ES2322352T3 - Procedimiento de produccion de una vacuna acelular que contiene antigenos de bordetella pertussis. - Google Patents
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Abstract
Un método para la preparación de una vacuna acelular, donde el método comprende preparar el antígeno de 69 kDa de Bordetella pertussis como un componente individual, preparar el antígeno de hemaglutinina filamentosa de Bordetella pertussis como un componente individual y mezclar el antígeno de 69 kDa y el antígeno de hemaglutinina filamentosa en cantidades que proporcionen el antígeno de 69 kDa y el antígeno de hemaglutinina filamentosa en una proporción en peso de entre 1:10 y 1:1, para producir un efecto sinérgico en la potencia de la vacuna.
Description
Procedimiento de producción de una vacuna
acelular que contiene antígenos de Bordetella pertussis.
La presente invención se refiere a métodos para
preparar composiciones de vacunas de Bordetella pertussis
acelulares, en particular una vacuna de Bordetella pertussis
acelular que comprende una combinación sinérgica del antígeno de 69
kDa y el antígeno de hemaglutinina filamentosa (FHA) de B.
pertussis.
La Bordetella pertussis provoca una
enfermedad grave y debilitante en seres humanos, siendo los niños
particularmente susceptibles, que se mantiene bajo control en los
países desarrollados mediante programas de inmunización a gran
escala. Se ha observado que la inmunización es un factor muy
importante en la reducción de la enfermedad y que el fracaso en la
vacunación puede conducir a una frecuencia aumentada de la
enfermedad. Prácticamente en todas las áreas, la inmunización se
logra usando una vacuna de B. pertussis de células enteras
que se ha observado que es relativamente eficaz en la prevención de
la enfermedad. Sin embargo, recientemente, la preocupación sobre
las reacciones adversas a la vacuna ha conducido a una aceptación
menor de la vacuna y al debate acerca de su uso continuado. Algunas
de las reacciones adversas indicadas incluyen fiebre, reacciones
locales y gritos persistentes. La frecuencia de fiebre y gritos
persistentes se ha estimado que ocurre en el 7% de los pacientes
(Wardlaw et al Medical Microbiology Vol. 2 Immunisation
against Bacterial Disease 1983).
Con la actual aparición baja de la enfermedad en
países desarrollados con programas de inmunización, la proporción
beneficio/riesgo está poco definida y muchos médicos creen que el
riesgo de inoculación supera a los beneficios ganados mediante la
inmunización. Como resultado, muchos niños no se inoculan y ahora
existe un riesgo consiguiente de una pandemia de tos ferina. De
hecho, en los últimos años la frecuencia de tos ferina y la
morbilidad infantil resultante han aumentado ya que el uso de la
vacuna de células enteras ha disminuido. Por lo tanto, se ha
dirigido un esfuerzo de investigación considerable hacia el
desarrollo de vacunas de pertussis mejoradas y, especialmente,
vacunas acelulares que carezcan de los componentes asociados con los
efectos tóxicos de las vacunas de células enteras que han causado
las preocupaciones, mientras se incorporan los componentes
necesarios para proteger contra la enfermedad. Los ejemplos de
tales esfuerzos se pueden observar en De Magistris et al
(1988) The Journal of Experimental Medicine, 168(4),
1351-1362; el documento
EP-A-0267998 (Institut Pasteur); y
Novotny et al, resumen titulado "Bordetella specific
protective antigen", International Workshop on Bordetella
pertussis, agosto de 1988, Rocky Mountain Laboratories,
Hamilton, Montana.
La escasez de información con respecto a la
identidad y los mecanismos de acción de los restos patógenos,
tóxicos y protectores de B. pertussis contenidos en las
vacunas de células enteras, ha dificultado la búsqueda de una
vacuna de B. pertussis acelular más segura y eficaz. Por lo
tanto, el trabajo se ha concentrado en aislar y purificar los 20 o
más antígenos de superficie del organismo B. pertussis y
describir su capacidad de inducir reacciones inmunes (véase, por
ejemplo, González J. Am. Med. Soc. 248 (1)
22-23). Los ejemplos de antígenos que se han
sugerido para la investigación incluyen el factor promotor de
linfocitosis (toxina pertussis/LPF), la hemaglutinina filamentosa
(FHA), los lipopolisacáridos (LPS), los aglutinógenos, la toxina
dermonecrótica (DNT), las toxinas sensibles al calor y estables al
calor, el factor inhibidor de leucocitos polimorfonucleares, la
adenilato ciclasa y otros componentes de superficie. Otros antígenos
candidatos propuestos para la investigación incluyen citotoxina
traqueal y diversas proteínas de membrana exterior.
L. Pillemer (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1950)
75, 704-705) desarrolló una vacuna de
extracto temprano que se basaba en células de B. pertussis
alteradas y se observó que proporcionaba protección, pero no se
adoptó comercialmente en vista de la toxicidad de la
preparación.
Los ejemplos de vacunas de extractos de B.
pertussis más recientes que se han sugerido incluyen los
descritos en la Memoria Descriptiva de la Patente del RU 2 083 348A
(Takeda) que implica la extracción de la endotoxina de los
sobrenadantes del cultivo; la Memoria Descriptiva de la Patente
Francesa 2 047 886 (Institut Merieux) que implica la extracción de
una suspensión microbiana con un tensioactivo aniónico y la Memoria
Descriptiva de la Patente Japonesa 58-222032
(Teijin) que comprende una vacuna de subunidades proteicas basada en
la toxina de pertussis
(LPF).
(LPF).
Gran parte del trabajo realizado sobre vacunas
de pertussis acelulares se concentra en la posibilidad de basar una
vacuna de este tipo en LPF. Sin embargo, se cree que algunos de los
efectos adversos observados hasta ahora que se asocian con la
vacunación de pertussis están relacionados con la toxina. En
combinación con el toxoide tetánico o de la difteria y LPS, es
capaz de inducir encefalopatía experimental en ratones susceptibles
(L. Steinman, et al, Nature (1982) 299,
738-740; Redhead et al, Workshop on B.
pertussis, Nat. Inst. of Biol. Standards & Controls, Holly
Hill, Hampstead, Londres, 1983). Por tanto, algunos médicos creen
que la LPF puede, posiblemente, ser responsable de daño cerebral si
ocurrieran tales complicaciones después de la vacunación.
Sin embargo, hasta la fecha los estudios han
generado datos que han conducido a una creencia general de que la
LPF es una parte esencial de cualquier vacuna acelular (Bacterial
Vaccines, 1984, Capítulo 3, Manclark et al, Editor
Germanier).
Se ha ensayado una nueva vacuna acelular,
disponible actualmente en Japón, en pruebas clínicas controladas en
Suecia. Esta vacuna incluye la toxina pertussis (LPF) y FHA o LPF
sola (Lancet 1 955, 1988). Sin embargo, esta vacuna ha
probado no ser tan eficaz como la vacuna de células enteras,
proporcionando sólo una protección de aproximadamente el 69%.
Además del poco efecto protector, ocurrieron
tres muertes en el grupo de vacuna basado en la toxina que
posiblemente pueden estar relacionadas con la vacuna. Tomando en
cuenta todos estos datos, la Autoridad de Salud Sueca rechazó
autorizar la comercialización de esta denominada "Vacuna
Japonesa" en Suecia.
Sin embargo, este ensayo clínico es una
ilustración de la creencia de que el antígeno LPF es un componente
esencial de la vacuna ya que se ha sugerido que la tos ferina es una
enfermedad mediada por toxina y que la protección de los ratones en
el ensayo de protección de ratón de pertussis es únicamente
dependiente de la presencia de una LPF activa en la preparación
(Pittman M. 1984: The Concept of Pertussis as a
Toxin-Mediated Disease, Pediatric Infections
Disease, 3, 467-486). Se cree que estas
suposiciones son incorrectas.
La hemaglutinina filamentosa (FHA) es una
proteína que tiene un peso molecular de 107-130 kDa
y se presenta como filamentos en el microscopio electrónico. Es una
hemaglutinina que se inhibe por el colesterol.
Muchos grupos de investigación han sugerido que
la FHA puede ser una candidata de inmunógeno y vacuna importante.
(Para una revisión véase Bacterial Vaccines 1984, Capítulo 3,
Manclark et al, Editor Germanier). Sin embargo, los datos
muestran que la FHA sola sólo proporciona protección mínima.
El antígeno de 69 kDa de pertussis es una
proteína de membrana exterior, es estable al calor y se puede
preparar mediante métodos conocidos en la técnica (véase el
documento EP0162639). El uso de 69 kDa por sí mismo no es tan
eficaz como la vacuna de células enteras.
El investigador presente ha observado que una
combinación de 69 kDa y FHA juntos es, sorprendentemente, más
potente que el efecto total de los componentes individuales. La
combinación sinérgica de 69 kDa y FHA es provechosa ya que no se
requiere LPF y, por consiguiente, se reducen las probabilidades de
efectos adversos. Adicionalmente, una vacuna bivalente que contenga
sólo 69 kDa y FHA claramente será más fácil y más económica de
preparar que una vacuna trivalente que contenga también LPF.
Aparte de eso, mediante una combinación
apropiada de antígenos pertussis la dosis eficaz igual de la
combinación sugerida es hasta 15 veces menor que, por ejemplo, una
combinación de la proteína de 69 kDa y LPF.
Por tanto, de acuerdo con la presente invención
se proporciona un método para la preparación de una vacuna
acelular, un método que comprende preparar el antígeno de 69 kDa de
Bordetella pertussis como un componente individual, preparar
el antígeno de hemaglutinina filamentosa de Bordetella
pertussis como un componente individual y mezclar el antígeno
de 69 kDa y el antígeno de hemaglutinina filamentosa en cantidades
que proporcionen el antígeno de 69 kDa y el antígeno de
hemaglutinina filamentosa en una proporción en peso de entre 1:10 y
1:1, para producir un efecto sinérgico en la potencia de la
vacuna.
El método proporciona una combinación sinérgica
que comprende i) el antígeno de 69 kDa de B. pertussis y ii)
el antígeno de hemaglutinina filamentosa de B. pertussis en
una cantidad eficaz para inducir la protección a un mamífero para
la exposición posterior a una cepa virulenta de B.
pertussis.
La proporción de antígeno de 69 kDa a FHA es
preferiblemente aproximadamente 1:1.
Los antígenos de 69 kDa y FHA se pueden usar
concomitantemente para el tratamiento profiláctico de mamíferos
susceptibles a infecciones de B. pertussis.
Se pueden incluir excipientes farmacéuticamente
aceptables en las vacunas y puede haber medios líquidos adecuados
para uso como vehículos para introducir los antígenos en el
paciente. Un ejemplo de un vehículo de este tipo es la solución
salina. Las proteínas antigénicas pueden estar en solución o
suspendidas como un sólido en el vehículo.
La formulación de la vacuna también puede
comprender un adyuvante para estimular la respuesta inmune y de ese
modo potenciar el efecto de la vacuna. Los adyuvantes convenientes
para uso en la presente invención, incluyen, por ejemplo, hidróxido
de aluminio y fosfato de aluminio.
Oportunamente las formulaciones de la vacuna se
presentan para contener una concentración final de proteína
antigénica en el intervalo de 0,01 a 5 mg/ml, preferiblemente de
0,03 a 2 mg/ml y lo más preferible es que sea de 0,3 mg/ml. Después
de la formulación la vacuna se puede incorporar en un recipiente
estéril que después se sella y se almacena a baja temperatura, por
ejemplo 4ºC o se puede secar por congelación.
Para inducir inmunidad a la tos ferina en el
hombre se pueden administrar una o más dosis de la vacuna
adecuadamente formulada. Se recomienda que cada dosis sea de 0,1 a
2 ml, preferiblemente de 0,2 a 1 ml y lo más preferible es que sea
de 0,5 ml de vacuna.
El uso de 69 kDa y FHA proporciona una vacuna
para uso en la inducción de inmunidad a la tos ferina en el hombre.
Las vacunas se pueden administrar por cualquier método convencional
para la administración de vacunas que incluyen oral y parenteral.
El tratamiento puede consistir en una dosis única o una pluralidad
de dosis a lo largo de un periodo de tiempo.
Por consiguiente, se describe un método de
tratamiento de un mamífero susceptible a infecciones de B.
pertussis que comprende la administración de antígeno de 69 kDa
de B. pertussis y FHA simultáneamente.
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Ejemplo
1
La FHA se puede preparar en métodos bien
conocidos en la técnica (véase Arai y Munoz J. J (1979) Infection
and Immunity 25 764-767; Ashworth et
al (1982) Infect. Immun. 37 1278-1281;
Cowel et al Bacterial Vaccines, págs.
371-379 Seminars in Infectious diseases Vol. IV
(1982); Sato et al (1983) Infect. Immun. 41
313-320). Sin embargo, la FHA en el siguiente
procedimiento se preparó de acuerdo con el protocolo siguiente.
Purificación de FHA: Se cultivaron B.
pertussis Tomaha o BP357 (mutante transposón Tn5 de AA. Weiss
et al (1983) que no secreta la LPF) o W28\DeltaLPF
obtenidas de R. Rappuloi en medio de Stainer y Scholte (0,05 Tris)
en matraces Costar de 650 ml (150 ml en cada uno) durante 5 días a
37ºC (Sato et al 1983 anteriormente). Antes de la
centrifugación (30 minutos a 6000 x g) se añadió a los cultivos
1,10-fenantrolina monohidrato 50 \muM como
inhibidor de proteólisis. El sobrenadante libre celular ajustado a
pH 8,7 (usando NaOH 5 N) se aplicó a una columna de 30 x 350 mm de
hidroxiapatita esferoidal (BHD) a un caudal de 500 ml/h. (Todas las
operaciones a temperatura ambiente). Después la columna se lavó en
la habitación fría (+4ºC) hasta que se consiguió una línea basal
estable a un caudal de 50 ml/h con (a) solución salina tamponada con
fosfato 10 mM, pH 8,0, (b) solución salina tamponada con fosfato
100 mM, pH 8,0 y finalmente (c) el material retenido se eluyó con
NaCl 0,5 N en solución salina tamponada con fosfato 100 mM, pH 7,0.
Las fracciones pico que aglutinan glóbulos rojos se combinaron (se
añadieron volúmenes de 10 \mul de cada fracción suspendidos en 50
\mul de solución salina tamponada con fosfato y una cantidad
igual de glóbulos rojos lavados al 0,5% y se incubaron durante
1-2 horas a 37ºC). La combinación se dializó durante
la noche frente a 20-30 volúmenes de tampón
Bis-Tris/HCl 0,025 M, pH 7,1 a 4ºC. La FHA
precipitada se recogió en una centrífuga (20 minutos a 8000 x g). La
siguiente etapa se inspiró en Cowel et al (1983) que observó
que la FHA (así como la LPF) es soluble en tampón beta alcalino 40
mM, pH 3,5. La FHA precipitada se solubilizó en el volumen más
pequeño posible de tampón \beta-alanina (3,57 g
de \beta-alanina y 0,35 g de ácido fórmico por
litro), las partes insolubles se retiraron por centrifugación y el
sobrenadante transparente se aplicó a una columna (25 x 800 mm) de
Ultrogel AcA 34 o Aca 44 equilibrado y eluido con el mismo tampón
para retirar las impurezas. El material hemaglutinante retenido
apareció en un pico eluido mediante tampón Tris/HCl 0,05 M que
contenía NaCl 0,5 M (pH 7,2). Las fracciones del pico principal y
que tenían propiedades hemaglutinantes se combinaron y se
mantuvieron congeladas o se reprecipitaron por diálisis frente a
tampón Bis-Tris/HCl 0,025 M, pH 7,1 y se disolvieron
en un volumen más pequeño de tampón
\beta-alanina. La solubilidad es aproximadamente
3,0 mg de FHA/ml. El producto final obtenido de ese modo, de las
cepas Tomaha, BP357 o W28 LPF no contiene cantidad detectable de LPF
medida mediante un ensayo de células CHO (que fue negativo a una
concentración de 2-3 \mug de FHA por pocillo único
que contenía 200 \mul de cultivo tisular; sensibilidad del
ensayo: 1-2 pg de LPF por pocillo da una
aglutinación positiva) o por sensibilización a histamina. Se
inyectaron dosis de 50 \mug de FHA por vía intraperitoneal a los
ratones N: NIH-S y se expusieron 4 días después por
inyección intraperitoneal con 4 mg de clorhidrato de histamina.
Ninguno de ellos murió. El material congelado (a -20 o -40ºC) a pH
ácido parece estable considerado a partir de su reactividad a ELISA
y apariencia en el SDS-PAGE: Forma de manera
dominante tres bandas fuertes en la región de
150-100 kD.
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Ejemplo
2
Se preparó antígeno de 69 kDa de acuerdo con los
procedimientos descritos en la solicitud publicada de Patente
Europea Nº 0162 639, usando cepas BP357 o W28\DeltaLPF de B.
pertussis y se inmunopurificó usando el anticuerpo monoclonal
BB05 - depositado en el Public Health Laboratory Service Centre for
Applied Microbiology and Research, Porton Down, Salisbury Wiltshire
SP4 OJG Reino Unido, bajo el Nº 90020103 el 1º de febrero de
1990.
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Ejemplo
3
Ensayo de Kendrick. Este se realizó de
acuerdo con los Requerimientos para la Vacuna de Pertussis W.H.O
usando ratones NIH-S exogámicos (OLAC, categoría 3,
libre de la mayoría de patógenos incluyendo B.
bronchiseptica), que pesaban 14-16 g. Los
antígenos, en volúmenes de 0,5 ml, se inocularon por vía
intraperitoneal como una mezcla y comprendían una dilución máxima y
tres diluciones triples en serie. Después de dos semanas los ratones
se expusieron por vía intracerebral usando la cepa de desafío
recomendada 18-323 (DL_{50} -400). El número de
supervivientes en cada grupo se usó para el cálculo de la potencia
relativa con respecto a la Vacuna de Referencia Pertussis Británica
66/84 usando un programa de análisis probit de líneas paralelas.
También se realizó un ensayo comparativo usando una vacuna de 69
kDa/LPF. Los resultados se muestran en la Tabla 1. En este
experimento la proteína de 69 kDa y la FHA se originaron a partir de
la cepa BP357.
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Estos datos se calcularon de acuerdo con la
metodología de análisis probit de líneas paralelas. Los resultados
se muestran en la Figura 1.
Los resultados muestran claramente que la vacuna
de 69 kDa/FHA es más potente que la de 69 kDa/LPF y al menos tan,
si no más, potente como la vacuna de células enteras.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se usaron combinaciones y/o antígenos
individuales que se originaron a partir de la cepa W28\DeltaLPF de
Bordetella pertussis en otro ensayo de Kendrick. Ya que en
esta cepa se ha bloqueado el gen de la toxina completo, la
posibilidad de que estas preparaciones estuvieran contaminadas por
LPF es nula. El o los antígenos en volúmenes de 0,5 ml de
inocularon por vía intraperitoneal, individualmente o como mezclas y
comprendían una dosis máxima y tres diluciones cuádruples. Después
de dos semanas los ratones se expusieron por vía intracerebral
usando una cepa de desafío 18-323 (DL50 aprox. 400).
El número de supervivientes en cada grupo se usó para el cálculo de
la potencia relativa con respecto a la Vacuna de Referencia
Pertussis Británica 66/84 usando un programa de análisis probit de
líneas paralelas. La Referencia Británica 66/84 se usó a una
dilución máxima que contenía 0,5 U.I y tres diluciones cuádruples
en serie. Los resultados se muestran en la Tabla 2 y en la Figura
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (4)
1. Un método para la preparación de una vacuna
acelular, donde el método comprende preparar el antígeno de 69 kDa
de Bordetella pertussis como un componente individual,
preparar el antígeno de hemaglutinina filamentosa de Bordetella
pertussis como un componente individual y mezclar el antígeno de
69 kDa y el antígeno de hemaglutinina filamentosa en cantidades que
proporcionen el antígeno de 69 kDa y el antígeno de hemaglutinina
filamentosa en una proporción en peso de entre 1:10 y 1:1, para
producir un efecto sinérgico en la potencia de la vacuna.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
en el que la vacuna está desprovista de la toxina de B.
pertussis.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2 en el que el antígeno de 69 kDa y el antígeno de hemaglutinina
filamentosa se proporciona en una proporción en peso de
aproximadamente 1:1.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
2 ó 3 en el que la proteína antigénica se proporciona en una
concentración en el intervalo de 0,01 a 5,0 mg/ml.
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