ES2322500T3 - Proceso para la preparacion de derivados del acido 2-azabiciclo(3.3.0)-octano-3-carboxilico. - Google Patents
Proceso para la preparacion de derivados del acido 2-azabiciclo(3.3.0)-octano-3-carboxilico. Download PDFInfo
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Abstract
Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) o sus sales, en la cual R1 es H, alquilo (C1-C8), arilo (C6-C18), aralquilo (C7-C19), alquil (C1-C8)-arilo (C6-C18), cicloalquilo (C3-C8), alquil (C1-C8)-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8), caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (II), en la cual R1 está formado como se ha indicado arriba y R2 es un grupo escindible por hidrogenólisis, se hidrogena en presencia de un catalizador.
Description
Proceso para la preparación de derivados del
ácido
2-azabiciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico.
La presente invención está dirigida a un proceso
para la preparación de compuestos de la fórmula general (I):
Los compuestos de este tipo son compuestos
intermedios valiosos para la preparación de agentes bioactivos. Los
ácidos
2-azabiciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílicos
se utilizan, por ejemplo, para la preparación de Ramipril® (ácido
N-(1-(S)-etoxicarbonil-3-fenil-propil)-(S)-alanil-(S)-cis-endo-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-S-carboxílico),
un inhibidor de la ACE (A. Kleemann, J. Engel, Pharmaceutical
Substances, 4th Edition, page 1785, Thieme Verlag Stuttgart,
2001).
Se han descrito un gran número de procesos para
la preparación de ácidos
2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílicos
racémicos, tales como, por ejemplo:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
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\vtcortauna
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\vtcortauna
- \bullet
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\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
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El proceso supuestamente preferido ((A.
Kleemann, J. Engel, Pharmaceutical Substances, 4th edition,
page 1785, Thieme Verlag Stuttgart, 2001); EP 79022; V. Teetz, R.
Geiger, H.Gaul, Tetrahedron Letters, 25, 4479-82
(1984)) consiste en preparar primeramente
2-acetamino-3-cloropropionato
de metilo a partir de serina en una secuencia de reacción de tres
etapas (DE 19941062). Este producto se hace reaccionar con
pirrolidinociclopenteno para dar
ciclopentanonil-acetamidopropionato de metilo. Con
ayuda de ácidos fuertes, se cicla éste con escisión de la acilamida
y el grupo éster para dar el iminoéster bicíclico. La hidrogenación
catalítica subsiguiente produce luego ácido
2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico
racémico. La secuencia de reacción se muestra en el Esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
El ácido
2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico
se forma principalmente en la conformación cis-endo,
es decir, resulta principalmente una mezcla de los compuestos RRR y
SSS. Para la resolución de los racematos, el ácido carboxílico se
convierte en un éster, preferiblemente el éster metílico. Este se
escinde en los biciclos diastereoméricamente puros por formación de
sal de un ácido quiral. Los ácidos
O,O-diaciltartáricos (DE 3345355),
N-acil-aminoácidos ópticamente
activos (EP 115345) y el ácido mandélico (J. Martens, S. Lübben,
Journal f. prakt. Chemie, 332, 1102-1117 (1990)) se
describen como ácidos quirales.
Con objeto de hacer posible la eliminación
selectiva del grupo éster en el agente activo acabado Ramipril, se
emplea en éster bencílico para el acoplamiento y por consiguiente
preferiblemente también para la resolución de los racematos.
En el proceso preferido (Kleemann Engel, V.
Teetz, R. Geiger, H. Gaul, Tetrahedron Letters, 25,
4479-82 (1984)), la resolución de los racematos del
éster bencílico se lleva a cabo con ayuda de
N-benciloxicarbonil-L-fenilalanina
(Z-L-Phe-OH). El
acoplamiento del éster SSS-bencílico con
N-(1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-(S)-alanina
(NEPA) y eliminación subsiguiente del éster metílico por
hidrogenación produce finalmente Ramipril (Esquema 2).
Esquema
2
Fue el objeto de la presente invención poner a
disposición un proceso mejorado comparado con la técnica anterior
para la preparación de compuestos intermedios de la fórmula general
(I). En particular, es importante que el proceso puede llevarse a
cabo ventajosamente en escala industrial y, contemplado desde el
punto de vista económico así como desde el ecológico, es superior a
los procesos de la técnica anterior.
El objeto se consigue de acuerdo con las
reivindicaciones. Las reivindicaciones 1 a 4 están orientadas a un
proceso preferido para la preparación de compuestos de la fórmula
general (I). La reivindicación 4 protege nuevos compuestos
intermedios de la fórmula general (II). Las reivindicaciones 5 a 7
comprenden un proceso de acuerdo con la invención para la
preparación de compuestos de la fórmula general (II).
Como resultado de la hidrogenación en presencia
de un catalizador, en un proceso para la preparación de compuestos
de la fórmula general (I) o sus sales,
en la
cual
R^{1} es H, alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo
(C_{6}-C_{18}), aralquilo
(C_{7}-C_{19}), alquil
(C_{1}-C_{8})-arilo
(C_{6}-C_{18}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquil
(C_{1}-C_{8})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo
(C_{1}-C_{8}),
un compuesto de la fórmula general (II),
en la
cual
R^{1} está formado como se ha indicado arriba
y
R^{2} es un grupo escindible por
hidrogenólisis, se consigue el objeto señalado de modo muy
ventajoso, pero no por ello menos esperado (sic). Como resultado
del hecho de que, en el compuesto de la fórmula general (II), el
radical R^{2} es un grupo escindible por hidrogenólisis, las
personas expertas en la técnica obtienen de una manera
sorprendentemente fácil en un solo paso compuestos de la fórmula
general (I), que pueden emplearse inmediatamente en la resolución
convencional subsiguiente de los racematos sin que tengan que
llevarse a cabo pasos ulteriores de doble descomposición o
esterificaciones. Así pues, no era previsible frente a los
antecedentes de la técnica anterior que los tres pasos químicos
(escisión del grupo protector en N, ciclación e hidrogenación)
puedan transcurrir de modo tan ventajoso en un solo paso de
proceso.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la amplitud de variación de
los radicales arriba indicados, las personas expertas en la técnica
pueden seleccionar libremente aquéllos que, vistos desde la relación
coste/beneficio, resulten particularmente ventajosos. Como radical
R^{1}, se emplea ventajosamente H o
alquilo(C_{1}-C_{8}), R^{2} puede ser
opcionalmente bencilo sustituido en el anillo. Se prefiere un
radical R^{1} tal como metilo o etilo. Como R^{2} puede
emplearse preferiblemente bencilo.
Para el proceso de acuerdo con la invención, las
personas expertas en la técnica pueden utilizar diversos
disolventes orgánicos adecuados para el mismo. Disolventes orgánicos
ventajosos son aquéllos que disuelven los productos empleados en
una proporción adecuada y que por lo demás se comportan como inertes
en la reacción. Disolventes orgánicos preferidos son de acuerdo con
ello los seleccionados del grupo constituido por alcoholes, tales
como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol; éteres, tales como,
por ejemplo, éter diisopropílico,
metil-terc-butiléter, dimetoxietano,
THF; compuestos aromáticos, tales como, por ejemplo, tolueno,
xileno, ésteres de ácidos carboxílicos tales como, por ejemplo,
acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de
n-butilo, y amidas secundarias tales como, por
ejemplo, DMF y NMP. El uso de alcoholes que corresponden al radical
R^{1} es muy particularmente preferido. Así, son muy preferidos
como disolvente etanol o metanol.
El proceso objetivo puede llevarse a cabo
análogamente al conocimiento de los expertos. Como catalizador, se
emplean preferiblemente aquellos catalizadores que son capaces de
llevar a cabo la hidrogenación de los enlaces dobles C=C y C=N
respectivamente y la escisión por hidrogenólisis de los radicales
arriba indicados. Los catalizadores posibles son catalizadores
tanto heterogéneos como homogéneos, en particular los seleccionados
del grupo constituido por paladio, platino, rodio, níquel, cobalto o
los catalizadores mencionados para este propósito en
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie
[Methods of Organic Chemistry), Volume 4/1c, pages
14-480, Thieme Verlag Stuttgart, 1974.
La hidrogenación se lleva a cabo ventajosamente
a una temperatura de 0-100ºC, preferiblemente
10-80ºC, y de modo particularmente preferible a
20-30ºC.
La presión de hidrógeno puede ajustarse durante
la reacción de acuerdo con los valores adecuados para las personas
expertas en la técnica. La presión es preferiblemente 1 a 50 bar,
preferiblemente 1 a 30 bar, y más preferiblemente 1 a 20 bar.
La hidrogenación de acuerdo con la invención
puede llevarse a cabo convencionalmente utilizando hidrógeno
elemental. La misma, puede sin embargo, llevarse a cabo también en
principio en la forma de hidrogenación por transferencia, de
acuerdo con la manera conocida por las personas expertas en la
técnica (Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Volume 4/1c, pages 67-76, Thieme Verlag
Stuttgart, 1974).
El objeto de la presente invención es asimismo
un compuesto de la fórmula general (II) o, si R^{1} = H, sus
sales
en la
cual
R^{1} es H, alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo
(C_{6}-C_{18}), aralquilo
(C_{7}-C_{19}), alquil
(C_{1}-C_{8})-arilo
(C_{6}-C_{18}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquil
(C_{1}-C_{8})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo
(C_{1}-C_{8}), y
R^{2} es un grupo escindible por
hidrogenólisis. Dichos compuestos indicados en esta memoria son
compuestos intermedios ventajosos para la preparación del compuesto
de la fórmula general (I). Las realizaciones preferidas arriba
indicadas para los radicales R^{1} y R^{2} son aplicables
análogamente aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
En una última realización, la presente invención
concierne a la preparación de compuestos de la fórmula general
(II). Éstos se preparan ventajosamente en un proceso de acuerdo con
la invención en el cual compuestos de la fórmula general (III)
en la
cual
R^{1} y R^{2} asumen el significado arriba
indicado, se hacen reaccionar con enaminas de la fórmula general
(IV)
en la
cual
R^{3} y R^{4}, independientemente uno de
otro, pueden ser alquilo (C_{1}-C_{8}),
arilo-(C_{6}-C_{18}),
aralquilo-(C_{7}-C_{19}),
alquil-(C_{1}-C_{8})-arilo-(C_{6}-C_{18}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}),
alquil-(C_{1}-C_{8})-cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8})
o R^{3} y R^{4} forman juntos un puente
alquileno-(C_{2}-C_{5}) que contiene
opcionalmente heteroátomos. También en este caso, las realizaciones
preferidas que acaban de mencionarse son aplicables de nuevo para
los radicales R^{1} y R^{2}. Realizaciones preferidas para los
radicales R^{3} y R^{4} son las seleccionadas del grupo en el
cual los radicales R^{3} y R^{4} forman un heterociclo de 5 ó 6
miembros con el átomo de nitrógeno. Se prefieren muy
particularmente compuestos de la fórmula (IV) en los cuales los
radicales R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno, son
pirrolidina, piperidina o morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ventajosamente, el proceso de acuerdo con la
invención mencionado en esta memoria se lleva a cabo en disolventes
orgánicos. Aquéllos que son preferiblemente adecuados son: éteres,
tales como, por ejemplo, diisopropil-éter,
metil-terc-butil-éter, dimetoxietano
y THF; compuestos aromáticos, tales como, por ejemplo, tolueno y
xileno; ésteres de ácidos carboxílicos tales como, por ejemplo,
acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de
n-butilo; amidas secundarias tales como, por
ejemplo, DMF y NMP; e hidrocarburos clorados tales como cloroformo
y cloruro de metileno. Los disolventes orgánicos halogenados son
muy particularmente preferidos en este contexto. Se emplean muy
preferiblemente cloroformo o cloruro de metileno. La reacción de los
compuestos de la fórmula general (IV) con los compuestos de la
fórmula general (III) puede llevarse a cabo preferiblemente a
temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente
10-50ºC, y de modo muy particularmente preferible
entre 15 y 30ºC.
De acuerdo con la invención, en la preparación
de los compuestos de la fórmula general (I) el procedimiento es
como sigue. Por analogía con los derivados acilados en N (M.
Bergmann, K. Grafe, Hoppe-Seylers Zeitschrift
Physiologis-che Chem. 187, 187 (1930)), los uretanos
de la fórmula (II) pueden prepararse a partir de los compuestos
fácilmente accesibles de la fórmula (V)
y los uretanos asimismo fácilmente
accesibles de la fórmula
(VI)
Para los radicales R^{1} y R^{2}, se aplican
por consiguiente las definiciones arriba indicadas. El uso de
piruvato de etilo y benciluretano es muy preferido en este contexto.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente de tal manera que el
agua de reacción resultante se separa por destilación azeotrópica.
Un disolvente particularmente adecuado para esto es tolueno. Sin
embargo, las personas expertas en la técnica, conocen otros
disolventes adecuados para este caso.
Los compuestos de la fórmula (III) pueden
obtenerse sin purificación adicional con una pureza suficiente para
las reacciones subsiguientes. A fin de evitar una polimerización
accidental de los derivados de ácido acrílico de la fórmula (III),
se añaden agentes de barrido de radicales libres, preferiblemente
hidroquinonas. Los compuestos de la fórmula general (III) pueden
añadirse subsiguientemente a los compuestos de la fórmula general
(II) como se describe en una reacción de Michael para dar compuestos
de la fórmula general (IV). En la hidrogenación subsiguiente, el
grupo protector de N se escinde y el compuesto se cicla para dar
(I).
En contraste con el proceso descrito en EP
79022, la adición de ácidos fuertes no es necesaria para la
reacción. La escisión del grupo protector de N se lleva a cabo
in situ en el proceso de acuerdo con la invención por
hidrogenación catalítica. Los compuestos intermedios de la fórmula
(II) resultantes de este modo, en los cuales R^{2} es H, que son
muy inestables en forma libre, se ciclan espontáneamente. El uso de
ácidos fuertes, como se requiere de acuerdo con la técnica anterior
(EP 79022), no es necesario.
Una ventaja adicional del proceso de acuerdo con
la invención consiste en el hecho de que los productos de la
fórmula (I), en la cual R^{1} no es H, no tienen que someterse
directamente a resolución de los racematos con ácidos ópticamente
activos tales como, por ejemplo,
N-benciloxicarbonil-L-fenil-alanina,
dado que el grupo éster se retiene. La nueva esterificación, como
se describe en EP 79022, es innecesaria. Además, si la hidrogenación
se lleva a cabo sin adición de ácidos, se obtienen los ésteres de
la fórmula (I) como bases libres y pueden reaccionar directamente
con ácidos ópticamente activos sin purificación ulterior.
Las sales diastereoméricamente puras así
obtenidas de los ácidos
2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílicos
preparados de acuerdo con esta invención pueden resolverse en sus
componentes de manera conocida. Los ésteres de los ácidos
2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílicos
enantioméricamente enriquecidos obtenidos de este modo pueden
convertirse en el ácido libre correspondiente por hidrólisis ácida.
La liberación se lleva a cabo preferiblemente de tal manera que el
éster del ácido
(S)-cis-endo-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico
se disuelve en agua a pH ácido y el ácido ópticamente activo
auxiliar obtenido se extrae con un disolvente orgánico y se
recicla. El éster puede escindirse luego por calentamiento de la
solución acuosa ácida. El ácido
2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico
puede aislarse preferiblemente como una sal interna, pero
preferiblemente como el hidrocloruro, por evaporación de la
solución de reacción. El ácido
(S)-cis-endo-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico
puede hacerse reaccionar de acuerdo con métodos conocidos (véase
arriba),
N-(1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-(S)-alanina
(NEPA) para dar
Ramipril®.
Ramipril®.
El proceso objetivo contribuye así a simplificar
considerablemente la síntesis del agente bioactivo Ramipril® para
la escala industrial. Esta simplificación no podía esperarse
automáticamente teniendo en cuenta los antecedentes de la técnica
anterior; por el contrario, los compuestos intermedios formados
durante la reacción son compuestos intermedios muy reactivos que
son capaces de tomar parte en muchas reacciones secundarias, tales
como, por ejemplo, polimerización. Por consiguiente, puede
considerarse realmente sorprendente que, a pesar de este riesgo, es
posible la combinación descrita de tres pasos de reacción química en
un solo paso de proceso.
Los radicales alquilo
(C_{1}-C_{8}) deben considerarse como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo junto
con la totalidad de sus isómeros de enlace.
El radical alcoxi
(C_{1}-C_{8}) corresponde al radical alquilo
(C_{1}-C_{8}) con la salvedad de que éste está
unido a la molécula por un átomo de oxígeno.
Los alcoxialquilos
(C_{2}-C_{8}) deben entenderse como radicales en
los cuales la cadena alquilo está interrumpida por al menos una
función oxígeno, no siendo posible que dos átomos de oxígeno estén
unidos uno a otro. El número de átomos de carbono indica el número
total de átomos de carbono contenidos en el radical.
Un puente alquileno
(C_{3}-C_{5}) es una cadena de carbono con 3 a 5
átomos C, estando unida esta cadena a la molécula considerada por
dos átomos C diferentes.
Los radicales descritos en los párrafos
anteriores pueden estar mono- o polisustituidos por halógenos y/o
radicales que contienen los átomos N, O, P, S, Si. Éstos son, en
particular, radicales alquilo del tipo arriba mencionado, que
contienen uno o más de estos heteroátomos en su cadena o que están
unidos a la molécula por uno o de estos heteroátomos.
Cicloalquilo (C_{3}-C_{8})
debe entenderse con el significado de radicales ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, etc. Éstos
pueden estar sustituidos con uno o más halógenos y/o radicales que
contienen los átomos N, O, P, S, Si y/o contienen átomos N, O, P, S,
en el anillo, tales como, por ejemplo, 1-, 2-, 3-,
4-piperidilo, 1-, 2-,
3-pirrolidinilo, 2-,
3-tetrahidrofurilo, 2-, 3-,
4-morfolinilo.
Un radical cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo
(C_{1}-C_{8}) es un radical cicloalquilo como se
ha indicado arriba, que está unido a la molécula por un radical
alquilo tal como se ha indicado arriba.
Aciloxi (C_{1}-C_{8}) es, en
el contexto de la invención, un radical alquilo tal como se ha
definido arriba que tiene como máximo 8 átomos C, que está unido a
la molécula por una función COO-.
Acilo (C_{1}-C_{8}) es, en
el contexto de la invención, un radical alquilo tal como se ha
definido arriba que tiene como máximo 8 átomos C, que está unido a
la molécula por una función CO-.
Un radical arilo
(C_{6}-C_{18}) debe entenderse con el
significado de un radical aromático que tiene 6 a 18 átomos C. En
particular, se incluyen en éste compuestos tales como radicales
fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o bifenilo, o sistemas del
tipo descrito anteriormente condensados con la molécula en cuestión,
tales como, por ejemplo, sistemas indenilo, que pueden estar
sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{8}), NH_{2},
NH-alquilo (C_{1}-C_{8}),
N(alquilo-(C_{1}-C_{8}))_{2}, OH,
CF_{3},
NH-acilo(C_{1}-C_{8}),
N(acilo(C_{1}-C_{8}))_{2},
acilo(C_{1}-C_{8}) y
acil-oxi(C_{1}-C_{8}).
Un radical aralquilo
(C_{7}-C_{19}) es un radical arilo
(C_{6}-C_{18}) unido a la molécula con un
radical alquilo (C_{1}-C_{8}).
Un radical heteroarilo
(C_{3}-C_{18}), es, en el contexto de la
invención, un sistema de anillos aromáticos de cinco, seis o siete
miembros de 3 a 18 átomos C, que contiene heteroátomos tales como,
por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Tales
heteroátomos se consideran en particular como radicales tales como
1-, 2-, 3-furilo, 1-, 2-,
3-pirrolilo, 1-, 2-, 3-tienilo, 2-,
3-, 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7-indolilo, 3-, 4-, 5-pirazolilo,
2-, 4-, 5-imidazolilo, acridinilo, quinolinilo,
fenantridinilo, y 2-, 4-, 5-, 6-pirimidinilo. Este
radical puede estar sustituido con los mismos radicales que el
radical arilo arriba mencionado.
Un heteroaralquilo
(C_{4}-C_{19}) debe entenderse con el
significado de un sistema heteroaromático correspondiente al
radical aralquilo (C_{7}-C_{19}).
Halógenos (Hal) adecuados son flúor, cloro,
bromo y yodo.
Grupos protectores de N deben entenderse con el
significado de grupos protectores que por regla general se emplean
habitualmente en la química de los aminoácidos para la protección de
los átomos de nitrógeno. Los que pueden mencionarse particularmente
son: formilo, acetilo, Moc, Eoc, ftalilo, Boc, Alloc, Z, Fmoc,
etc.
Un grupo escindible por hidrogenólisis es
preferiblemente un grupo protector de N de este tipo seleccionado
del grupo constituido por bencilo sustituido opcionalmente en el
anillo. Variantes adecuadas sustituidas en el anillo son
preferiblemente derivados halógeno, nitro, alquilo o alcoxi
sustituidos en la posición 4 (Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, Volume 15/1, page 69, Thieme Verlag
Stuttgart, 1974).
El término enantioméricamente enriquecido, o
exceso enantiomérico debe entenderse en el contexto de la invención
con el significado de la proporción de un enantiómero en la mezcla
con sus antípodas ópticos en un intervalo de > 50% y < 100%.
El valor ee se calcula como sigue:
([enantiómero
1] - [enantiómero 2])/([enantiómero 1] + [enantiómero 2]) = valor
ee
La nomenclatura de los compuestos químicos que
aparecen en el texto comprende, en el contexto de la invención,
todos los diastereoisómeros posibles, sobreentendiéndose también que
se nombran los dos antípodas ópticos de un diastereoisómero
respectivo.
Las referencias mencionadas en esta memoria
descriptiva deben considerarse como comprendidas en la
descripción.
Se introducen 288 g de piruvato de etilo, 250 g
de benciluretano, 2,5 g de ácido p-toluenosulfónico
y 1 g de hidroquinona en 2,5 l de tolueno y se calientan a reflujo
durante 9 h en un separador de agua. La solución de reacción se
filtra luego a través de gel de sílice y se lava con 500 ml de
tolueno. El filtrado se trata con 1 g de hidroquinona y se
concentra en el mayor grado posible en un evaporador rotativo. Se
obtienen 376 g de
N-benciloxicarbonil-2-aminoacrilato
de etilo como un aceite que, de acuerdo con HPLC, tiene una pureza
de aproximadamente 90%.
1H-NMR
(DMSO-D_{6}): 1,23 (t, 3H), 4,18 (q, 2H), 5,11 (s,
2H), 5,61 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,37 (m, 5H), 8,86 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 366 g de
N-benciloxicarbonil-2-amino-acrilato
de etilo (concentración aproximada 90%) y 191 g de
ciclopentenopirrolidina en CH_{2}Cl_{2} y la solución se agita
durante 16 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción
se trata subsiguientemente con 350 ml de ácido acético y 1 l de agua
y se agita intensamente durante 15 min. Después de la separación de
fases, la fase orgánica se extrae de nuevo con una mezcla de 180 ml
de ácido acético y 1 l de agua y se lava subsiguientemente con 500
ml de agua. La solución se filtra luego a través de gel de sílice y
se evapora por completo a vacío a continuación. Se obtienen 463 g de
2-N-benciloxi-carbonilamino-3-(2-oxociclopentil)propionato
de etilo como un aceite.
^{1}H-NMR
(DMSO-D_{6}): 1,17 (m, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,69 (m,
1H), 1,90 (m, 1H), 2,09 (m, 5H), 4,09 (m, 2H), 4,24 (m, 1H,
(rotámero principal), 5,05 (s, 2H, rotámero principal), 7,34 (m,
5H), 7,75 (d, 1H, rotámero principal).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 200 g de
2-N-benciloxicarbonilamino)-3-(2-oxociclopentil)propionato
de etilo en 1000 ml de etanol, se tratan con 5 g de catalizador
(paladio al 5% sobre carbono activado) y se hidrogenan
subsiguientemente a 5 bar. Después de 4 horas, el material de
partida ya no es detectable por HPLC. El catalizador se filtra y el
filtrado se concentra en el mayor grado posible. Se obtienen 103 g
de
cis-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxilato
de etilo como un aceite de color amarillento, que se hace
reaccionar ulteriormente sin purificación adicional. De acuerdo con
el espectro ^{1}H-NMR, la proporción de isómero
cis-endo es 78% molar.
^{1}H-NMR
(DMSO-D_{6}, isómero principal): 1,18 (t, 3H),
1,30 (m, 1H), 1,51 (m, 6H), 2,19 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 3,50 (dd,
1H), 3,53 (m, 1H), 4,07 (dq, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se tratan 100 g del
cis-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxilato
de etilo preparado en el Ejemplo 3 con una solución de 84 g de
N-benciloxicarbonil-L-fenilalanina
en 200 ml de acetato de etilo que se prepara en caliente. Se añade
1 l de MTBE a la solución clara. Después de la siembra, se agita
durante 4 horas a la temperatura ambiente, volviéndose la
suspensión viscosa.
El producto se separa por filtración y se lava
dos veces con 100 ml de MTBE. Después de secado a 50ºC a vacío, se
obtienen 66,4 g de
(S)-cis-endo-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxilato
de etilo, sal de
Z-L-fenilalanina.
^{1}H-NMR
(DMSO-D6): 1,18 (t, 3H), 1,33 (m, 1H), 1,37 (m, 1H),
1,54 (m, 5H), 2,21 (m, 1H), 2,94 (ddd, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,08 (dq,
2H), 4,15 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,46 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 3,0 g de
(S)-cis-endo-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxilato
de etilo, sal de Z-L-fenilalanina
en 20 ml de agua y 40 ml de MTBE. Después de la adición de 1 ml de
ácido clorhídrico de concentración 37%, la mezcla se agita hasta
que resulta una solución clara. Se separa la fase acuosa y se extrae
de nuevo con 40 ml de MTBE. Se libera luego brevemente de materias
volátiles a vacío, se trata con 14 ml de ácido clorhídrico de
concentración 37% y se calienta durante 14 horas a
100-105ºC. La mezcla se evapora luego a vacío, y el
residuo se trata con 10 ml de ácido acético y se evapora de nuevo.
El residuo se disuelve a continuación en 10 ml de ácido acético y
se cristaliza por adición de MTBE. Se obtienen 0,95 g de
hidrocloruro del ácido
(S)-cis-endo-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico.
^{1}H-NMR
(DMSO-D_{6}): 1,45 (m, 1H), 1,60 (m, 3H), 1,74 (m,
2H), 1,99 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,21
(dd, 1H), 8,70 (s, ancho, 1H), 10,60 (s, ancho, 1H), 13,80 (s,
ancho, 1H).
Claims (7)
1. Proceso para la preparación de compuestos de
la fórmula general (I) o sus sales,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} es H, alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo
(C_{6}-C_{18}), aralquilo
(C_{7}-C_{19}), alquil
(C_{1}-C_{8})-arilo
(C_{6}-C_{18}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquil
(C_{1}-C_{8})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo
(C_{1}-C_{8}),
caracterizado porque
un compuesto de la fórmula general (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} está formado como se ha indicado arriba
y
R^{2} es un grupo escindible por
hidrogenólisis,
se hidrogena en presencia de un catalizador.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación
1,
caracterizado porque
R^{1} es H o alquilo
(C_{1}-C_{8}),
R^{2} es bencilo sustituido opcionalmente en
el anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1
y/o 2,
caracterizado porque
la hidrogenación se lleva a cabo en un alcohol
como disolvente.
\newpage
4. Compuesto de la fórmula general (II) o, si
R^{1} = H, sus sales
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} es H, alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo
(C_{6}-C_{18}), aralquilo
(C_{7}-C_{19}), alquil
(C_{1}-C_{8})-arilo
(C_{6}-C_{18}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquil
(C_{1}-C_{8})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo
(C_{1}-C_{8}) y
R^{2} es un grupo escindible por
hidrogenólisis.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Proceso para la preparación de compuestos de
acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizado porque
compuestos de la fórmula general (III)
en la
cual
R^{1} y R^{2} asumen el significado indicado
en la reivindicación 4, se hacen reaccionar con enaminas de la
fórmula general (IV)
en la
cual
R^{3} y R^{4}, independientemente uno de
otro, pueden ser alquilo (C_{1}-C_{8}),
arilo-(C_{6}-C_{18}),
aralquilo-(C_{7}-C_{19}),
alquil-(C_{1}-C_{8})-arilo-(C_{6}-C_{18}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}),
alquil-(C_{1}-C_{8})-cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}),
o R^{3} y R^{4} forman juntos un puente alquileno
(C_{2}-C_{5}).
\vskip1.000000\baselineskip
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación
5,
caracterizado porque
la reacción se lleva a cabo en disolventes
orgánicos halogenados.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5
y/o 6,
caracterizado porque
la reacción se lleva a cabo a
20-100ºC.
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