ES2625092T3 - Formas de dosificación orales resistentes a la adicción y método de uso de las mismas - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación oral que comprende: una formulación de antagonista opioideo, en la que la formulación de antagonista opioideo comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista opioideo; y una membrana de no liberación revestida sobre la formulación de antagonista opioideo, en la que la membrana de no liberación comprende al menos un polímero retardante de agua que es un poli(etil acrilato-co-metil metacrilato) no iónico, en el que al menos un polímero retardante de agua constituye aproximadamente de un 30 % a aproximadamente un 50 % en peso del contenido de sólidos de la forma de dosificación oral.

Description

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DESCRIPCION
Formas de dosificacion orales resistentes a la adiccion y metodo de uso de las mismas Campo de la invencion
La invencion se refiere a una sustancia resistente a la adiccion, tal como un antagonista opioideo, forma de dosificacion oral que no libera el antagonista opioideo en una cantidad terapeuticamente eficaz cuando la forma de dosificacion oral se administra por via oral a un ser humano, pero que mediante una alteracion ffsica de la forma de dosificacion oral da como resultado una liberacion del antagonista opioideo en una cantidad eficaz para evitar la adiccion. La forma de dosificacion oral puede incluir ademas una sustancia que produce adiccion, tal como un agonista opioideo, a fin de evitar la adiccion del agonista opioideo. Una realizacion preferida de la invencion incluye naltrexona como la sustancia resistente a la adiccion en la forma de dosificacion oral.
Antecedentes de la invencion
Los antagonistas opioideos, u opioides, son farmacos que se usan principalmente como analgesicos. Los antagonistas opioideos actuan como sitios estereoespedficos del receptor en el cerebro, asf como en otras partes del cuerpo, que regulan supuestamente la sensacion y la percepcion del dolor. Los ejemplos de agonistas opioideos incluyen, aunque no de forma limitativa, oxicodona, morfina, hidrocodona y codema. Aunque son eficaces para reducir el dolor percibido por un paciente, los agonistas opioideos tienen la caractenstica de posibilitar ffsica y psicologicamente la adicion del paciente si se usan repetidamente durante un lapso de tiempo prolongado. Por lo tanto, el potencial para la adicion o la dependencia de dichos farmacos es un tema de preocupacion cuando se prescriben dichos farmacos como analgesicos.
Por ejemplo, oxicodona es un agonista opioideo que tiene un alto potencial de adiccion. Oxicodona se administra mas a menudo por via oral, y esta comercialmente disponible en una forma de liberacion controlada conocida como Oxycontin™ (Purdue Pharma). Sin embargo, el aspecto de liberacion controlada de una forma de dosificacion de Oxycontin™ puede ser derivado por un adicto, por ejemplo, triturando o pulverizando la forma de dosificacion, y a continuacion comiendo o esnifando la forma de dosificacion de Oxycontin™ triturada o pulverizada. Por lo tanto, de esta manera, el adicto es capaz de recibir una unica dosis relativamente grande de la oxicodona, dando como resultado que el adicto experimenta una elevada euforia.
Los antagonistas opioideos son aquellos farmacos que sirven para neutralizar o bloquear el efecto euforico o analgesico de un agonista opioideo. Por ejemplo, los antagonistas opioideos se emplean a menudo para bloquear los efectos euforicos o analgesicos en individuos que han tomado una sobredosis de un agonista opioideo, o como un farmaco de tratamiento diario en individuos que son adictos a un agonista opioideo. Se cree que los antagonistas opioideos actuan sobre y compiten por los mismos sitios estereoespedficos del receptor en el cerebro que los agonistas opioideos, y por tanto, neutralizan o bloquean los efectos analgesicos o euforicos resultantes del agonista opioideo.
Por lo tanto, se han realizado intentos previos en la tecnica anterior para producir formulaciones y metodos relacionados con reducir la potencial adiccion de los agonistas opioideos. Por ejemplo, La patente de Estados Unidos n.° 6.228.863 de Palermo et al. describe un metodo de prevenir la adiccion de las formas farmaceuticas opioides combinando un agonista opioideo oralmente activo con un antagonista opioideo en una forma de dosificacion oral que requiera al menos un proceso de extraccion en dos etapas para separar el antagonista opioideo del agonista opioideo. De acuerdo con Palermo et al., las formas farmaceuticas orales descritas en la anterior tienen menos potencial de adiccion parenteral y/u oral que las formas farmaceuticas orales de la tecnica anterior.
Ademas, la patente de Estados Unidos n.° 6.277.384 de Kaiko et al. describe formas farmaceuticas orales que incluyen combinaciones de agonistas opioideos y antagonistas opioideos en relaciones que son analgesicamente eficaces cuando se administran por via oral, pero que son aversivas en individuos ffsicamente dependientes. De acuerdo con Kaiko et al., las formas farmaceuticas orales descritas en dicho documento tienen menos potencial adiccion oral que la de las formas farmaceuticas orales de la tecnica anterior.
Ademas, la patente de Estados Unidos n.° 5.236.714 de Lee et al. se dirige a una forma de dosificacion de una sustancia que puede crear una adiccion potencial reducida. Lee et al. divulgan composiciones y formas farmaceuticas para administrar sustancias que pueden crear adiccion en las que no se disminuira el efecto terapeutico de la sustancia que puede crear adiccion, aunque disminuira la potencial adiccion de la sustancia que puede crear adiccion. Espedficamente, se divulgan las composiciones topicas para su aplicacion a la piel o a la mucosa de un paciente que incluyen una sustancia que puede crear adiccion presente en una forma que es permeable a la piel o a la mucosa a la que se va a aplicar la composicion, y un antagonista presente en una forma que es impermeable a la piel o a la mucosa a la cual se va a aplicar la composicion, de tal manera que si se realiza un intento de crear adiccion a la composicion administrandola a traves de otro portal corporal, el antagonista evitana la incidencia del efecto que puede crear la adiccion produciendo su efecto antagonista. Ademas, Lee et al. divulgan formas farmaceuticas que comprenden una composicion de deposito de farmaco que incluye una sustancia que
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puede crear adiccion y al menos un antagonista encerrado en un medio de liberacion de una sustancia que puede crear adiccion, en el que la sustancia que puede crear adiccion esta presente en una forma que es permeable a traves del medio de liberacion y el antagonista esta presente en una forma que es impermeable al medio de liberacion. Como en el caso de la composicion topica, Lee et al. divulgan que si se realizara un intento de crear una adiccion a la composicion de deposito de farmaco extrayendo esta de la forma de dosificacion y administrandola a traves de otro portal corporal, el antagonista evitana la incidencia del efecto que puede crear la adiccion produciendo su efecto antagonista. Las formas farmaceuticas de Lee et al. incluyen una unica sustancia que puede crear adiccion liberando el medio que controla la liberacion tanto de la sustancia que puede crear adiccion como del antagonista.
Sin embargo, sigue existiendo una necesidad en la tecnica de una forma de dosificacion oral mejorada de un antagonista opioideo que reduzca la potencial creacion de adiccion de un agonista opioideo. El documento US5972954 describe un metodo para evitar o tratar los efectos secundarios inducidos por un opioide incluyendo la disforia, el prurito y la retencion urinaria y los cambios inducidos por un no opioide en la motilidad gastrointestinal. El metodo comprende administrar metilnaltrexona u otro derivado cuaternario de noroximorfona a un paciente antes de la administracion de un opioide o tras comenzar los efectos secundarios inducidos por la administracion de un opioide, en el que la metilnaltrexona o el derivado cuaternario se administra mediante la via seleccionada entre el grupo que consiste en administracion intravenosa, intramuscular, transmucosal, transdermica, y oral, administrada preferentemente por via oral en una forma revestida entericamente.
El documento WO2003/013479 describe metodos y composiciones para evitar la adiccion hacia formas farmaceuticas de un analgesico opioideo y un antagonista opioideo que incluyen al menos un agente aversivo en una cantidad eficaz para disuadir a un adicto de administrarse una forma alterada de dicha forma de dosificacion por via intravenosa, intranasal, y/u oral.
El documento US6375957 describe formas farmaceuticas orales que comprenden una combinacion de un agonista opioideo, acetaminofeno y un antagonista opioideo oralmente activo, incluyendose el antagonista opioideo en una relacion respecto al agonista opioideo para proporcionar un producto combinado que es analgesicamente eficaz cuando la combinacion se administra por via oral, pero que es aversiva en un sujeto ffsicamente dependiente. El documento US2003/004177 describe una forma de dosificacion que comprende un agonista opioideo y uno o mas antagonistas opioideos contenidos en una matriz separada del agonista opioideo.
El documento US2002/010127 describe formas farmaceuticas de liberacion controlada que contienen un agonista opioideo; un antagonista opioideo; y un material de liberacion controlada que se libera durante el intervalo de dosificacion de una cantidad analgesica o subanalgesica del agonista opioideo junto con una cantidad de dicho antagonista opioideo eficaz para atenuar un efecto secundario de dicho agonista opioideo.
El documento US6696088 describe una forma de dosificacion oral que comprende (i) un agonista opioideo en forma liberable y (ii) un antagonista opioideo secuestrado que no se libera sustancialmente cuando la forma de dosificacion se administra intacta, de tal manera que la relacion de la cantidad de antagonista liberado a partir de dicha forma de dosificacion tras alterar la cantidad de dicho antagonista liberado a partir de dicha forma de dosificacion intacta es aproximadamente de 4:1 o mayor, basandose en la disolucion in vitro en 1 hora de dicha forma de dosificacion en 900 ml de fluido gastrico simulado utilizando un aparato USP de Tipo II (paleta) a 75 rpm a 37 grados C, en el que dicho agonista y antagonista se intercalan y no se afslan entre sf en dos capas distintas.
Sumario de la Invencion
En un primer aspecto, la invencion proporciona una forma de dosificacion oral que comprende:
una formulacion de antagonista opioideo, en la que la formulacion de antagonista opioideo comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista opioideo; y
una membrana de no liberacion revestida sobre la formulacion de antagonista opioideo, en la que la membrana de no liberacion comprende al menos un polfmero retardante de agua que es un poli(etil acrilato-co-metil metacrilato) no ionico, en el que al menos un polfmero retardante de agua constituye de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 50% en peso del contenido de solidos de la forma de dosificacion oral.
En un segundo aspecto, la invencion proporciona un metodo de evitar la adiccion de una forma de dosificacion oral de un agonista opioideo, que comprende:
revestir una membrana de no liberacion sobre una formulacion de antagonista opioideo, y revestir una capa de agonista opioideo sobre la membrana de no liberacion para formar una forma de dosificacion oral; en la que la formulacion de antagonista opioideo comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista opioideo, la membrana de no liberacion comprende al menos un polfmero retardante de agua que es un poli(etil acrilato-co-metil metacrilato) no ionico, en el que al menos un polfmero retardante de agua constituye de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 50% en peso del contenido de solidos de la forma de dosificacion oral y la capa agonista opioideo comprende un agonista opioideo.
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Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra una grafica de la liberacion in vitro de clorhidrato de naltrexona a partir de una realizacion de la forma de dosificacion oral de la presente invencion.
Descripcion detallada
La presente invencion, como se divulga y se describe en el presente documento, proporciona una novedosa forma de dosificacion oral de una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista opioideo que no se libera cuando se administra por via oral a un ser humano, pero que se libera tras una alteracion ffsica de la forma de dosificacion oral. Es decir, si la forma de dosificacion oral de la invencion se administra por via oral a un ser humano, entonces, la cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista opioideo no se libera de la forma de dosificacion oral, y de esta manera, el agonista opioideo tendra su efecto analgesico previsto sobre el ser humano. Tal como se usa en el presente documento, la expresion "una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista opioideo" se refiere a la cantidad de antagonista opioideo que es suficiente para antagonizar el agonista opioideo y de esta manera, neutralizar eficazmente el efecto analgesico previsto del agonista opioideo. Por lo tanto, cuando se administra por via oral a un ser humano, aunque la forma de dosificacion oral de la invencion puede liberar una cantidad poco importante o irrelevante del antagonista opioideo, no liberara una cantidad para antagonizar el agonista opioideo y para neutralizar su efecto analgesico previsto.
Sin embargo, si la forma de dosificacion oral de la invencion se altera ffsicamente de cualquier manera, tal como triturando o pulverizando la forma de dosificacion oral, entonces se liberara la cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista opioideo. Es decir, siempre que la membrana de no liberacion de la forma de dosificacion oral se vuelva ineficaz por la alteracion ffsica, el antagonista opioideo ya no estara eficazmente revestido por la membrana de no liberacion y por tanto la cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista opioideo se liberara. Por lo tanto, el agonista opioideo se antagonizara por el antagonista opioideo y el efecto analgesico previsto del agonista opioideo se neutralizara, reducira o bloqueara eficazmente. Por lo tanto, si un individuo triturara y pulverizara la forma de dosificacion oral de la presente invencion en un intento de tomar esta por via parenteral, u oral, o esnifandola a traves de la nariz, a fin de obtener una euforia "elevada", se liberana por tanto una cantidad suficiente del antagonista opioideo para neutralizar o bloquear su efecto analgesico euforico previsto.
Dependiendo del(de los) antagonista(s) opioideo(s) espedfico(s) presente(s) en la realizacion de la forma de dosificacion oral de la presente invencion, variara la dosis del(de los) antagonista(s) opioideo(s). Por ejemplo, una unica dosis de 50 mg de naltrexona es generalmente suficiente para bloquear el efecto analgesico de un agonista opioideo. Veanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos con numeros 6.228.863 y 6.277.384. Una persona normalmente experta en la tecnica puede determinar facilmente la cantidad de dosificacion de cualquiera de los antagonistas opioideos que se pueden usar de acuerdo con la invencion. Como se ha mencionado anteriormente, la cantidad de dosificacion del antagonista opioideo sera al menos la cantidad del antagonista opioideo que es suficiente para antagonizar el agonista opioideo y de esta manera, neutralizar eficazmente el efecto analgesico previsto del antagonista opioideo.
La invencion proporciona una forma de dosificacion oral que no libera una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista opioideo cuando la forma de dosificacion oral se administra por via oral a un ser humano. Es decir, la forma de dosificacion oral de la invencion se disena de tal manera que cuando se administra por via oral a un ser humano, no proporcionana niveles en sangre eficaces del antagonista opioideo durante hasta aproximadamente veinticuatro (24) horas y mas alla, en cuyo momento, el antagonista opioideo se habna liberado previamente y habna tenido su efecto analgesico previsto sobre el ser humano.
De acuerdo con una realizacion de la invencion, la forma de dosificacion oral incluye un aglomerado biologicamente inerte (nucleo) revestido en primer lugar por una capa de antagonista opioideo, que a su vez esta revestido por una membrana de no liberacion. Son adecuados para el uso muchos tipos de aglomerados inertes en la formacion del nucleo de esta realizacion de la forma de dosificacion oral, y estan comercialmente disponibles de numerosas empresas; por ejemplo, perlas de azucar, aglomerados de azucares y/o aglomerados basados en almidon son todos ellos tipos de aglomerados adecuados. Se prefieren concretamente esferas de azucar de un tamano de partfcula de malla 25 a 30, aunque se prefiere tambien cualquier aglomerado inerte de tamano de malla en un intervalo de malla 14 a malla 60 para su uso en la presente invencion. Ademas, otros sustratos incluyendo, aunque no de forma limitativa, granulos, esferoides y perlas, de acuerdo con esta realizacion de la invencion.
En esta realizacion de la invencion, una capa de antagonista opioideo reviste el aglomerado biologicamente inerte de la forma de dosificacion oral. La capa de antagonista opioideo comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista opioideo. Cualquier antagonista opioideo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, o combinaciones de los mismos, se puede usar de acuerdo con la invencion. Los ejemplos de un antagonista opioideo adecuado, incluyen, aunque no de forma limitativa, naltrexona, naloxona, y nalmefeno. Preferentemente, el antagonista opioideo comprende naltrexona.
La capa de antagonista opioideo puede incluir tambien un agente aglutinante para potenciar su adherencia al
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aglomerado biologicamente inerte. Los agentes aglutinantes adecuados para el uso en la capa de antagonista opioideo de la invencion incluyen, aunque no de forma limitativa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (3 a 6 cps, preferentemente 6 cps), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. Preferentemente, hidroxipropilmetilcelulosa, y lo mas preferible, hidroxipropilmetilcelulosa E6 u Opadry® transparente se usa de acuerdo con la invencion. Preferentemente, el agente aglutinante se disuelve en agua (o cualquier disolvente adecuado) para formar una solucion del 5% al 30% (p/p), preferentemente una solucion del 7% al 25% (p/p) y lo mas preferible, una solucion aproximadamente al 10% (p/p). La solucion de agente aglutinante se premezcla con una solucion o suspension del antagonista opioideo, y a continuacion se aplica sobre los aglomerados biologicamente inertes mediante tecnicas de pulverizacion convencionales. Por ejemplo, la solucion o suspension de antagonistas/agentes aglutinantes opioideos puede aplicarse a los aglomerados biologicamente inertes pulverizando la solucion o suspension sobre los aglomerados usando un procesador de lecho fluido. Preferentemente, la cantidad de agente aglutinante incluida en la capa de antagonista opioideo esta en una relacion de agente aglutinante a antagonista opioideo de aproximadamente 1:10, aunque es adecuada cualquier relacion para uso con la presente invencion.
La capa de antagonista opioideo de esta realizacion de la forma de dosificacion oral de la presente invencion puede incluir tambien uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables ademas del antagonista opioideo y el agente aglutinante opcional. Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados que se pueden emplear en la invencion son bien conocidos por las personas normalmente expertas en la materia e incluyen cualquier excipiente farmaceuticamente aceptable convencional, tal como un agente antiespumante, que se anade para ayudar al proceso de formulacion. La capa de antagonista opioideo puede incluir tambien un transportador, diluyente, tensioactivo y/o lubricante adecuado.
En otra realizacion de la invencion, la capa de antagonista opioideo se reviste con una capa de sellado opcional. La capa de sellado contiene un polfmero soluble en agua, que puede ser igual o diferente del agente aglutinante presente en la capa de antagonista opioideo. Por ejemplo, la capa de sellado puede incluir un polfmero soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa (3 a 6 cps, preferentemente 6 cps), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. Preferentemente, hidroxipropilmetilcelulosa, y lo mas preferible, se emplea hidroxipropilmetilcelulosa-E-6 en la capa de sellado. Ademas, la capa de sellado puede contener opcionalmente un lubricante, tales como por ejemplo, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc, acido estearico, talco o una combinacion de los mismos. La cantidad total de esta capa de sellado opcional contenida en los aglomerados revestidos finalmente es preferentemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% del peso del aglomerado revestido finalmente.
En una realizacion adicional de la invencion, la forma de dosificacion oral incluye una formulacion de antagonista opioideo que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista opioideo, que a su vez esta revestido por una membrana de no liberacion. En esta realizacion de la invencion, la formulacion de antagonista opioideo puede producirse mediante cualquier metodo conocido en la tecnica, incluyendo, aunque no de forma limitativa, formar un sistema de matriz del antagonista opioideo que se comprimina a continuacion en un comprimido. Ademas, la formulacion de antagonista opioideo puede proporcionarse en cualquier forma conocida en la materia, incluyendo, aunque no de forma limitativa, aglomerados, granulos, esferoides, capsulas y comprimidos. Como entendena cualquier persona normalmente experta en la materia, dicha formulacion de antagonista opioideo podna incluir ademas, por ejemplo, agentes aglutinantes, diluyentes, portadores, cargas, lubricantes y otros aditivos y excipientes farmaceuticamente aceptables que se usan en la formacion de la forma concreta de la formulacion, y todas las mencionadas formulaciones de antagonistas opioideos estan comprendidas en el alcance de la presente invencion. En otras realizaciones de la invencion, la formulacion de antagonista opioideo puede revestirse con una capa de sellado opcional antes de revestirse con la membrana de no liberacion.
De acuerdo con la presente invencion, la forma de dosificacion oral incluye tambien una membrana de no liberacion que se reviste sobre la capa de antagonista opioideo, la formulacion de antagonista opioideo, o la capa de sellado opcional, dependiendo de la realizacion concreta de la forma de dosificacion oral. La membrana de no liberacion sirve para proteger la integridad de los aglomerados biologicamente inertes revestidos con la capa de antagonista opioideo, o la formulacion de antagonista opioideo, de tal manera que la cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista opioideo no se libera desde la forma de dosificacion oral cuando se administra por via oral a un ser humano. En el mismo momento sin embargo, si la cantidad terapeuticamente eficaz esta alterada ffsicamente y la membrana no de liberacion se vuelve ineficaz, entonces, la cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista opioideo se libera de esta forma desde la forma de dosificacion oral.
La membrana de no liberacion de la invencion comprende un polfmero retardante del agua que es un poli (etil acrilato-co-metil metacrilato). La membrana de no liberacion puede comprender ademas un polfmero retardante del agua tal como, por ejemplo, una alquil celulosa, un polfmero de acido acnlico, un acido acnlico, un copolfmero, un polfmero de acido metacnlico, un copolfmero de acido metacnlico, shellac, zema, o un aceite vegetal hidrogenado. El polfmero retardante del agua es fisiologicamente aceptable y evita sustancialmente la liberacion del antagonista opioideo. Ademas, el polfmero retardante del agua podna opcionalmente ser insoluble en agua. Un polfmero retardante del agua preferido es Eudragit NE 30 D o Eudragit NE 40 D o una combinacion de los mismos. De manera mas preferida, el polfmero retardante del agua comprende el polfmero de poli(met)acrilato, los polfmeros
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Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 30 D y Eudragit NE 40 D estan disponibles de Rhom Pharma, D-6108 Weiterstadt 1, Dr. Otto-Rohm-Str. 2-4, Alemania. Eudragit NE 30 D y Eudragit NE 40 D son poKmeros independientes del pH disponibles como dispersiones acuosas al 30% o al 40%, respectivamente. Ademas, Eudragit RS 30 D, Eudragit RL 30 D, Eudragit S y Eudragit L 30 D son ejemplos adicionales de polfmeros retardantes del agua adecuados. Cuando se emplea Eudragit NE 30 D como el polfmero retardante del agua, los solidos NE30D en la membrana de no liberacion generalmente constituyen aproximadamente del 30% a aproximadamente el 50% del peso total del contenido de solidos de la forma de dosificacion oral final.
En una realizacion preferida de la presente invencion, la membrana de no liberacion contiene ademas del polfmero retardante del agua, una cantidad de un lubricante, tales como por ejemplo, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc, acido estearico, talco o una combinacion de los mismos, para formar la membrana de no liberacion. En particular, se prefiere que la membrana de no liberacion contenga una cantidad de estearato de magnesio, u otro lubricante, suficiente para proporcionar la no liberacion del antagonista opioideo durante hasta aproximadamente 14-24 horas tras la administracion de la forma de dosificacion a un ser humano. En una realizacion mas preferida, la membrana no de liberacion contiene estearato de magnesio premezclado con el polfmero retardante del agua, que es preferentemente Eudragit NE30D. En las realizaciones de la invencion que incluyen aglomerados revestidos de antagonista opioideo, el lubricante actua para evitar la aglomeracion de aglomerados revestidos de antagonista opioideo durante el procesamiento y ayudan tambien a evitar la liberacion del antagonista opioideo desde los aglomerados revestidos de antagonista opioideo. Preferentemente, la membrana de no liberacion seca final contiene de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 50% de estearato de magnesio y/u otros lubricantes) y, mas preferentemente, de aproximadamente un 7% a aproximadamente un 30%, y lo mas preferible de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 25% de lubricante(s) basandose en el peso total de contenido de solidos de la formulacion total.
En otra realizacion de la invencion, la membrana de no liberacion esta revestida con una capa de sellado opcional. Esta capa de sellado opcional es similar a la capa de sellado opcional descrita anteriormente situada entre, por ejemplo, la capa de antagonista opioideo y la membrana de no liberacion y, de hecho, puede estar comprendida por exactamente los mismos elementos. Por lo tanto, la capa de sellado contiene un polfmero soluble en agua, que puede ser igual o diferente del agente aglutinante presente en la capa de antagonista opioideo. Por ejemplo, la capa de sellado puede incluir un polfmero soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa (3 a 6 cps, preferentemente 6 cps), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. Preferentemente, hidroxipropilmetilcelulosa, y lo mas preferible, se emplea hidroxipropilmetilcelulosa-E-6 en la capa de sellado. Ademas, la capa de sellado puede contener opcionalmente un lubricante, tales como por ejemplo, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc, acido estearico, talco o una combinacion de los mismos. En realizaciones de la invencion que emplean aglomerados, la cantidad total de esta capa de sellado opcional contenida en los aglomerados revestidos finalmente es preferentemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% del peso del aglomerado revestido finalmente. En otras realizaciones de la invencion, la capa de sellado opcional puede tambien revestirse con una capa enterica.
En una realizacion adicional de la invencion, la membrana de no liberacion esta revestida con una capa enterica que comprende un polfmero de revestimiento enterico, y que comprende opcionalmente un plastificante. Un polfmero de revestimiento enterico preferido es Eudragit L 30D. Los plastificantes adecuados para su inclusion en la capa enterica incluyen, por ejemplo, citrato de trietilo, polietilenglicol, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo y triacetina. En realizaciones de la invencion que emplean aglomerados, la capa enterica opcional, que es dependiente del pH y resistente a los fluidos gastricos, comprende preferentemente de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10% del peso total del aglomerado revestido finalmente. En otras realizaciones de la invencion, la capa enterica puede tambien estar revestida con una capa de sellado.
En otra realizacion de la invencion, la membrana de no liberacion (revestida opcionalmente con una capa enterica y/o una capa de sellado) esta revestida con una capa de agonista opioideo que comprende un agonista opioideo. Cualquier agonista opioideo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede usar de acuerdo con la invencion. Los ejemplos del agonista opioideo que pueden estar incluidos en esta realizacion de la invencion incluyen, aunque no de forma limitativa, oxicodona, hidrocodona, morfina, hidromorfona, codema, y las mezclas de los mismos. Preferentemente, el agonista opioideo comprende oxicodona. En otras realizaciones de la invencion, la capa de agonista opioideo puede revestirse tambien con una capa de sellado y/o una capa enterica.
En la presente invencion, el agonista opioideo esta preferentemente presente en una cantidad que proporcionara niveles en sangre eficaces del agonista opioideo en un ser humano. Es decir, cuando la forma de dosificacion oral de la invencion se administra por via oral a un ser humano, el agonista opioideo se liberara desde la forma de dosificacion oral, y, de esta manera, puede tener su efecto analgesico previsto en el ser humano. Esto se debe, como se ha descrito anteriormente, a que tras la administracion oral de la forma de dosificacion oral de la invencion, el antagonista opioideo no se liberara suficientemente desde la forma de dosificacion oral, permitiendo de esta forma que el al agonista opioideo tenga su efecto analgesico previsto. Al mismo tiempo, sin embargo, si la forma de dosificacion oral de la invencion se altera ffsicamente de cualquier manera, tal como mediante pulverizacion o trituracion, entonces la cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista opioideo se liberara desde la forma de dosificacion oral, antagonizando de esta forma el agonista opioideo y neutralizando eficazmente de esta manera el
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efecto analgesico previsto del agonista opioideo. Por lo tanto, la formacion de la forma de dosificacion oral de la invencion es un metodo eficaz de prevenir la adiccion de una forma de dosificacion oral de un agonista opioideo. Por ejemplo, si un individuo triturara y pulverizara la forma de dosificacion oral de la presente invencion en un intento de tomar esta por via parenteral, oral, o esnifandola a traves de la nariz, a fin de obtener una euforia "elevada", se liberana por tanto una cantidad suficiente del antagonista para neutralizar o bloquear su efecto analgesico euforico previsto, el efecto analgesico.
Ademas, la capa de agonista opioideo de esta realizacion puede incluir ademas, por ejemplo, agentes aglutinantes, diluyentes, portadores, cargas, lubricantes y otros aditivos y excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden alterar o no la velocidad de liberacion del agonista opioideo desde la forma de dosificacion oral de esta realizacion. Por lo tanto, puede utilizarse cualquier tipo de perfil de liberacion conocido en la tecnica, incluyendo, aunque no de forma limitativa, formulaciones de liberacion inmediata y sostenida, dependiendo de la capa de agonista opioideo de esta realizacion.
La capa de antagonista opioideo, la formulacion de antagonista opioideo, y/o la membrana de no liberacion de la invencion pueden comprender ademas diluyentes, portadores, cargas y otros aditivos farmaceuticos que pueden alterar o no la velocidad de liberacion del antagonista opioideo desde la forma de dosificacion oral de la invencion. Por ejemplo, la membrana de no liberacion contiene preferentemente un lubricante y la capa de antagonista opioideo puede contener opcionalmente un tensioactivo. La capa de antagonista opioideo, la formulacion de antagonista opioideo, y/o la membrana de no liberacion pueden contener tambien ademas excipientes farmaceuticamente aceptables tales como anti-adherentes, y pigmentos farmaceuticamente aceptables tales como dioxido de titanio, oxido de hierro y diversos pigmentos coloreados incluyendo colorantes vegetales, y similares.
En realizaciones de la invencion que emplean aglomerados, los aglomerados cargados con antagonista opioideo proporcionan preferentemente en total una potencia de aproximadamente un 6% a aproximadamente un 70% (p/p) basandose en el peso total de los aglomerados distribuidos en capas, aunque la potencia puede ajustarse segun se desee. Por ejemplo, cuando el antagonista opioideo empleado en la invencion es naltrexona, se prefiere que los aglomerados distribuidos en capas se formulen a aproximadamente una potencia del 60% (p/p). Sin embargo, el medico experto puede formular las formas farmaceuticas orales de la invencion para tener cualquier potencia total deseada de antagonista opioideo.
La forma de dosificacion oral de no liberacion de la invencion, como se divulga en el presente documento, se disena de tal manera que no proporciona niveles en sangre eficaces del antagonista opioideo durante al menos 24 horas despues de la administracion oral de la forma de dosificacion oral. Ademas, la forma de dosificacion oral de no liberacion proporciona una velocidad de disolucion del antagonista opioideo, cuando se mide in vitro mediante el metodo de la cesta de la U.S. Pharmacopeia XXVI de 100 rpm en 900 ml de agua a 37°C, en el que la cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista opioideo no se libera desde la forma de dosificacion despues de aproximadamente 14 a 24 horas.
El proceso para preparar una realizacion de la forma de dosificacion oral de la invencion incluye revestir al menos una capa de un antagonista opioideo sobre la superficie de un aglomerado biologicamente inerte (por ejemplo, un aglomerado de tipo perla de azucar (aglomerados basados en azucar y/o almidon)) para formar aglomerados cargados de antagonista opioideo. Los aglomerados cargados de antagonista opioideo se revisten a continuacion con una membrana de no liberacion.
En la preparacion de una realizacion de la forma de dosificacion oral de la invencion, la capa de antagonista opioideo puede aplicarse pulverizando la suspension de antagonista opioideo sobre esferas de azucar u otros aglomerados biologicamente inertes que se han suspendido en el lecho fluidizado, por ejemplo. Se pueden usar tambien otras tecnicas de pulverizacion convencionales tales como el revestimiento en cesta. Los aglomerados cargados con antagonista opioideo se pueden preparar tambien mediante un extrusor/marumerizer. Una vez que las esferas de azucar o aglomerados se revisten con la capa de antagonista opioideo, pueden opcionalmente secarse mediante exposicion al aire, u otros metodos conocidos en la tecnica (aunque el secado puede producirse de forma espontanea a partir de un flujo de aire en el procesador de lecho fluido).
En esta realizacion, la membrana de no liberacion que incluye el polfmero retardante del agua se reviste a continuacion sobre los aglomerados cargados de antagonista opioideo. El polfmero retardante del agua que comprende la membrana de no liberacion se prepara generalmente como una dispersion y se pulveriza sobre los aglomerados cargados de antagonista opioideo. La cantidad total de polfmero retardante del agua en los aglomerados esta en el intervalo de aproximadamente 15% a aproximadamente 80% del peso total de los aglomerados preparados, preferentemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 55% del peso total de los aglomerados preparados. Variando la cantidad de polfmero retardante del agua en este intervalo, se consigue la no liberacion deseada del antagonista opioideo.
En la etapa final de la preparacion de esta realizacion, los aglomerados revestidos pueden someterse opcionalmente a un proceso de curado. Por ejemplo, los aglomerados revestidos pueden curarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30° a aproximadamente 50°C, preferentemente de aproximadamente 35° a aproximadamente
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45°C, y lo mas preferible aproximadamente 40°C, durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 d^as y, preferentemente, aproximadamente 7 d^as. Un ejemplo adicional de un proceso de curacion adecuado podna llevarse a cabo en un procesador de lecho fluido durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas desde aproximadamente 40° a aproximadamente 80°C, preferentemente durante aproximadamente 3 horas desde aproximadamente 55° a aproximadamente 65°C, y lo mas preferible durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 60°C.
Los aglomerados revestidos pueden pesarse a continuacion de acuerdo con la dosis total de antagonista opioideo que se va a administrar a los pacientes. Se puede anadir diluyente, tal como, por ejemplo, dextrosa, sorbitol, manitol, celulosa microcristalina, metocel eter, lactosa, palmitoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, behenato de glicerilo, y combinaciones de los mismos, entre otros diluyentes farmaceuticos comunmente utilizados, y la mezcla de aglomerados revestidos y diluyentes presionados en comprimidos. Como alternativa, los aglomerados revestidos, con o sin diluyentes, se pueden encapsular en una capsula, tal como una capsula de gelatina dura. Ademas, en una realizacion de la invencion, se puede(n) anadir tambien el(los) agonista(s) opioide(s) a un comprimido o capsula que contiene los aglomerados cargados con antagonista opioideo.
Es a menudo deseable anadir diluyente inerte cuando se formulan los aglomerados revestidos en la forma de comprimido. La presencia de diluyentes farmaceuticos, tales como celulosa microcristalina, metocel eter, palmitoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, y/o behenato de glicerilo, por ejemplo, en la mezcla de aglomerado revestida sirve para amortiguar los aglomerados de tal manera que no se rompen significativamente durante la compresion. Ademas, se pueden anadir diluyentes farmaceuticos para potenciar la propiedad de no liberacion de la forma de dosificacion oral de la presente invencion.
Por lo general, la velocidad de liberacion del antagonista opioideo procedente de los aglomerados revestidos es dependiente de numerosos factores, que incluyen, entre otros, la estructura global y el diseno del aglomerado revestido, la potencia del aglomerado revestido, el tipo y la cantidad de polfmero retardante del agua presente en la membrana de no liberacion y, cuando esta presente en los aglomerados revestidos, el tipo y la cantidad de lubricante. Los aglomerados revestidos pueden formularse en comprimidos o encapsularse en la cantidad de dosificacion deseada. Las cantidades de dosificacion unitaria tfpicas para el antagonista opioideo de la forma de dosificacion oral de la invencion incluye cualquier dosificacion entre aproximadamente 1 y 200 mg, aunque pueden emplearse dosificaciones fuera de este intervalo en la presente invencion.
En otra realizacion de la forma de dosificacion oral de la invencion, ademas de los aglomerados descritos anteriormente que estan revestidos con un antagonista opioideo, la forma de dosificacion oral puede incluir una formulacion de antagonista opioideo que incluye un agonista opioideo. La formulacion del agonista opioideo puede producirse mediante cualquier metodo conocido en la tecnica, incluyendo el metodo descrito anteriormente en el que los aglomerados se revisten mediante el uso de un procesador de lecho fluido. Ademas, se puede proporcionar la formulacion del agonista opioideo en cualquier forma conocida en la tecnica, incluyendo, aunque no de forma limitativa, aglomerados, granulos, esferoides, capsulas y comprimidos, con cualquier tipo de perfil de liberacion, incluyendo, aunque no de forma limitativa, formulaciones de liberacion inmediata y sostenida. Se puede usar cualquier agonista opioideo, combinaciones de los mismos, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, de acuerdo con la invencion. Los ejemplos del agonista opioideo que se pueden incluir en la forma de dosificacion oral de la invencion incluyen, aunque no de forma limitativa, oxicodona, hidrocodona, morfina, hidromorfona, codema, y las mezclas de los mismos. Preferentemente, el agonista opioideo comprende oxicodona.
En esta realizacion de la invencion, el agonista opioideo esta preferentemente presente en una cantidad que proporcionara niveles en sangre eficaces del agonista opioideo en un ser humano. Es decir, cuando esta realizacion de la forma de dosificacion oral de la invencion se administra por via oral a un ser humano, el agonista opioideo se liberara desde la forma de dosificacion oral, y, de esta manera, puede tener su efecto analgesico previsto en el ser humano. Esto se debe, como se ha descrito anteriormente, a que tras la administracion oral de la forma de dosificacion oral de la invencion, el antagonista opioideo no se liberara suficientemente desde la forma de dosificacion oral, permitiendo de esta forma que el al agonista opioideo tenga su efecto analgesico previsto. Al mismo tiempo, sin embargo, si esta realizacion de la forma de dosificacion oral de la invencion se altera ffsicamente de cualquier manera, tal como mediante pulverizacion o trituracion, entonces la cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista opioideo se liberara desde la forma de dosificacion oral, antagonizando de esta forma el agonista opioideo y neutralizando eficazmente de esta manera el efecto analgesico previsto del agonista opioideo. Por lo tanto, la formacion de la forma de dosificacion oral de esta realizacion es un metodo eficaz para prevenir la adiccion de una forma de dosificacion oral de un agonista opioideo. Por ejemplo, si un individuo triturara y pulverizara la forma de dosificacion oral de la presente invencion en un intento de tomar esta por via parenteral, oral, o esnifandola a traves de la nariz, a fin de obtener una euforia "elevada", se liberana por tanto una cantidad suficiente del antagonista para neutralizar o bloquear su efecto analgesico euforico previsto, el efecto analgesico.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invencion, y no deben considerarse como limitantes de la invencion en cualquier manera.
Ejemplos:
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En estos ejemplos, las realizaciones de la forma de dosificacion oral de la invencion se prepararon de la siguiente forma.
Etapa 1: aplicar una capa de antagonista opioideo a un aglomerado biologicamente inerte
Ejemplo 1 Ejemplo 2
clorhidrato de naltrexona
50 gramos 531 gramos
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) (solucion de metocel E6 10%) (es dear, 90%
50 gramos 530 gramos
de agua)
agua purificada
175 gramos 1050
gramos
emulsion de simeticona al 30% (es dear, 70% de agua)
1 gramo 10 gramos
esferas de azucar de malla 25/30
750 gramos 413 gramos
peso total:
805,3 1000
gramos gramos
Nota: el agua se evapora durante este proceso y por tanto no forma parte del peso total. Metodo
Se preparo una suspension de antagonista opioideo mezclando la solucion de metocel E6 al 10% (agente aglutinante), el clorhidrato de naltrexona (antagonista opioideo), la emulsion de simeticona al 30% (agente antiespumante) y el agua purificada (en las cantidades relacionadas anteriormente para cada ejemplo). Esta suspension de antagonista opioideo se pulverizo a continuacion sobre esferas de azucar de malla 25/30 utilizando un procesador de lecho fluido, dando como resultado aglomerados biologicamente inertes revestidos con una capa de antagonista opioideo. En el Ejemplo 1, estos aglomerados revestidos tienen una potencia de naltrexona (antagonista opioideo) del 6,2%, y en el Ejemplo 2, estos aglomerados revestidos tienen una potencia de naltrexona (antagonista opioideo) del 53%.
Etapa 2: aplicar una membrana de no liberacion a los aglomerados revestidos del Ejemplo 1 de la etapa 1
Ingredientes
aglomerados revestidos del Ejemplo 1 de la etapa 650 gramos 1
dispersion de Eudragit NE 30D al 30% 700 gramos
suspension de estearato de magnesio al 15% 560 gramos
Metodo
A continuacion, se anadieron la dispersion de Eudragit NE 30D al 30% y la suspension de estearato de magnesio al 15% (en las cantidades relacionadas anteriormente) juntas y se mezclaron para formar una suspension de no liberacion. Esta suspension de no liberacion se pulverizo a continuacion sobre 650 gramos de los aglomerados revestidos del Ejemplo 1 de la etapa 1 usando un procesador de lecho fluido. Estos aglomerados revestidos dos veces se curaron a continuacion en el procesador de lecho fluido durante aproximadamente 6 horas a 60°C.
Etapa 3: llenado de capsulas
Los aglomerados revestidos de la etapa 2 se introdujeron a continuacion en capsulas para proporcionar una dosis eficaz de 50 mg de clorhidrato de naltrexona.
Etapa 4: Ensayo de disolucionin vitro
A continuacion se llevo a cabo el ensayo de disolucion con las capsulas preparadas en la etapa 3 segun se ha descrito anteriormente. En este ejemplo, el revestimiento de los solidos Eudragit NE 30D constituyo el 42,48% de la formulacion final (es dear, la capsula), y el revestimiento de los solidos totales constituyo el 59% de la formulacion final (es dear, la capsula). Tal como se usa en el presente documento, el "revestimiento de solidos totales" se refiere al Eudragit NE 30D y al estearato de magnesio, como se describe anteriormente en la etapa 2. Las condiciones del ensayo eran las correspondientes al metodo de la cesta de la USP de 100 rpm en 900 ml de agua desionizada a 37°C, con los resultados que se muestran a continuacion en la Tabla 1. En la Figura 1 se observa una grafica de los resultados de este ensayo de disolucion in vitro.
Tabla 1: Datos de disolucion Tiempo (en horas) Porcentaje de naltrexona liberada
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0
1
0
2
0,1
3
0,1
4
0,5
6
0,5
8
0,4
10
0,5
12
0,5
14
0,7
16
0,9
18
1,4
20
2,4
22
3,9
24
5,7
Como se puede observar en la Tabla 1 anterior, en esta realizacion de la forma de dosificacion oral de la invencion, la cantidad terapeuticamente eficaz de la naltrexona sigue sin liberarse desde la forma de dosificacion despues de 5 aproximadamente 14 a 24 horas, tan solo se ha liberado un 5,7 de la naltrexona desde la forma de dosificacion despues de aproximadamente 24 horas. Por lo tanto, en este ejemplo, el 5,7% de los 50 mg de naltrexona (es dedr, aproximadamente 2,85 mg) se ha liberado despues de aproximadamente 24 horas, lo que es insuficiente para bloquear o neutralizar el efecto analgesico previsto de un agonista opioideo.
10 Debe entenderse que se anticipan y se esperan algunas modificaciones, alteraciones y sustituciones por parte de las personas expertas en la materia sin apartarse de las ensenanzas de la invencion. Por consiguiente, resulta adecuado que las siguientes reivindicaciones se consideren ampliamente y de una manera consistente con el alcance y espmtu de la invencion.

Claims (18)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificacion oral que comprende:
    una formulacion de antagonista opioideo, en la que la formulacion de antagonista opioideo comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista opioideo; y
    una membrana de no liberacion revestida sobre la formulacion de antagonista opioideo, en la que la membrana de no liberacion comprende al menos un polfmero retardante de agua que es un poli(etil acrilato-co-metil metacrilato) no ionico, en el que al menos un polfmero retardante de agua constituye aproximadamente de un 30 % a aproximadamente un 50 % en peso del contenido de solidos de la forma de dosificacion oral.
  2. 2. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, en la que la liberacion del antagonista opioideo desde la forma de dosificacion oral in vitro, cuando se mide mediante el metodo de la cesta de la USP de 100 rpm en 900 ml de agua a 37 °C, corresponde sustancialmente a la siguiente velocidad de disolucion:
    la cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista opioideo no se libera desde la forma de dosificacion despues de aproximadamente 14 a 24 horas.
  3. 3. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, en la que el polfmero retardante del agua comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en alquilcelulosa, un polfmero de acido acnlico, un copolfmero de acido acnlico, un polfmero de acido metacnlico, un copolfmero de acido metacnlico, shellac, zema y un aceite vegetal hidrogenado.
  4. 4. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, en la que el antagonista opioideo comprende naltrexona.
  5. 5. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, en la que el polfmero retardante del agua comprende Eudragit NE 30D.
  6. 6. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, en la que la membrana de no liberacion comprende ademas un lubricante.
  7. 7. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 6, en la que el lubricante comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc, acido estearico, talco y una combinacion de los mismos.
  8. 8. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, que comprende ademas una capa de sellado entre la formulacion de antagonista opioideo y la membrana de no liberacion.
  9. 9. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, que comprende ademas al menos una de una capa enterica y una capa de sellado revestida sobre la membrana de no liberacion.
  10. 10. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 1, que comprende ademas una capa de agonista opioideo revestida sobre la membrana no de liberacion, en la que la capa agonista opioideo comprende un agonista opioideo.
  11. 11. Un metodo de evitar la adiccion de una forma de dosificacion oral de un agonista opioideo, que comprende:
    revestir una membrana de no liberacion sobre una formulacion de antagonista opioideo, y revestir una capa de agonista opioideo sobre la membrana de no liberacion para formar una forma de dosificacion oral; en la que la formulacion de antagonista opioideo comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista opioideo, la membrana de no liberacion comprende al menos un polfmero retardante de agua que es un poli(etil acrilato-co-metil metacrilato) no ionico, en el que al menos un polfmero retardante de agua constituye aproximadamente de un 30 % a aproximadamente un 50 % en peso del contenido de solidos de la forma de dosificacion oral y la capa agonista opioideo comprende un agonista opioideo.
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 11, en la que la liberacion del antagonista opioideo desde la forma de dosificacion oral in vitro, cuando se mide mediante el metodo de la cesta de la USP de 100 rpm en 900 ml de agua a 37 °C, corresponde sustancialmente a la siguiente velocidad de disolucion:
    la cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista opioideo no se libera desde la forma de dosificacion despues de aproximadamente 14 a 24 horas.
  13. 13. El metodo de la reivindicacion 11, en el que el polfmero retardante del agua comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en alquilcelulosa, un polfmero de acido acnlico, un copolfmero de acido acnlico, un polfmero de acido metacnlico, un copolfmero de acido metacnlico, shellac, zema y un aceite vegetal hidrogenado.
  14. 14. El metodo de la reivindicacion 11, en el que el agonista opioideo comprende oxicodona, y el antagonista opioideo comprende naltrexona.
  15. 15. El metodo de la reivindicacion 11, en el que el polfmero retardante del agua comprende Eudragit NE 30D.
    5
  16. 16. El metodo de la reivindicacion 11, en el que la membrana de no liberacion comprende ademas un lubricante.
  17. 17. El metodo de la reivindicacion 16, en el que el lubricante comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc, acido estearico, talco y una
    10 combinacion de los mismos.
  18. 18. El metodo de la reivindicacion 11, que comprende ademas revestir una capa de sellado sobre la formulacion de antagonista opioideo, de tal manera que la membrana de no liberacion se reviste sobre la capa de sellado.
    15 19. El metodo de la reivindicacion 11, que comprende ademas revestir al menos una de una capa enterica y una
    capa de sellado sobre la membrana de no liberacion, de tal manera que la capa del agonista opioideo se reviste sobre al menos una de una capa enterica y una capa de sellado.
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