. Las sales resultantes son, por ejemplo, los hidrocloruros, los hidrobromuros, los sulfatos, los hidrógenosulfatos, los dihidrógenofosfatos, los citratos, los maleatos, los fumaratos, los triflúoracetatos, los 2-naftalenosulfonatos y los para-toluenosulfonatos.

Las bases, que pueden ser empleadas para la formación de las sales de los compuestos de la fórmula (1), son bases orgánicas o bases minerales. Las sales resultantes son, por ejemplo, las sales formadas con metales y, de manera especial, con metales alcalinos, con metales alcalinotérreos y con metales de transición (tales como el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio o el aluminio) o con bases, por ejemplo amoniaco o aminas secundarias o aminas terciarias (tales como la dietilamina, la trietilamina, la piperidina, la piperazina o la morfolina) o con aminoácidos básicos, o con osaminas (tal como la meglumina) o con aminoalcoholes (tales como el 3-aminobutanol y el 2-aminoetanol).

La invención abarca, de manera especial, las sales farmacéuticamente aceptables, así como también las sales que permitan una separación o una cristalización adecuada de los compuestos de la fórmula (1), tales como las sales obtenidas con aminas quirales o con ácidos quirales.

Ejemplos de aminas quirales, que pueden ser empleadas incluyen la quinina, la brucina, la (S)-1-(benciloximetil)propilamina (III), la (-)-efedrina, la (4S,5R)-(+)-1,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, la (R)-1-fenil-2-p-toliletila-
mina, el (S)-fenilglicinol, la (-)-N-metilefedrina, el (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol, el (S)-fenilglicinol y la (S)-\alpha-metilbencilamina, o una mezcla de dos o varias de las mismas.

Ejemplos de ácidos quirales, que pueden ser empleados, incluyen el ácido (+)-d-di-O-benzoiltartárico, el ácido (-)-I-di-O-benzoiltartárico, el ácido (-)-di-O,O'-p-toluil-I-tartárico, el ácido (+)-di-O,O'-p-toluil-d-tartárico, el ácido (R)-(+)-málico, el ácido (S)-(-)-málico, el ácido (+)-canfánico, el ácido (-)-canfánico, el hidrógenofosfato de R-(-)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diilo, el hidrógenofosfato de (S)-(+)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diilo, el ácido (+)-canfórico, el ácido (-)-canfórico, el ácido (S)-(+)-2-fenilpropiónico, el ácido (R)-(-)-2-fenilpropiónico, el ácido d-(-)-mandélico, el ácido I-(+)-mandélico, el ácido d-tartárico y el ácido I-tartárico, o una mezcla de dos o varios de los mismos.

El ácido quiral es elegido, de manera preferente, entre el ácido (-)-di-O,O'-p-toluil-I-tartárico, el ácido (+)-di-O,O'-p-toluil-d-tartárico, el hidrógenofosfato de (R)-(-)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diilo, el hidrógenofosfato de (S)-(+)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diilo, el ácido d-tartárico y el ácido L-tartárico, o una mezcla de dos o varios de los mismos.

Así mismo, la invención abarca los posibles isómeros ópticos, en particular los estereoisómeros y los diastereoisómeros, cuando sea apropiado, de los compuestos de la fórmula (1) y, así mismo, comprende las mezclas de los isómeros ópticos en cualquier proporción, con inclusión de las mezclas racémicas.

En función de la naturaleza de los substituyentes, los compuestos de la fórmula (1) pueden presentarse también en varias formas tautómeras, que están incluidas así mismo en la presente invención, solas o como mezcla de dos o varias de las mismas, en todas las proporciones.

En los compuestos de la fórmula (1), definida precedentemente, el término "radical alquilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono y de manera más preferente desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo desde 1 hasta 4 átomos de carbono.

Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo.

Los radicales alquilo, presentes a modo de substituyentes de los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la presente invención, pueden estar substituidos, en caso dado, por una o varias de las especies químicas elegidas entre:

\bullet

átomo de halógeno;

\bullet

radical -O-alquilo;

\bullet

radical arilo;

\bullet

radical cicloalquilo; y

\bullet

radical heterocíclico.

El término "cadena alquileno" significa un radical divalente de tipo carbonado alifático lineal o ramificado derivado de los grupos alquilo que han sido definidos precedentemente por eliminación de un átomo de hidrógeno. Los ejemplos preferidos de las cadenas alquilenodiilo son las cadenas -(CH_{2})_{k}- donde k significa un número entero elegido entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y las cadenas >CH(CH_{3}), >C(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}- y -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-.

El término "radical alquenilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, de manera preferente desde 2 hasta 8 átomos de carbono y, de manera ventajosa, desde 2 hasta 6 átomos de carbono, que contiene uno, dos o más insaturaciones en forma de un doble enlace, estando substituida dicha cadena, en caso dado, por uno o varios substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales triflúormetilo, triflúormetoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y
oxo.

Ejemplos de radicales alquenilo, que pueden ser mencionados, incluyen el radical etilenilo, el radical propenilo, el radical isopropenilo, el radical but-2-enilo, los radicales pentenilo y los radicales hexenilo.

El término "radical alquinilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, de manera preferente desde 2 hasta 8 átomos de carbono y, de manera ventajosa, desde 2 hasta 6 átomos de carbono, que contiene una, dos o varias insaturaciones en forma un triple enlace, estando substituida dicha cadena, en caso dado, por uno o varios substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales triflúormetilo, triflúormetoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo.

Ejemplos de radicales alquinilo, que pueden ser mencionados, incluyen el radical etinilo, el radical propinilo, el radical but-2-inilo, los radicales pentinilo y los radicales hexinilo.

De conformidad con la invención, el término "radical arilo" significa un radical aromático carbocíclico, monocíclico o policíclico, que contiene desde 6 hasta 18 átomos de carbono y, de manera preferente, desde 6 hasta 10 átomos de carbono. Los radicales arilo, que pueden ser mencionados, incluyen el radical fenilo, el radical naftilo, el radical antrilo y el radical fenantrilo.

En la presente invención, el radical cicloalquilo significa un radical hidrocarbonado cíclico, que contiene desde 4 hasta 9 átomos de carbono, de manera preferente 5, 6 o 7 átomos de carbono y, de manera ventajosa, 5 o 6 átomos de carbono, que contiene, en caso dado, una o varias insaturaciones en forma de enlaces dobles y/o de enlaces triples, estando substituido dicho radical cicloalquilo, en caso dado, por uno o varios substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, triflúormetilo, triflúormetoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo.

Ejemplos preferentes de radicales cicloalquilo son el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclopentenilo, el ciclohexilo, el ciclohexenilo, el ciclohexadienilo, el cicloheptilo, el cicloheptenilo y el cicloheptadienilo.

Los radicales cicloalquilo son, por regla general, radicales monocíclicos, sin embargo pueden ser, así mismo, policíclicos, de manera especial bicíclicos o tricíclicos, que contienen, en caso dado, una o varias insaturaciones en forma de enlaces dobles.

Los radicales cicloalquilo policíclicos son, por ejemplo, los radicales tetrahidronaftilo, perhidronaftilo, indanilo, biciclooctilo, biciclononilo y biciclodecilo.

A menos que se diga otra cosa, los radicales heterocíclicos son radicales monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que contienen uno o varios heteroátomos elegidos, en general, entre O, S y N, en caso dado en forma oxidada (en el caso de S y de N), y que contiene, en caso dado, una o varias insaturaciones en forma de dobles enlaces. Si éstos están completamente saturados, los radicales heterocíclicos se denominan radicales aromáticos o heteroarilo.

De manera preferente, al menos uno de los monociclos que constituyen el heterociclo contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos endocíclicos y de una manera más preferente entre 1 y 3 heteroátomos.

De manera preferente, el heterociclo está constituido por uno o varios monociclos, cada uno de los cuales tiene entre 5 y 8 miembros.

Ejemplos de radicales heterocíclicos, monocíclicos aromáticos, con 5 hasta 8 miembros son los radicales heteroarilo derivados, mediante eliminación de un átomo de hidrógeno, de heterociclos aromáticos, tales como la piridina, el furano, el tiofeno, el pirrol, el imidazol, el tiazol, el isoxazol, el isotiazol, el furazano, la piridazina, la pirimidina, la pirazina, las tiazinas, el oxazol, el pirazol, el oxadiazol, el triazol y el tiadiazol.

Los radicales heterocíclicos aromáticos preferentes, que pueden ser mencionados, incluyen los radicales piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo y tienilo.

Ejemplos de heteroarilos bicíclicos, en los que cada monociclo presenta entre 5 y 8 miembros, se eligen entre la indolizina, el indol, el isoindol, el benzofurano, benzotiofeno, el indazol, el bencimidazol, el benzotiazol, el benzofurazano, el benzotiofurazano, la purina, la quinolina, la isoquinolina, la cinolina, la ftalazina, la quinazolina, la quinoxalina, las naftiridinas, la pirazolotriazinas (tal como la pirazolo-1,3,4-triazina), la pirazolopirimidina y la pteridina.

Los radicales heteroarilo preferentes, que pueden ser mencionados, incluyen los radicales quinolilo, piridilo, benzotiazolilo y triazolilo.

Los heteroarilos tricíclicos en los que cada monociclo tiene entre 5 y 8 miembros se eligen, por ejemplo, entre acridina, fenazina y carbazol.

Los heterociclos monocíclicos con 5 a 8 miembros, saturados o no saturados, son los derivados saturados o, respectivamente, no saturados, de los heterociclos aromáticos que han sido citados precedentemente.

De forma más particular, puede hacerse mención a la morfolina, a la piperidina, a la tiazolidina, a la oxazolidina, al tetrahidrotienilo, al tetrahidrofurilo, a la pirrolidina, a la isoxazolidina, a la imidazolidina y a la pirazolidina.

Los radicales arilo y los radicales heterocíclicos están substituidos, en caso dado, por uno o varios de los radicales G siguientes:

\quad

triflúormetilo; triflúormetoxi; estirilo; átomo de halógeno; radical heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S; y substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T como se definen más adelante; grupo Het-CO-, en el que Het significa un radical heterocíclico aromático, como se ha definido precedentemente, substituido, en caso dado, por uno o por varios radicales T; una cadena alquileno con 1 hasta 6 átomos de carbono; una cadena alquilendioxi con 1 hasta 6 átomos de carbono; nitro; ciano; alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alquilcarbonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alcoxicarbonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono)-A-, en donde A significa alquileno (con 1 hasta 6 átomos de carbono), alquenileno (con 2 hasta 6 átomos de carbono) o un enlace; cicloalquilo (con 3 hasta 10 átomos de carbono); triflúormetoxi; di-alquilamino (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alcoxi (con 1 hasta 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alcoxi (con 1 hasta 10 átomos de carbono); arilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono), substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; arilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono)-alcoxi (con 1 hasta 10 átomos de carbono)-(CO)_{n}-, en donde n significa 0 o 1 y arilo está substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; ariloxi (con 6 hasta 18 átomos de carbono)-(CO)_{n}-, en donde n significa 0 o 1 y arilo está substituido, en caso dado, por uno o por varios radicales T; ariltio (con 6 hasta 18 átomos de carbono), en donde arilo está substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; ariloxi (con 6 hasta 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono)-(CO)_{n}-, en donde n significa 0 o 1 y arilo está substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; un heterociclo monocíclico, saturado o no saturado, con 5 hasta 8 miembros, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S, substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; arilcarbonilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono) substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; arilcarbonilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono)-B-(CO)_{n}-, en donde n significa 0 o 1; B significa alquileno (con 1 hasta 6 átomos de carbono) o alquenileno (con 2 hasta 6 átomos de carbono) y arilo está substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; arilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono)-C-(CO)_{n}-, en donde n significa 0 o 1, C significa alquileno (con 1 hasta 6 átomos de carbono) o alquenileno (con 2 hasta 6 átomos de carbono) y arilo está substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; arilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono) fusionado con un heterociclo saturado o no saturado, como se ha definido precedentemente, substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; y alquinilo (con 2 hasta 10 átomos de carbono).

T se elige entre un átomo de halógeno; alquilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono); alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono); alcoxi (con 1 hasta 6 átomos de carbono); alcoxi(con 1 hasta 6 átomos de carbono)-arilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono); nitro; carboxilo; alcoxicarboxilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono); y T puede significar, oxo, si éste substituye a un heterociclo saturado o no saturado; o, de manera alternativa, T significa alcoxicarbonilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono); o alquilcarbonilo(con 1 hasta 6 átomos de carbono)-(alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono))_{n}-, en donde n significa 0 o 1.

El término "átomo de halógeno" significa un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, de manera preferente de flúor o de cloro.

Entre los compuestos de la fórmula (1), son preferidos aquellos en los que R^{1} significa -O-R'^{1} y, de una manera más particular, aquellos en los que R^{1} significa -O-R'^{1}, siendo R'^{1} un átomo de hidrógeno o un radical alqui-
lo.

Un primer grupo preferido de compuestos de la invención está constituido por aquellos compuestos que tienen una o varias de las características siguientes, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas:

R^{1}

significa -O-R'^{1}, estando elegido R'^{1} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo;

R^{2}

significa un radical alquilo substituido, en caso dado, por un radical -O-alquilo, arilo o cicloalquilo, o, de manera alternativa, significa un radical arilo substituido, en caso dado, o, de manera alternativa, un radical heterocíclico substituido, en caso dado;

R^{3}

se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo substituido, en caso dado, por un radical -O-alquilo, arilo o cicloalquilo; y

A

significa una cadena alquileno lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono;

por sus posibles isómeros ópticos, por sus formas en estado de óxidos y por sus solvatos y, así mismo, por sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

Otro grupo aún más preferente de los compuestos de la invención está constituido por aquellos compuestos que tienen una o varias de las características siguientes, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas:

R^{1}

significa -O-R'^{1}, estando elegido R'^{1} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono;

R^{2}

significa un radical alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y substituido, en caso dado, por un radical -O-alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o substituido por un radical fenilo o por un radical cicloalquilo con 5 o con 6 miembros, o, de manera alternativa, significa un radical fenilo substituido, en caso dado, o, de manera alternativa, significa un radical heterocíclico substituido, en caso dado;

R^{3}

se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y, de manera opcional, substituido por radical -O-alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o substituido por un radical fenilo o por un radical cicloalquilo con 5 o con 6 miembros; y

A

significa una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono;

por sus posibles isómeros ópticos, por sus formas en estado de óxidos y por sus solvatos y, así mismo, por sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

\newpage

Otro grupo preferente de los compuestos de la invención está constituido por aquellos compuestos que tienen una o varias de las características siguientes, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas:

R^{1}

significa -O-R'^{1}, estando elegido R'^{1} entre un átomo de hidrógeno, un radical metilo y un radical etilo;

R^{2}

significa un radical alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y substituido, en caso dado, por un radical metoxi o por un radical etoxi, o substituido por un radical fenilo substituido o por un radical ciclopentilo o por un radical ciclohexilo, o, de manera alternativa, significa un radical fenilo substituido, en caso dado, o, de manera alternativa, significa un radical heterocíclico aromático substituido, en caso dado, que contiene, al menos, un átomo de nitrógeno;

R^{3}

se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y substituido, en caso dado, por un radical metoxi o por un radical etoxi, o substituido por un radical fenilo substituido o por radical ciclopentilo o por un radical ciclohexilo; y

A

significa una cadena alquileno de la fórmula -(CH_{2})_{k}-, en la que k significa un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive, o significa una cadena -C(CH_{3})_{2}-;

por sus posibles isómeros ópticos, por sus formas en estado de óxidos y por sus solvatos y, así mismo, por sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

Otro grupo aún más preferente de los compuestos de la invención está constituido por aquellos compuestos que tienen una o varias de las características siguientes, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas:

R^{1}

significa un átomo de hidrógeno;

R^{2}

se elige entre los radicales metilo, etilo, propilo y n-hexilo, substituidos, en caso dado, por un radical metoxi o por un radical etoxi, o substituidos por un radical fenilo substituido, o con un radical ciclopentilo, o, de manera alternativa, significa un radical fenilo substituido, en caso dado, o, de manera alternativa, significa un radical piridilo substituido, en caso dado;

R^{3}

se elige entre un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical etilo, un radical propilo, un radical isopropilo, un radical isobutilo y un radical isopentilo, estando substituidos cada uno de estos radicales, en caso dado, por un radical metoxi o por un radical etoxi, o con un radical fenilo substituido; y

A

significa una cadena alquileno de la fórmula -(CH_{2})_{k}-, en la que k significa 1, 2 o 3, o significa una cadena -C(CH_{3})_{2}-;

por sus posibles isómeros ópticos, por sus formas en estado de óxidos y por sus solvatos y, así mismo, por sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

Los substituyentes en los radicales arilo y heterocíclicos se eligen, de manera preferente, entre los átomos de halógeno, de manera preferente el flúor y/o el cloro, y los radicales metilo, etilo, metoxi, fenilo, triflúormetilo y triflúormetoxi.

Los radicales heterocíclicos son, de manera preferente, aquellos radicales elegidos entre tienilo, benzotiofenilo, piridilo y oxazolilo.

De manera más particular, los compuestos preferentes de la fórmula (1) son aquellos elegidos entre:

\bullet

el 1-bencil-5-(3-carboxipropoxi)-2-metil-6-pirid-3-il-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-(3-carboxipropoxi)-1-(4-clorobencil)-2-metil-6-pirid-3-il-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-(1-carboxi-1-metiletoxi)-2-metil-1-(3-metilbutil)-6-pirid-4-il-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-carboximetoxi-6-hexil-1-isobutil-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-carboximetoxi-6-(3-etoxipropil)-1-isobutil-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-carboximetoxi-6-(3-ciclopentilpropil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-carboximetoxi-6-[2-(4-flúorfenil)etil]-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-(3-carboxipropoxi)-6-hexil-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-(3-carboxipropoxi)-6-(3-etoxipropil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo; y

\bullet

el 5-(3-carboxipropoxi)-6-(3-ciclopentilpropil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

y sus posibles isómeros ópticos, sus formas en estado de óxidos y sus solvatos,

y, así mismo, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos compuestos con ácidos o con bases.

La invención se refiere, así mismo, a las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de, al menos, un compuesto de la fórmula (1) como se ha definido precedentemente, en combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables.

Estas composiciones pueden ser administradas por vía oral en forma de tabletas, de cápsulas en gel o de granulados con liberación inmediata o con liberación controlada, por vía intravenosa en forma de una solución inyectable, por vía transdérmica en forma de un dispositivo transdérmico adhesivo, o por vía local en forma de una solución, crema o gel.

Una composición sólida para la administración oral se prepara mediante la adición al principio activo de una carga y, en caso apropiado, de un aglutinante, un desintegrante, un lubrificante, un colorante o un reforzador del sabor, y mediante el moldeo de la mezcla para dar una tableta, una tableta revestida, un granulado, un polvo o una cápsula.

Ejemplos de cargas incluyen la lactosa, el almidón de maíz, la sucrosa, la glucosa, el sorbitol, la celulosa cristalina y el dióxido de silicio y ejemplos de aglutinantes incluyen el poli(alcohol vinílico), el poli(viniléter), la etilcelulosa, la metilcelulosa, la goma arábiga, la goma de tragacanto, la gelatina, la goma laca, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el citrato de calcio, la dextrina y la pectina. Ejemplos de lubrificantes incluyen el estearato de magnesio, el talco, el polietilenglicol, la sílice y los aceites vegetales endurecidos. El colorante puede ser cualquier colorante permitido para ser empleado en medicamentos. Ejemplos de favorecedores del sabor incluyen el polvo de cacao, la menta en forma de hierba, el polvo aromático, la menta en forma de aceite, el polvo de borneol y el polvo de canela. No hace falta decir que las tabletas o los granulados pueden estar revestidos convenientemente con azúcar, con gelatina o similar.

Una forma inyectable que comprende el compuesto de la presente invención como principio activo se prepara, en caso apropiado, por mezcla de dicho compuesto con un regulador del pH, un tampón, un agente de suspensión, un agente solubilizante, un estabilizante, un agente tonificante y/o un agente para la conservación, y convirtiéndose la mezcla en una forma para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular de conformidad con los procedimientos estándar. En caso apropiado, la forma inyectable obtenida puede ser liofilizada mediante procesos estándar.

Ejemplos de agentes de suspensión incluyen la metilcelulosa, el polisorbato 80, la hidroxietilcelulosa, la goma arábiga, el polvo de goma de tragacanto, la carboximetilcelulosa de sodio y el monolaurato de sorbitán polietoxilado.

Ejemplos de agentes solubilizantes incluyen el aceite de castor solidificado con polioxietileno, el polisorbato 80, la nicotinamida, el monolaurato de sorbitán polietoxilados y el éster de etilo del ácido graso de aceite de castor.

Así mismo, el estabilizante comprende sulfito de sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras que el agente para la conservación comprende el p-hidroxibenzoato de metilo, el p-hidroxibenzoato de etilo, el ácido sórbico, el fenol, el cresol y el clorocresol.

La presente invención se refiere, de igual modo, al empleo de un compuesto de la fórmula (1) de la invención para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de la dislipidemia, de la ateroesclerosis y de la diabetes.

La dosis de administración efectiva y las posologías de los compuestos de la invención, destinados a la prevención o al tratamiento de una enfermedad, condición o estado provocado por o asociado con la modulación de la actividad de los PPAR, depende de un gran número de factores, por ejemplo de la naturaleza del modulador, del tamaño del paciente, del objetivo deseado del tratamiento, de la naturaleza de la patología que debe ser tratada, de la composición farmacéutica específica empleada y de las observaciones y conclusiones del médico que lleve a cabo el tratamiento.

Por ejemplo, en el caso de una administración oral, por ejemplo, de una tableta o de una cápsula de gel, una posible dosificación adecuada de los compuestos de la fórmula (1) está comprendida entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, de manera preferente está comprendida entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, de una manera más preferente está comprendida entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día y, de una manera más preferente, está comprendida entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día de material activo.

Si se consideran pesos corporales representativos de 10 kg y de 100 kg, con objeto de ilustrar el rango de dosificación oral diaria, que puede ser empleado y como se ha descrito precedentemente, las dosificaciones adecuadas de los compuestos de la fórmula (1) estarán comprendidas entre aproximadamente 1 y 10 mg y entre 1.000 y 10.000 mg por día, de manera preferente entre aproximadamente 5 y 50 mg y entre 500 y 5.000 mg por día, de una manera más preferente entre aproximadamente 10,0 y 100,0 mg y entre 100,0 y 1.000,0 mg por día y, de una manera aún más preferente, entre aproximadamente 20,0 y 200,0 mg y entre aproximadamente 50,0 y 500,0 mg por día de material activo que comprende un compuesto preferido.

Estos rangos de dosificación representan cantidades totales de material activo por día para un paciente dado. El número de administraciones por día en el que una dosis es administrada puede variar dentro de amplias proporciones en función de factores farmacocinéticos y farmacológicos, tales como la semivida del material activo, que refleja su velocidad de catabolismo y de eliminación, y así mismo los niveles mínimo y óptimo de dicho material activo alcanzado en el plasma sanguíneo o en otros fluidos corporales del paciente y que son requeridos para la eficacia terapéutica.

De la misma manera, deben ser considerados otros muchos factores a la hora de decidir el número de administraciones diarias y la cantidad de material activo que debe ser administrado en cada momento. Entre estos otros factores, sin que sea el último de los mismos, se encuentra la respuesta individual del paciente a ser tratado.

La presente invención se refiere, así mismo, a un procedimiento general para la preparación de los compuestos de la fórmula (1), a partir de 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo, cuya función hidroxilo está sometida a la acción de un compuesto de la fórmula (2):

(2)Br-A-CO_{2}

\quad

en la que A se define como precedentemente en el caso de los compuestos de la fórmula (1) y R significa un grupo protector de dicha función ácido, por ejemplo un radical alquilo, tal como metilo o etilo,

\quad

en presencia de una base, tal como un hidróxido o carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo el hidróxido de sodio o el carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}), en medio aprótico polar, por ejemplo en dimetilformamida (DMF) disolvente,

\quad

para dar el compuesto de la fórmula (3):

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que A y R se definen como precedentemente,

\quad

en cuyo compuesto de la fórmula (3) el átomo de nitrógeno puede estar substituido en caso dado, bajo la acción de un bromuro R^{3}-Br, en el que R^{3} se define como en el caso de los compuestos de la fórmula (1), bajo condiciones similares a las que se han indicado precedentemente (por ejemplo NaOH o K_{2}CO_{3}/DMF), de tal manera que se obtiene el compuesto de la fórmula (4):

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que A, R^{3} y R se definen como precedentemente,

\quad

y a continuación se somete a una reacción de Heck (R. F. Heck et al., J. Org. Chem., (1972), 37, 2320 sqq.) según la cual se trata un compuesto de la fórmula R'-CH=CH-R'' (precursor del radical R^{2}-, estando representado posiblemente el radical R^{2}- por el radical R'-CH_{2}-CH-R'') con un borano, por ejemplo con el 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, para dar un R^{2}-borano, en el que R^{2} se define como en el caso de los compuestos de la fórmula (1),

\quad

que se copula a continuación con el compuesto de la fórmula (3), en presencia de un catalizador de paladio, tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio II (PdCl_{2}dppf), en medio básico, por ejemplo en fosfato de potasio, en un disolvente aprótico polar, por ejemplo tetrahidrofurano, para dar el compuesto de la fórmula (1_{R}):

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que A, R^{2}, R^{3} y R se definen como precedentemente,

\quad

cuyo compuesto de la fórmula (1_{R}) se convierte a continuación, de conformidad con las técnicas estándar conocidas por el técnico en la materia, en el correspondiente ácido de la fórmula (1_{OH}):

5

\quad

que es un caso especial de los compuestos de la fórmula (1), en la que R^{1} significa un grupo hidroxilo,

\quad

y el ácido es esterificado, en caso dado, o convertido en la amida correspondiente, también de conformidad con las técnicas estándar, para formar el juego de compuestos de la fórmula (1), con R^{1} diferente de un grupo hidroxilo.

Este método de síntesis es aplicable a todos los compuestos de la fórmula (1) de conformidad con la presente invención y está descrito con gran detalle en la síntesis de los compuestos de los ejemplos 1, 2, 12 y 13 más adelante.

Debe entenderse que los compuestos de la fórmula (I_{R}) precedente, cuando R significa un radical alquilo, forman parte de los compuestos de la fórmula (1) de conformidad con la presente invención.

Cuando sean deseados tales compuestos, son superfluas las etapas de desprotección de la función ácido y a continuación de esterificación.

De acuerdo con una variante, los compuestos de la fórmula (1) pueden ser preparados así mismo a partir del 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo, cuya función hidroxilo está protegida de una manera conveniente, por ejemplo mediante reacción con anhídrido acético, en presencia de piridina, y el átomo de nitrógeno está substituido entonces de manera opcional, bajo la acción de un bromuro R^{3}-Br, como se ha indicado en el caso de la obtención del compuesto (4) precedentemente definido, y a continuación la función hidroxilo es desprotegida, en presencia de una base y en un alcohol, por ejemplo hidróxido de sodio en metanol, de manera que se obtiene el compuesto de la fórmula (5):

6

\quad

en la que R^{3} se define como precedentemente,

\quad

continuándose la síntesis a partir de dicho compuesto de la formula (5) hasta el compuesto de la fórmula (1) por medio de una técnica de síntesis sobre resina, por ejemplo del tipo Wang injertado y que corresponde a la fórmula (6):

7

\quad

en la que

\quad

A se define como en el caso de los compuestos de la fórmula (1) y 100

\quad

significa el soporte de resina,

\quad

que, cuando se pone en contacto con el compuesto (5), en medio básico y en un disolvente aprótico polar, por ejemplo K_{2}CO_{3}/DMF, en presencia de yoduro de potasio, proporciona el compuesto de la fórmula (7):

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que

\quad

A, R^{3} y 100

\quad

se definen como precedentemente,

\quad

cuyo átomo de bromo está reemplazado por el substituyente R^{2}, bajo las mismas condiciones de operación que las que han sido descritas precedentemente para la producción del compuesto de la fórmula (1_{R}), conduciendo así al compuesto de la fórmula (8):

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que

\quad

A, R^{2}, R^{3} y 100

\quad

se definen como precedentemente,

\quad

que se desprende, a continuación, del soporte de resina de conformidad con las condiciones usuales, por ejemplo empleándose ácido trifluoracético, para dar el compuesto de la fórmula (1_{OH}) precedentemente descrita, que, en caso dado, se esterifica a continuación o se convierte en la amida correspondiente, para formar el juego de compuestos de la fórmula (1) con R^{1} diferente de un grupo hidroxilo.

Este procedimiento está detallado de una manera más particular en la preparación de los compuestos de los ejemplos 3, 14-17 y 29-31.

De conformidad con una alternativa, el enlace de la resina injertada (6) puede llevarse a cabo directamente sobre 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo, para obtener, de este modo, el derivado bromado de la fórmula (9):

10

\quad

en la que

\quad

A y 100

\quad

se definen como precedentemente,

\quad

en cuyo derivado de la fórmula (9), el átomo de nitrógeno puede estar substituido en caso dado por el radical R^{3}, y el átomo de bromo puede estar reemplazado por el radical R^{2} (en cualquier orden), de conformidad con las técnicas indicadas precedentemente para las preparaciones de los compuestos de las fórmulas (5) y (8), respectivamente.

Este método está detallado de una manera más particular en la preparación de los compuestos de los ejemplos 4-11 y 18-28.

Los compuestos de la fórmula (1), en la que R^{1} significa H pueden ser obtenidos, de manera ventajosa, mediante saponificación de los correspondientes compuestos de la fórmula (1), en la que R^{1} significa un radical alquilo, o, de manera alternativa, a partir de los compuestos de la fórmula (1_{R}), en la que R significa un radical alquilo. La saponificación puede ser llevada a cabo mediante la acción de una base, tal como una base mineral elegida entre el hidróxido de litio, el hidróxido de potasio, el hidróxido de sodio, el hidrógenocarbonato de sodio, el hidrógenocarbonato de potasio, el carbonato de sodio y el carbonato de potasio. La cantidad molar de la base que debe ser empleada está comprendida, por regla general, entre 1 y 20 equivalentes y, de manera preferente, entre 1 y 12 equivalentes en función de la fuerza de la base elegida.

De manera preferente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente de un tipo prótico polar y, de una manera más preferente, en una mezcla de un alcanol inferior (con 1 hasta 4 átomos de carbono) y agua, tal como una mezcla de etanol y agua o de metanol y agua.

La temperatura de la reacción está comprendida, de manera ventajosa, entre la temperatura ambiente y 120ºC, y de una manera más preferente está comprendida entre 20ºC y 100ºC, por ejemplo está comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo.

El compuesto de la fórmula (6) puede ser obtenido directamente mediante copulación de una resina de tipo Wang, de la fórmula (10), con un ácido de la fórmula (11), de conformidad con el siguiente esquema de reacción:

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11

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en el que

\quad

A se define como en el caso de los compuestos de la fórmula (1) y 100

\quad

significa el soporte de resina,

\quad

de conformidad con las técnicas estándar conocidas por el técnico en la materia, por ejemplo en presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y de N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), en medio orgánico polar, por ejemplo en cloruro de metileno.

Este injerto de la resina Wang está descrito con mayor detalle en el ejemplo 3, etapa 4.

En los procedimientos precedentemente descritos, debe entenderse que las condiciones de operación pueden variar substancialmente en función de los diversos substituyentes presentes en los compuestos de la fórmula (1) que se desean preparar. Dichas variaciones y adaptaciones son fácilmente accesibles al técnico en la materia, por ejemplo a partir de revistas científicas, de literatura de patentes, de la publicación Chemical Abstracts y de las bases de datos de ordenador, con inclusión de Internet. De manera similar, los materiales de partida o bien están disponibles en el comercio o bien son accesibles a través de síntesis que puede encontrar fácilmente un técnico en la materia, por ejemplo en las diversas publicaciones y bancos de datos que han sido descritos precedentemente.

Los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula (1) pueden ser obtenidos, por un lado, mediante las técnicas estándar para la preparación y/o para la purificación de los isómeros conocidas por el técnico en la materia, a partir de la mezcla racémica del compuesto de la fórmula (1). Los isómeros ópticos también pueden ser obtenidos directamente mediante la síntesis estereoselectiva de un compuesto de partida ópticamente activo, o a través de la separación o de la recristalización de sales ópticamente activas de los compuestos de la fórmula (1), obteniéndose las sales con aminas quirales o con ácidos quirales.

Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención sin limitarla en modo alguno. En estos ejemplos y en los datos de resonancia magnética nuclear del protón (300 MHz RMN), se han utilizado las siguientes abreviaturas: s para singulete, d para doblete, t para triplete, q para cuartete, o para octete y m para multiplote complejo. El desplazamiento químico \delta está expresado en ppm.

Ejemplos

Ejemplo 1

5-Etoxicarbonilmetoxi-6-hexil-1-isobutil-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo

Etapa 1

Se calienta a 60ºC durante 1 hora 30 minutos una mezcla de 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo (5 g; 16,77 mmoles), 2-bromoacetato de etilo (4,2 g; 25,16 mmoles) y carbonato de potasio (2,3 g; 16,89 mmoles) en dimetilformamida (DMF) (20 ml). El medio de la reacción se vierte en una mezcla de hielo y de acetato de etilo. La fase acuosa es extraída dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y a continuación se concentran. El residuo obtenido (6,85 g) se purifica mediante cromatografía sobre sílice (3,63 g; 57%).

^{1}H RMN (300 MHz, cloroformo-D), \delta ppm: 1,2 (t, J=6,9 Hz, 3 H); 1,4 (t, J=7,2 Hz, 3H); 2,6 (s, 3 H); 4.2 (m, 4 H); 4,7 (s, 2H); 7.2 (s, 1 H); 7,3 (s, 1 H); 7,5 (s, 1 H).

Etapa 2

Se calienta durante 48 horas una mezcla del compuesto obtenido en la etapa 1 (3,63 g; 9,45 mmoles), bromuro de isobutilo (2,6 g; 18,98 mmoles) y carbonato de potasio (2,68 g; 19,68 mmoles) en DMF (20 ml). Se añade un amplio exceso de haluro, de carbonato de potasio y de yoduro de potasio (0,615 mg) y la mezcla se calienta durante otras 48 horas. El medio de la reacción se vierte a continuación en una mezcla de hielo y de acetato de etilo. La fase acuosa es extraída dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y a continuación se concentran. El residuo obtenido (3,73 g) se purifica mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: 0-30% de acetato de etilo en heptano). Se obtienen 1,73 g (42%) del producto esperado.

^{1}H RMN (300 MHz, cloroformo-D), \delta ppm: 0,9 (d, J=6,7 Hz, 6 H); 1,3 (t, J=7,2 Hz, 3 H); 1,4 (t, J=7,2 Hz, 3 H); 2,2 (m, 1 H); 2,7 (s, 3 H); 3,8 (d, J=7,8 Hz, 2 H); 4,3 (q, J=7,2 Hz, 2 H); 4,4 (q, J=7,2 Hz, 2 H); 4,7 (s, 2 H); 7,5 (s, 1 H); 7,6 (s, 1 H).

Etapa 3

Preparación de la solución de órganoborano

Se enfría bajo nitrógeno a 3ºC una solución de hexeno (0,42 g; 5 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml). A continuación se añade, gota a gota, una solución comercial 0,5 N de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) en THF (10 ml, 5 mmoles) de tal manera que la temperatura se mantenga por debajo de 5ºC. La solución incolora obtenida se agita a continuación durante 3 horas a temperatura ambiente.

Se refluye una mezcla del compuesto obtenido en la etapa 2 (0,208 g; 0,47 mmoles), PdCl_{2}dppf (12,3 mg; 15,1 \mumol) y fosfato de potasio (237 mg; 0,89 mmoles) en THF (2 ml) y a continuación se añade en una sola porción la solución de órganoborano (2,3 ml; 0,96 mmoles). El medio, que se vuelve rápidamente de color negro, se refluye durante 1 hora 30 minutos. El medio de la reacción se vierte a continuación en una mezcla de agua y de etiléter. La fase acuosa es extraída. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y a continuación se concentran. El residuo oleaginoso obtenido (0,5 g) se purifica mediante cromatografía sobre sílice (4/1 heptano/acetato de etilo) y a continuación se dispersa en heptano (82,0 mg; 39%).

^{1}H RMN (300 MHz, cloroformo-D), \delta ppm: 0,9 (t, J=6,7 Hz, 3 H); 0,9 (d, J=6,7 Hz, 6 H); 1,4 (m, 6 H); 1,3 (t, J=7,2 Hz, 3 H); 1,4 (t, J=7,2 Hz, 3 H); 1,7 (m, 2 H); 2,2 (s, 1 H); 2,8 (m, 2 H); 2,7 (s, 3 H); 3,9 (d, J=7,4 Hz, 2 H); 4,3 (q, J=7,2 Hz, 2 H); 4,4 (q, J=7,2 Hz, 2 H); 4,7 (s, 2 H); 7,0 (s, 1 H); 7,5 (s, 1 H).

Ejemplo 2

5-Carboximetoxi-6-hexil-1-isobutil-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo

Se agita durante la noche a temperatura ambiente una mezcla del compuesto obtenido en el ejemplo 1 (82,0 mg; 0,184 mmoles), metanol (2 ml) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (0,265 ml; 0,265 mmoles). Los disolventes son eliminados por evaporación. El residuo se disuelve en agua y a continuación se trata con ácido clorhídrico concentrado. Tras extracción con etiléter y secado sobre sulfato de sodio, se obtiene por evaporación un sólido blanco (71 mg; 92%).

^{1}H RMN (300 MHz cloroformo-D), \delta ppm: 0,9 (m, 3 H); 0,9 (d, J=6,7 Hz, 6 H); 1,3 (m, 7H); 1,4 (t, J=7,2 Hz, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,2 (m, 1 H); 2,8 (m, 2 H); 2,7 (s, 3 H); 3,9 (d, J=7,6 Hz, 2 H); 4,4 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 4,7 (s, 2 H); 7,0 (s, 1 H); 7,5 (s, 1 H).

Ejemplo 3

5-(3-Carboxipropoxi)-6-hexil-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo

Etapa 1

Se somete a reflujo durante 1 hora a una mezcla compuesta por 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo (14,91 g; 50 mmoles), anhídrido acético (100 ml; 1,06 moles) y piridina (12,08 ml; 0,15 moles). El medio de la reacción enfriado se vierte a continuación en solución saturada de bicarbonato de sodio. Tras extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y a continuación se concentran. El residuo obtenido (14,0 g) es dispersado en cloruro de metileno (8,3 g). Las aguas madre, concentradas y a continuación cromatografiadas sobre una columna de alúmina (cloruro de metileno) proporcionan una cantidad adicional del producto esperado (2,9 g). Las dos cargas (8,3 g y 2,9 g) se combinan y se dispersan en etiléter. Se obtienen 9,6 g del producto puro.

Punto de fusión: 200ºC ^{1}H RMN (300 MHz, cloroformo-D), \delta ppm: 1,4 (t, J=7,1 Hz, 3H); 2,4 (s, 3 H); 2,6 (s, 3H); 4,4 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 7,3 (s, 1 H); 7,7 (s, 1 H); 8,6 (s, 1 H).

Etapa 2

Se agita a 40ºC durante 4 horas una mezcla compuesta por el derivado obtenido en la etapa 1 (9,05 g; 26,60 mmoles), hidróxido de sodio (NaOH) (1,17 g; 29,26 mmoles) y bromuro de 2-metoxietilo (7,50 ml; 79,81 mmoles) en DMF seca. El medio de la reacción enfriado se vierte a continuación en ácido clorhídrico diluido enfriado con hielo. Tras extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. El residuo de la evaporación se dispersa en pentano (7,84 g).

^{1}H RMN (300 MHz, cloroformo-D), \delta ppm: 1,4 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 2,4 (s, 3 H); 2,8 (s, 3 H); 3,3 (s, 3 H); 3,6 (t, J=5,5 Hz, 2 H); 4,2 (t, J=5,5 Hz, 2 H); 4,4 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 7,5 (s, 1 H); 7,8 (s, 1 H).

Etapa 3

Se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla compuesta por el derivado obtenido en la etapa 2 (7,81 g; 19,61 mmoles) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (23,5 ml; 23,5 mmoles) en metanol (80 ml). El medio de la reacción se vierte a continuación en ácido clorhídrico diluido. El precipitado formado se separa por filtración, se lava y se seca mediante filtración por succión (6,65 g; 90%).

Punto de fusión: 195ºC

^{1}H RMN (300 MHz, cloroformo-D), \delta ppm: 1,4 (t, J=7,2 Hz, 3 H); 2,8 (s, 3 H); 3,3 (s, 3 H); 3,6 (t, J=5,6 Hz, 2 H); 4,2 (t, J=5,6 Hz, 2 H); 4,4 (q, J=7,2 Hz, 2 H); 5,3 (s, 1 H); 7,4 (s, 1 H); 7,7 (s, 1 H).

Etapa 4

Injerto de ácido 4-bromobutírico en la resina de Wang

Se agita con un agitador orbital durante 20 horas en un matraz de 250 ml una mezcla compuesta por resina de Wang (8,24 g; 0,91 mM/g), ácido 4-bromobutírico (5,51 g; 33 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,183 g; 1,5 mM) y N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) (5,14 g; 33 mmoles) en cloruro de metileno (130 ml). La resina se lava tres veces con cloruro de metileno y a continuación tres veces con metanol. Tras secado bajo vacío a la temperatura ambiente, se obtienen 9,16 g de resina injertada (teoría: 9,36 g).

Se toman 2,63 g de la resina precedente y se vierten en DMF seca (14 ml). A continuación se añaden sucesivamente el derivado de 5-hidroxi-6-bromoindol, obtenido en la etapa 3 (1,5 g; 4,21 mmoles), yoduro de potasio (349,5 mg; 2,1 mmoles) y carbonato de potasio (291 mg; 2,1 mmoles). La mezcla se calienta a 80ºC durante la noche. La resina se separa por filtración y se lava tres veces con DMF (5 ml), a continuación tres veces con una mezcla 1/1 de tetrahidrofurano/agua (5 ml), a continuación tres veces con tetrahidrofurano (5 ml) y a continuación tres veces con metanol (5 ml) y, finalmente, se seca bajo vacío (3,14 g, teoría: 3,21 g).

Etapa 5

Preparación de la solución de órganoborano

Se enfría a 0ºC una solución 0,5 N de 9-BBN en THF (1,2 ml; 0,60 mmoles) y a continuación se añade hexeno (75 \mul; 0,60 mmoles). La solución incolora obtenida se agita a continuación durante tres horas a la temperatura ambiente.

La solución de órganoborano (0,957 ml; 0,45 mmoles) se añade a una mezcla de la resina obtenida en la etapa 4 (227,27 mg), Pd(PPh_{3})_{4} (8,67 mg; 75,0 \mumoles) y carbonato de sodio acuoso 2 M (94 \mul; 188 \mumoles) en DMF (2 ml). El medio se calienta a 80ºC durante la noche. La resina se separa por filtración y se lava tres veces con DMF, a continuación tres veces con una mezcla 1/1 de tetrahidrofurano/agua, tres veces con metanol y a continuación tres veces con cloruro de metileno y, por último, se seca bajo vacío.

Etapa 6

Se trata la resina obtenida en la etapa 5 durante 2 horas a la temperatura ambiente con una mezcla 8/2 de cloruro de metileno/ácido trifluoracético (2 ml).

El medio es filtrado y la resina se lava a continuación con cloruro de metileno. El filtrado se concentra hasta sequedad (10 mg). La resina se trata a continuación de nuevo durante 2 horas con una mezcla 1/1 de cloruro de metileno/ácido trifluoracético.

Tras filtración y lavado, la evaporación del filtrado proporciona una cantidad adicional de 18 mg de producto (total 28 mg).

^{1}H RMN (300 MHz, cloroformo-D), \delta ppm: 0,9 (m, 3 H); 1,3 (m, 6 H); 1,4 (t, J=7,2 Hz, 3H); 1,6 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 2,7 (m, 7H); 3,3 (s, 3H); 3,6 (t, J=5,7 Hz, 2H); 4,1 (t, J=5,8 Hz, 2H); 4,3 (t, J=5,6 Hz, 2H); 4,4 (m, 2H); 5,3 (s, 1H) 7,0 (s, 1H); 7,6 (s, 1H).

LC/MS: ES+ 448,5 ES- 446,4

Ejemplo 4

1-Bencil-5-(3-carboxipropoxi)-2-metil-6-pirid-3-il-1H-indol-3-carboxilato de etilo

Etapa 1

Se recogen 2,85 g de resina de Wang injertada (carga 1,09 mM/g) con ácido 4-bromobutírico (preparación idéntica a la que ha sido descrita en la etapa 4 del ejemplo 3, pero partiendo de una resina de Wang 1,3 mM/g) y se vierte en DMF seca (58 ml). A continuación se añaden sucesivamente 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo (3,71 g; 12,44 mmoles), yoduro de potasio (0,52 g; 3,13 mmoles) y carbonato de potasio (0,43 g; 3,11 mmoles). La mezcla se calienta a 80ºC durante 16 horas. La resina se separa por filtración y se lava dos veces con DMF, tres veces con una mezcla 1/1 de tetrahidrofurano/agua, tres veces con tetrahidrofurano (THF) y tres veces con metanol y, finalmente, se seca bajo vacío (3,37 g, teoría: 3,52 g).

Etapa 2

Se tratan 602 mg de la resina precedente (carga 0,88 mM/g) en DMF (5 ml) con hidruro de sodio (NaH) al 60% en aceite (63,3 mg; 1,58 mmoles) durante 15 minutos y, a continuación, se añaden yoduro de potasio (88 mg; 0,53 mmoles) y bromuro de bencilo (362,6 mg; 2,11 mmoles). La mezcla se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente bajo nitrógeno.

Se añade acetato de etilo (0,5 ml) y la resina se separa a continuación por filtración y se lava tres veces con DMF (10 ml), tres veces con una mezcla 1/1 de THF/H_{2}O, tres veces con THF y tres veces con metanol y, por último, se seca bajo vacío.

Etapa 3

Se calienta a 120ºC, durante 12 horas, una mezcla de la resina precedente (146,3 mg; carga 0,82 mM/g), PdP(Ph_{3})_{4}
(27,7 mg; 24 \mumoles), carbonato de sodio acuoso 2 M (120 \mul; 240 mmoles) y ácido 3-piridilborónico (59 mg; 480 \mumoles) en DMF (2 ml). La mezcla se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente bajo nitrógeno.

La resina se separa por filtración y se lava tres veces con DMF (2 ml), tres veces con mezcla 1/1 de THF/H_{2}O, tres veces con THF, tres veces con metanol y tres veces con cloruro de metileno y, por último, se seca bajo vacío.

La resina obtenida se trata con una mezcla 8/2 de cloruro de metileno/ácido trifluoracético (1,5 ml) durante 1,5 horas a la temperatura ambiente.

El medio es filtrado y la resina se lava a continuación con cloruro de metileno. El filtrado se concentra a sequedad (39 mg).

LC/MS: ES+ 473,2.

Ejemplo 5

5-(3-Carboxipropoxi)-2-metil-6-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-3-carboxilato de etilo

Se calienta a 120ºC, durante 16 horas, una mezcla de la resina obtenida en la etapa 1 del ejemplo 4 (144 mg; carga 0,94 mmol/g), una solución 0,025 M de PdP(Ph_{3})_{4} en DMF (1 ml; 25 \mumoles), carbonato de sodio acuoso 2M (135 \mul; 270 mmoles) y ácido 3,4-diclorofenilborónico (52 mg; 270 \mumoles) en DMF (2 ml). La resina se separa por filtración y se lava seis veces con DMF (3 ml), seis veces con dimetilsulfóxido (DMSO) (3 ml), tres veces con agua (3 ml), tres veces con metanol (3 ml) y cuatro veces con cloruro de metileno (3 ml).

La resina suspendida en cloruro de metileno (1 ml) se trata a continuación con una mezcla 6/4 de cloruro de metileno/ácido trifluoracético (2 ml) durante 1 hora a la temperatura ambiente.

El medio se filtra y la resina se lava a continuación con cloruro de metileno. El filtrado se concentra a sequedad (20 mg).

LC/MS: ES+ 450,3 452,3 454,2. 2 átomos de cloro.

Los compuestos 6 a 31 se prepararon de conformidad con los protocolos similares a aquellos que han sido descritos para la preparación de los compuestos de los ejemplos 1 a 5 precedentes.

Las estructuras de los compuestos 6 a 31 están dispuestas en la tabla 1 siguiente, en la que la expresión "Método" especifica el número de método (1, 2 o 3 descrito precedentemente) empleado para la preparación de cada
compuesto:

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TABLA 1

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13

14

15

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Los resultados de los análisis de los productos sintetizados 6 a 31 están dados en la tabla 2 siguiente, en cuya tabla:

\bullet

M significa el peso molecular teórico del compuesto;

\bullet

LC/MS indica el resultado del análisis mediante la espectrometría de masa acoplada con la cromatografía de fase líquida; y

\bullet

RMN indica los desplazamientos químicos \delta (en ppm) del protón mediante resonancia magnética a 300 MHz.

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TABLA 2

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Resultados

Se llevó a cabo la medida de la activación PPAR de conformidad con una técnica descrita por los autores Lehmann et al. (J. Biol. Chem., 270, (1995), 12953-12956).

Se cotransfectaron células CV-1 (células de riñón de mono) con un vector de expresión para la proteína quimérica PPAR\gamma-Gal4 y con un plásmido "marcador" que permite la expresión del gen de luciferasa colocado bajo el control de un promotor que comprende elementos de respuesta Gal4.

Las células son sembradas en placas de microtitulación con 96 pocillos y son cotransfectadas empleándose un reactivo comercial con el plásmido marcador (pG5-tk-pGL3) y con el vector de expresión para la proteína quimérica (PPAR\gamma-Gal4). Tras incubación durante 4 horas, se añadió a los pocillos medio de cultivo completo (que comprende un 10% de suero fetal de ternera). Al cabo de 24 horas, se retira el medio y se substituye por medio completo que comprende los productos a ser ensayados. Los productos se dejan en contacto con las células durante 18 horas. A continuación las células son sometidas a lisis y se mide la actividad luciferasa mediante el empleo de un luminómetro. A continuación puede ser calculado un factor de activación PPAR\gamma con ayuda de la medida de la activación de la expresión del gen marcador por el producto (con relación a las células de control que no han recibido
producto).

En ausencia del dominio enlazante de los ligandos PPAR\gamma (vector de expresión Gal4 solo), la actividad luciferasa medida en presencia de un agonista es cero.

Se obtuvo el resultado siguiente de transactivación con una concentración de 50 \muM de PPAR\gamma.

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20

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Ejemplo de actividades biológicas de agonistas parciales Ensayo de transactivación

El ensayo de transactivación, que utiliza la expresión de una proteína quimérica Gal-4-PPAR\gamma, hace posible determinar también si un agonista funciona como un agonista "completo" o como un agonista "parcial" en este sistema.

\newpage

Un agonista es "parcial" en este sistema si induce una respuesta débil, por ejemplo tiene una eficacia menor que la rosiglitazona, que es un agonista "completo". De manera concreta, en nuestro sistema, la transactivación obtenida a nivel de un agonista parcial estará comprendida entre un 20% y un 50% de la respuesta máxima (eficacia) al nivel de la rosiglitazona.

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21

Claims (13)

1. Compuesto de la fórmula (1):

22

en la que:

R^{1}

significa -O-R'^{1} o -NR'^{1}R''^{1}, con R'^{1} y R''^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, siendo elegidos entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical arilo y un radical heteroarilo;

R^{2}

se elige entre:

\bullet

\vtcortauna un radical alquilo, alquenilo o alquinilo;

\bullet

\vtcortauna un radical arilo, substituido, en caso dado, y/o fusionado, en caso dado, con un núcleo monocíclico o policíclico, saturado o no saturado, con 5 hasta 8 miembros, que contiene, en caso dado, uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando substituido a su vez, en caso dado, dicho núcleo, y

\bullet

\vtcortauna un radical heterocíclico monocíclico, saturado, no saturado o aromático, en caso dado substituido, con 5 hasta 8 miembros, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S;

R^{3}

se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; y

A

significa una cadena de alquileno, lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono;

en la que

\quad

alquilo puede estar substituido, en caso dado, por uno o varias especies químicas elegidas entre:

\quad

átomo de halógeno; radical -O-alquilo; radical arilo; radical cicloalquilo; y radical heterocíclico;

\quad

alquenilo es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, que contiene uno, dos o más insaturaciones en forma de un doble enlace, estando substituida dicha cadena, en caso dado, por uno o varios substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales triflúormetilo, triflúormetoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo;

\quad

alquinilo es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, que contiene una, dos o varias insaturaciones en forma un triple enlace, estando substituida dicha cadena, en caso dado, por uno o varios substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales triflúormetilo, triflúormetoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo;

\quad

cicloalquilo es un radical hidrocarbonado cíclico, que contiene desde 4 hasta 9 átomos de carbono, que contiene, en caso dado, una o varias insaturaciones en forma de enlaces dobles y/o de enlaces triples, estando substituido dicho radical cicloalquilo, en caso dado, por uno o varios substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, triflúormetilo, triflúormetoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo;

\quad

arilo es un radical aromático carbocíclico, monocíclico o policíclico, que contiene desde 6 hasta 18 átomos de carbono;

\quad

heteroarilo es un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos, en general, entre O, S y N, en caso dado en forma oxidada (en el caso de S y de N), y que contiene, en caso dado, una o varias insaturaciones en forma de dobles enlaces;

\quad

arilo, heteroarilo están substituidos, en caso dado, por uno o varios de los radicales G siguientes:

\quad

triflúormetilo; triflúormetoxi; estirilo; átomo de halógeno; radical heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S; y substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T como se definen más adelante; grupo Het-CO-, en el que Het significa un radical heterocíclico aromático, como se ha definido precedentemente, substituido, en caso dado, por uno o por varios radicales T; una cadena alquileno con 1 hasta 6 átomos de carbono; una cadena alquilendioxi con 1 hasta 6 átomos de carbono; nitro; ciano; alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alquilcarbonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alcoxicarbonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono)-A-, en donde A significa alquileno (con 1 hasta 6 átomos de carbono), alquenileno (con 2 hasta 6 átomos de carbono) o un enlace; cicloalquilo (con 3 hasta 10 átomos de carbono); triflúormetoxi; di-alquilamino (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alcoxi (con 1 hasta 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alcoxi (con 1 hasta 10 átomos de carbono); arilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono), substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; arilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono)-alcoxi (con 1 hasta 10 átomos de carbono)-(CO)_{n}-, en donde n significa 0 o 1 y arilo está substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; ariloxi (con 6 hasta 18 átomos de carbono)-(CO)_{n}-, en donde n significa 0 o 1 y arilo está substituido, en caso dado, por uno o por varios radicales T; ariltio (con 6 hasta 18 átomos de carbono), en donde arilo está substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; ariloxi (con 6 hasta 18 átomos de carbono)-alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono)-(CO)_{n}-, en donde n significa 0 o 1 y arilo está substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; un heterociclo monocíclico, saturado o no saturado, con 5 hasta 8 miembros, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S, substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; arilcarbonilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono) substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; arilcarbonilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono)-B-(CO)_{n}-, en donde n significa 0 o 1; B significa alquileno (con 1 hasta 6 átomos de carbono) o alquenileno (con 2 hasta 6 átomos de carbono) y arilo está substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; arilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono)-C-(CO)_{n}-, en donde n significa 0 o 1, C significa alquileno (con 1 hasta 6 átomos de carbono) o alquenileno (con 2 hasta 6 átomos de carbono) y arilo está substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; arilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono) fusionado con un heterociclo saturado o no saturado, como se ha definido precedentemente, substituido, en caso dado, por uno o varios radicales T; y alquinilo (con 2 hasta 10 átomos de carbono).

T

se elige entre un átomo de halógeno; alquilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono); alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono); alcoxi (con 1 hasta 6 átomos de carbono); alcoxi(con 1 hasta 6 átomos de carbono)-arilo (con 6 hasta 18 átomos de carbono); nitro; carboxilo; alcoxicarboxilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono); y T puede significar, oxo, si éste substituye a un heterociclo saturado o no saturado; o, de manera alternativa, T significa alcoxicarbonilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono)-alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono); o alquilcarbonilo(con 1 hasta 6 átomos de carbono)-(alquilo (con 1 hasta 6 átomos de carbono))_{n}-, en donde n significa 0 o 1;

sus posibles isómeros ópticos, sus formas en estado de óxidos y sus solvatos y, así mismo, sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta una o varias de las características siguientes, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas:

R^{1}

significa -O-R'^{1}, estando elegido R'^{1} elegido entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo;

R^{2}

significa un radical alquilo substituido, en caso dado, por un radical -O-alquilo, arilo o cicloalquilo, o, de manera alternativa, significa un radical arilo substituido, en caso dado, o, de manera alternativa, un radical heterocíclico substituido, en caso dado;

R^{3}

se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo substituido, en caso dado, por un radical -O-alquilo, arilo o cicloalquilo; y

A

significa una cadena alquileno lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono;

sus posibles isómeros ópticos, sus formas en estado de óxidos y sus solvatos y, así mismo, sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que presenta una o varias de las características siguientes, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas:

R^{1}

significa -O-R'^{1}, estando elegido R'^{1} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono;

R^{2}

significa un radical alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y substituido, en caso dado, por un radical -O-alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o substituido por un radical fenilo o por un radical cicloalquilo con 5 o con 6 miembros, o, de manera alternativa, significa un radical fenilo substituido, en caso dado, o, de manera alternativa, significa un radical heterocíclico substituido, en caso dado;

R^{3}

se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y, de manera opcional, substituido por radical -O-alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o substituido por un radical fenilo o por un radical cicloalquilo con 5 o con 6 miembros; y

A

significa una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono;

sus posibles isómeros ópticos, sus formas en estado de óxidos y sus solvatos y, así mismo, sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que presenta una o varias de las características siguientes, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas:

R^{1}

significa -O-R'^{1}, estando elegido R'^{1} entre un átomo de hidrógeno, un radical metilo y un radical etilo;

R^{2}

significa un radical alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y substituido, en caso dado, por un radical metoxi o por un radical etoxi, o substituido por un radical fenilo substituido o por un radical ciclopentilo o por un radical ciclohexilo, o, de manera alternativa, significa un radical fenilo substituido, en caso dado, o, de manera alternativa, significa un radical heterocíclico aromático substituido, en caso dado, que contiene, al menos, un átomo de nitrógeno;

R^{3}

se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y substituido, en caso dado, por un radical metoxi o por un radical etoxi, o substituido por un radical fenilo substituido o por radical ciclopentilo o por un radical ciclohexilo; y

A

significa una cadena alquileno de la fórmula -(CH_{2})_{k}-, en la que k significa un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive, o significa una cadena -C(CH_{3})_{2}-;

sus posibles isómeros ópticos, sus formas en estado de óxidos y sus solvatos y, así mismo, sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que presenta una o varias de las características siguientes, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas:

R^{1}

significa un átomo de hidrógeno;

R^{2}

se elige entre radicales metilo, radicales etilo, radicales propilo y radicales n-hexilo, substituidos, en caso dado, por un radical metoxi o por un radical etoxi, o substituidos por un radical fenilo substituido, o con un radical ciclopentilo, o, de manera alternativa, significa un radical fenilo substituido, en caso dado, o, de manera alternativa, significa un radical piridilo substituido, en caso dado;

R^{3}

se elige entre un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical etilo, un radical propilo, un radical isopropilo, un radical isobutilo y un radical isopentilo, estando substituidos cada uno de estos radicales, en caso dado, por un radical metoxi o por un radical etoxi, o con un radical fenilo substituido; y

A

significa una cadena alquileno de la fórmula -(CH_{2})_{k}-, en la que k significa 1, 2 o 3, o significa una cadena -C(CH_{3})_{2}-;

sus posibles isómeros ópticos, sus formas en estado de óxidos y sus solvatos y, así mismo, sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los substituyentes en los radicales arilo y los radicales heterocíclicos se eligen entre los átomos de halógeno, de manera preferente entre flúor y/o cloro, y entre los radicales metilo, etilo, metoxi, fenilo, triflúormetilo y triflúormetoxi,

sus posibles isómeros ópticos, sus formas en estado de óxidos y sus solvatos y, así mismo, sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los radicales heterocíclicos se eligen entre los radicales tienilo, benzotiofenilo, piridilo y oxazolilo,

sus posibles isómeros ópticos, sus formas en estado de óxidos y sus solvatos y, así mismo, sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

8. Compuesto según la reivindicación 1, elegido entre:

\bullet

el 1-bencil-5-(3-carboxipropoxi)-2-metil-6-pirid-3-il-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-(3-carboxipropoxi)-1-(4-clorobencil)-2-metil-6-pirid-3-il-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-(1-carboxi-1-metiletoxi)-2-metil-1-(3-metilbutil)-6-pirid-4-il-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-carboximetoxi-6-hexil-1-isobutil-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-carboximetoxi-6-(3-etoxipropil)-1-isobutil-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-carboximetoxi-6-(3-ciclopentilpropil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-carboximetoxi-6-[2-(4-flúorfenil)etil]-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-(3-carboxipropoxi)-6-hexil-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

\bullet

el 5-(3-carboxipropoxi)-6-(3-etoxipropil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo; y

\bullet

el 5-(3-carboxipropoxi)-6-(3-ciclopentilpropil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo;

sus posibles isómeros ópticos, sus formas en estado de óxidos y sus solvatos y, así mismo, sus sales de adición, farmacéuticamente aceptables, con ácidos o con bases.

9. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (1), a partir del 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo, cuya función hidroxilo está sometida a la acción de un compuesto de la fórmula (2):

(2)Br-A-CO_{2}R

\quad

en la que A se define como en la reivindicación 1 y R significa un grupo protector de dicha función ácido,

\quad

en presencia de una base, en medio aprótico polar,

\quad

para dar el compuesto de la fórmula (3):

\vskip1.000000\baselineskip

23

\vskip1.000000\baselineskip

\quad

en la que A y R se definen como precedentemente,

\quad

en cuyo compuesto de la fórmula (3) el átomo de nitrógeno puede estar substituido en caso dado, bajo la acción de un bromuro R^{3}-Br, en el que R^{3} se define como en la reivindicación 1, bajo condiciones similares a las que se han utilizado para la preparación del compuesto de la fórmula (3), de tal manera que se obtiene el compuesto de la fórmula (4):

24

\quad

en la que A, R^{3} y R se definen como precedentemente,

\quad

y a continuación se somete a una reacción según la cual se trata un compuesto de la fórmula R'-CH=CH-R'' (precursor del radical R^{2}-, estando representado posiblemente el radical R^{2}- por el radical R'-CH_{2}-CH-R'') con un borano, para dar un R^{2}-borano, en el que R^{2} se define como en el caso de los compuestos de la fórmula (1),

\quad

que se copula a continuación con el compuesto de la fórmula (3), en presencia de un catalizador de paladio, en medio básico, en un disolvente aprótico polar, para dar el compuesto de la fórmula (1_{R}):

25

\quad

en la que A, R^{2}, R^{3} y R se definen como precedentemente,

\quad

cuyo compuesto de la fórmula (1_{R}) se convierte, a continuación, en el correspondiente ácido de la fórmula (1_{OH}):

26

\quad

que es un caso especial de los compuestos de la fórmula (1), en la que R^{1} significa un grupo hidroxilo,

\quad

y el ácido es esterificado, en caso dado, o convertido en la amida correspondiente, para formar el juego de compuestos de la fórmula (1), con R^{1} diferente de un grupo hidroxilo.

10. Procedimiento para la preparación de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, a partir del 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo, cuya función hidroxilo está protegida y el átomo de nitrógeno está substituido entonces de manera opcional, bajo la acción de un bromuro R^{3}-Br, como se ha indicado en el caso de la obtención del compuesto (4) como se ha definido en la reivindicación 9, y a continuación la función hidroxilo es desprotegida, en medio básico y en presencia de en un alcohol, de manera que se obtiene el compuesto de la fórmula (5):

27

\quad

en la que R^{3} se define como en la reivindicación 1,

\quad

continuándose la síntesis a partir de dicho compuesto de la formula (5) hasta el compuesto de la fórmula (1) por medio de una técnica de síntesis sobre resina, por ejemplo del tipo Wang injertado y que corresponde a la fórmula (6):

28

\quad

en la que

\quad

A se define como en la reivindicación 1 y 100

\quad

significa el soporte de resina,

\quad

que, cuando se pone en contacto con el compuesto (5), en medio básico y en un disolvente aprótico polar, en presencia de yoduro de potasio, proporciona el compuesto de la fórmula (7):

29

\quad

en la que

\quad

A, R^{3} y 100

\quad

se definen como precedentemente,

\quad

cuyo átomo de bromo está reemplazado por el substituyente R^{2}, bajo las mismas condiciones de operación que las que han sido descritas en la reivindicación 9 para la producción del compuesto de la fórmula (1_{R}), conduciendo así al compuesto de la fórmula (8):

30

\quad

en la que

\quad

A, R^{2}, R^{3} y 100

\quad

se definen como precedentemente,

que se desprende, a continuación, del soporte de resina para dar el compuesto de la fórmula (1_{OH}) descrita en la reivindicación 9, que, en caso dado, se esterifica a continuación o se convierte en la amida correspondiente, para formar el juego de compuestos de la fórmula (1) con R^{1} diferente de un grupo hidroxilo.

11. Procedimiento para la preparación de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el enlace con la resina injertada (6) puede llevarse a cabo directamente sobre el 6-bromo-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etilo, para obtener el derivado bromado de la formula (9):

31

\quad

en la que

\quad

A y 100

\quad

se definen como en la reivindicación 10,

pudiendo estar substituido el átomo de nitrógeno en el derivado de la fórmula (9), en caso dado, por el radical R^{3}, y el átomo de bromo puede ser reemplazado por el radical R^{2} (en cualquier orden), de acuerdo con las técnicas respectivas para la preparación de los compuestos de las fórmulas (5) y (8) definidas en la reivindicación 10.

12. Composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de, al menos, un compuesto de la fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, u obtenida mediante un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables.

13. Empleo de un compuesto de la fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 u obtenido mediante un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 9 y 11, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de dislipidemia, de ateroesclerosis y de diabetes.