ES2323570T3 - Nuevas composiciones farmaceuticas que contienen epinastina y pseudoefedrina. - Google Patents

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Daniel Bianchi
Francisco Gel
Victor Denker
Mabel Fernandez
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Abstract

Composiciones farmacéuticas orales que comprenden como compuestos farmacéuticamente activos una combinación de una cantidad eficaz como antihistamínica de epinastina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de una cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y que comprenden además vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, con la condición de que la composición no ha de contener ningún antagonista de leucotrienos.

Description

Nuevas composiciones farmacéuticas que contienen epinastina y pseudoefedrina.
Antecedentes del invento
El presente invento se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas orales que comprenden como compuestos farmacéuticamente activos una combinación de una cantidad eficaz como antihistamínica de epinastina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y de una cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, y que comprenden además vehículos o excipientes apropiados, farmacéuticamente aceptables.
El documento WO 99/32125 describe composiciones que comprenden al menos un antagonista de leucotrienos , epinastina y pseudoefedrina. El documento EP 0 903 151 A1 se refiere a combinaciones de antihistaminas no sedantes, entre otros epinastina y antagonistas alfa-adrenérgicos. El documento WO 01/51038, publicado el 19.07.2001, describe composiciones que comprenden pseudoefedrina y como un antagonista H1, entre otros, epinastina.
Descripción del invento
El presente invento proporciona nuevas composiciones farmacéuticas orales que comprenden como compuestos farmacéuticamente activos una combinación de una cantidad eficaz como antihistamínica de epinastina o una sal farmacéuticamente aceptable de ella y una cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina o una sal del farmacéuticamente aceptable de la misma, y que comprenden además vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, con la condición de que la composición no ha de contener un antagonista de leucotrienos.
Como compuesto activo adicional, las composiciones de acuerdo con el invento pueden contener opcionalmente uno o varios compuestos seleccionados entre el grupo que consta de compuestos mucolíticos y analgésicos-antipiréticos, así como de vitaminas. Los ingredientes mucolíticos preferidos se seleccionan entre bromhexina y ambroxol. Los compuestos analgésicos y antipiréticos preferidos se seleccionan entre paracetamol y obuprofeno. Vitaminas preferidas se seleccionan entre las vitaminas B2, B6 y C.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el invento son útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, la congestión alérgica de las trompas de Eustaquio y otras enfermedades de origen alérgico que precisan de la administración de fármacos antihistamínicos y descongestionantes. Además, las composiciones de acuerdo con el invento son útiles en el tratamiento, por ejemplo, del resfriamiento común y en el alivio sintomático asociado con síntomas de tos, resfriamiento y gripe. Se prefiere el uso de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el invento para el tratamiento de la rinitis alérgica, la congestión alérgica de las trompas de Eustaquio y/u otras enfermedades de origen alérgico que precisan de la administración de fármacos antihistamínicos y descongestionantes.
En una realización preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con el invento contiene en calidad de los ingredientes activos solamente una cantidad eficaz como antihistamínica de epinastina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización preferida, el presente invento se refiere a una composición farmacéutica oral, preferiblemente una tableta de dos capas, que proporciona una liberación prolongada de la cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina y una liberación inmediata de una cantidad eficaz como antihistamínica de epinastina.
Es particularmente preferida de acuerdo con el invento una tableta de dos capas en la que una primera capa A, que proporciona la liberación prolongada de pseudoefedrina, comprende una cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en la que una segunda capa B, que proporciona la liberación inmediata de epinastina, comprende una cantidad eficaz como antihistamínica de epinastina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La tableta de dos capas de acuerdo con el invento puede contener adicionalmente un revestimiento C de tabletas que consta de excipientes farmacéuticamente aceptables que enmascaran el sabor amargo de uno de los compuestos activos.
En una realización preferida del invento, la capa A de la tableta de dos capas de acuerdo con el invento comprende una cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de un polímero hidrófilo hinchable que proporciona un perfil de liberación prolongada en un período de tiempo de 3 a 24, preferiblemente 6 a 18, lo más preferiblemente alrededor de 12 horas.
De acuerdo con el invento la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales por adición de ácidos de los compuestos activos pseudoefedrina y epinastina. Estas sales por adición de ácidos se pueden formar con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico o con ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido oxálico, ácido fumárico o ácido metanosulfónico. La epinastina se usa preferiblemente como su sal por adición con ácido clorhídrico. La pseudoefedrina se usa preferiblemente como el hidrocloruro o el sulfato. Dentro del presente invento es sumamente preferido el sulfato de pseudoefedrina.
La liberación de pseudoefedrina tiene lugar en el transcurso de 3 a 24, preferiblemente 6 a 18, lo más preferiblemente alrededor de 12 horas. Esta tableta de dos capas se diseña para ser administrada preferiblemente dos veces por día.
El intervalo de concentraciones de la sal de pseudoefedrina en las composiciones de acuerdo con el invento está situado entre 5 y 240 mg/tableta, preferiblemente entre 10 y 200 mg/tableta, más preferiblemente entre 60 y 180 mg/tableta, todavía más preferiblemente entre 80 y 140 mg/tableta y lo más preferiblemente 120 mg/tableta. El intervalo de concentraciones de la sal de epinastina en las composiciones de acuerdo con el invento está situado entre 2 y 20 mg/tableta, preferiblemente 5 a 10 mg/tableta, más preferiblemente 10 mg/tableta.
Cada capa de la tableta está en contacto con cada una de las otras en una porción de su superficie, pero proporciona perfiles de liberación independientes para ambas sustancias activas que antes se han mencionado. La capa A de liberación prolongada consta de pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un polímero hidrófilo hinchable.
Típicos polímeros hidrófilos hinchables incluyen éteres celulósicos tales como metil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropil-metil-celulosa, hidroximetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa y carboxietil-celulosa o sus mezclas. Se prefiere el uso de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC). Son particularmente útiles los polímeros de la HPMC HPMC USP2910 y USP2208, por ejemplo Methocel E5, E4M, E15M, K15M y K100M suministrados por la entidad Dow Chemical Company. En las abreviaturas antes mencionadas la designación "E" se refiere a la USP2910 mientras que "K" se refiere a la USP2208. El número de la designación se refiere a la viscosidad en una solución acuosa al 2% (p.ej. 5 designa una viscosidad de 5 cps; 15M designa una viscosidad de 15.000 cps).
Los excipientes que se podrían usar opcionalmente en la capa A de liberación prolongada son polímeros insolubles, materiales de carga solubles o insolubles, antiadherentes, agentes colorantes, lubricantes y aglutinantes adicionales. Típicos materiales de carga son por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico y almidón de maíz. Ejemplos de agentes antiadherentes, que se usan para impedir que las tabletas se peguen a la prensa para comprimir tabletas, son dióxido de silicio coloidal y talco. El estearato de magnesio, el talco y el ácido esteárico son lubricantes típicos. Agentes aglutinantes típicos son povidona y almidón de maíz.
La capa B de matriz de liberación inmediata comprende epinastina con diferentes combinaciones de excipientes. Los excipientes que se podrían usar opcionalmente en la capa B de liberación inmediata son polímeros insolubles, materiales de carga solubles o insolubles, agentes antiadherentes, lubricantes, agentes colorantes, desintegrantes y aglutinantes adicionales. Los materiales de carga típicos son por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico y almidón de maíz. Ejemplos de agentes antiadherentes, que se usan para impedir que las tabletas se peguen a la prensa para comprimir tabletas son dióxido de silicio coloidal y talco. Desintegrantes típicos son crospovidona, almidón-glicolato de sodio y crosscarmellosa de sodio. Los típicos agentes colorantes se seleccionan entre la laca con aluminio FD&C red 40 HT, sal de trisodio de ácido 2-hidroxi-1,1'-azo-naftaleno-3,6,4'-trisulfónico, eritrosina, óxidos de hierro, sal de trisodio de ácido 1-(4-sulfo-1-naftilazo)-2-naftol-6,8-disulfónico, sal de disodio de 2',4',5',7'-tetrabromo-4,5,6,7-tetracloro-fluoresceína, sal de dipotasio de 2,4,5,7-tetrayodo-3,6-dihidroxi-xanteno-9-espiro-1'-(4',5',6',7'-tetracloro-3'H-isobenzofuran-3'-ona, sal de trisodio de 3-carboxi-5-hidroxi-1-p-sulfofenil-4-p-sulfofenil-azo-pirazol, sal de disodio de ácido 6-hidroxi-5-((4-sulfofenil)azo-2-naftaleno-sulfónico y opcionalmente lacas con aluminio de éstas. El estearato de magnesio, el talco y el ácido esteárico son lubricantes típicos. Agentes aglutinantes típicos son povidona y almidón de maíz.
El agua y el etanol son ejemplos de componentes volátiles que se pueden usar en el procedimiento de preparación de ambas capas para granular polvos. Estos componentes volátiles se eliminan durante el tratamiento y por lo tanto no aparecen en el producto acabado.
El revestimiento de las tabletas es opcional, puesto que la presencia de éste no modifica de manera importante los regímenes de liberación de las sustancias activas presentes en las capas de núcleo. Es preferido la presencia del revestimiento, puesto que enmascara el sabor amargo de una de las sustancias activas e intensifica las propiedades de la forma de dosificación. A causa de esto, se podrían usar gran número de diferentes revestimientos con diferentes polímeros y plastificantes y otros excipientes, con la condición de que no modifiquen de manera importante el perfil de liberación de las sustancias activas presentes en el núcleo de tabletas. Un revestimiento típico comprende un polímero tal como hidroxipropil-metil-celulosa y un plastificante tal como polietilen-glicol. Se podrían añadir al revestimiento excipientes opcionales tales como agentes antiespumantes y opacificantes. Un ejemplo de un agente antiespumante es silicona. Ejemplos de agentes opacificantes son dióxido de titanio, talco y tintes de lacas con aluminio.
El invento se describirá adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Estos ejemplos describen ciertas realizaciones preferidas del invento. Los métodos para preparar las composiciones de acuerdo con el invento, tales como por ejemplo granulación, compresión de tabletas, revestimiento de tabletas, etc., son bien conocidos para la persona experta en el sector de la técnica. Los expertos en el sector de la técnica apreciarán que se pueden hacer en ellas diversos cambios, modificaciones y sustituciones, sin apartarse del espíritu del invento. Correspondientemente, se pretende que el invento no quede limitado a los siguientes ejemplos descritos explícitamente.
Ejemplo Nº 1 Composición Núcleo A. Primera capa 
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1 
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B. Segunda capa 
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2 
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
C. Revestimiento
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5
Método de preparación A. Primera capa
A1.
Hay que disolver la povidona en una mezcla hidroalcohólica;
A2.
Hay que mezclar el sulfato de pseudoefedrina, una porción de la celulosa microcristalina, la lactosa y el Methocel K15M durante 5-30 minutos en un mezclador apropiado.
A3.
Hay que usar una solución alcohólica o hidroalcohólica preparada con anterioridad en la operación A1, para granular la mezcla de polvos.
A4.
Hay que secar y moler el granulado de sulfato de pseudoefedrina procedente de la operación A3, usando un tamiz de tamaño apropiado.
A5.
Hay que mezclar el granulado tamizado de sulfato de pseudoefedrina con una porción de la celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal durante 3-15 minutos.
A6.
Hay que añadir estearato de magnesio y mezclar durante 3-15 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Segunda capa
B1.
Se han de hacer pasar a través de un tamiz apropiado la epinastina HCl, el Allura red AC (FD&C red 40 HT), la laca con aluminio y la celulosa microcristalina. Hay que mezclar durante 5-30 minutos en un mezclador apropiado.
B2.
Hay que añadir la lactosa y la povidona. Hay que mezclar durante 60 minutos, 15-120 minutos, en un mezclador apropiado.
B3.
Hay que añadir estearato de magnesio. Hay que mezclar durante 3-20 minutos en un mezclador apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Compresión
\quad
Hay que comprimir A y B en una apropiada máquina de compresión para tabletas de dos capas formando tabletas de tamaño apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Revestimiento
D1.
Hay que disolver el Methocel E5 y el polietilen-glicol en una cantidad apropiada de agua.
D2.
Hay que disolver el antiespumante de silicona en una cantidad apropiada de alcohol isopropílico.
D3.
Hay que añadir el componente 2.) al componente 1.) y mezclar.
D4.
Hay que revestir las tabletas con la solución de Methocel E5/polietilen-glicol procedente de la operación D3 en un aparato revestidor apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Nº 2 Composición Núcleo A. Primera capa
6
B. Segunda capa
7
8
C. Revestimiento
9
10
Método de preparación A. Primera capa
A1.
Hay que mezclar el sulfato de pseudoefedrina, la celulosa microcristalina, la lactosa, el dióxido de silicio coloidal y el HPMC K15M durante 15-30 minutos en un mezclador apropiado.
A2.
Hay que añadir el estearato de magnesio y mezclar durante 3-15 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Segunda capa
B1.
Hay que hacer pasar a través de un tamiz apropiado la epinastina HCl y la celulosa microcristalina. Hay que mezclar durante 5-30 minutos en un mezclador apropiado.
B2.
Hay que añadir la lactosa. Hay que mezclar durante 60 minutos, 15-120 minutos, en un mezclador apropiado.
B3.
Hay que añadir estearato de magnesio. Hay que mezclar durante 3-20 minutos en un mezclador apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Compresión:
\quad
Hay que comprimir A y B en una máquina apropiada de compresión de tabletas de dos capas para dar tabletas de tamaño apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Revestimiento
D1.
Hay que disolver el Methocel E5 y el polietilen-glicol en una cantidad apropiada de agua.
D2.
Hay que añadir el dióxido de titanio y el talco en una cantidad apropiada de agua y mezclar.
D3.
Hay que añadir el componente 2.) al componente 1.) y mezclar.
D4.
Hay que revestir tabletas con la solución de Methocel E5 y polietilen-glicol procedente de la operación D3, en un aparato revestidor apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Nº 3 Núcleo A. Primera capa
11
La segunda capa y el revestimiento son idénticos a como en el Ejemplo 2; el método de preparación se realizó análogamente al método bosquejado en el Ejemplo 2.
Ejemplo Nº 4 Núcleo A. Primera capa 
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12 
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La segunda capa y el revestimiento son idénticos a como en el Ejemplo 1; el método de preparación se realizó análogamente al método bosquejado en el Ejemplo 1.
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Ejemplo Nº 5 Núcleo A. Primera capa 
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13 
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La segunda capa y el revestimiento son idénticos a como en el Ejemplo 1; el método de preparación se realizó análogamente al método bosquejado en el Ejemplo 1.
Ejemplo Nº 6 Núcleo A. Primera capa
14 
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La segunda capa y el revestimiento son idénticos a como en el Ejemplo 1; el método de preparación se realizó análogamente al método bosquejado en el Ejemplo 1.
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Ejemplo Nº 7 Núcleo A. Primera capa
15 
\vskip1.000000\baselineskip
La segunda capa y el revestimiento son idénticos a como en el Ejemplo 1; el método de preparación se realizó análogamente al método bosquejado en el Ejemplo 1.
Ejemplo Nº 8 Núcleo A. Primera capa
16 
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La segunda capa y el revestimiento son idénticos a como en el Ejemplo 1; el método de preparación se realizó análogamente al método bosquejado en el Ejemplo 1.
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Ejemplo Nº 9 Núcleo A. Primera capa
17 
\vskip1.000000\baselineskip
La segunda capa y el revestimiento son idénticos a como en el Ejemplo 1; el método de preparación se realizó análogamente al método bosquejado en el Ejemplo 1.
Ejemplo Nº 10 Núcleo A. Primera capa
18 
\vskip1.000000\baselineskip
La segunda capa y el revestimiento son idénticos a como en el Ejemplo 1; el método de preparación se realizó análogamente al método bosquejado en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Nº 11 Núcleo A. Primera capa
19 
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La segunda capa y el revestimiento son idénticos a como en el Ejemplo 1; el método de preparación se realizó análogamente al método bosquejado en el Ejemplo 1.
Ejemplo Nº 12 Núcleo A. Primera capa
20 
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La segunda capa y el revestimiento son idénticos a como en el Ejemplo 1; el método de preparación se realizó análogamente al método bosquejado en el Ejemplo 1.
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Ejemplo Nº 13 Núcleo A. Primera capa
21 
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La segunda capa y el revestimiento son idénticos a como en el Ejemplo 1; el método de preparación se realizó análogamente al método bosquejado en el Ejemplo 1.

Claims (11)

1. Composiciones farmacéuticas orales que comprenden como compuestos farmacéuticamente activos una combinación de una cantidad eficaz como antihistamínica de epinastina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de una cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y que comprenden además vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, con la condición de que la composición no ha de contener ningún antagonista de leucotrienos.
2. Composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene como ingredientes activos solamente una cantidad eficaz como antihistamínica de epinastina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que proporciona una liberación prolongada de la cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina y una liberación inmediata de una cantidad eficaz como antihistamínica de epinastina.
4. Composición farmacéutica oral de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizada porque representa una tableta de dos capas.
5. Tableta de dos capas de acuerdo con la reivindicación 4, en la que una primera capa A, que proporciona la liberación prolongada de pseudoefedrina, comprende una cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y en la que una segunda capa B, que proporciona la liberación inmediata de epinastina, comprende una cantidad eficaz como antihistamínica de epinastina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Tableta de dos capas de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque adicionalmente contiene un revestimiento C de tabletas que consta de excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Tableta de dos capas de acuerdo con las reivindicaciones 4, 5 ó 6, caracterizada porque la capa A comprende una cantidad eficaz como descongestionante de pseudoefedrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de un polímero hidrófilo hinchable.
8. Tableta de dos capas de acuerdo con las reivindicaciones 4, 5, 6 ó 7, caracterizada porque el intervalo de concentraciones de la sal de pseudoefedrina está entre 5 y 240 mg/tableta y el intervalo de concentraciones de la sal de epinastina en las composiciones de acuerdo con el invento está entre 2 y 20 mg/tableta.
9. Tableta de dos capas de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizada porque la capa A comprende 120 mg de sulfato de pseudoefedrina y la capa B comprende 10 mg de epinastina-HCl.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de la rinitis alérgica, la congestión alérgica de las trompas de Eustaquio y/u otras enfermedades de origen alérgico que merecen la administración de fármacos antihistamínicos y descongestionantes, en el tratamiento, por ejemplo, del resfriamiento corriente y en el alivio sintomático asociado con síntomas de tos, resfriamiento y gripe.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento de la rinitis alérgica, la congestión alérgica de las trompas de Eustaquio y/u otras enfermedades de origen alérgico que precisan de la administración de fármacos antihistamínicos y descongestionantes, preferiblemente de la rinitis alérgica.
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