ES2322455T3 - Uso de carnitinas para la prevencion y/o tratamiento de trastornos producidos por la andropausia. - Google Patents
Uso de carnitinas para la prevencion y/o tratamiento de trastornos producidos por la andropausia. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de propionil L-carnitina en combinación con acetil L-carnitina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento, o de un suplemento nutricional, para la prevención y/o tratamiento de trastornos producidos por la andropausia estando seleccionados dichos trastornos del grupo que consiste en libido o deseo sexual reducido y calidad reducida de las erecciones, incluyendo erecciones nocturnas, depresión del estado de ánimo, fatiga.
Description
Uso de carnitinas para la prevención y/o
tratamiento de trastornos producidos por la andropausia.
La invención descrita aquí se refiere al uso de
acetil L-carnitina y propionil
L-carnitina en combinación para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos
producidos por la andropausia.
Aproximadamente el 20% de los hombres de más de
50 años de edad padecen de libido o deseo sexual y función eréctil
reducidos, también durante la noche, depresión del estado de ánimo,
y disminución de la actividad intelectual, y capacidad de
orientación espacial, así como fatiga, irritabilidad, masa corporal
magra, capacidad muscular, concentración mental, y funcionamiento
de aparato del crecimiento del pelo reducidos, grasa visceral
aumentada, atrofia de la piel, y densidad ósea reducida que produce
osteopenia y osteoporosis. Este síndrome se ha denominado
"disminución de andrógeno en el hombre que envejece" (ADAM,
androgen decline in the aging male) o "deficiencia parcial de
andrógeno del hombre que envejece" (PADAM, partial androgen
deficiency of the aging male) o "andropausia" (The Aging
Male, 4: 151-162, 2001).
En J. Urol., 151: 54-61,
1994 se describió que este síndrome es debido a fenómenos
parcialmente modificables relacionados con la edad.
En relación con esto, las enfermedades
relacionadas con la edad son un campo de aplicación en expansión
debido al rápido incremento en la población con edad superior a 60
(J. Urol., 163: 705-712, 2000).
En diversos círculos se reivindica que la
andropausia está asociada con un descenso progresivo en la
producción de andrógeno (The Aging Male, 4:
151-162, 2001) y que se puede usar
apropiadamente la terapia de remplazo de andrógeno, de la misma
manera en que se ha usado la terapia de remplazo de estrógeno para
las mujeres en la menopausia. Los síntomas de la andropausia, de
hecho, son similares, aunque menos marcados, a los resultantes de
la castración química o quirúrgica para el tratamiento de
adenocarcinoma de la próstata (J. Urol., 167:
2361-2368, 2002).
Los fármacos útiles para el tratamiento de la
andropausia ya son conocidos. En The Aging Male, 4:
151-162, 2001 se describe que pacientes en la
andropausia obtienen una cantidad razonable de beneficio si se
tratan con 40 x 2 mg/día de undecanoato de testosterona.
El tratamiento hormonal para la andropausia no
está exento de sus inconvenientes; en J. Urol., 151:
54-61, 1994 y en J. Urol., 163:
705-712, 2000, de hecho, se describe que el
tratamiento con testosterona no se puede dar en presencia de cáncer
de próstata asintomático o manifiesto.
En J. Impot. Res., Feb 2002; 14 Supl.
1:S93-8 se describe que la administración de
andrógenos puede tener efectos secundarios sobre el hígado, el
estado lipídico, enfermedades cardiovasculares o de la próstata, y
sobre trastornos del sueño y de comportamiento.
Además, en vista de la frecuencia de adenoma y
adenocarcinoma (Rigatti P., Scattoni V., PSA: Antigene prostatico
específico. Edizioni Medico Scientifiche (EDIMES) Pavía, 1997)
se ha encontrado que aproximadamente el 30% de los pacientes con
síntomas atribuibles a la andropausia no se pueden someter a la
terapia de remplazo de andrógeno.
Los usos previos de propionil
L-carnitina y acetil L-carnitina son
ya conocidos.
En la patente de EE.UU. 5811457 se describe el
uso de propionil L-carnitina para el tratamiento de
arteriopatía obliterante crónica.
En la patente de EE.UU. 6063820 se describe el
uso de alcanoil L-carnitinas para la preparación de
un compuesto nutriente terapéutico para sujetos que padecen diabetes
mellitus.
En la patente europea EP 0 973 415, se describe
una composición que consiste en L-carnitina, acetil
L-carnitina y propionil L-carnitina,
útil para atletas sometidos a un esfuerzo físico intenso, o para
individuos asténicos.
En la solicitud de patente WO999/17623, se
describe una composición dietética, que consiste en
L-carnitina, acetil L-carnitina y
propionil L-carnitina para el tratamiento del
síndrome de abstinencia alcohólica.
En la patente de EE.UU. 6090848, se describe que
la combinación de L-carnitina y acetil
L-carnitina es útil para el tratamiento de
oligoastenoteratospermia.
EP-A-0 881 839
se refiere a una preparación farmacéutica que comprende una
acilcarnitina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma
para terapia o profilaxis de un síntoma causado por disfunción
metabólica entre los síntomas se mencionan fatiga, dificultad de
pensamiento, incapacidad de concentrarse y depresión.
US-A-6037373
divulga composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un
compuesto seleccionado de acetil L-carnitina y
propionil L-carnitina. Entre los trastornos
tratables se menciona osteoporosis.
Cavallini G. et al, B.J.U. INTERNATIONAL,
BLACKWELL SCIENCE, OXFORD, RU, Vol. 89, no. 9, Junio 2002
(2002-06), páginas 895-900 y
Biagiotti O. et al., en BJU INTERNATIONAL, BLACKWELL SCIENCE,
OXFORD, RU, Vol. 88, no. 1, Julio 2001 (2001-07),
páginas 83-67 divulgan el uso de propionil
L-carnitina (Cavallini) y acetil
L-carnitina (Biagiotti) para el tratamiento de la
enfermedad de La Peyronie.
Ninguno de los documentos mencionados
anteriormente divulga o sugiere la combinación de acetil
L-carnitina y propionil L-carnitina
para el tratamiento de las enfermedades reivindicadas.
En el campo médico hay una necesidad
intensamente percibida para nuevos agentes terapéuticos útiles para
la prevención y/o tratamiento de trastornos de la andropausia
producida por el envejecimiento y por castración química o
quirúrgica, que no presente los inconvenientes asociados con los
fármacos anteriormente mencionados que se sabe son útiles en este
campo.
Se ha encontrado ahora que la combinación de
propionil L-carnitina y acetil
L-carnitina, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables demuestran poseer un efecto curativo sorprendente sobre
los trastornos producidos por la andropausia.
La combinación según la invención no presenta
los efectos secundarios de los andrógenos descritos anteriormente y
también se puede usar en el grupo de pacientes que no pueden ser
tratados con los andrógenos mencionados anteriormente.
Un objeto de la presente invención es por lo
tanto el uso de propionil L-carnitina en combinación
con acetil L-carnitina, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para la prevención y/o tratamiento de síntomas de la andropausia
producidos por envejecimiento del hombre o por la castración
química o quirúrgica, caracterizada por los siguientes síntomas:
libido o deseo sexual y función eréctil reducidas, también durante
la noche, depresión del estado de ánimo y fatiga.
Como se ha mencionado anteriormente, la
andropausia también se define como "disminución de andrógeno en el
hombre que envejece" (ADAM) o "deficiencia parcial de
andrógeno del hombre que envejece" (PADAM).
Lo que se quiere decir mediante una sal
farmacéuticamente aceptable de propionil L-carnitina
y acetil L-carnitina es cualquier sal de estos
compuestos con un ácido que no da lugar a efectos tóxicos o
secundarios no deseados.
Tales ácidos son bien conocidos para los
farmacólogos y expertos en la tecnología farmacéutica.
Ejemplos de tales sales, aunque no
exclusivamente estas, son, por ejemplo, cloruro, bromuro, orotato,
aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnesio, fosfato ácido,
fumarato y fumarato ácido, fumarato de magnesio, lactato, maleato y
maleato ácido, mucato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido,
sulfato ácido, glucosa fosfato, tartrato, tartrato ácido, tartrato
de magnesio, 2-amino-etano
sulfonato, 2-amino-etano sulfonato
de magnesio, tartrato de colina y tricloroacetato.
Propionil L-carnitina y acetil
L-carnitina pueden estar en cualquier forma adecuada
para la administración oral o parenteral a sujetos humanos.
Propionil L-carnitina y acetil
L-carnitina se pueden formular juntas, como una
mezcla, o se pueden formular de forma separada (paquetes
separados), usando métodos conocidos. Se pueden administrar
propionil L-carnitina y acetil
L-carnitina a un individuo tanto cuando están
contenidas en una mezcla como cuando están empaquetadas por
separado.
Basado en varios factores, tal como la
concentración de los principios activos o el estado del paciente, la
combinación según la invención se puede comercializar como un
suplemento alimenticio natural, suplemento nutricional, o producto
terapéutico a la venta con o sin una receta obligatoria.
La preparación de la combinación según la
presente invención, cuando está en forma farmacéutica, contiene de
4,0 a 0,5 g de sal interna de propionil L-carnitina,
y de 0,50 g a 4,0 g de sal interna de acetil
L-carnitina, o una cantidad equimolar de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
La preparación preferida de la combinación, en
forma farmacológica contiene 2 g de sal interna de propionil
L-carnitina, y 2 g de sal interna de acetil
L-carnitina, o una cantidad equimolar de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Se ha encontrado, sin embargo, que, aunque la
dosis diaria de los principios activos mencionados anteriormente a
ser administrada dependa de la edad, peso y estado del paciente,
usando experiencia profesional, en general es aconsejable
administrar, en una dosis única o en múltiples, desde
aproximadamente 0,5 a 4,0 g/día de propionil
L-carnitina, y desde 4,0 a 0,5 g/día de acetil
L-carnitina, o una cantidad equimolar de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Se pueden administrar dosis mayores gracias a la
toxicidad extremadamente baja de dichos principios activos.
A continuación se describe aquí un ensayo
clínico realizado para evaluar la actividad de la combinación según
la asociación en el tratamiento de los síntomas del envejecimiento
masculino.
Las determinaciones llevadas a cabo durante el
ensayo clínico tuvieron como fin evaluar cualquier cambio patológico
que afecta a la región cervico-uretral y la eficacia
del compuesto según la invención comparado con el compuesto de
referencia.
Los pacientes reclutados en el ensayo tenían que
ajustarse a los siguientes criterios de inclusión/exclusión
Pacientes con edad por encima de 60 años con
concentraciones en sangre de testosterona libre y total disminuidas
(The Aging Male, 4: 151-162, 2001) y
quejándose de síntomas que figuran en la definición de trabajo de
andropausia propuesta por la Sociedad Internacional para el Estudio
del Envejecimiento Masculino (I.S.S.A.M.) (The Aging Male, 4:
151-162, 2001): libido o deseo sexual y función
eréctil reducidas, estado de ánimo deprimido, dificultad de
concentrarse, irritabilidad y fatiga.
Obstrucción o inflamación de las vías urinarias
inferiores; volumen de la próstata > 20 cm^{3} en
ultrasonografía suprapúbica; concentración aumentada de antígeno
específico de próstata (PSA); sospecha aumentada respecto a la
consistencia de la próstata en exploración rectal (Am. J. Med.,
110: 563-571, 2001); grandes fumadores y
bebedores; infarto de miocardio reciente (< 6 meses); diabetes;
hipertensión u otras enfermedades cardiovasculares no tratadas;
cáncer activo; uso de fármacos psicotrópicos o terapia
anticancerosa; cirugía mayor reciente (< 6 meses); prolactinemia
aumentada.
En total, se incluyeron 57 pacientes, 12 de
cuales fracasaron en completar el ensayo.
Los resultados obtenidos, descritos aquí más
adelante, se refieren a 45 pacientes con una edad media de 66 años
(intervalo: 60-74).
Los pacientes se dividieron al azar en 3 grupos
de 15 cada uno. A los pacientes en el primer grupo se les
administró undecanoato de testosterona
(Andriol^{R}-Organon) 40 x 2 mg/día, mientras que
aquellos en el segundo grupo recibieron propionil
L-carnitina 1+1 g/día asociado con acetil
L-carnitina 1+1 g/día, y aquellos en el tercer grupo
vitamina C (Redoxon^{R}-Roche) 500 mg/día como
placebo.
Los compuestos mencionados anteriormente se
presentaron a los pacientes en envases anónimos y se administraron
durante 6 meses.
Se realizaron toma de historial médico y examen
médico para todos los pacientes. También se recogieron los
siguientes datos antes del inicio del tratamiento, después de tres
meses y al final del periodo de tratamiento (6 meses):
1. Antígeno específico de próstata (PSA) total
en sangre (ng/ml) medido con la prueba automática y anticuerpos
monoclonales [Rigatti P., Scattoni V., PSA: Antigene prostatico
specifico. Edizioni Medico Scientifiche (EDIMES) Pavía,
1997].
2. Volumen de la próstata (cm^{3}) medido
mediante ultrasonografía suprapúbica y calculado por medio de la
regla de los tres diámetros [Rigatti P., Scattoni V., PSA:
Antigene prostatico specifico. Edizioni Medico Scientifiche (EDIMES)
Pavía, 1997].
3. Volumen sistólico máximo (PVS) (cm/seg),
velocidad telediastólica (EDV) (cm/seg), e Índice de Resistencia
(IR) (%) de las arterias del pene (cavernosa y dorsal derecha e
izquierda) medidas por medio de ultrasonografía Doppler de color
basal y dinámica del pene. Se calculó IR como sigue:
(PSV-EDV/EDV) x100 (Urology, 1997: 49:
822-830).
4. Duración de las erecciones completas (en
minutos) en el curso de un periodo de registro de tres noches
realizado con Rigiscan. Lo que se quiere decir mediante erecciones
completas es un aumento en rigidez mayor del 70% por encima de la
línea basal y un aumento en diámetro > 2 cm en la cabeza y > 3
cm en la base (Eardly I, Sethia K, Erectile Dysfunction Current
Management and Treatment. The Mosby Company, Londres 1998).
5. Testosterona libre y total en sangre, niveles
de LH y prolactina (The Aging Male, 4: 151-162,
2001).
6. La función sexual se comprobó por medio de
entrevistas semiestructuradas y administración del Índice
Internacional de Función Eréctil (IIEF-15)
(Urology, 1997: 49: 822-830). Se calculó una
puntuación para cada paciente.
7. La depresión se cuantificó por medio del
cuestionario de Escala de Depresión de Hamilton (DMS III)
(Cancer, 94: 2481-2489, 2002). Se calculó una
puntuación para cada paciente.
8. La sensación subjetiva de fatiga se calculó
usando la escala de fatiga (Lison L.: Statistica applicata alla
biologia sperimentale. Milán: Casa Editrice Ambrosiana, 1972).
Se calculó una puntuación para cada paciente.
9. Efectos secundarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Las concentraciones en sangre se PSA,
testosterona libre y total, prolactina, LH, volumen de la próstata,
PSV, EDV, IR, duración de la erección completa, las puntuaciones de
las escalas de IIEF-15, DMS III, y fatiga se
compararon entre y dentro de los grupos por medio de un análisis
factorial de varianza 3x3 para bloques al azar (1 paciente = 1
bloque). La comparación de los valores medios se hizo sobre los
datos sin elaborar con la exclusión de IR que usó datos sometidos a
transformación angular (sin^{-1} \nu P/100) para las
comparaciones. Los efectos secundarios se compararon usando la
prueba de ji-cuadrado (Lison L.: Statistica
applicata alla biologia sperimentale. Milán: Casa Editrice
Ambrosiana, 1972). Los resultados obtenidos se dan en los
siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 1 muestra los niveles medios de PSA en
los tres grupos de pacientes antes, durante y después de la terapia
con la combinación según la invención, con el compuesto de
referencia (testosterona) y con un placebo.
Los resultados obtenidos, presentados en la
tabla 1, muestran que el tratamiento con los compuestos ensayados no
indujo cambios significativos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Niveles medios en suero de antígeno específico
de próstata (PSA) total ng/ml antes, durante y después de la
administración de undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día),
propionil L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que el tratamiento con
testosterona, con la combinación según la invención y con placebo no
aumentaron significativamente los niveles de PSA en sangre.
\newpage
La tabla 2 muestra los datos para los valores
medios del volumen de la próstata antes, durante y después de la
terapia con testosterona, con la combinación según la invención y
con placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Volumen medio de la próstata (cm^{3}) medido
mediante ultrasonografía suprapúbica y cálculo de los tres
diámetros, antes, durante y después de la administración de
undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día), propionil
L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados presentados en la tabla 2 indican
que el tratamiento con los compuestos ensayados no aumentó
significativamente el volumen de la próstata.
\newpage
Ejemplos 3 y
4
La tabla 3 presenta los datos para la velocidad
sistólica máxima (PSV) de la arteria cavernosa derecha del pene
antes, durante y después de la terapia con la combinación según la
invención, con testosterona y con placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Velocidad sistólica máxima (PSV) (valor medio en
cm/seg) de la arteria cavernosa derecha del pene medida mediante
ultrasonografía Doppler de color dinámica, antes, durante y después
de la administración de undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día),
propionil L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados presentados en la tabla 3 indican
que el tratamiento con los compuestos ensayados no indujo cambios
significativos.
Se produjeron resultados similares al medir la
PSV de la arteria cavernosa izquierda; los resultados obtenidos
presentados en la tabla 4, muestran, de hecho, que el tratamiento,
no indujo ningún cambio significativo.
\newpage
Velocidad sistólica máxima (PSV) (valor medio en
cm/seg) de la arteria cavernosa izquierda del pene medida mediante
ultrasonografía Doppler de color dinámica, antes, durante y después
de la administración de undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día),
propionil L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos 5, 6, 7 y
8
Los resultados presentados en las tablas 5, 6, 7
y 8 aquí a continuación muestran que los tratamientos administrados
tampoco indujeron diferencias significativas en el caso de otros
parámetros vasculares (EDV e IR) o que afectan a las arterias
cavernosas derecha o izquierda.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Velocidad telediastólica (EDV) (valor medio en
cm/seg) de la arteria cavernosa derecha del pene medida mediante
ultrasonografía Doppler de color dinámica, antes, durante y después
de la administración de undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día),
propionil L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Velocidad telediastólica (EDV) (valor medio en
cm/seg) de la arteria cavernosa izquierda del pene medida mediante
ultrasonografía Doppler de color dinámica, antes, durante y después
de la administración de undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día),
propionil L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
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\vskip1.000000\baselineskip
Índice de resistencia (IR) (%) de la arteria
cavernosa derecha antes, durante y después de la administración de
undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día), propionil
L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos usados fueron
valores sometidos a transformación angular (sin^{-1} \nu P/100)
y presentados como media \pm desviación estándar.
Índice de resistencia (IR) (%) de la arteria
cavernosa izquierda antes, durante y después de la administración de
undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día), propionil
L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos usados fueron
valores sometidos a transformación angular (sin^{-1} \nu P/100)
y presentados como media \pm desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La tabla 9 presenta los datos para la duración
de erecciones nocturnas completas en minutos registradas mediante
Rigiscan durante un periodo de 3 noches antes, durante y después de
la terapia con la combinación según la invención, con testosterona y
con placebo. La combinación según la invención indujo un aumento
significativo en la duración de las erecciones nocturnas completas
tanto a 3 (F = 11,6; P<0,01) como a 6 meses (F = 19,1;
P<0,01), mientras que la administración de testosterona indujo un
aumento significativo en la duración de las erecciones nocturnas
completas a 6 meses (F = 12,4; P<0,01), pero no a 3 meses (F =
1,01; P = n.s.).
Además, la duración de las erecciones nocturnas
fue mayor tras 6 meses en el grupo tratado con la combinación según
la invención (F = 4,2; P<0,05) que la de aquellas observadas tras
6 meses en el grupo tratado con testosterona. La administración de
placebo no tuvo efecto en la duración de erecciones nocturnas
completas (F = 2,4; P = n.s.).
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Duración de las erecciones completas (en
minutos) en el curso de un periodo de registro de tres noches
mediante Rigiscan antes, durante y después de la administración de
undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día), propionil
L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que la combinación
según la invención es significativamente más activa que la
testosterona en aumentar las erecciones nocturnas (por medio de un
mecanismo orgánico no fisiológico y no macrovascular).
\newpage
Ejemplos 10 y
11
La tabla 10 presenta los datos para los niveles
de testosterona total en sangre antes, durante y después de la
terapia con la combinación según la invención, con testosterona y
con placebo. El tratamiento con los compuestos ensayados no indujo
cambios significativos.
En particular, la administración de la
combinación según la invención, de testosterona y de placebo no
indujo aumentos significativos en la testosterona total en suero a 3
ó 6 meses.
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\vskip1.000000\baselineskip
Niveles de testosterona total en sangre, antes,
durante y después de la administración de undecanoato de
testosterona (40 x 2 mg/día), propionil L-carnitina
1 x 2 g/día + acetil L-carnitina 1 x 2 g/día o
placebo durante 6 meses a tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los
datos son media \pm desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que la actividad de la
testosterona oral se ejerce principalmente a través de un aumento en
la testosterona libre y total en sangre, mientras que el compuesto
según la invención actúa de una manera diferente, probablemente
mediante la restauración de la concentración fisiológica de ROS.
Se obtuvieron resultados muy similares al
analizar la testosterona libre en sangre durante el tratamiento con
los compuestos ensayados. Los resultados obtenidos se presentan en
la tabla 11.
\newpage
Niveles de testosterona libre en sangre, antes,
durante y después de la administración de undecanoato de
testosterona (40 x 2 mg/día), propionil L-carnitina
1 x 2 g/día + acetil L-carnitina 1 x 2 g/día o
placebo durante 6 meses a tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los
datos son media \pm desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 12 presenta los datos para los niveles
de LH en sangre antes, durante y después del tratamiento con la
combinación según la invención, con testosterona y con placebo.
En particular, el tratamiento con la combinación
según la invención y con placebo no indujo cambios significativos en
LH a 3 ó a 6 meses (F < 1, P = n.s.). Por el contrario, la
administración de testosterona produjo una reducción
estadísticamente significativa en los niveles de LH en sangre a 3
meses (F = 229 P < 0,01), y una reducción significativa a 6
meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Niveles de LH en sangre, antes, durante y
después de la administración de undecanoato de testosterona (40 x 2
mg/día), propionil L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados confirman que es el aumento en
la testosterona libre en sangre lo que produce la actividad de la
testosterona en la resolución de los síntomas asociados con el
envejecimiento.
La tabla 13 presenta los datos para los niveles
de prolactina en sangre antes, durante y después del tratamiento con
la combinación según la invención, con testosterona y con placebo.
Los resultados obtenidos muestran que el tratamiento no indujo
cambios significativos.
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Niveles de prolactina en sangre, antes, durante
y después de la administración de undecanoato de testosterona (40 x
2 mg/día), propionil L-carnitina 1 x 2 g/día +
acetil L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6
meses a tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media
\pm desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que la testosterona
oral y la combinación según la invención son capaces de aumentar la
libido independientemente de la prolactina (una hormona cuyo aumento
da lugar a una reducción de la libido y viceversa).
\newpage
La tabla 14 presenta las puntuaciones sobre el
cuestionario del Índice Internacional de Función Eréctil
(IIEF-15)- sección "Función Eréctil", antes,
durante y después de la terapia con la combinación según la
invención, con testosterona y con placebo. La combinación según la
invención y la testosterona indujeron un aumento significativo en
las puntuaciones tanto a 3 meses (F = 31,5, P < 0,01 y F = 6,3, P
< 0,05, respectivamente) como a 6 meses (F = 18,9, P < 0,01 y
F = 29,2, P < 0,01, respectivamente). La administración del
placebo no indujo cambios significativos en las puntuaciones.
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\vskip1.000000\baselineskip
Puntuaciones sobre el cuestionario del Índice
Internacional de Función Eréctil (IIEF-15)- sección
"Función Eréctil", antes, durante y después de la
administración de undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día),
propionil L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que la combinación
según la invención y la testosterona oral aumentan
significativamente la actividad eréctil, mientras que se demuestra
que el placebo es inactivo.
\newpage
Ejemplos 15 y
16
Se obtuvieron resultados muy similares en la
secciones de "Satisfacción en el coito" (Tabla 15) y "Deseo
sexual" (Tabla 16).
Estos resultados, también, indican que la
combinación según la invención y la testosterona oral aumentan
significativamente la satisfacción en el coito y el deseo
sexual.
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Puntuaciones sobre el cuestionario del Índice
Internacional de Función Eréctil (IIEF-15)- sección
"Satisfacción en el Coito", antes, durante y después de la
administración de undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día),
propionil L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
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Puntuaciones sobre el cuestionario del Índice
Internacional de Función Eréctil (IIEF-15)- sección
"Deseo Sexual", antes, durante y después de la administración
de undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día), propionil
L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
\newpage
La tabla 17 presenta las puntuaciones sobre el
cuestionario del Índice Internacional de Función Eréctil
(IIEF-15)- sección "Satisfacción General",
antes, durante y después de la terapia con la combinación según la
invención, con testosterona y con placebo. El tratamiento indujo
cambios significativos; en particular, la combinación según la
invención aumentó significativamente las puntuaciones a 3 meses (F =
33,3 P < 0,01) y a 6 meses (F = 33,6, P < 0,01). La
administración de testosterona y placebo fracasaron para inducir
cualquier cambio significativo en las puntuaciones.
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Puntuaciones sobre el cuestionario del Índice
Internacional de Función Eréctil (IIEF-15)- sección
"Función Orgásmica", antes, durante y después de la
administración de undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día),
propionil L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
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\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que la combinación
según la invención es significativamente más activa que la
testosterona y el placebo en aumentar el bienestar general
(cenestesia) de los pacientes que reciben la terapia.
\newpage
La tabla 18 presenta las puntuaciones sobre el
cuestionario del Índice Internacional de Función Eréctil
(IIEF-15)- sección "Función Orgásmica", antes,
durante y después de la terapia con la combinación según la
invención, con testosterona y con placebo. La combinación según la
invención aumentó significativamente las puntuaciones a 3 meses (F =
33,6 P < 0,01) y a 6 meses (F = 21, P < 0,01). La
administración de testosterona aumentó significativamente las
puntuaciones a 3 meses (F = 12,6 P < 0,01) pero no a 6 meses (F =
2,3, P = n.s.). El placebo no indujo cambios significativos en la
puntuación.
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Puntuaciones sobre el cuestionario del Índice
Internacional de Función Eréctil (IIEF-15)- sección
"Satisfacción General", antes, durante y después de la
administración de undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día),
propionil L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que la testosterona y
la combinación según la invención son significativamente más activas
que el placebo en aumentar la satisfacción general de pacientes que
reciben el tratamiento. En particular, la combinación según la
invención demostró ser significativamente más activa que la
testosterona.
\newpage
La tabla 19 presenta las puntuaciones sobre el
cuestionario DMS III antes, durante y después de la terapia con la
combinación según la invención, con testosterona y con placebo. La
combinación según la invención indujo una disminución significativa
en las puntuaciones de DMS III tanto a 3 meses (F = 19,2; P <
0,01) como a 6 meses (F = 13,0; P < 0,01). La administración de
testosterona indujo una disminución significativa en las
puntuaciones de DMS III a 3 meses (F = 4,07; P < 0,05), pero no a
6 meses (F = 2,5; P = n.s.). La administración de placebo indujo
una disminución significativa en las puntuaciones de DMS III a 3
meses (F = 7,75; P < 0,05), pero no a 6 meses (F = 1; P = n.s.).
No se detectaron diferencias significativas entre las puntuaciones
obtenidas a 6 meses con placebo y con testosterona (F < 1, P =
n.s.), mientras que la puntuación obtenida con la combinación según
la invención era significativamente menor (F = 17,4; P <
0,01).
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Puntuaciones sobre el cuestionario de la Escala
de Depresión de Hamilton (DMS III) antes, durante y después de la
administración de undecanoato de testosterona (40 x 2 mg/día),
propionil L-carnitina 1 x 2 g/día + acetil
L-carnitina 1 x 2 g/día o placebo durante 6 meses a
tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los datos son media \pm
desviación estándar.
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\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que la combinación
según la invención es significativamente más activa que la
testosterona y el placebo (que muestran actividad similar) en
mejorar el estado de ánimo de sujetos que reciben el
tratamiento.
\newpage
La tabla 20 presenta las puntuaciones sobre el
cuestionario de la escala de fatiga antes, durante y después de la
terapia con la combinación según la invención, con testosterona y
con placebo. La combinación según la invención indujo un aumento
estadísticamente significativo en las puntuaciones a 3 meses (F =
12,2, P < 0,01) y a 6 meses (F = 9,3, P < 0,01).
La administración de testosterona indujo un
aumento estadísticamente significativo en la puntuación a 3 meses (F
= 33,6, P < 0,01) pero no un aumento significativo a 6 meses (F =
5,9, P = n.s.). El placebo no indujo cambios significativos en la
puntuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Puntuaciones sobre la escala de fatiga antes,
durante y después de la administración de undecanoato de
testosterona (40 x 2 mg/día), propionil L-carnitina
1 x 2 g/día + acetil L-carnitina 1 x 2 g/día o
placebo durante 6 meses a tres grupos de 15 pacientes cada uno. Los
datos son media \pm desviación estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados presentados en la tabla 20
indican que la testosterona y la combinación según la invención son
significativamente más activas que el placebo en aumentar la
sensación de bienestar general en los pacientes tratados. Los
mejores resultados se alcanzaron con el compuesto según la
invención.
De forma diferente al placebo, tanto la
testosterona como la combinación según la invención demostraron ser
capaces de atenuar los síntomas de la andropausia.
Ninguno de los compuestos ensayados indujo
cambios patológicos que afectaran a la región
cervico-uretral. En cualquier caso, para
testosterona, como se ha mencionado anteriormente, su uso está
todavía contraindicado en el caso de enfermedad en la región de la
próstata así como para el inicio de efectos secundarios molestos en
el hígado, sobre el estado lipídico, sobre enfermedades
cardiovasculares y de la próstata y sobre trastornos del sueño y de
comportamiento.
Se debe recalcar que una proporción importante
de pacientes por encima de 50 años de edad padecen enfermedades de
la región cervico-uretral, y por lo tanto no pueden
ser tratados con testosterona (ver criterios de exclusión).
La combinación según la invención se puede
considerar por lo tanto como el fármaco de elección en el
tratamiento de pacientes con síntomas asociados con envejecimiento,
puesto que, además de ser más activa que la testosterona, se puede
usar en un mayor número de pacientes.
Claims (8)
1. Uso de propionil L-carnitina
en combinación con acetil L-carnitina o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento, o de un suplemento nutricional, para la prevención y/o
tratamiento de trastornos producidos por la andropausia estando
seleccionados dichos trastornos del grupo que consiste en libido o
deseo sexual reducido y calidad reducida de las erecciones,
incluyendo erecciones nocturnas, depresión del estado de ánimo,
fatiga.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
andropausia está producida por el envejecimiento.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que la
andropausia está producida por castración química o quirúrgica.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que la
sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste
en: cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido,
citrato de magnesio, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido,
fumarato de magnesio, lactato, maleato y maleato ácido, mucato,
oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato ácido, glucosa
fosfato, tartrato, tartrato ácido, tartrato de magnesio,
2-aminoetano sulfonato, 2-aminoetano
sulfonato de magnesio, tartrato de colina y tricloroacetato.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que
propionil L-carnitina en combinación con acetil
L-carnitina están en una forma farmacéutica que
contiene de 4,0 g a 0,50 g de sal interna de propionil
L-carnitina, y de 0,50 g a 4,0 g de sal interna de
acetil L-carnitina, o una cantidad equimolar de una
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Uso según la reivindicación 5, en formas
farmacéuticas que contienen 2 g de sal interna de propionil
L-carnitina y 2 g de sal interna de acetil
L-carnitina, o una cantidad equimolar de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
7. Uso según la reivindicación 5 ó 6, en el que
propionil L-carnitina en combinación con acetil
L-carnitina están formuladas juntas, como una
mezcla, o están formuladas de forma separada.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que
propionil L-carnitina en combinación con acetil
L-carnitina están en cualquier forma adecuada para
la administración oral o parenteral.
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