ES2323701T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden copolimeros de bloque sensibles al ph y un farmaco hidrofobo. - Google Patents
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Abstract
Un mando a distancia (1), que comprende: un copolímero de dibloque de poli(óxido de etileno) y poli((alquil)acrilato de butilo-co-ácido (alquil)acrílico); y por lo menos un agente biológicamente activo.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
copolímeros de bloque sensibles al pH y un fármaco hidrófobo.
La presente solicitud es una continuación en
parte del documento U.S. S.N. 09/877.999 en trámite, presentado el
8 de junio de 2001, cuyo contenido se incorpora en su totalidad a la
presente memoria como referencia.
La presente invención se refiera a polímeros
anfífilos sensibles a estímulos que forman agregados
supramoleculares o micelas en el intervalo de tamaño nanométrico en
condiciones favorables. Estos agregados supramoleculares o micelas
pueden ser útiles para la administración oral o parenteral de
agentes farmacéuticos hidrófobos o catiónicos.
Los copolímeros de bloque anfífilos que
presentan segmentos hidrófilos e hidrófobos óptimos se autoagregan
de manera espontánea en un entorno acuoso formando micelas o
agregados supramoleculares. Estos agregados supramoleculares
muestran una arquitectura de núcleo-corteza en la
que la parte hidrófoba forma el núcleo y la parte hidrófila forma
la corona. Recientemente, se han utilizado micelas poliméricas como
vehículos de administración de fármaco para la administración
parenteral. Los vehículos de administración de fármaco micelares
presentan varias ventajas incluyendo biocompatibilidad,
solubilización de fármacos hidrófobos en el núcleo, intervalos de
tamaño nanométricos que facilitan la extravasación del vehículo de
fármaco en el sitio de inflamación, administración específica del
sitio, etc. (véase por ejemplo Torchilin VP, J Controlled Release,
2001, 73, 137-172; Kataoka et al, Adv Drug
Deliv Rev, 2001, 47, 113-131; Jones et al,
Eur J Pharm Biopharm, 1999, 48, 101-111).
En la bibliografía se notifica un gran número de
copolímeros de bloque anfífilos, que presentan segmentos hidrófobos
e hidrófilos no iónicos y/o cargados, que forman micelas. Ejemplos
de algunos copolímeros de bloque ampliamente utilizados para la
administración parenteral incluyen poli(óxido de
etileno)-b-poli(D,L-lactida),
poli(óxido de
etileno)-b-poli(\varepsilon-caprolactona),
poli(óxido de etileno)-b-poli(ácido
aspártico),
poli(N-vinilpirrolidona)-b-poli(D,L-lactida)
etc.
La patente US nº 6.322.805 describe micelas
poliméricas de vehículo de fármaco preparadas a partir de copolímero
de bloque anfífilo que presenta un componente hidrófilo de
poli(óxido de alquileno) y un componente hidrófobo biodegradable
seleccionado de un grupo que consiste en poli(ácido láctico),
poli(ácido láctico-co-glicólico),
poli(\varepsilon-caprolactona) y un
derivado de los mismos. Estas micelas pueden solubilizar el fármaco
hidrófobo en un entorno hidrófilo.
La patente US nº 6.338.859 describe
composiciones de micelas poliméricas en las que el componente
hidrófilo incluye
poli(N-vinil-2-pirrolidona)
y el componente hidrófobo se selecciona de un grupo que consiste en
poliésteres, poliortoésteres, polianhídrido y derivados de los
mismos. El grupo poliéster puede seleccionarse de
poli(D,L-ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros
de lactida/glicolida,
poli(\varepsilon-caprolactona) y derivados
de los mismos. La composición de micelas contiene un agente
terapéutico que puede ser un compuesto antitumoral, antibiótico
hidrófobo, agente antifúngico hidrófobo, un inmunomodulador, un
fármaco antiviral, o similares.
La patente US nº 6.383.811 describe la formación
de complejos de poliiones tales como ADN con polianfolitos, es
decir, polímeros que presentan tanto restos catiónicos como
aniónicos, y la administración del complejo a la célula.
La patente US nº 6.210.717 describe una
composición que se compone de micelas poliméricas mixtas compuestas
por copolímero de poliéster-policatión anfífilo y un
copolímero de poliéster-azúcar anfífilo para la
administración de ácidos nucleicos a células huésped seleccionadas
como diana. El poliéster-policatión forma una
interacción electrostática con ácidos nucleicos polianiónicos, y el
copolímero de poliéster-azúcar dirige el complejo
de micela-ácido nucleico a células in vivo.
La patente US nº 6.429.200 describe la
administración de polinucleótidos a células utilizando micelas
inversas que pueden escindirse. Otras moléculas tales como
polímeros, y tensioactivos que contienen uniones disulfuro pueden
incluirse en las micelas de complejos para potenciar la
administración.
La patente US nº 5.510.103 describe copolímeros
de bloque que presentan los segmentos hidrófilos e hidrófobos que
forman micelas y que atrapan los fármacos hidrófobos mediante
procedimientos físicos. El segmento hidrófilo es preferentemente
poli(óxido de etileno) y el segmento hidrófobo es preferentemente
poli(L-aspartato de
\beta-bencilo) mientras que el fármaco preferido
es adriamicina.
La patente US nº 5.955.509 describe la
utilización de copolímeros de
poli(vinil-N-heterociclo)-b-poli(óxido
de alquileno) en formulaciones farmacéuticas que contienen micelas.
Estos copolímeros responden a cambios de pH en el entorno y pueden
utilizarse para administrar compuestos terapéuticos a valores de pH
inferiores. Las micelas de estos polímeros permanecen intactas a pH
neutro, por ejemplo, a pH fisiológico, mientras que liberarán el
contenido cuando se expongan a un entorno de pH inferior, tal como
el tumor.
La patente US nº 6.497.895 describe micelas
hiperramificadas que contienen un núcleo de ésteres de ácido múcico
para la encapsulación de moléculas hidrófobas. Estos polímeros son
útiles para la administración transdérmica del agente atrapado de
una manera controlada.
La patente US nº 6.387.406 describe
composiciones de los copolímeros de bloque de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)
para la administración oral de agentes biológicos.
Nishiyama et al (Pharm Res 2001, 18,
1035-1041; J Controlled Release 2001, 74,
83-94) han descrito la utilización de copolímeros
de bloque de poli(óxido de
etileno)-b-poli(\alpha,\beta-ácido
aspártico) que forman micelas mediante la interacción con un
fármaco antitumoral, específicamente cisplatino.
Aunque la mayoría de estos polímeros pueden
utilizarse para la administración oral de agentes bioactivos, de lo
que se carece en la actualidad es de polímeros anfífilos que puedan
formar agregados supramoleculares que respondan a estímulos del
entorno tales como cambio de pH, atrapando así el contenido en el
núcleo de la micela a un pH bajo, tal como el que prevalece en el
estómago, y que liberen rápidamente el contenido a un pH superior,
tal como el que prevalece en el intestino.
En la solicitud de la patente US presentada
anteriormente (S.N. 09/877,999, 8 de junio de 2001) se describe una
serie de copolímeros de dibloque ionizables útiles para la
administración de agentes bioactivos. Una serie de los polímeros en
esta solicitud de patente cumple parcialmente los requisitos
anteriores. Estos polímeros son diferentes de los dados a conocer
en la patente US nº 5.955.509 en que forman agregados
supramoleculares a pH bajo, que podrían disociarse con el aumento
en el pH por encima del pKa del grupo carboxilo. Otra característica
de estos polímeros es la presencia de grupos no ionizables e
ionizables de manera reversible en el segmento hidrófobo, en los
que puede cambiarse la hidrofobicidad controlando la ionización.
La presente invención se refiere a polímeros
útiles en combinación con composiciones farmacéuticas que contienen
por lo menos un agente biológicamente activo. Más particularmente,
la invención se refiere a copolímeros de bloque que tienen
segmentos hidrófilos e hidrófobos adecuados para, pero sin limitarse
a, la administración oral de fármacos. Más particularmente, el
segmento hidrófilo de los polímeros es no iónico y el segmento
hidrófobo contiene por lo menos un grupo carboxilo colgante
ionizable de manera reversible que confiere a los polímeros
sensibilidad al pH.
En consecuencia, un objetivo principal de la
presente invención es proporcionar un copolímero que está compuesto
por un segmento hidrófilo compuesto de poli(óxido de etileno) y un
segmento hidrófobo compuesto por monómeros de vinilo que contiene
por lo menos un grupo carboxilo colgante. Más particularmente, los
monómeros de vinilo incluidos en el polímero son ácido acrílico o
ácido metacrílico que tienen grupos carboxilo colgantes y
(alquil)acrilato de butilo en los que el segmento de butilo
puede ser una cadena lineal o ramificada. Por tanto, el segmento
hidrófobo es una mezcla de (alquil)acrilato de butilo no
ionizable y ácido (alquil)acrílico ionizable que controla la
hidrofobicidad del polímero.
Otro objetivo de la presente invención es
preparar composiciones farmacéuticas a partir de los polímeros que
se están dando a conocer atrapando por lo menos una sustancia,
preferentemente un agente biológicamente activo, que se ilustra
mediante, aunque sin limitarse a una molécula hidrófoba, una
macromolécula o compuesto catiónico tal como péptidos y proteínas
que portan residuos catiónicos. El atrapamiento puede ser de
naturaleza física (por ejemplo, interacción hidrófoba, interacción
electrostática) o química (por ejemplo, enlace covalente).
Un objetivo adicional de la presente invención
es preparar agregados supramoleculares que tienen una estructura de
núcleo-corteza, en los que el núcleo está formado
por el segmento hidrófobo, que puede disociarse y asociarse de
manera reversible en respuesta a un cambio en el pH del entorno
debido al grupo carboxilo colgante. El tamaño de estos agregados
supramoleculares puede ser de entre 5 y 1000 nanómetros formando de
ese modo una dispersión coloidal o disolución en agua. Ha de
observarse que en el texto adicional se utilizan los términos
"micelas" y "agregados supramoleculares" de manera
intercambiable y significan esencialmente estructuras que tienen un
intervalo de tamaño de entre aproximadamente 5 y 1.000
nanómetros.
Todavía otro objetivo de la presente invención
es describir procedimientos de atrapamiento de agentes hidrófobos y
moléculas catiónicas en los agregados supramoleculares dando altas
eficacias de incorporación.
Todavía un objetivo adicional de la presente
invención es utilizar estos agregados supramoleculares para la
administración de un agente bioactivo en el organismo mediante, pero
sin limitarse a, la vía oral. Con la administración oral, la
molécula hidrófoba atrapada en el núcleo del agregado supramolecular
se protegerá de las condiciones ácidas rigurosas del estómago y se
liberará en el intestino debido a la disociación de la micela a pH
alto.
Otros objetivos y ventajas de esta invención se
pondrán de manifiesto a partir de la siguiente descripción, que
incluye los ejemplos de trabajo experimentales, tomada junto con los
dibujos adjuntos en los que se explican, a título ilustrativo y
ejemplificativo, ciertas formas de realización de esta invención.
Los dibujos constituyen una parte de esta memoria e incluyen unas
formas de realización a título de ejemplo de la presente invención
e ilustran diversos objetivos y características de la misma.
La figura 1 demuestra la liberación in
vitro de progesterona de agregados supramoleculares de
PEO-b-poli(nBA_{50}-co-MAA_{50})
en función del pH;
La figura 2 demuestra el efecto del pH en la
intensidad de la luz dispersada por la disolución de
PEO-b-poli(nBA_{50}-co-MAA_{50});
La figura 3 es un gráfico de la concentración
plasmática frente al tiempo de fenofibrato tras la administración
oral de diferentes formulaciones a ratas
Sprague-Dawley.
nBA - acrilato de n-butilo;
MAA - ácido metacrílico;
EA - acrilato de etilo;
PEO - poli(óxido de etileno).
La presente invención describe composiciones
farmacéuticas que se componen de polímeros de bloque compuestos por
un poli(óxido de etileno) que forma el segmento hidrófilo y un
poli((alquil)acrilato de butilo-co-ácido
(alquil)acrílico) que forma el segmento hidrófobo; y por lo
menos un agente biológicamente activo. El peso molecular del
segmento hidrófilo puede estar en el intervalo de 200 a 80.000 Da,
más preferentemente en el intervalo de 500 a 10.000 Da, todavía más
preferentemente en el intervalo de 2.000 a 5.000 Da. Los segmentos
hidrófobos de los polímeros de la presente invención están
compuestos por (alquil)acrilato de butilo y ácido
(alquil)acrílico, en los que la cadena de alquilo está
compuesta por desde 0 hasta 10 átomos de carbono, inclusive, más
preferentemente con 0 ó 1 átomo de carbono. El segmento de butilo
del (alquil)acrilato de butilo puede ser una cadena lineal o
ramificada incluyendo sin limitación grupos n-butilo
y terc-butilo. La razón en moles del
(alquil)acrilato de butilo:ácido (alquil)acrílico en
el segmento hidrófobo está en el intervalo de 5:95 a 95:5, más
preferentemente en el intervalo de 30:70 a 70:30. La longitud del
segmento hidrófobo puede estar en el intervalo de 200 a 50.000, más
preferentemente en el intervalo de 500 a 80.000 Da.
Los copolímeros de bloque anfífilos presentan
una tendencia a autoagregarse en agua formando micelas. Con la
micelización, el segmento hidrófobo forma un núcleo y el segmento
hidrófilo forma la corona de las micelas. El núcleo de estas
micelas puede utilizarse como un depósito de compuestos hidrófobos
que los protegen del entorno externo. Si el segmento hidrófobo del
polímero contiene restos ionizables de manera reversible, entonces
podría manipularse la hidrofobicidad del segmento controlando la
ionización del resto. Los polímeros de la presente invención
difieren de otros copolímeros de bloque en este aspecto. En los
polímeros de la presente invención, el segmento hidrófobo está
compuesto por la mezcla de dos monómeros, siendo uno de ellos
(alquil)acrilato de butilo, que confiere hidrofobicidad al
segmento. El monómero de (alquil)acrilato de butilo es más
preferentemente acrilato de butilo o metacrilato de butilo. El otro
monómero, el ácido (alquil)acrílico presenta un grupo
carboxilo colgante que puede ionizarse de manera reversible
cambiando el pH del entorno. Por tanto, cuando el pH del entorno
está por debajo del pKa del grupo carboxilo, seguirá estando en su
mayor parte en la forma ionizada y conferirá hidrofobicidad al
segmento. Esto da como resultado la agregación espontánea de las
cadenas poliméricas formando agregados supramoleculares o micelas
estables en el entorno acuoso. Sin embargo, cuando el pH del
entorno aumenta por encima del pKa del grupo carboxilo, su
ionización conferirá hidrofilicidad al segmento hidrófobo. Esto
puede dar como resultado la disociación de la micela. El monómero de
ácido (alquil)acrílico es más preferentemente ácido acrílico
o ácido metacrílico.
Estos agregados supramoleculares están en el
intervalo de tamaño de desde 5 hasta 1000 nanómetros. Los fármacos
hidrófobos se incorporan en el núcleo de tales agregados
supramoleculares mediante procedimientos que conoce un experto
habitual en la materia (véase por ejemplo Lavasanifar et al J
Controlled Release 2001, 77,155-60; Kohori et J
Controlled Release 2002,78,155-63). La manipulación
de la composición del segmento hidrófobo da como resultado la
variación en la hidrofobicidad del polímero permitiendo el control
de las eficacias de incorporación de los fármacos hidrófobos. Se
obtienen cargas en el intervalo del 0,1 al 50% p/p, más
preferentemente en el intervalo del 1 al 20% p/p de fármacos
hidrófobos utilizando diferentes procedimientos de carga de
fármacos.
Se utilizan copolímeros de bloque de la presente
invención para preparar composiciones farmacéuticas que contienen
moléculas hidrófobas. Ejemplos no limitativos de las moléculas
hidrófobas incluyen agentes hipolipidémicos tales como fenofibrato,
agentes contra el cáncer tales como doxorubicina, paclitaxel,
docetaxel, camptotecina, acetato de megestrol, tenipósido,
etopósido, agentes antihipertensores tales como candesartán
cilexetilo, agentes inflamatorios no esteroideos tales como
indometacina, celecoxib, agentes antivirales tales como retinovir,
amprenavir, indinavir, efavirenz, agentes inmunosupresores tales
como ciclosporina A, sirolimús, tacrolimús y agentes similares que
pertenecen a otras clases terapéuticas.
En una forma de realización alternativa de la
presente invención, el segmento de poli((alquil)acrilato de
butilo-co-ácido (alquil)acrílico) del
polímero portará una carga negativa a un pH por encima del pKa de
los grupos carboxilo y formará complejos con moléculas catiónicas
incluyendo sin limitación policationes, péptidos y proteínas que
portan residuos catiónicos mediante interacciones electrostáticas.
Esto dará como resultado la neutralización de cargas parcial o
completa de la carga del polímero y/o la molécula catiónica formando
de ese modo agregados supramoleculares o micelas. El catión o la
molécula policatiónica se atrapará en el núcleo de tales agregados
supramoleculares. La expresión "residuos catiónicos" se refiere
a los grupos funcionales que confieren carga positiva a la molécula
tales como aminoácidos catiónicos, por ejemplo, lisina, arginina,
histidina u otros grupos funcionales tales como grupos amino
primario, secundario, terciario o cuaternario presentes en la
molécula.
Los complejos de poli(óxido de
etileno)-bloque-poli(acrilato
de n-butilo-co-ácido metacrílico)
con poli-1-lisina se preparan en
una disolución tampón a pH 7,4. Se obtienen agregados
supramoleculares que presentan una distribución de tamaño unimodal
dentro del intervalo de tamaño de 20 a 50 nm dependiendo del peso
molecular de la poli-1-lisina y la
composición del polímero. Por otro lado, los complejos de poli(óxido
de
etileno)-bloque-poli(acrilato
de etilo-co-ácido metacrílico) con
poli-1-lisina en tampón a pH 7,4 dan
como resultado la formación de agregados que presentan una
distribución de tamaño multimodal con tamaños por encima de
aproximadamente 200 nm.
Todavía en otra forma de realización de la
presente invención, se utilizan copolímeros de bloque para formar
complejos de coordinación estables con agentes biológicamente
activos ilustrados como compuestos metálicos tales como cisplatino,
carboplatino por encima del pKa de los grupos carboxilo.
La presencia de (alquil)acrilato de
butilo en el segmento hidrófobo desempeña varios papeles cruciales
en la formación de agregados supramoleculares estables. Confiere
hidrofobicidad a la cadena de polímero, que es una de las fuerzas
motrices importantes en la autoagregación de cadenas poliméricas.
También aumenta la incorporación de fármacos hidrófobos en los
agregados supramoleculares. Se sabe bien que los grupos ácido
carboxílico forman complejos con enlaces de hidrógeno intra y/o
intermoleculares con el oxígeno presente en la cadena de poli(óxido
de etileno) (véase por ejemplo Donini et al, Int J Pharm,
2002.245, 83-91; Lele et al, J. Controlled
Release, 2000, 69, 237-248). Esto da como resultado
la formación de grandes agregados o algunas veces la precipitación
del complejo. Este problema podría ser posible en polímeros de
poli(óxido de
etileno)-bloque-poli(ácido
aspártico) (Nishiyama et al Pharm Res 2001, 18,
1035-1041; Yokoyama et al J Controlled
release 1996, 39, 351-356). Era evidente en
polímeros que presentaban la composición poli(óxido de
etileno)-bloque-poli(ácido
metacrílico) tal como se notificó anteriormente (Ranger et al
J Polymer Science: parte A: Polymer Chemistry, 2001, 39,
3861-3874). Un procedimiento para vencer este
problema es incorporando monómeros hidrófobos tales como acrilato
de etilo en el segmento hidrófobo, tal como se da a conocer en la
solicitud de patente US anterior (09/877.999, 8 de junio de
2001).
Según la invención que se está dando a conocer,
se observó que podrían obtenerse polímeros con características
mejoradas incorporando (alquil)acrilato de butilo en el
segmento hidrófobo. Una de las principales ventajas de los
polímeros según la presente invención es la presencia de la cadena
de butilo del (alquil)acrilato de butilo que minimiza
enormemente la formación de tales complejos con enlaces de hidrógeno
y puede evitar la formación de agregados. Esto ayuda a la formación
de agregados supramoleculares estables que presentan un intervalo
de tamaño uniforme.
Por ejemplo, poli(óxido de
etileno)-bloque-poli(acrilato
de n-butilo-co-ácido metacrílico)
con una razón en moles de 50:50 de acrilato de
n-butilo:ácido metacrílico que presenta un peso
molecular de aproximadamente 5.300 Da forma micelas de 30 nm a pH
5,0 mientras que poli(óxido de
etileno)-bloque-poli(acrilato
de etilo-co-ácido metacrílico) con una razón en
moles de 50:50 de acrilato de etilo:ácido metacrílico que presenta
un peso molecular de aproximadamente 5.100 Da forma micelas de 120
nm a pH 5,0, que posiblemente son agregados de varias micelas.
Una vía oral es la vía de administración más
preferida para un agente farmacéuticamente activo. Para la
administración oral, las composiciones pueden utilizarse en forma
de comprimidos, cápsulas, polvos, pastillas para chupar,
disoluciones, suspensiones, jarabes, elixires y similares. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran
por vía oral. Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse también mediante varias vías
distintas, incluyendo sin limitación, por vía rectal, por vía
vaginal, por vía tópica, por vía pulmonar, por vía parenteral,
incluyendo pero sin limitarse a vía intravenosa, intraarterial,
intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
Los polímeros de la presente invención pueden
modificarse para unirse a ligandos de selección como objetivo tales
como lectina, anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, péptidos,
vitaminas o moléculas de azúcar.
\vskip1.000000\baselineskip
En todo el texto adicional, las cifras que
aparecen como subíndice en la composición de polímero indican la
razón en moles de ese monómero presente en el segmento hidrófobo del
polímero.
\newpage
Ejemplo
1
Se utilizó progesterona como fármaco hidrófobo
modelo para evaluar el efecto del pH sobre la liberación de fármaco
de agregados supramoleculares. Se cargó
^{3}H-progesterona en los agregados
supramoleculares de
PEO-b-poli(nBA_{50}-co-MAA_{50})
de peso molecular 5300 Da mediante el procedimiento de moldeado de
película por colada. En resumen, se disolvieron 10 mg de polímero, 1
mg de progesterona y 1 \muCi de
^{3}H-progesterona en una mezcla de
diclorometano, etanol y agua en un vial para centelleo. Se
evaporaron los disolventes a presión reducida para colar una
película de polímero y fármaco sobre la superficie de vidrio. Se
hidrató la película con agua para obtener los agregados
supramoleculares, se filtró esta disolución a través de un filtro de
2 \mum para separar el fármaco precipitado.
Para el estudio de liberación in vitro,
se cargó la disolución de agregados supramoleculares cargados con
progesterona en una bolsa de diálisis (límite de peso molecular
6000-8000 Da) y se puso la bolsa en un vaso de
precipitados que contenía 200 ml de líquido gástrico simulado, pH
1,2 mantenido a 37ºC. Se agitó magnéticamente el medio de
liberación. Tras 2 horas, se ajustó el pH del medio a 7,2 mediante
la adición de hidróxido de sodio y dihidrogenofosfato de potasio.
Durante todo el experimento de liberación, se extrajeron
periódicamente muestras de 1 ml de medio de liberación para medir la
radiactividad de ^{3}H-progesterona. Como
control, se midió también la liberación de
^{3}H-progesterona de los agregados
supramoleculares a pH 1,2, pH 7,2 y a pH 1,2 en ausencia de
polímero. Los resultados del experimento de liberación se muestran
en la en la figura 1.
Tal como se muestra en la figura 1, la
progesterona se libera rápidamente en ausencia de polímero a pH 1,2,
lo que sugiere que la bolsa de diálisis no forma una barrera para
la liberación de fármaco. Además, la liberación de progesterona de
agregados supramoleculares de
PEO-b-poli(nBA_{50}-co-MAA_{50})
es muy rápida a pH 7,2, mientras que es lenta a pH 1,2. Por otro
lado, cuando se cambia el pH del medio de liberación desde 1,2 hasta
7,2 después de 2 horas, la tasa de liberación aumenta
significativamente. Esto evidencia la disociación dependiente del
pH de los agregados supramoleculares. A pH 1,2, el polímero existe
en forma de agregados supramoleculares debido a grupos carboxilo no
ionizados y el fármaco se libera lentamente del núcleo de los
agregados supramoleculares. Sin embargo, cuando aumenta el pH hasta
7,2, se ionizan los grupos carboxilo dando como resultado la
disociación de los agregados supramoleculares y se libera el
fármaco rápidamente.
Para apoyar estos datos, se estudió el
comportamiento de agregación dependiente del pH de
PEO-b-poli(nBA_{50}-co-MAA_{50})
utilizando dispersión de luz dinámica. Se prepararon disoluciones
de polímero (0,5 mg/ml) en tampón universal citrato - fosfato y se
ajustó el pH a entre aproximadamente 2,2-7,0. Se
midió la intensidad de la luz dispersada de estas disoluciones a
diferente pH a 25ºC y un ángulo de 90º y se representó en función
del pH. Los resultados se muestran en la figura 2.
A partir de la figura 2, es evidente que la
intensidad de luz dispersada es despreciable a pH por encima de
~5,5 mientras que cuando el pH disminuye por debajo de 5,5, la
intensidad aumenta significativamente sugiriendo la asociación de
cadenas poliméricas. Esto indica que por debajo de pH 5,5 el
polímero está presente en forma de agregados supramoleculares. El
tamaño de estos agregados supramoleculares está en el intervalo de
30-100 nm dependiendo del pH del entorno.
Ejemplo
2
Se utilizó fenofibrato (FNB) como fármaco
hidrófobo poco soluble en agua modelo para evaluar el efecto de la
incorporación de fármaco en agregados supramoleculares sobre la
biodisponibilidad tras la administración oral a ratas. En una serie
de experimentos, se estudió la incorporación de FNB en diferentes
polímeros de
PEO-b-poli(EA-co-MAA)
y
PEO-b-poli(nBA_{50}-co-MAA_{50})
mediante procedimientos de moldeado de película por colada y en
emulsión. La carga de FNB fue mayor en los polímeros de
PEO-b-poli(nBA_{50}-co-MAA_{50}).
Por tanto se utilizaron estos polímeros para evaluar la
biodisponibilidad relativa de agregados supramoleculares cargados
con FNB en ratas Sprague-Dawley.
El estudio se realizó sobre 3 formulaciones de
fenofibrato, concretamente agregados supramoleculares con FNB,
formulación convencional de FNB y FNB resuspendido. Se prepararon
agregados supramoleculares cargados con FNB a partir de
PEO-b-poli(nBA_{50}-co-MAA_{50})
de peso molecular de aproximadamente 5300 Da mediante procedimiento
de moldeado de película por colada. El tamaño de los agregados
supramoleculares estaba en el intervalo de aproximadamente
100-300 nm. Se preparó la formulación convencional
de FNB suspendiendo el polvo de la cápsula Lipidil Macro®
(Fournier) en disolución de carboximetilcelulosa sódica al 0,5% p/v
(CMC Na) para obtener una suspensión uniforme. También se suspendió
polvo de FNB (Sigma) en disolución de CMC Na al 0,5% p/v para
preparar la formulación de FNB resuspendido que actúa como control
negativo.
Se dividieron las ratas en 3 grupos de 6
animales cada uno. Se sometieron a ayuno las ratas durante la noche
y se alimentaron con dieta convencional a lo largo del estudio. Se
administró cada formulación por vía oral a una dosis de 7,5 mg/kg a
6 ratas de un grupo. Se extrajo sangre periódicamente de cada rata,
se separó el plasma y se almacenó a -80ºC hasta otra utilización.
Se determinó el contenido en FNB del plasma y se representó frente
al tiempo, cuyos resultados se muestran en la figura 3.
Los resultados muestran que FNB incorporado en
agregados supramoleculares da como resultado el nivel de plasma
pico más alto, es decir, 10,9 \mug/ml en comparación con 8,4
\mug/ml para la formulación convencional. Además, se alcanzó
t_{máx} rápidamente mediante agregados supramoleculares cargados
con FNB en comparación con la formulación convencional. En total,
la biodisponibilidad relativa de FNB se potenciaba en un 19% con el
atrapamiento en agregados supramoleculares en comparación con la
formulación de FNB convencional, y la potenciación de la
biodisponibilidad fue del 133% en comparación con el polvo de FNB
resuspendido. Esta potenciación en la biodisponibilidad relativa se
debe posiblemente a la liberación del fármaco de agregados
supramoleculares en el intervalo de tamaño nanoscópico, lo que
aumenta la tasa de disolución del fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se utilizó
poli-1-lisina (PLL) de peso
molecular 16.100 como un compuesto catiónico modelo para la
formación de micelas de poliiones con copolímeros
PEO-b-P(EA50-co-MAA_{50})
y
PEO-b-P(nBA_{50}-co-MAA_{50})
con pesos moleculares de 5.100 y 5.700 Da, respectivamente.
Polímero: Se utilizaron razones de carga (-/ +) de PLL
(moles:moles) de 1:1 y 2:1 para la formación de complejos. Se
prepararon disoluciones madre de polímero y PLL (peso molecular
16.100) que presentaban una concentración de 2,5 mg/ml en tampón
fosfato (pH 7,4) y se mezclaron a temperatura ambiente para obtener
una concentración final de polímero de 1 mg/ml. Se filtró la
disolución a través de un filtro de 0,2 \mum y se realizaron
mediciones de tamaño a 25ºC utilizando dispersión de luz dinámica
(DLS). Los resultados se muestran en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la tabla 1 muestran que la
complejación de PLL con
PEO-b-P(EA_{50}-co-MAA_{50})
a diferentes razones de carga da como resultado la formación de
agregados relativamente grandes que podrían atribuirse a los
enlaces de hidrógeno entre la cadena de poli(óxido de etileno) y
grupos carboxilo. Por el contrario, la complejación de PLL con
PEO-b-P(nBA_{50}-co-MAA_{50})
a razones similares da como resultado la formación de micelas que
presentan una distribución de tamaño unimodal y bajos índices de
polidispersidad. Se obtienen complejos similares con PLL de
diferentes pesos moleculares.
\newpage
Ejemplo
4
Se utilizó clorhidrato de verapamilo como
fármaco catiónico modelo. Se mezclaron disoluciones de
PEO-b-P(nBA_{50}-co-MAA_{50})
y clorhidrato de verapamilo en tampón universal para obtener una
concentración final de polímero de 0,5 mg/ml y una concentración de
clorhidrato de verapamilo de 0,8 mg/ml. Se ajustó el pH de la
disolución pH a 6,1 y se midió el tamaño utilizando DLS. Se
obtuvieron micelas de complejos de poliiones de 38 \pm 10,3
nm.
Todas las patentes y publicaciones mencionadas
en esta memoria son indicativas de los niveles de los expertos en
la materia a los que pertenece la invención. Todas las patentes y
publicaciones se incorporan en la presente memoria como referencia
en el mismo grado que si se indicara específica e individualmente
que se incorpora como referencia cada publicación individual.
Debe entenderse que aunque se ilustra una
determinada forma de la invención, no debe limitarse a la forma o
disposición específicas de las partes descritas y mostradas en la
presente memoria. Resultará evidente para los expertos en la
materia que pueden realizarse diversos cambios sin apartarse, por
ello, del alcance de la invención y no debe considerarse que la
invención se limita a lo que se muestra y describe en la memoria y
en los dibujos.
Claims (23)
1. Composición farmacéutica que comprende:
- un copolímero de dibloque de poli(óxido de etileno) y poli((alquil)acrilato de butilo-co-ácido (alquil)acrílico); y por lo menos un agente biológicamente activo.
2. Polímero según la reivindicación 1, en el que
dicho segmento de poli(óxido de etileno) presenta un peso molecular
en el intervalo comprendido entre 200 y 80.000 Da.
3. Polímero según la reivindicación 1, en el que
dicho segmento de poli((alquil)acrilato de
butilo-co-ácido (alquil)acrílico) presenta
un peso molecular en el intervalo comprendido entre 200 y 80.000
Da.
4. Polímero según la reivindicación 1, en el que
dicho alquilo es una cadena de alquilo que presenta desde 0 hasta
10 átomos de carbono.
5. Polímero según la reivindicación 1, en el que
dicha parte de butilo del (alquil)acrilato de butilo es una
cadena lineal o ramificada.
6. Polímero según la reivindicación 1, en el que
dicho (alquil)acrilato de butilo:ácido
(alquil)acrílico está en una razón molar en el intervalo
comprendido entre 5:95 y 95:5.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho polímero de dibloque es poli(óxido
de
etileno)-bloque-poli(acrilato
de n-butilo-co-ácido metacrílico)
que presenta una razón molar de acrilato de
n-butilo:ácido metacrílico de 50:50.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en forma de agregados supramoleculares o
micelas.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que dichos agregados supramoleculares o
micelas están en un intervalo de tamaño comprendido entre 5 y 1.000
nanómetros.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que dichos agregados supramoleculares se
asocian o disocian de manera reversible en respuesta a cambios de
pH del entorno.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la tasa de liberación de dicho agente
biológicamente activo aumenta con el aumento de pH.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que el agente biológicamente activo es un
fármaco hidrófobo incorporado en dichos agregados supramoleculares
mediante procedimientos físicos o químicos.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que el fármaco hidrófobo es
fenofibrato.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que el agente biológicamente activo es un
catión o policatión.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que dicho policatión es un péptido o una
proteína que soporta residuos catiónicos.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que el catión o policatión interacciona de
manera electrostática con dichas unidades de ácido
(alquil)acrílico.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que el catión es clorhidrato de
verapamilo.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que el agente biológicamente activo forma
unos complejos de coordinación de metal con dichas unidades de
ácido (alquil)acrílico.
19. Composición farmacéutica según la
reivindicación 18, en la que el agente biológicamente activo es
cisplatino.
20. Composición farmacéutica según la
reivindicación 18, en la que el agente biológicamente activo es
carboplatino.
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que la incorporación de un fármaco
hidrófobo en los agregados supramoleculares potencia la
biodisponibilidad del fármaco hidrófobo tras la administración
oral.
22. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, que se administra por vía oral, intravenosa,
intraarterial, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, rectal,
vaginal o tópica.
23. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, que presenta un ligando de selección como objetivo
sobre una superficie de la misma.
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