ES2322685B2 - Utilizacion de dosis bajas de igf-ii en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores y hepatoprotectores. - Google Patents
Utilizacion de dosis bajas de igf-ii en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores y hepatoprotectores. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de dosis bajas de
IGF-II en el envejecimiento por sus efectos
neuroprotectores y hepatoprotectores.
La presente invención se refiere a la
administración de IGF-II en dosis bajas en el
envejecimiento por sus efectos neuroprotectores y hepatoprotectores,
y concretamente a su uso en la elaboración de medicamentos o
composiciones farmacéuticas con efecto neuroprotector y
hepatoprotector. En particular, la aplicación de la presente
invención se refiere a mamíferos, incluyendo obviamente al ser
humano. El tratamiento sustitutivo o compensatorio con
IGF-II normaliza la glucemia, disminuye los niveles
de triglicéridos y de colesterol, sin modificar las concentraciones
plasmáticas de IGF-I y de testosterona. En resumen,
la administración de IGF-II, a dosis bajas, induce
efectos antioxidantes, neuroprotectores y hepatoprotectores,
mejorando la función mitocondrial.
Description
Utilización de dosis bajas de
IGF-II en el envejecimiento por sus efectos
neuroprotectores y hepatoprotectores.
La presente invención se engloba en el sector de
las preparaciones de uso médico relacionadas con la actividad
terapéutica de compuestos o composiciones.
IGF- II es una hormona peptídica, de 67
aminoácidos, que pertenece a la familia de los
Insulin-like growth factors (Molecular and
Cellular Endocrinology, 1993, 92: C1-C3). Tiene un
papel importante en el desarrollo embrionario (Cytokine and Growth
Factor Reviews, 1997, 8: 45-62). Por ello, la
expresión de mRNA IGF II es muy elevada en la mayoría de los tejidos
fetales y parece estar inducida por el lactógeno placenario
(Cytokine and Growth Factor Reviews, 1997, 8:
45-62). IGF II es un péptido relacionado con la
acción de la hormona del crecimiento, GH (Pediatrician, 1987, 14:
154-161). Es secretado por el hígado y otros tejidos
y está postulado que tiene acciones metabólicas y mitogénicas
(Vitamines and Hormones, 1993, 47: 1-114). Sin
embargo, se desconocen las funciones fisiológicas de
IGF-II en la vida adulta (Molecular and Cellular
Endocrinology, 1993, 92: C1-C3).
Esta hormona es capaz de unirse a 4
receptores distintos (receptor de la insulina, receptor IGF
tipo I, el receptor IGF híbrido y el receptor IGF tipo II). El
receptor tipo 2 está presente en la circulación, hendido en la
superficie de la célula. De esta forma, el receptor tipo 2
transportaría gran cantidad de IGF II, especialmente en la
circulación fetal, por lo que podría funcionar como proteína
transportadora del IGF II.
Aunque este factor de crecimiento ha sido menos
estudiado que el IGF-I, su papel como regulador del
crecimiento fetal y placentario ha sido demostrado en numerosos
estudios (Pediatrician, 1987, 14: 154-161), aunque
dicha caracterización es aún insuficiente. Posee efectos
metabólicos como la estimulación del transporte y la utilización de
la glucosa, del transporte de aminoácidos y de la síntesis de
proteínas. También se han descrito efectos promotores del
crecimiento, estando involucrado en la estimulación de la síntesis
de DNA y RNA y la proliferación, diferenciación y supervivencia
celular. Estos efectos están mediados por la interacción de
IGF-II con el receptor de IGF tipo 1 y el receptor
de la insulina (Cytokine and Growth Factor Reviews, 1997, 8:
45-62).
La función del IGF II no ha sido aún
estrictamente establecida, aunque se sabe que depende de las
concentraciones de GH y otros factores (Phyiologycal Reviews, 1990,
70: 591-613). La expresión postnatal del gen de IGF
II es asumida por el promotor hígado específico P1, y como
resultado hay unos elevados niveles de IGF II en suero que aumentan
hasta la pubertad, y que van declinando con la edad (Molecular and
Endocrinology, 1993, 92:
C1-C3).
C1-C3).
En el sistema nervioso adulto, el IGF II no ha
sido suficientemente estudiado, aunque se sabe que existen
abundantes receptores en los plexos coroideos y que es muy frecuente
en otras estructuras de sostén como las meninges y la red vascular.
También está presente en el hipocampo y en la corteza cerebral en
regiones superficiales y, en general, es más abundante en áreas
compuestas por cuerpos neuronales.
Las situaciones de deficiencia de
IGF-I, en las cuales el tratamiento sustitutivo
podría ser una estrategia terapéutica eficaz, son poco conocidas.
De las situaciones de deficiencia de IGF-I, la
mejor conocida es el Síndrome de Laron o Enanismo de Laron (The New
England Journal of Medicine, 1996, 334: 463-465),
caracterizada por una alteración genética que condiciona la
ausencia de receptores para la GH en hígado, con la correspondiente
deficiencia de IGF-I, mientras que existen niveles
normales o incluso altos de GH. La deficiencia de
IGF-I causa el enanismo y falta de desarrollo de
estos niños. El tratamiento sustitutivo con IGF-I
normaliza el crecimiento y el desarrollo (Journal of Pediatric
Endocrinology and Metabolism, 1995, 8: 149-158).
Otra condición de deficiencia de
IGF-I, en este caso en la edad adulta, es la
cirrosis hepática: el hígado en la medida que se fibrosa, pierde
receptores para la GH y las amplias zonas de necrosis, o de
parénquima mal irrigado, comprometen progresivamente la capacidad
biosintética del hígado. El IGF-I es una de la
muchas proteínas hepáticas que ven comprometida su síntesis en la
cirrosis hepática. La deficiente síntesis de IGF-I
en la cirrosis hepática fue descrita por Wu y colaboradores
(Clinical Science and Molecular Medicine, 1974, 47:
359-366).
Sin embargo, no se estableció que la cirrosis
era una situación de "deficiencia de IGF-I"
hasta que vinculamos esa deficiente síntesis de
IGF-I con la desnutrición progresiva que
experimenta el paciente cirrótico. Tras intuir esta relación pudimos
caracterizar la cirrosis hepática avanzada como una condición de
deficiencia de IGF-I y proponer la terapia
sustitutiva como una estrategia terapeútica. En efecto, ese
tratamiento a dosis bajas, indujo efectos hepatoprotectores y
antifibrogénicos y múltiples acciones sistémicas, anabolizantes y
antioxidantes: mejorando el estado nutricional, la absorción
intestinal de aminoácidos y azúcares, la osteopenia y el
hipogonadismo (Gastroenterology, 1997, 113:
1180-1187 y 1682-1691; Journal of
Hepatology, 1997, 26: 191-202; Journal of
Hepatology, 1998, 28: 122-131; Journal of
Physiology and Biochemistry, 2000, 56: 91-99;
Hepatology, 2000, 31: 592-600; Liver, 2001, 37:
215-219; International Journal of Biochemistry and
Cellular Biology, 2002, 34: 242-252; Journal of
Physiology and Biochemistry, 2003, 59: 115-118; WJ
Gastroenterology, 2004, 10: 2529-2534; BMC
Gastroenterology, 2004, 4: 12-20; BMC
Gastroenterology, 2005, 5: 7-14; Biochimica et
Biophysica Acta, 2001, 1536: 185-195; Journal of
Hepatology, 2005, 14: 118-125).
Además de la importancia del hígado como
glándula endocrina, de estos resultados se dedujo el relevante
papel de la GH en el organismo adulto. Es precisa la adecuada
función de eje GH-IGF-I para el
buen estado funcional de múltiples órganos y tejidos por los efectos
anabolizantes y antioxidantes de esta hormona de síntesis hepática.
Estos y otro datos propician abordar una tercera condición de
deficiencia de IGF-I: el envejecimiento.
Efectivamente, con la edad el eje
GH-IGF-I experimenta un declive
(Journal of Endocrinology Investigation, 2005, 28:
94-98 y 99-108): 1) disminuye la
amplitud, el pulso y la fracción de GH; 2) paralelamente, acontece
una progresiva disminución de las concentraciones de
IGF-I.
Por lo tanto, se pueden distinguir tres premisas
de interés:
- \bullet
- En el envejecimiento, existe una disminución de IGF-I y de GH.
- \bullet
- El estrés oxidativo es un mecanismo causal del envejecimiento tisular y de la muerte celular.
- \bullet
- La administración de IGF-I en una situación de deficiencia de dicha hormona, como es la cirrosis hepática, puede causar un efecto antioxidante.
Por otra parte, la amplia difusión de receptores
para IGF-I y de IGF-II en el cerebro
y en médula espinal, permitían suponer que estos efectos pudieran
ser similares en el SNC (Endocrinology, 1988, 1123:
2089-2099). Además, existían antecedentes
demostrando los efectos neuroprotectores y neurotróficos de esta
hormona (Brain Research, 2003, 991: 34-45; Progress
in Neurobiology, 2003, 70: 443-462; Brain Research
and Molecular Brain Research, 2004, 131: 33-50;
Neuroreport, 2004, 15: 2251-4; Brain Research, 2004,
1009: 213-218; European Journal of Pharmacology,
2004, 490: 25-31; Journal of Neuroscience Research,
2004, 76: 98-103; European Journal of Neuroscience,
2005, 21: 1489-1502).
La presente invención se refiere a la
administración del factor de crecimiento semejante a la insulina
tipo II (IGF-II) en dosis bajas en el envejecimiento
por sus efectos neuroprotectores y hepatoprotectores, y a su uso en
la elaboración de productos con efecto neuroprotector y
hepatoprotector. En particular, la aplicación de la presente
invención se refiere a mamíferos, incluyendo obviamente al ser
humano.
En el envejecimiento se aprecia la deficiencia
de la hormona IGF-I y de la capacidad antioxidante
a la vez que un aumento significativo de la glucemia, la
colesterolemia, la peroxidación lipídica, así como en las
concentraciones de triglicéridos. El tratamiento sustitutivo o
compensatorio con IGF-II normaliza la glucemia,
disminuye los niveles de triglicéridos y de colesterol, sin
modificar las concentraciones plasmáticas de IGF-I y
de testosterona.
En resumen, la administración de
IGF-II, a dosis bajas, induce efectos antioxidantes,
neuroprotectores y hepatoprotectores, mejorando la función
mitocondrial.
Tabla 1. Pruebas analíticas en suero.
Concentraciones de glucosa, colesterol, triglicéridos, alanina
transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), fosfatasa alcalina
(FA), y proteínas totales determinados en muestras de suero de
animales jóvenes (COj), animales viejos tratados con
IGF-II (V+IGF-II) y tratados con
solución salina (V). X\pmESM; *p<0.05 ***p<0.001 vs COj.
Tabla 2. Actividad específica de enzimas
antioxidantes en cerebro (córtex e hipocampo), incluyendo catalasa,
superóxido dismutasa (SOD), Glutatión peroxidasa (GPX) y GRD; en
animales jóvenes (COj), animales viejos tratados con
IGF-II (V+IGF-II) y tratados con
solución salina (V). X\pmESM; *p<0.05, **p<0.01,
***p<0.001 vs COj; ^{&}p<0.05, ^{&&}p<0.01
vs V.
Figura 1. Daño oxidativo en cerebro -
Concentraciones de MDA, marcador de peroxidación lipídica, y
contenido de proteínas carboxiladas en córtex cerebral (A y C,
respectivamente) e hipocampo (B y D, respectivamente), en animales
jóvenes (COj), animales viejos tratados con IGF-II
(V+IGF-II) y tratados con solución salina (V). (A) X
\pm ESM; *p<0,05 vs COj; & V+IGF-II; (B) X
\pm ESM; *p<0,05 vs COj; & V+IGF-II; (C) X
f ESM; **p<0,01 vs : COj; y (D) X \pm ESM; *p<0,05 vs
COj.
Figura 2. Actividad específica de superóxido
dismutasa (SOD) en hipocampo (A), y correlación directa y
significativa entre la actividad específica de la enzima superóxido
dismutasa (SOD) con el marcador de peroxidación lipídica MDA
(B).
Figura 3. Daño oxidativo, en función de la
peroxidación lipíca (A) y contenido de proteínas carboxiladas (B)
en tejido hepático. (A) X \pm ESM; ***p<0,001 vs COj.
Figura 4. Potencial de membrana mitocondrial,
evaluado por citometria de flujo con rodamina 123, en mitocondrias
aisladas en animales jóvenes (COj), animales viejos tratados con
IGF-II (V+IGF-II) y tratados con
solución salina (V), según las diferentes condiciones
(sustratos).
Figura 5. Estudio del potencial de membrana
mitocondrial, evaluado de igual forma que se explica en la figura
4, en animales jóvenes (COj), animales viejos tratados con
IGF-II (V+IGF-II) y tratados con
solución salina (V), según las diferentes condiciones: (A) Estado 4
(X \pm ESM **p<0,01 V vs COj; &p<0,05
V+IGF-II vs V), (B) Estado 3 (X \pm ESM;
**p<0,01 V vs COj), y (C) con oligomicina (X \pm ESM;
*p<0,05 V vs COj).
Figura 6. Síntesis de ATP en animales jóvenes
(COj), animales viejos tratados con IGF-II
(V+IGF-II) y tratados con solución salina (V). X
\pm ESM; *p<0,05 V vs otros grupos.
Figura 7. Producción intramitocondrial de
radicales libres (peróxido de hidrógeno). X \pm ESM;
***p<0,001 V vs otros grupos.
A continuación se describe un estudio del efecto
del tratamiento con IGF-II en animales viejos, en
concreto usando ratas Wistar macho. No obstante, el presente
modo de realización no pretende ser limitativo en relación con el
alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Para caracterizar el modelo se estudiaron
controles sanos de edades progresivamente mayores (9, 7, 19, 35, 90
y 103 semanas). Se estudió la evolución de peso corporal o el
incremento de peso; las concentraciones de IGF-I y
testosterona; y el estado total antioxidante en suero. Así, se
estimó que animales con 9 semanas de edad eran demasiado jóvenes,
mientras que las 17 semanas era una edad adecuada para considerarlos
Controles jóvenes (COj), y 103 semanas de edad podían considerarse
de edad suficientemente avanzada, como para evaluar el declive de
hormonas anabolizantes y de la capacidad antioxidante. Para
estudiar los posibles efectos de IGF-II sobre los
animales viejos se realizó (una vez seleccionada la edad de los
controles) el siguiente diseño experimental:
- Controles Jóvenes (COj).
- Animales viejos de 103 semanas de edad que se
distribuyeron por el peso corporal en dos grupos idénticos: uno
recibiría IGF-II a dosis de 2 mg por 100 g de peso
corporal y por día durante 31 días (V+IGF-II); y el
otro grupo recibiría solución salina (V).
\vskip1.000000\baselineskip
Se incluyeron en el estudio 30 ratas
Wistar macho distribuidas en los tres grupos experimentales
descritos. Después del tratamiento, día 32, se sacrificaron todos
los animales.
Se separó el suero por centrifugación tras
extraer la sangre del plexo retrocular; se diseccionó el hígado y
el cerebro y se conservaron muestras por separado de corteza e
hipocampo: a -80º tras la inmersión en N líquido. En 5 animales por
grupo, una parte del hígado fresco se empleó para aislar
mitocondrias y realizar el estudio de función mitocondrial por
citometría de flujo.
Para evaluar el daño oxidativo y las defensas
antioxidantes de los animales viejos (tratados y sin tratar con
IGF-II) se estudiaron los siguientes parámetros, en
homogeneizados de cerebro (corteza e hipocampo) y hepáticos: 1) el
grado de peroxidación lipídica: Maloldialdehido (Clinical
Chemistry, 1995, 41: 1819-1828; Gastroenterology,
1997, 113: 1682-1691) el grado de carboxilación de
proteínas (Protein carboxil content o PCC) (Clinical
Chemistry, 1995, 41: 1819-1928); y 3) la actividad
específica de las principales enzimas antioxidantes
(Gastroenterology, 1997, 113: 1682-1691): superóxido
dismutasa (SOD), catalasa y Glutatión peroxidbsa (GSHPx).
La función mitocondrial fue evaluada por
citometría de flujo (EPICS XL, Coulter) tal y como se describe en
trabajos previos (Clinical Chemistry, 1995, 41:
1819-1828; Gastroenterology, 1997, 113:
1682-1691). Se determinó: 1) el Potencial de
membrana mitocondrial (PMM), con los diferentes substratos, en
presencia del fluorocromo rodamina 123 (Rh123); 2) Síntesis de ATP;
3) Producción de radicales libres intramitocondriales
(H_{2}CMXRos).
Las determinaciones hormonales se realizaron por
RIA, el estado antioxidante total y las determinaciones analíticas
en suero según los métodos colorimétricos previamente descritos
(Clinical Chemistry, 1995, 41: 1819-1828: 79;
Gastroenterology, 1997, 113: 1682-1691; Journal of
Physiology and Biochemistry, 2003, 59: 115-118).
Los animales viejos (V) mostraron un aumento
significativo de la glucemia, colesterolemia y las concentraciones
de triglicéridos (Tabla 1). El tratamiento con
IGF-II normalizó la glucemia y redujo los
triglicéridos y la colesterolemia.
El tratamiento con IGF-II no
modificó las concentraciones circulantes de IGF-I,
ni de testosterona, en contraste con los resultados obtenidos con
la administración de IGF-I. Lo que permite deducir
que los posibles efectos anabolizantes o antioxidantes que se
describen a continuación se deben a la administración de
IGF-II.
La administración exógena de
IGF-II no modificó la capacidad total antioxidante
en suero que estaba significativamente reducida en los animales
viejos con respecto a los controles jóvenes (en mmol/L,
COj=0.91\pm0.01; V=0.84\pm0.01, p<0.001) y que el tratamiento
con IGF-I a dosis bajas había logrado normalizar
(V+IGF-I=0.88\pm0.02, p<0.01). Sin embargo, el
IGF-II indujo los siguientes efectos antioxidantes,
neuroprotectores y hepatoprotectores en animales viejos.
El grado de peroxidación lipídica, estimado por
las concentraciones de MDA (Fig. 1A), así como el contenido en
proteínas descarboxiladas (PCC, Fig. 1B), fueron significativamente
elevados, tanto en corteza como en hipocampo, en los animales
viejos, y el tratamiento con IGF-II fue capaz de
normalizarlos.
La actividad específica de la SOD en corteza
cerebral estuvo significativamente incrementada en el grupo V,
mientras los animales viejos tratados con IGF-II
presentaron una actividad similar a los COj (Tabla 2). Esta enzima
se suele comportar como un marcador de agresión oxidativa. En
homogeneizados de hipocampo también se observó un resultado similar
en la actividad específica de la SOD (Tabla 2) y, efectivamente, se
pudo establecer un estrecha correlación directa con el MDA,
marcador de peroxidación lipídica (Fig. 2).
Por otra parte, la actividad glutatión
peroxidasa fue significativamente reducida en los animales viejos y
normalizada en los animales de edad avanzada tratados con
IGF-II (Tabla 2).
En el hígado se observó un incremento en la
peroxidación lipídica que disminuyó sensiblemente con el
tratamiento (Fig. 3A). Sin embargo, no se observaron diferencias
entre los tres grupos experimentales en el PCC (nmol/mg de
proteína; COj=3.76\pm0.63; V=4.71\pm1.17;
V+IGF-II=4.73\pm1.31; Fig. 3B). En cuanto a la
actividad específica de enzimas antioxidantes en homogeneizados
hepáticos cabe destacar la actividad catalasa: disminuida
significativamente en el grupo V y normalizada con el tratamiento
(en KU/mg proteína, COj=2.97\pm0.30; V=2.03\pm0.23, p<0.05
vs COj; V+IGF-II=3.00\pm0.44).
El estudio por citometria de flujo de
mitocondrias hepáticas aisladas, mostró una disminución
significativa del PMM en las mitocondrias procedentes de animales
viejos con respecto a los COj en todas las condiciones (Fig. 4).
Las mitocondrias de animales V+IGF-II mostraron una
evidente mejoría en la función mitocondrial, según este parámetro.
En la Fig. 5A y B se muestra la disminución del potencial de
membrana observado tanto en estadio 4 (con succinato) como en
estadio 3 (con la adición de ADP), respectivamente.
Por otra parte, al evaluar el potencial de
membrana mitocondrial con oligomicina encontramos unos hallazgos
similares (Fig. 5C). En estas condiciones, se mide la magnitud
máxima de PMM, porque la oligomicina desactiva de ATPasa y con el
ella el bombeo de protones. Por tanto la oligomicina nos permite
ensayar las condiciones de máxima negatividad intramitocondrial. En
estas condiciones, también encontramos una depleción del PMM en
mitocondrias procedentes de animales de edad avanzada (V) y su
recuperación en las mitocondrias procedentes del grupo V+IGFII.
Así mismo, la síntesis de ATP (Fig. 6) se
encontró reducida en las mitocondrias hepáticas procedentes de
animales viejos y alcanzó niveles semejantes a los controles jóvenes
en las de animales de 103 semanas tratados con
IGF-II a dosis bajas durante un mes. En cuanto a la
producción de radicales libres intramitocondriales (Fig. 7), se
determinó una producción de ROS significativamente elevada en las
mitocondrias del grupo V, mientras que existían concentraciones
similares a las de los controles jóvenes (COj) en el grupo
V+IGFII.
Claims (5)
1. Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo II (IGF-II) en dosis bajas para la
preparación de un producto con efectos neuroprotectores y
hepatoprotectores frente al envejecimiento.
2. Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo II (IGF-II) en dosis bajas según la
reivindicación anterior en la que dichos productos son medicamentos
o composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de IGF-II.
3. Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo II (IGF-II) en dosis bajas según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende la
administración vía oral, percutánea, subcutánea, intramuscular,
intraarticular, o intravenosa.
4. Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo II (IGF-II) en dosis bajas según la
reivindicación anterior que comprende la administración vía oral a
través de alimentos enriquecidos, por ejemplo leche natura, leche
artificial o calostro (colostrum).
5. Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo II (IGF-II) en dosis bajas según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado
porque el producto comprende, además, un excipiente
farmacéuticamente compatible con IGF-II.
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|---|---|---|---|
| ES200603020A ES2322685B2 (es) | 2006-11-21 | 2006-11-21 | Utilizacion de dosis bajas de igf-ii en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores y hepatoprotectores. |
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| ES200603020A ES2322685B2 (es) | 2006-11-21 | 2006-11-21 | Utilizacion de dosis bajas de igf-ii en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores y hepatoprotectores. |
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|---|---|
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5093317A (en) * | 1989-06-05 | 1992-03-03 | Cephalon, Inc. | Treating disorders by application of insulin-like growth factor |
Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
| ES2196194T3 (es) * | 1995-12-13 | 2003-12-16 | Aurogen Inc | Igf-i y -ii destinados al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. |
-
2006
- 2006-11-21 ES ES200603020A patent/ES2322685B2/es active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5093317A (en) * | 1989-06-05 | 1992-03-03 | Cephalon, Inc. | Treating disorders by application of insulin-like growth factor |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BOYLSTON, W.H. et al. Altered Cholesterologenic and Lipogenic Transcriptional Profile in Livers of Aging Snell Dwarf (Pit 1dw/ dwj) Mice. Aging cell. October 2004. Vol. 3, Núm. 5, páginas 283-296. Especialmente página 290, columna 2, página 291. * |
| MATTSON, M.P. et al. Growth Factors Prevent Mitochondrial Dysfunction, Loss of Calcium Hoeostasis, and Cell Injury, but not ATP Depletion in Hippocampal Neurons Deprived of Glucose. Experimental Neurology. 1993. Vol. 121. Núm 1 páginas 1-13. Todo el documento. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2322685A1 (es) | 2009-06-24 |
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|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
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