ES2322896T3 - Formulaciones farmaceuticas con biodisponibilidad mejorada. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica de un agente farmacéutico activo con una biodisponibilidad oral limitada que comprende una pluralidad de núcleos que contienen dicho agente activo en una formulación de matriz, donde la mayoría de los núcleos son sustancialmente núcleos no esféricos con una esfericidad de menos de 0,7, y donde la esfericidad es la proporción de un radio promedio de curvatura de los varios bordes o aristas de una partícula al radio de curvatura de la esfera inscrita máxima.
Description
Formulaciones farmacéuticas con
biodisponibilidad mejorada.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas de liberación sostenida con absorción y
biodisponibilidad mejoradas de los agentes activos farmacéuticos
con absorción limitada o específica de región y/o un perfil de
absorción dependiente del pH después de administración oral.
El proceso de absorción de compuesto
farmacológicamente activos después de administración oral depende,
en gran medida, de las propiedades fisicoquímicas del ingrediente
activo. Esta dependencia hace que ciertas regiones del tracto
intestinal sean más susceptibles a una absorción dada del fármaco.
Entonces la absorción óptima se consigue cuando se prolonga el
tiempo de residencia del fármaco, en su región específica de
absorción. Cuando el tránsito del fármaco a través de la región de
absorción es corto, se consiguen niveles plasmáticos subóptimos
provocando una corta duración de la acción. Además, hace difícil
crear formulaciones de liberación sostenida para administración
oral.
Por consiguiente, el corto tiempo de residencia
en el intestino delgado plantea un problema considerable a los
especialistas en la técnica interesados en desarrollar productos
medicinales de absorción sostenida pretendidos para administración
oral. El producto medicinal administrado por vía oral está, en
efecto, sometido al tránsito natural del tracto gastrointestinal,
limitando de este modo su tiempo de residencia.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.267.990
describe preparaciones farmacéuticas de liberación controlada que
comprenden un inhibidor ACE como ingrediente activo. Esta patente
se refiere al uso de gránulos esféricos con dos poblaciones de
liberación retardada dentro del sistema de suministro. El sistema
es no retentivo, y el recubrimiento específico de pH es el único
medio por el que se produce una liberación específica de región.
Con dichos sistemas, si el recubrimiento polimérico dependiente de
pH se disuelve demasiado rápidamente o demasiado lentamente, se
producen perfiles de absorción subóptimos.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.158.777
describe en líneas generales un sistema de suministro oral de
captopril que contiene perlas esféricas recubiertas con polímero
dependiente de pH para liberación retardada/entérica.
Las Patentes de Estados Unidos 5.912.013 y
5.326.570 describen formas de dosificación que contienen
carbamazepina, algunas de las cuales se ha descubierto
posteriormente que son de partículas con forma irregular. Sin
embargo, estas partículas no son de una formación de matriz de
liberación sostenida.
El documento US 5.503.852 describe un sistema
microparticulado para suministro de fármacos. El documento US
4.632.843 describe gránulos farmacéuticos sólidos. El documento US
5.958.458 describe una formulación particulada de múltiples
unidades farmacéutica.
Por lo tanto sería ventajoso ser capaces de
suministrar un fármaco con una región de absorción limitada al
intestino delgado, particularmente la mitad superior del intestino
delgado, y aumentar la residencia del fármaco en este sitio, que es
la localización preferida para la absorción sistémica para varios
agentes farmacéuticos activos, y se capaces de fabricad dicha forma
de dosificación en una formulación de matriz de liberación
sostenida.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1. De
acuerdo con la presente invención, se proporciona una formulación
farmacéutica para liberación sostenida de un ingrediente activo en
el tracto gastrointestinal, que comprende una pluralidad de núcleos
con forma irregular y donde el ingrediente activo se elige entre
aquellos agentes que tienen limitaciones de la región de absorción,
por ejemplo fármacos con ventanas de absorción de menos de seis
horas después de la ingestión. Como ejemplos de los mismos están
ciertos fármacos de las categorías de agentes cardiovasculares,
inhibidores ACE, antimicrobianos, inhibidores de la bomba de
protones, antivirales, agentes quimioterapéuticos para el cáncer,
derivados de la vitamina B_{6}, benzodiazepinas, analgésicos,
anticolinérgicos, agentes anti-ADHD,
antiepilépticos, e inhibidores de la fosfodiesterasa III, aunque la
presente invención no se limita a esta lista.
La presente invención proporciona dicha
formulación en forma de una composición de liberación sostenida
tipo matriz. Dicha forma de dosificación proporciona la
administración de liberación sostenida de dicho ingrediente activo
como se ha mencionado anteriormente, que de este modo permitirá que
un paciente tome menos dosificaciones durante el transcurso del
tratamiento. De forma ideal, en algunas situaciones, las formas de
dosificación de la presente invención permitirán un régimen de
dosificación una vez al día.
La presente invención también proporciona un
método para fabricar núcleos irregulares de la presente invención,
así como formas de dosificación que contienen dichos núcleos.
\global\parskip0.950000\baselineskip
En otro aspecto, se proporciona una composición
farmacéutica para su uso en un método para el tratamiento de una
enfermedad que comprende administrar una formulación de acuerdo con
la presente invención a un paciente en necesidad de dicho
tratamiento.
En un aspecto adicional se proporciona el uso de
una formulación de acuerdo con la presente invención para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad.
Se apreciarán más completamente diversas
características diferentes y ventajas consiguientes de la presente
invención según lleguen a entenderse mejor las mismas cuando se
consideren junto con los dibujos adjuntos donde:
La Figura 1 muestra el perfil de disolución de
una cápsula de liberación prolongada de anagrelida de acuerdo con
el Ejemplo 2 (PD0073-124A).
La Figura 2 muestra el perfil de disolución de
una cápsula de liberación prolongada de anagrelida de acuerdo con
el Ejemplo 2 (PD0073-124B).
Las Figuras 3A y B representan fotomicrografías
de núcleos fabricados de acuerdo con la invención (A) en
comparación con esferas de azúcar (B). Ajustes del Microscopio:
Lente 25X con aumento 1.000X.
La Figura 4 muestra el perfil de disolución
media (n=6) para cloruro de trospio a partir de gránulos
compactados en rodillo. Medio de disolución: tampón fosfato, pH
6,8. Aparato USP II, 50 RPM.
En una realización, las composiciones y su
preparación y uso de acuerdo con la presente invención comprenden
aquellos donde están presentes las siguientes realizaciones,
independientemente o en combinación.
La presente invención proporciona núcleos de
matriz de forma irregular que contienen al menos un ingrediente
activo farmacéutico junto con excipientes inactivos apropiados para
producir núcleos robustos. Por forma "irregular" se entiende,
en líneas generales, no esférica.
Para dar cabida a una absorción óptima, la
técnica anterior se ha centrado en obtener perlas que sean
esféricas, que potenciarán el área superficial así como
proporcionar partículas que se procesen más fácilmente, por
ejemplo, se recubran más fácilmente. Sin embargo, dichos sistemas no
alcanzan la retención aumentada en el sitio de absorción debido a
su configuración geométrica. Por su naturaleza, las estructuras
tipo esfera tienen una tendencia aumentada a "deslizarse" por
un paso dado con la mínima cantidad de resistencia debida a la
fricción. Por lo tanto, se desarrolló un sistema de núcleo de forma
irregular, no esférica que provoca un tiempo de tránsito aumentado
en comparación con un sistema esférico.
La redondez, o esfericidad, se describe como el
grado de abrasión de una partícula clástica como se muestra por lo
afilado de sus bordes y aristas, expresado por Wadell (1932) como
la proporción del radio promedio de curvatura de los varios bordes
o aristas de la partícula al radio de curvatura de la esfera
inscrita máxima (o a la mitad del diámetro nominal de la partícula).
Bates, R. L. and Jackson, J. A., 1980, Glossary of Geology, 2nd
Edition. Falls Church, Virginia, American Geological Institute,
pág. 546. Krumbein et al. describe esto visualmente en
Krumbein, W. C. and L. L. Sloss (1951) Stratigraphy and
Sedimentation. 2nd. Ed. W. H. Freeman and Company. London.
La mayoría de la distribución de los núcleos (la
producción de partículas típicamente provoca una distribución en
forma de campana del tamaño y la forma) de la presente invención es
no esférica (esfericidad de Wadell de 1), y preferiblemente tiene
un valor de esfericidad de Wadell de 0,7 o menos, o un valor de
redondez correspondiente de menos de 0,40 (de subredondeado a muy
angular, véase Bates and Jackson, supra). Más
preferiblemente, la mayoría de la distribución de los núcleos está
entre un valor de redondez de 0,0 y 0,25 (de subangular a
angular).
Sin limitarse a ninguna teoría particular, se
cree que los núcleos de la presente invención proporcionan un
tiempo de retención aumentado en base a su configuración
geométrica; debido a sus morfologías no esféricas e irregulares,
son más aptos para quedar "atrapados" en las grietas dentro de
la morfología retorcida del tracto gastrointestinal de la barrera
epitelial.
El tiempo de tránsito aumentado también depende
de la fuerza ejercida por el fluido gástrico o intestinal sobre la
partícula según se mueve el fluido a través del tracto GI. La
fuerza es un resultado del movimiento relativo entre los núcleos y
el fluido GI circundante. Esto puede expresarse en términos
matemáticos de acuerdo con la siguiente ecuación.
F = CAp\rho
\mu
2/2gc
donde C es el coeficiente de
arrastre, Ap es el área de partícula proyectada en la dirección del
movimiento, \rho es la densidad del fluido GI, \mu es la
velocidad relativa entre la partícula y el fluido GI y gc es la
constante
dimensional.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los núcleos de la presente invención tienen una
Ap reducida debido a su forma altamente irregular, no esférica,
reduciendo por tanto el valor de F que conduce a un menor tiempo de
tránsito. El factor de forma es un número adimensional que se ha
usado para comparar matemáticamente el área de una partícula con
forma irregular con el área de una esfera de un volumen equivalente
al volumen de la partícula con forma irregular. El factor de forma
de una esfera es 1,0 mientras que el factor de forma de los núcleos
de forma irregular es menor de 1,0. Cuanto más irregular es la
forma de la partícula menor es el factor de forma.
En un aspecto de la invención, la mayoría de los
núcleos con forma irregular tiene un tamaño de partícula de
aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 3000 \mum.
Preferiblemente, la mayoría de los núcleos con forma irregular
tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 100 \mum a
aproximadamente 2000 \mum. Más preferiblemente, la mayoría de los
núcleos de forma irregular tiene un tamaño de partícula de
aproximadamente 100 \mum a aproximadamente 1000 \mum. Los
límites superiores son deseables para asegurar que las partículas
no sean demasiado grandes para impedir el procesamiento adicional,
tal como el llenado en cápsulas. Los límites inferiores son
necesarios para asegurar que las partículas contienen todos los
componentes necesarios para el carácter de matriz y el fármaco o
fármacos. El control del tamaño de las partículas pertenece al
conocimiento y experiencia de los especialistas en la técnica. Por
ejemplo, con compactación con rodillo, se utilizan dos tamaños
diferentes de tamiz para obtener ciertos intervalos de tamaño. Por
ejemplo, el uso de una malla 18 y una malla 35 producirá núcleos
entre aproximadamente 125 y aproximadamente 800 micrómetros.
El fármaco (ingrediente activo) está presente
dentro de los microparticulados de aproximadamente el 0,1% (p/p) al
99,0% (p/p), preferiblemente de aproximadamente el 1,0% (p/p) a
aproximadamente el 80% (p/p), dependiendo del fármaco y la
dosificación.
El ingrediente farmacéuticamente activo se elige
entre agentes farmacéuticos absorbidos incompletamente
(biodisponibilidad oral limitada), que incluyen inter alia
ciertos inhibidores ACE, antimicrobianos, benzodiazepinas,
anticolinérgicos, antagonistas del receptor muscarinico, agonistas
de adenosina e inhibidores de fosfodiesterasa. La absorción oral
incompleta del ingrediente activo se debe a la especificidad de
región para la absorción del fármaco dentro del tracto GI. La
especificidad de región puede deberse al pH del microentorno y/o la
permeabilidad inherente de la región al ingrediente activo.
Un aspecto de la presente invención se refiere
al uso de los núcleos de la presente invención para el suministro
sostenido de inhibidores ACE. Los inhibidores ACE son compuestos
que inhiben la conversión de angiotensina I en el compuesto
vasoconstrictor angiotensina II así como la descomposición del
vasodilatador activo, bradiquinina. Estas actividades provocan una
reducción de la resistencia arterial periférica y por tanto una
reducción de la presión sanguínea. Los inhibidores ACE se están
usando como terapia eficaz para la hipertensión así como para el
fallo cardiaco congestivo. Ejemplos de inhibidores ACE que se
beneficiarían de estar en las formas de dosificación de la presente
invención son fasidotril, enalaprilat, o ramipril, o mezclas de los
mismos, que se absorben de forma incompleta debido a la
permeabilidad inherente de la región al fármaco.
Entre los inhibidores de fosfodiesterasa III, la
anagrelida se absorbe de forma incompleta debido a una combinación
de pH y solubilidad del ingrediente activo.
Los ejemplos de antimicrobianos con
especificidad de región incluyen doxiciclina y tetraciclina.
Un ejemplo de un anticolinérgico con
limitaciones de absorción es el cloruro de trospio. De hecho, los
compuestos de amonio cuaternario generalmente tienen absorción
inherentemente baja en el tracto GI y por tanto solamente ciertas
regiones específicas (duodeno superior) son óptimas para la
absorción. Por tanto, otros compuestos de amonio cuaternario se
beneficiarían de estar compuestos de acuerdo con la presente
invención también.
Entre los inhibidores de la bomba de protones,
todos los derivados de prazol son específicos de región debido al
pH del microentorno. Estos fármacos se degraden a bajo pH
(<5).
Un ejemplo de un antagonista del receptor
muscarínico es el cloruro de trospio.
Entre los agentes quimioterapéuticos para el
cáncer están el clorambucilo, carboplatino, derivados de busulfán,
doxorrubicina, etopósido, y topotecán (TPT), que se absorben de
forma incompleta debido a cuestiones de permeabilidad y pH.
Entro los anti-epilépticos está
particularmente la gabapentina, que se absorbe de forma
incompleta.
Entre los analgésicos que tienen especificidad
de región están la codeína y la morfina.
Entre las benzodiazepinas con especificidad de
región están el clonazepam, midazolam y triazolam.
Entre los agentes cardiovasculares está el
verapamil.
Los especialistas en la técnica apreciarán que
los ingredientes activos pueden usarse en forma de sales
farmacéuticamente aceptables o ésteres o derivados y en el caso de
ingredientes quiralmente activos, se pueden usar tanto isómeros
ópticos como isómeros geométricos y mezclas de los mismos,
incluyendo mezclas racémicas. Además, los ejemplos enumerados
anteriormente no comprenden una lista completa y se contemplan otros
fármacos con cuestiones en la región de absorción como útiles en la
presente invención.
La mayoría (es decir, más del 50%) de los
núcleos de la presente invención debe tener formas no esféricas,
irregulares y por tanto la preparación de los núcleos se hace
usando tecnología capaces de dicha irregularidad geométrica. Un
medio para la preparación de los núcleos es a través de
compactación con rodillo de una mezcla seca. Por ejemplo, los
núcleos de la presente invención pueden prepararse seleccionando
cada componente a través de un tamiz de malla y mezclando en seco
la mezcla en una mezcladora en V. Los polvos mezclados después se
procesan a través de un compactador de rodillo, donde las mezclas
se compactan y se granulan en seco para formar núcleos de formas no
esféricas. Los núcleos típicamente se seleccionan después a través
de mallas apropiadas tales como tamices de malla 18 y 40.
Otro medio para obtener núcleos de la presente
invención que tengan morfología irregular y no esférica/angular es
por granulación de elevada cizalla o
roto-granulación (para procesos de granulación en
húmedo). Otro medio más para obtener los núcleos es procesos de
molienda (molienda con martillo, molienda con rodillo, etc.) que
reducen el tamaño de partícula del sustrato a los intervalos
especificados en este documento.
El enfoque más preferido para la fabricación de
dichos núcleos es la tecnología de compactación con rodillo, a
través de la cual, inesperadamente, se obtienen núcleos
principalmente no esféricos de acuerdo con la presente
invención.
Por "liberación sostenida" se entiende una
formulación que libera temporalmente el ingrediente activo a los
tejidos, o libera el fármaco temporalmente para absorberse a través
del tracto GI al torrente sanguíneo, por tanto al tejido diana.
Los núcleos se formar en una composición de
matriz para obtener su naturaleza de liberación sostenida. Los
dispositivos de matriz pueden estar compuestos por plásticos
insolubles, polímeros hidrófilos, o compuestos hidrófobos o
grasos.
Fabricar una composición de matriza implica, por
ejemplo, añadir una cera en polvo al 5-30% del peso
de la formulación total, tal como aceite de ricino hidrogenado,
palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, Gelucire, PEG
8000 o cualquier otro agente formador de matriz que no se hinche
conocido. La cera puede granularse con cualquier componente o
combinación de componentes de la formulación con un
0-20% de PVP K25 o PEG 8000 u otra solución
aglutinante, y después de someterse a un procedimiento que favorece
las partículas no esferoidales, las partículas se añaden después a
cualquier resto de la formulación (para la formación de comprimidos
o cápsulas, por ejemplo) usando métodos conocidos.
Los núcleos de la presente invención pueden
recubrirse adicionalmente con uno o más agentes de recubrimiento,
tales como recubrimientos entéricos. Dichos agentes de
recubrimiento generalmente no son solubles en el entorno estomacal,
son lentamente solubles en el tracto GI, o son solubles a diversos
pH.
Los componentes hidrófobos o grasos útiles para
las formulaciones de matriz incluyen, por ejemplo, etil celulosa,
monoestearato de glicerilo, mezclas de monoestearato de glicerilo y
monopalmitato de glicerilo, monooleato de glicerilo, una mezcla de
mono-, di- y triglicéridos, monolaurato de glicerilo, parafina,
cera blanca, dibehenato de glicerilo, ácidos carboxílicos de cadena
larga, ésteres de ácido carboxílico de cadena larga o alcoholes de
ácido carboxílico de cadena larga.
Para la preparación de núcleos de matriz también
se pueden incluir uno o más polímeros hidrófilos en la formulación.
Los polímeros hidrófilos incluyen, aunque sin limitación, polímeros
hidrófilos que se hinchan y polímeros hidrófilos que no se
hinchan.
Los polímeros hidrófilos que se hinchan
incluyen, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil
celulosa, copolímeros de ácido polimetacrílico, policarbopoles, u
óxidos de polietileno.
Los polímeros hidrófilos que no se hinchan
incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, etilcelulosa (por ejemplo,
Ethocel®), acetato de celulosa, éster butirato de celulosa, acetato
proprionato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ácido
metacrílico y polímeros de ácido amoniometacrílico, tales como
todos los polímeros Eudragit, Eudragit RS, Eudragit RL, y polímeros
entéricos tales como Eudragit L30D-55 y Eudragit
FS30D.
Los plásticos usados en comprimidos de matriz
incluyen, por ejemplo, metil acrilato-metil
metacrilato, cloruro de polivinilo y polietileno.
Los agentes de recubrimiento entérico incluyen,
por ejemplo, polímeros que son sustancialmente insolubles en el
entorno ácido del estómago, pero son predominantemente solubles en
fluidos intestinales a pH específicos. Los materiales entéricos son
polímeros no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, e incluyen, por
ejemplo, acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de
hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo
(PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS),
acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropil
metilcelulosa, acetato succinato de celulosa, acetato
hexahidroftalato de celulosa, propionato ftalato de celulosa,
acetato maleato de celulosa, acetato propionato de celulosa,
copolímero de ácido metilmetacrílico y metil metacrilato,
copolímero de metil acrilato, metilmetacrilato y ácido metacrílico,
copolímero de metilvinil éter y anhídrido maléico (Gantrez ES
series), copolímero de etil
metacrilato-metilmetacrilato-etil
acrilato de clorotrimetilamonio, resinas naturales tales como zeína,
goma laca y copal colofonia, y varios sistemas de dispersión
entéricos disponibles en el mercado (por ejemplo, Eudragit L30D55,
Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D,
Estacryl 30D, Coateric, y Aquateric). Lo anterior es una lista de
posibles materiales, pero un especialista en la técnica reconocería
que no está completa y que hay otros materiales entéricos que
cumplirían los objetivos de la presente invención de proporcionar un
perfil de liberación modificada.
Como alternativa, el recubrimiento puede
contener uno o más polímeros que son solubles a diversos, o
diferentes en el caso de más de uno, pH. Estos recubrimientos de
liberación sostenida permitirán una liberación retardada hasta que
el pH del entorno sea tal que permita que el recubrimiento se
disuelva. El ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato
ftalato de polivinilo (PVAP) y Coateric se disolverán en tampones
de pH 5,0 y superior. Eudragit L100-55, Eudragit
L30D-55, Kollicoat EMM30D, y Estacryl 30D se
disolverán de pH 5,5 a 6,5. El acetato ftalato de celulosa (CAP) y
Aquateric se disolverán en tampones por encima de pH 6,2. Eudragit
S100 y FS30D se disolverán aproximadamente a pH
7,0-7,5. Aproximadamente, el pH del duodeno es de
aproximadamente 5,5, el del yeyuno es de aproximadamente 6,5 y el
del íleo distal es de aproximadamente 7,5.
La formulación de la presente invención puede
incluir adicionalmente otros materiales tales como potenciadores o
promotores de la filtración/absorción/solubilidad, agentes
formadores de volumen, agentes disgregantes,
anti-adherentes y emolientes, lubricantes, y agentes
aglutinantes.
Los potenciadores o promotores de la
filtración/absorción incluyen, aunque sin limitación, tensioactivos
catiónicos, aniónicos, y no iónicos, glicéridos de cadena media,
mezclas de mono- di-, y triglicéridos, o vitamina E TPGS.
Los agentes formadores de volumen incluyen,
aunque sin limitación, celulosa microcristalina (por
ejemplo,
Avicel®, FMC Corp., Emcocel®, Mendell Inc.), manitol, xilitol, fosfato dicálcico (por ejemplo, Emcompress, Mendell Inc.) sulfato cálcico (por ejemplo, Compactrol, Mendell Inc.), almidones, lactosa, sacarosa (Dipac, Amstar, y Nutab, Ingredient Technology), dextrosa (Emdex, Mendell, Inc.), sorbitol, celulosa en polvo (Elcema, Degussa, y Solka Floe, Mendell, Inc.). El agente formador de volumen puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 90% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 50% en peso.
Avicel®, FMC Corp., Emcocel®, Mendell Inc.), manitol, xilitol, fosfato dicálcico (por ejemplo, Emcompress, Mendell Inc.) sulfato cálcico (por ejemplo, Compactrol, Mendell Inc.), almidones, lactosa, sacarosa (Dipac, Amstar, y Nutab, Ingredient Technology), dextrosa (Emdex, Mendell, Inc.), sorbitol, celulosa en polvo (Elcema, Degussa, y Solka Floe, Mendell, Inc.). El agente formador de volumen puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 90% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 50% en peso.
Los agentes disgregantes que pueden incluirse en
la composición incluyen, aunque sin limitación, celulosa
microcristalina, almidones, crospovidona (por ejemplo, Polyplasdone
XL, International Specialty Products.), almidón glicolato sódico
(Explotab, Mendell Inc.), y croscarmelosa sódica (por ejemplo,
Ac-Di-Sol, FMC Corp.). El agente
disgregante puede estar presente en la composición en una cantidad
de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 30% en
peso, preferiblemente de aproximadamente el 1% en peso a
aproximadamente el 15% en peso.
Los antiadherentes y emolientes que pueden
emplearse en la composición incluyen, aunque sin limitación, talco,
almidón de maíz, dióxido de silicio, lauril sulfato sódico, y
estearatos metálicos. El antiadherente o emoliente puede estar
presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el
0,2% en peso a aproximadamente el 15% en peso, preferiblemente de
aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 5% en peso.
Los lubricantes que pueden emplearse en la
composición incluyen, aunque sin limitación, estearato de magnesio,
estearato cálcico, estearato sódico, ácido esteárico, estearil
fumarato sódico, aceite de semilla de algodón hidrogenado
(sterotex), talco, y ceras, incluyendo, aunque sin limitación, cera
de abejas, cera de carnaúba, alcohol cetílico, estearato de
glicerilo, palmitato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceites
vegetales hidrogenados, y alcohol estearílico. El lubricante puede
estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,05% en peso
a aproximadamente el 20% en peso, preferiblemente de
aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 5% en
peso.
Los agentes aglutinantes que pueden emplearse
incluyen, aunque sin limitación, polivinilpirrolidona, almidón,
metil-celulosa, hidroxipropil metilcelulosa,
carboximetil celulosa, solución de sacarosa, solución de dextrosa,
goma arábiga, goma de tragacanto y goma de algarrobilla. El agente
aglutinante puede estar presente en la composición en una cantidad
de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 10% en
peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5% en peso a
aproximadamente el 5% en peso.
También puede aplicarse un recubrimiento
protector (por ejemplo, OPADRY® beige o blanco) sobre los núcleos o
comprimidos para proporcionar color o protección física.
Siempre que la presentación de los núcleos, como
se describe en la presente invención, en el tracto gastrointestinal
sea en forma de particulados de forma irregular no esféricos, la
forma de dosificación puede prepararse en forma de comprimidos o
perlas o cápsulas de una única capa o múltiples capas, recubiertas
o no recubiertas.
Las composiciones de la presente invención
pueden fabricarse en un comprimidos por cualquier método de
formación de comprimidos, tal como compresión directa, granulación
en húmedo o en seco, o granulación en lecho fluido. En el método de
compresión directa, las mezclas resultantes de los núcleos de la
presente invención y cualquier otro excipiente se comprimen en
comprimidos en una prensa rotatoria usando herramientas apropiadas.
En la compresión de los núcleos de la invención en un comprimido,
es importante que la irregularidad de los núcleos se mantenga en su
mayor parte, por ejemplo usando un tipo de relleno de comprimido
que amortigüe tal como celulosa microcristalina y similares. Será
evidente para un especialista en la técnica que puedan añadirse
diferentes agentes a la mezcla de núcleo cuando se prepara el
comprimido. Por ejemplo, puede añadirse un disgregante a la mezcla,
que permitirá que lo núcleos se liberen en el tracto GI. Los
comprimidos que están comprimidos y/o los núcleos pueden
recubrirse, si se desea.
Para formas en polvo, tales como sobrecitos, no
es necesario procesamiento adicional de los núcleos. Para cápsulas,
que so las formas de dosificación preferidas en este documento, los
núcleos, que están recubiertos o no, se encapsulan en cápsulas
duras o blandas. Para cualquiera de las formas de dosificación,
puede haber mezclas de los núcleos de la presente invención así
como núcleos redondos, convencionales para obtener diferentes
perfiles de liberación, tales como por pulsos. Por ejemplo, un
comprimido o cápsula puede contener múltiples núcleos o
particulados, cuyo concepto se describe, por ejemplo, en la Patente
de Estados Unidos Nº 6.322.819, que se incorpora por la presente en
este documento por referencia.
Las composiciones de la presente invención
pueden emplearse para tratar una diversidad de enfermedades o
trastornos. Por ejemplo, cuando el agente farmacéuticamente activo
es clorhidrato de anagrelida, la composición puede emplearse para
tratar una diversidad de trastornos sanguíneos incluyendo, aunque
sin limitación, trastornos sanguíneos mieloproliferativos o MBD,
tales como, por ejemplo, trombocitemia esencial, o ET, leucemia
mielogénica crónica, o CML, policitemia vera, o PV, y metaplasia
mieloide agnogénica, o AMM. La composición que incluye HCl de
anagrelida puede administrarse a un animal, tal como un mamífero,
incluyendo seres humanos y primates no humanos, en una cantidad
eficaz para tratar dichos trastornos.
El cloruro de trospio es un fármaco
antimuscarínico usado para el tratamiento de inestabilidad del
detrusor o hiperreflexia del detrusor, con los síntomas de
frecuencia, urgencia e incontinencia urinaria, así como para el
control de espasmos en trastornos del tracto genitourinario.
Funciona para prevenir la contracción del músculo liso tal como el
encontrado en la vejiga bloqueando los efectos de la acetilcolina.
La dosificación es típicamente 20 mg dos veces al día. Fusgen et
al., Hauri D. Trospium chloride: an effective option for
medical treatment of bladder overactivity. Int J Clin Pharmacal Ther
2000; 38:223-234. Por el uso de la presente
invención, se puede obtener una formulación de una vez al día. Para
dicha dosificación una vez al día, se usa cualquiera de
aproximadamente 20 mg a aproximadamente 120 mg de cloruro de
trospio, dependiendo de la composición particular de los núcleos
irregulares. Es preferible una dosificación de aproximadamente 40 a
aproximadamente 120 mg, y es más preferible una forma de
dosificación de
40 mg.
40 mg.
Salvo que se defina de otro modo, todos los
términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el
mismo significado que el comprendido habitualmente por un
especialista en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas
las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras
referencias mencionadas en este documento se incorporan por
referencia en su totalidad. En caso de conflicto, dominará la
presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además,
los materiales, métodos, y ejemplos son solamente ilustrativos y no
pretenden ser limitantes.
Se apreciará que la cantidad de un compuesto de
la invención requerida para su uso en el tratamiento variará no
solamente con el compuesto particular seleccionado sino también con
la vía de administración, la naturaleza de la afección para la que
se requiere el tratamiento y la edad y estado del paciente y
finalmente será a discreción del médico o veterinario encargado. En
general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo de
aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal
por día, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 40 mg/kg/día,
más preferiblemente en el intervalo de 0,015 a 20 mg/kg/día.
La dosis deseada puede presentarse de forma
conveniente en una dosis única o en forma de dosis dividida
administrada a intervalos apropiados, por ejemplo en forma de dos,
tres, cuatro o más dosis por día.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar diversas realizaciones de la presente invención y no se
considerarán como limitantes en el alcance.
Se muestran composiciones de núcleo típicas en
la Tabla 1. Ambas formulaciones contienen un agente farmacéutico
activo. Las formulaciones A y B se preparan seleccionando cada
componente a través de un tamiz de malla 18 y mezclando la mezcla
en una mezcladora en V durante 10 minutos. Los polvos mezclados
respectivos después se procesan a través de un compactador de
rodillo, donde las mezclas se compactan y se granulan en seco para
formar núcleos. Los núcleos se seleccionan a través de tamices de
malla 18 y malla 40 y se recogen y encapsulan los núcleos de forma
irregular entre ellos en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3
usando un encapsulador.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestran composiciones de anagrelida en la
Tabla 2. Ambas formulaciones contienen HCl de anagrelida como
agente farmacéutico activo. Las formulaciones
PD0073-124A y PD0073-124B se
prepararon seleccionando cada componente a través de un tamiz de
malla 18 y mezclando la mezcla en una mezcladora en V durante 10
minutos. Los polvos mezclados respectivos después se procesaron a
través de un compactador de rodillo, donde las mezclas se
compactaron y granularon en seco para formar núcleos irregulares.
Los núcleos se seleccionaron a través de tamices de malla 18 y malla
40 y se recogió y encapsuló material entre ellos en cápsulas de
gelatina dura de tamaño 3 usando un encapsulador.
Las formulaciones de los núcleos irregulares de
anagrelida se ensayaron para la liberación del fármaco como una
función del tiempo en un aparato de disolución USP usando medios
ácidos así como medios neutros (pH 6,8). Los resultados se muestran
en las Figuras 1 y 2. Ambas formulaciones eran capaces de sostener
la liberación de anagrelida durante un periodo prolongado de
tiempo.
Para representar la morfología irregular y no
esférica de los núcleos, el tema de esta invención, se
desarrollaron y fotografiaron los núcleos. Los núcleos se
desarrollaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1. La Figura 3A muestra los núcleos de acuerdo con la
presente invención y la Figura 3B muestra esferas de azúcar de
malla 25-35. Los núcleos de la Figura 3A pueden
tasarse como 0,1 a 0,2 en la escala visual de Krumbein.
La composición se muestra en la Tabla 3. El
fármaco y los excipientes se seleccionaron a través de un tamiz de
malla 18 y se mezclaron en una mezcladora en V durante 5 minutos.
La mezcla después se compactó con rodillo. El los parámetros de
procesamiento del compactador de rodillo son: velocidad de rodillo
= 8 rpm; velocidad de tornillo de suministro = 25 rpm; velocidad de
granulador = 80 rpm; presión del rodillo = 100 bar; y los tamices
superior/inferior son 1,25 mm/0,63 mm. Los gránulos obtenidos se
seleccionaron y se recogieron los retenidos entre los tamices de
malla 20 y 50. Los gránulos se encapsularon en cápsulas
coni-snap opacas blancas de tamaño 0 y se
analizaron para la disolución. La Figura 4 muestra el perfil medio
de disolución para PDO150-182E.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes formulaciones se mezclaron como
se ha descrito en los ejemplos previos, y se compactaron con
rodillo con los siguientes parámetros: tamiz superior: 1,25 mm,
tamiz inferior: 0,8 mm; velocidad de tornillo de suministro =19
rpm; velocidad de rodillo = 8 rpm; velocidad de granulador = 70
rpm; y presión del rodillo = 150 bar.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes formulaciones se mezclaron como
se ha descrito en los ejemplos previos, y se compactaron con
rodillo con los siguientes parámetros: tamiz superior: 1,25 mm,
tamiz inferior: 0,63 mm; velocidad de tornillo de suministro = 25
rpm; velocidad de rodillo = 8 rpm; velocidad de granulador = 80
rpm; y presión del rodillo = 100 bar.
SLI460 es un agonista de adenosina A_{1}.
Todos los ingredientes en cada una de las siguientes tablas se
tamizaron a través de un tamiz de malla de tamaño 30. La
formulación se mezcló en PK sin API (ingrediente farmacéutico
activo) durante 5 minutos sin barra intensificadora. Después de
añadir el API a la mezcla, la formulación se mezcló 3 minutos con
barra intensificadora, después 2 minutos adicionales sin barra
intensificadora. La formulación se pasó después a través del
compactador de rodillo, recogiendo los microparticulados entre los
tamices de malla de tamaño 18-35. Las partículas
restantes se pasaron a través del compactador de rodillo y se
recogieron del mismo modo para 2 pases adicionales.
Las mezclas se compactaron con rodillo con los
siguientes parámetros: tamiz superior: 2,5 mm, tamiz inferior: 1,0
mm; velocidad de tornillo de suministro = 25 rpm; velocidad de
rodillo = 8 rpm; velocidad de granulador = 70 rpm; y presión del
rodillo = 100 bar.
Los ejemplos precedentes pueden repetirse con
éxito similar sustituyendo los reactivos y/o condiciones de
funcionamiento descritos de forma genérica o específica de esta
invención. A partir de la descripción anterior, un especialista en
la técnica puede establecer fácilmente las características
esenciales de esta invención y, sin alejarse del espíritu y alcance
de la misma, puede hacer diversos cambios y modificaciones de la
invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.
Claims (23)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Una composición farmacéutica de un agente farmacéutico activo con una biodisponibilidad oral limitada que comprende una pluralidad de núcleos que contienen dicho agente activo en una formulación de matriz, donde la mayoría de los núcleos son sustancialmente núcleos no esféricos con una esfericidad de menos de 0,7, y donde la esfericidad es la proporción de un radio promedio de curvatura de los varios bordes o aristas de una partícula al radio de curvatura de la esfera inscrita máxima. - 2. La composición de la reivindicación 1, donde los núcleos se forman en un comprimido manteniendo al mismo tiempo su forma sustancialmente no esférica.
- 3. La composición de la reivindicación 2, donde el comprimido está recubierto con al menos un recubrimiento entérico o de liberación sostenida.
- 4. La composición de la reivindicación 1, donde los núcleos se llenan en una cápsula.
- 5. La composición de la reivindicación 4, donde la cápsula contiene núcleos recubierto y no recubiertos.
- 6. La composición de la reivindicación 1, donde el agente activo se selecciona entre inhibidores ACE, antimicrobianos, benzodiazepinas, anticolinérgicos, antagonistas del receptor muscarínico, agonistas de adenosina A_{1}, e inhibidores de fosfodiesterasa.
- 7. La composición de la reivindicación 1, donde el agente activo es un compuesto de amonio cuaternario.
- 8. La composición de la reivindicación 6, donde el agente activo es trospio o una sal del mismo.
- 9. La composición de la reivindicación 8, donde el agente activo es cloruro de trospio.
- 10. La composición de la reivindicación 6, donde el agente activo es un agonista de adenosina A_{1}.
- 11. La composición de la reivindicación 3, donde dicho recubrimiento entérico es uno o más seleccionados entre acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato propionato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metil metacrilato, copolímero de metil acrilato, metilmetacrilato y ácido metacrílico, copolímero de metilvinil éter y anhídrido maléico (Gantrez ES series), copolímero de etil metacrilato-metilmetacrilato-etil acrilato de clorotrimetilamonio, zeína, goma laca, copal colofonia, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, y Aquateric.
- 12. La composición de la reivindicación 3, donde dicho recubrimiento de liberación sostenida es uno o más seleccionado entre ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), Coateric, Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55, Kollicoae EMM30D, Estacryl 30D, acetato ftalato de celulosa (CAP), Aquateric, Eudragit S100, y Eudragit FS30D.
- 13. Un proceso para preparar núcleos de agentes farmacéuticamente activos, que comprende mezclar un agente farmacéuticamente activo que tiene una biodisponibilidad oral limitada con uno o más materiales de matriz para formar de este modo un núcleos de matriz, y someter la mezcla resultante a uno de compactación con rodillo, molienda con martillo o molienda con rodillo.
- 14. El proceso de la reivindicación 13, que comprende adicionalmente la etapa de comprimir los núcleos producidos de este modo en un comprimido.
- 15. El proceso de la reivindicación 14, que comprende adicionalmente recubrir dicho comprimido con uno o más recubrimientos entéricos.
- 16. El proceso de la reivindicación 13, donde dichos materiales de matriz se seleccionan entre plásticos insolubles, polímeros hidrófilos o compuestos hidrófobos/grasos.
- 17. El proceso de la reivindicación 16, donde dichos compuestos hidrófobos/grasos son uno o más de etil celulosa, monoestearato de glicerilo, mezclas de monoestearato de glicerilo y monopalmitato de glicerilo, monooleato de glicerilo, una mezcla de mono-, di- y triglicéridos, monolaurato de glicerilo, parafina, cera blanca, dibehenato de glicerilo, ácidos carboxílicos de cadena larga, ésteres de ácido carboxílico de cadena larga y/o alcoholes de ácido carboxílico de cadena larga.
- 18. El proceso de la reivindicación 17, donde dichos compuestos hidrófobos/grasos se seleccionan entre aceite de ricino hidrogenado, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, ésteres de glicerilo de ácidos grasos C12-18, y/o polietilenglicol.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 19. El proceso de la reivindicación 16, donde dichos polímeros hidrófilos se seleccionan entre hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, copolímeros de ácido polimetacrílico, policarbopoles, óxidos de polietileno, polietilenglicol, etilcelulosa, acetato de celulosa, éster butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, y copolímeros de ácido metacrílico y metilmetacrilato.
- 20. El proceso de la reivindicación 19, donde dicho polímero hidrófilo es hidroxipropil metilcelulosa.
- 21. El proceso de la reivindicación 13, donde dicho plástico insoluble se selecciona entre metil acrilato-metil metacrilato, cloruro de polivinilo y polietileno.
- 22. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método para tratar a un paciente con un agente farmacéuticamente activo de liberación sostenida.
- 23. La composición de la reivindicación 2, que comprende adicionalmente un relleno de comprimido de tipo amortiguador para mantener la forma sustancialmente no esférica de los núcleos.
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