ES2323733T3 - Metodo para modificar un sistema macromolecular. - Google Patents
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Abstract
Método para modificar una macromolécula, el método incluyendo los pasos de (i) proveer la macromolécula; (ii) proveer un compuesto de la fórmula general (I): ** ver fórmula** N es un grupo amino primario protegido con el grupo de protección P, donde el grupo de protección implica ambas valencias libres del grupo amino primario; m es un número entero del 1-12 y N es un número entero del 1-2000; R 1 y R 2 son independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C 1-4; y X es un grupo reactivo seleccionado de grupos reactivos que contienen oxetano y grupos reactivos que contienen oxirano; y (iii) dejar que el compuesto de la fórmula general (I) reaccione con las macromoléculas, para formar injertos en la macromolécula.
Description
Método para modificar un sistema
macromolecular.
La invención se refiere a métodos de
modificación de una macromolécula, en particular una matriz de
polímero, mediante la funcionalización con entidades moleculares
que comprenden una fracción reactiva, un brazo espaciador de óxido
de alquileno y un grupo funcional que comprende una amina primaria
protegida.
Hay una necesidad creciente de hacer una
funcionalización específica de varios sistemas macromoleculares (en
resumen, macromoléculas) incluyendo biomoléculas grandes y
materiales poliméricos. Una amina primaria es un grupo funcional muy
versátil, que puede ser usado tanto como punto de partida para
varias reacciones químicas como para modificar las propiedades
fisioquímicas del sistema macromolecular.
Para muchas aplicaciones, se requiere además
tener el grupo funcional fijado al sistema macromolecular mediante
un largo brazo espaciador de productos químicos para asegurar el
acceso óptimo al grupo funcional. Los óxidos polialquilenos u
oligoalquilenos representan una familia de fragmentos moleculares
que pueden ser usados para este tipo de brazos funcionales,
mientras que exponen una alta compatibilidad con ambientes
biológicos o químicos dependiendo de la aplicación.
Los sistemas macromoleculares donde las
entidades moleculares de este tipo son útiles para formar productos
funcionalizados con amina, incluyen moléculas biológicas tales como
proteínas y nucleótidos, materiales rebordeados para la síntesis
peptídica, resinas para cromatografía, materiales poliméricos para
la filtración, así como capas superficiales para el uso en
componentes medicinales, componentes para el diagnóstico in
vivo o in vitro, sistemas analíticos, etc.
En la literatura, hay varios métodos para
introducir aminas primarias como grupos funcionales en resinas de
polímero usadas para aplicaciones tales como síntesis de fase
sólida o cromatografía. La mayor parte de estos métodos fijan el
grupo amino en el esqueleto del polímero bien directamente o
mediante un enlazador corto (menos de 10 átomos). Algunos ejemplos
de esto son la reacción directa de una ftalimida deprotonada con un
haluro de alquilo primario seguido de hidracinolisis de la imida, y
la reacción de azida con haluros de alquilo o tosilatos seguida de
una reducción. También se ha demostrado que la reacción de
bromoetil ftalimida con fracciones de alcóxido en la macromolécula
seguida de hidracinolisis es útil en algunos casos. En algunos
casos, la funcionalidad de amina primaria ha sido obtenida como un
grupo funcional terminal en un largo brazo espaciador de alcóxido
fijado a una resina de polímero. En estos casos, la amina primaria
- fracción de brazo espaciador de alcóxido, se forma de una forma
gradual, es decir, el brazo espaciador de alcóxido se une seguido
de la fijación de la amina primaria al brazo espaciador de alcóxido
usando reacciones como se ha descrito anteriormente. La química
implicada en los métodos descritos anteriormente requiere
condiciones bastante duras que frecuentemente son incompatibles con
los sistemas macromoleculares. Especialmente las macromoléculas
biológicas son degradadas, pero también las resinas usadas para la
cromatografía se pueden dañar bajo condiciones de este tipo. En el
último caso esto es especialmente importante para las resinas
macroporosas donde la dura condición alterará la porosidad de las
resinas. Además, las reacciones mencionadas raramente son
cuantitativas, lo que da lugar a que aumenten los productos
derivados indeseados.
Existen ejemplos de óxidos de alquileno
asimétricos obtenidos de etilenoglicol donde un grupo terminal es
una amina y otro grupo terminal es un hidróxido. Estos compuestos
principalmente existen como versiones cortas oligoméricas donde la
separación de los óxidos de alquileno simétricos es posible. Además,
el alto coste de producción de estas moléculas y la dificultad de
convertir selectivamente la funcionalidad de hidroxi en un grupo
reactivo que puede ser reaccionado con una sistema macromolecular
limita totalmente la aplicabilidad industrial de estos compuestos
para la funcionalización de sistemas macromoleculares.
Algunos ejemplos de polietilenoglicoles
asimétricos preparados por etoxilación directa de una etanolamina
con una amida o grupo de protección de imida han sido descritos en
la bibliografía.
Lange y Wahl (Bull. Chim. Soc. Fr. 1951,
340-342) describieron la etoxilación de
N-acetiletanoamina formando derivados mono y
dietoxilados. Lontjens y otros (Polym. Bull. 30, 1993 págs.
489-494) describen la síntesis de politilenoglicoles
monoamínicos en un proceso de etoxilación con altas temperaturas,
que crea varios subproductos. Y-I Huang (J. polym.
Sci. 23, 1985, págs. 795-799) describe la
etoxilación de una base Shiff de benzaldehido de etanolamina
seguida de hidrólisis al polietilenoglicol
monoamino-sustituido. En estos dos últimos ejemplos,
el producto fue reaccionado mediante la amina primaria para formar
entidades poliméricas dejando un grupo hidróxilo libre. En ningún
caso se obtuvo un derivado de amina primaria.
Por lo tanto, hay una necesidad en la técnica de
entidades moleculares, que permitan la funcionalización eficaz y
económica de sistemas macromoleculares con un brazo espaciador de
alcóxido y una funcionalidad de amina primaria.
La figura 1 ilustra la preparación del compuesto
de la fórmula general (I); m es 1, n en la figura 1 se corresponde
con n-1 en la fórmula (I), y Z en la figura 1 se
corresponde con X en la fórmula (I).
La presente invención se refiere a un método
para modificar una macromolécula, en particular una matriz de
polímero, por ej. matrices de polímero usadas como soportes sólidos
para síntesis, al igual que para objetivos cromatográficos.
En particular, la presente invención se refiere
a un método para modificar una macromolécula, en particular una
matriz de polímero, el método incluyendo los pasos de
(i) proveer la macromolécula (p. ej. matriz de
polímero);
(ii) proveer un compuesto de la fórmula general
(I):
donde
- \quad
- N es un grupo amino primario protegido con el grupo de protección P, donde el grupo de protección implica ambas valencias libres del grupo amino primario;
- \quad
- m es un número entero de 1-12 y n es un número entero de 1-2000;
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4}; y
- \quad
- X es un grupo reactivo; y
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) dejar que el compuesto de la fórmula
general (I) reaccione con la macromolécula (p. ej. matriz de
polímero), para formar injertos en dicha macromolécula.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto útil para la modificación de
macromoléculas, en particular matrices de polímero, puede ser
representado por compuestos de la fórmula general (I):
donde
- \quad
- N es un grupo amino primario protegido con el grupo de protección P, donde el grupo de protección implica ambas valencias libres del grupo amino primario;
- \quad
- m es un número entero de 1-12 y N es un número entero de 1-2000;
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4}; y
- \quad
- X es un grupo reactivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará que los compuestos de la fórmula
general (I) son del tipo de poli(oxialquileno)"amino
protegido". Por lo tanto, los métodos son adecuados para
introducir en macromoléculas (por ej. matrices de polímero) un grupo
amino primario mediante un enlazador generalmente hidrofílico.
Los compuestos de la fórmula general (I)
comprenden una fracción {P}-N, representando un grupo amino
primario protegido con el grupo de protección P, donde el grupo
protección implica ambas valencias libres del grupo amino
primario.
Los grupos de protección que implican ambas
valencias libres del grupo amino primario son normalmente del tipo
imida [(RC(=O))_{2}N-] y del tipo imina
[R-C=N-].
Por ejemplo, los grupos de protección del tipo
imida pueden ser aquellos seleccionados de anhídridos
succínicos/ácidos succínicos (succinimidas) y anhídridos
ftálicos/ácidos ftálicos (ftalimidas).
En una forma de realización habitualmente
preferida, el grupo de protección es del tipo imida. Habitualmente
la mayoría de grupos de protección preferidos son anhídridos
succínicos/ácidos succínicos (succinimidas) y anhídridos
ftálicos/ácidos ftálicos (ftalimidas), en particular anhídridos
ftálicos/ácidos ftálicos (ftalimidas).
- \quad
- m es un número entero de 1-12, p. ej. 1-6, tal como 1-4, o 1-3, 6 1-3, ó 1-2, en particular 1. n es un número entero de 1-2000, más habitual de 1-100, 6 1-50, 0 1-10 o 1-8, tales como 1-6, 0 1-5, 6 1-4, 0 1-3, 1-2, 0 2-6, 6 2-4, 0 1.
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
- \quad
- El alquilo C_{1-4} abarca metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terbutilo y (2-metil)-prop-1-il.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos concretos son aquellos donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y
metilo, por consiguiente, los compuestos que tienen fragmentos de
etilenoglicol y de propilenoglicol. Las formas de realización
habitualmente más preferidas son aquellas donde todos los R^{1} y
R^{2} son hidrógeno, es decir, corresponden a compuestos que
tienen fragmentos de etilenoglicol.
El grupo reactivo está diseñado para ser capaz
de reaccionar con funcionalidades simples en la macromolécula (por
ej. matriz de polímero), por ej. aminas, funcionalidades de alcohol
y de tiol, posiblemente tras la activación de tales grupos. Para
este propósito, pueden usarse grupos reactivos que contienen éter
cíclico pequeño tales como oxiranos (epóxidos) y oxetanos, pero
también pueden usarse grupos funcionales tales como isocianatos,
ácidos carboxílicos, cloruros de ácido o compuestos vinílicos
activados. Algunos ejemplos concretos son los grupos reactivos que
contienen oxiranos y oxetanos de los cuales un oxirano adecuado
conteniendo grupos reactivos (X) puede ser el derivado de
epiclorohidrina (ver ejemplo 5). Un ejemplo alternativo de un grupo
reactivo es un ácido carboxílico que contiene un grupo reactivo,
por ej. como se ilustra en el Ejemplo 7. Para estos dos ejemplos, un
grupo CH2 se incluye como una parte del grupo reactivo X, cf.
CH_{2}(O)CHCH_{2} - en el Ejemplo 5 y
HOOCCH_{2} - en el Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida de la
invención, la entidad molecular se forma mediante la
polialcoxilación de una hidroxialquilamina protegida en N, seguida
de la fijación de la fracción reactiva mediante un enlace
C-O. Esta es una vía rentable para los óxidos de
polialquileno asimétricos, en la que mediante la selección
cuidadosa de catalizadores y tiempo de reacción se puede conseguir
el buen control de la longitud de cadena y pureza. Además, variando
el contenido de óxidos de alquileno tales como óxido de etileno y
óxido de propileno puede controlarse la estructura molecular e
hidrofilicidad del producto.
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El punto de partida para esta síntesis es la
hidroxialquilamina protegida (b). Los ejemplos de alquilaminas
simples y útiles incluyen etanolamina,
3-hidproxipropilamina,
2-hidroxipropilamina. También pueden usarse aminas
más complejas tales como 3
oxi-5-hidroxi-1-pentanamina
o 4-hidroximetil-benzilamina.
El grupo amino en la hidroxialquilamina (a) está
protegida con un grupo de protección que permite la etoxilación y
fijación posterior de la fracción reactiva. Los grupos de
protección tales como imidas, amidas, iminas o derivados de urea son
bastante útiles para este propósito. La ftalimida amina protegida
formada de etanolamina y anhídrido ftálico está disponible
comercialmente a gran escala. En comparación con la protección de
amida simple, tiene la ventaja de que no queda hidrógeno en el
átomo de nitrógeno y como resultado es estable hacia el ataque
nuclefílico en transformaciones posteriores. Esto es particularmente
importante puesto que el protón de amida en aminas protegidas con
amida regulares tiene una concentración de ácido similar a la del
grupo hidroxi terminal en el polialcóxido, lo que da lugar a que
aumenten las reacciones de sustitución mal definidas.
Una vez que el grupo amino es protegido, el
grupo de hidroxi libre puede ser reaccionado con oxiranos en
presencia de un catalizador para formar el derivado de polialcóxido
(c). Comúnmente los oxiranos usados incluyen óxido de etileno y
óxido de propileno o mezclas derivadas. La selección del
catalizador y las condiciones de reacción son particularmente
importantes. Las condiciones previamente proporcionadas para la
reacción entre 2-hidroxietilpftalimida y óxido de
etileno implican altas concentraciones de catalizador de hidróxido
de sodio y temperaturas por encima de los 160ºC, condiciones que
invariablemente dan lugar a que aumenten los productos muy
coloreados con unas variaciones de peso molecular grandes y niveles
altos de impurezas. Como se ejemplifica en esta patente, la
disminución de la temperatura y la concentración de catalizador dan
productos de pureza aceptable. La aplicación de catalizadores a
base de lantano o lantánido dan productos muy puros, casi
incoloros, con distribución escasa del peso molecular.
Los polialcóxidos basados en óxidos de etileno
son muy hidrofílicos y biocompatibles. El uso de óxido de propileno
en vez de óxido de etileno produce moléculas que son relativamente
menos solubles en agua y presenta algún grado de interacción
hidrofóbica con biomoléculas. Los dos monómeros pueden ser
copolimerizados para confeccionar la hidrofilicidad incluso más
aún.
El polialcóxido derivado es entonces
funcionalizado con una fracción reactiva para formar la entidad
molecular deseada, que se utiliza para modificar sistemas
macromoleculares. La fracción reactiva debería ser capaz de
reaccionar con grupos funcionales en el sistema macromolecular tales
como aminas, alcoholes, tioles, etc. como se ha mencionado
anteriormente.
La presente invención proporciona - en una forma
de realización - un método para la preparación de un compuesto de
la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde {P}-N es un grupo ftalimido,
m es un número entero de 1-12, n es un número entero
de 1-2000, R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno, y
X es un grupo reactivo, dicho método comprendiendo las fases
de:
- (a)
- proveer un \alpha-hidroxi-\omega-amino-alcano C_{2-13} protegido en N por un ftalimido;
- (b)
- hacer reaccionar dicho alcano con óxido de etileno en presencia de un catalizador; y
- (c)
- convertir la funcionalización del grupo terminal OH del producto obtenido en la fase (b).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción en la fase (b) se lleva a cabo
preferiblemente en ausencia de aire atmosférico (en particular
oxígeno). Además, la reacción normalmente se lleva a cabo bajo
presión, p. ej. 2-10 bar, y a temperaturas elevadas,
por ej. 80-200ºC, tal como
100-190ºC. La cantidad de catalizador es normalmente
0,1-3% basada en la cantidad de
\alpha-hidroxi-\omega-amino-alcano
C_{2-13} protegido en N por un ftalimido, donde la
cantidad necesaria está correlacionada con los equivalentes del
óxido de etileno usado, es decir, cuánto más equivalentes de óxido
de etileno se usen, más alta será la cantidad de catalizador. El
número de equivalentes de óxido de etileno usados corresponde con
la longitud de cadena deseable, es decir, el número "n" en la
fórmula general (I). Los catalizadores adecuados son, por ej.,
aquellos seleccionados de NaOH, KOH, KOCH_{3},
MEO-3, y MEO-LA.
La conversión en la fase (c) se lleva a cabo
para introducir el grupo reactivo X, bien uniendo un grupo reactivo
a la molécula mediante el átomo de oxígeno, o mediante la
conversión de la funcionalidad de hidróxilo terminal, p. ej. por
oxidación al ácido carboxílico correspondiente. Esto se ilustra en
la sección de ejemplos.
La entidad molecular completa se utiliza
entonces para modificar sistemas macromeleculares (macromoléculas),
tales como matrices de polímero, biomoléculas (enzimas, proteínas,
etc.), y superficies de materiales. En los casos donde el grupo
reactivo en el sistema macromolecular es un grupo amino, la reacción
procederá bastante frecuentemente sin un catalizador aunque se
suelen necesitar catalizadores en la reacción con grupos hidróxilo
(es decir, alcoholes).
Los ejemplos ilustrativos de matrices de
polímero adecuadas son los seleccionados de copolímeros de
poliacrilato PS, POEPS, POEPOP, SPOCC, PEGA, CLEAR, HYDRA, PEG,
copolímeros de poliéter-poliamina , y diaminas de
polietileno reticulado, Expansin, poliamida, Jandagel,
PS-BDODMA, PS-HDODA,
PS-TTEGDA, PS-TEGDA,
GDMA-PMMA, PS- TRPGDA, ArgoGel, resinas Argopore,
Toiopearl, otros poliacrilatos reticulados, PEGA de alta capacidad,
Fractogel, Sefadex, sefarosa, otras agarosas reticuladas, y
derivados de los mencionados.
En una fase final, el grupo de protección de la
amina primaria terminal en la cadena lateral de alcóxido puede ser
eliminada. Los grupos de protección de ftalimida son eliminados
mediante el tratamiento con soluciones que contienen hidracina o
etilenodiamina, mientras que grupos de protección tipo imina pueden
ser hidrolizados incluso bajo condiciones más suaves utilizando
concentraciones más bajas de ácidos o bases en agua. Los grupos de
protección tipo amida requieren más a menudo tratamiento base
fuerte a temperaturas elevadas y, por ello, son menos
favorables.
Si se usa el procedimiento de arriba, los
sistemas macromoleculares pueden ser restituidos por brazos
funcionales derivados de hidrofilicidad deseada con una amina
primaria fácilmente accesible como un grupo terminal. Los sistemas
macromoleculares de este tipo pueden ser usados como tales o siendo
modificados mediante la modificación química del grupo amino.
El grupo amino puede usarse como un punto de
partida para química de fase sólida o puede ser usado como un punto
de fijación para las moléculas más complejas, tales como proteínas,
nucleótidos o ligandos de afinidad.
En resumen, la invención consiste en la
formación de entidades moleculares específicas y el uso de estas
entidades para la modificación de sistemas macromoleculares. La
formación consiste en 4 fases:
- 1.
- Alcoxilación de una amina de alquilo de hidroxi N-protegida.
- 2.
- Fijación de una fracción reactiva mediante el terminal libre de hidroxi del óxido de polialquileno.
- 3.
- Reacción de la fracción reactiva con grupos funcionales del sistema macromolecular.
- 4.
- Eliminación del grupo N-protector para liberar una amina primaria.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización concreta, la
presente invención se refiere a un método para modificar una
macromolécula, en particular una matriz de polímero, incluyendo el
método los pasos de
(i) proveer la macromolécula (por ej. matriz de
polímero);
(ii) proveer un compuesto de la fórmula general
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- {P}-N es un grupo ftalimido;
- \quad
- m es 1 y n es un número entero de 1-100;
- \quad
- R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno; y
- \quad
- X es un grupo reactivo, tal como es seleccionado de los grupos reactivos que contienen oxetano, y de los grupos reactivos que contienen oxirano, en particular de los grupos reactivos que contienen oxetano o de los grupos reactivos que contienen oxirano; y
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) dejar que el compuesto de la fórmula
general (I) reaccione con la macromolécula (por ej. matriz de
polímero), para formar injertos en dicha macromolécula.
En una forma de realización adicional concreta,
la invención proporciona un compuesto de la fórmula general
(I):
donde
- \quad
- {P}-N es un grupo ftalimido;
- \quad
- m es 1 y N es un número entero de 1-100;
- \quad
- R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno; y
- \quad
- X es un grupo reactivo que contiene oxetano o un grupo reactivo que contiene oxirano.
\vskip1.000000\baselineskip
En estas formas de realización, X
preferiblemente representa
CH_{2}(O)CHCH_{2}-(oxiranil-metil).
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque las macromoléculas referidas en este caso
se basan principalmente en esqueletos derivados de moléculas
orgánicas, - en la forma de realización alternativa - se prevé que
el método aquí definido puede ser útil para modificar sustratos de
vidrio (por ej. placas, perlas, bastoncitos, etc.). En ejemplos de
este tipo, el grupo reactivo (X en el compuesto de la fórmula
general (I)) debería ser capaz de reaccionar con grupos de
superficie de SI-OH del sustrato de vidrio en
cuestión o grupos de superficie de sustrato de vidrio ya
derivatizados. Por lo tanto, un grupo reactivo adecuado
frecuentemente será del tipo silano.
En otra alternativa, se prevé que el grupo
reactivo X del compuesto de la fórmula general (I) puede
simplemente ser un par electrónico, es decir, que -CH_{2}
O-X es -CH_{2}O, correspondiente a un grupo
terminal deprotonado - CH_{2}-OH de la cadena del
óxido de polialquileno. Tal grupo reactivo puede, p. ej., reaccionar
con grupos epóxidos de la macromolécula.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis fue realizada en un autoclave de 3
litros equipado con un manto de calentamiento, un serpentín de
enfriamiento interno y un agitador mecánico.
El catalizador fue añadido a 300 g de
N-(2-hidroxietil)-ftalimida (HPI,
Katwijk Chemie bv, NL). La carga del reactor fue secada a 130ºC
mediante una purga de nitrógeno durante 20 minutos. Después se
añadió óxido de etileno a la temperatura seleccionada para mantener
la sobrepresión en el nivel de entre 3-5 bar (veáse
tabla abajo). Después de introducir 640 g de óxido de etileno (EO),
el producto fue esterilizado a vapor 30 minutos a la temperatura de
reacción. El etoxilato obtenido fue descargado a 40ºC y pesado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los catalizadores MEO-3 y
MEO-LA son catalizadores de lantanio heterogéneos
desarrollados por Mexeo, PI. Se estiman purezas basándose en
espectros Maldi Tof.
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-(2-hidroxietil)-ftalimida
alcoxilada preparada como se describe en el Ejemplo 1 usando el
catalizador MEO-3 fue secada por evaporación
azeotrópica de acetonitrilo (5 ml/g PEG, 2x) y disuelta en THF (5
ml/g PEG) con agitación y exclusión de humedad. El hidruro de sodio
[60% en peso dispersión en aceite mineral] fue añadido en pequeñas
cantidades a la solución PEG con agitación y exclusión de humedad.
La reacción de desprotonación fue agitada a temperatura ambiente
durante 2 h. La epiclorohidrina fue añadida gota a gota y la
reacción fue agitada a 40ºC durante 12 h. El solvente se evaporó al
vacío y el residuo fue mezclado con acetonitrilo (25 ml). La sal
sódica precipitada fue separada mediante un centrifugado a 8000
r.p.m. durante 20 min y el sobrenadante fue decantado y evaporado
al vacío. Los productos fueron lavados con heptano (3x25 ml) para
eliminar aceite mineral y fueron secados bajo un vacío alto.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 2 es injertado en una
matriz de polímero como en el Ejemplo 9.
\vskip1.000000\baselineskip
La matriz de polímero obtenida en el Ejemplo 3
es lavada en un embudo de filtro de vidrio con 150 ml de metanol y
tras esto, es lavada con 150 ml de butanol. Después de vaciar el
solvente, otros 50 ml de butanol se añaden al vaso de precipitados
y se deja a temperatura ambiente durante 2 h. El butanol se vacía y
la resina se coloca en un matraz de fondo redondo. A la resina, se
le añaden 11 ml de etilenodiamina y después 30 ml de butanol. La
mezcla es agitada y calentada a 90ºC durante 15 h bajo atmósfera
inerte. El producto resultante es lavado con agua seguido de 0,5 M
HCl hasta que el pH sea aprox. 1-2. La resina es
luego extraída del solvente y cubierta con 2 M HCl. La mezcla es
agitada y calentada a 90ºC durante 2 h. Finalmente, la resina es
lavada íntegramente con 1 M NaOH, seguido de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver la PEG-ftalimida
preparada como se describe en el Ejemplo 1 usando el catalizador
MEO-3 (1 equiv) en THE (5 ml) y añadir hidruro de
sodio (60% aceite) (1 equiv) con agitación. Después de 6 h, añadir
epiclorohidrina (1,5 equiv) gota a gota a la mezcla reactiva a 45ºC
agitándola durante 16 h. Añadir DCM a la mezcla reactiva, filtrar
las impurezas insolubles. Vaporizar el solvente en vacío para
producir el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Lavar la resina VO-2000 (una
resina a base de PEG reticulado con oxetano comercializada por
VersaMatrix A/S) (0,5 mmol OH) con DMF y añadir KOBut^{t} (4
equiv) en DMF (5 mL). Mantener la mezcla reactiva a 100ºC y
enjuagar con argón. Añadir
oxirano-PEG-ftalimida preparada como
se describe en el Ejemplo 1 usando el catalizador
MEO-3 (4 equiv) en DMF (5 mL) a la mezcla reactiva y
dejar que la reacción continué durante toda la noche. Filtrar la
resina, lavar con DMF, etanol, agua, etanol y butanol. Añadir
etilenodiamina (5 equiv) a la resina en butanol y mantener la
mezcla reactiva a 90ºC durante toda la noche. Lavar la resina con
butanol, etanol, agua, etanol, DMF y DCM.
\vskip1.000000\baselineskip
Carga:
Fmoc-Gly-OH se fijó a la resina con
el método de activación TBTU/NEM. El grupo Fmoc en la resina
previamente pesada fue dividido con 20% de piperidina en DMF y la
absorbencia del aducto de piperidina-fulveno medida
a 290 nm y se calculó el valor OD de la carga de amino de la
resina. Carga medida = 0,69 mmol/g
Disolver PEG-ftalimida preparada
como se describe en el Ejemplo 1 usando el catalizador
MEO-3 (1 equiv) en 25 mL de agua/8 mL de
H_{2}SO_{4} conc. y añadir CrO_{3} en 5 mL agua. Agitar la
solución durante 16 h a temperatura ambiente. Añadir 25 mL de agua
a la mezcla reactiva y extraída con DCM (3x). Combinar las capas
orgánicas y lavadas con agua (2x) y NaOH saturado (2x) y secar la
fracción orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar en vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Se lava la resina VA-1900 (una
resina a base de PEG reticulado con acrilamida con una longitud
media de cadena PEG de 1900 dalton comercializada por VersaMatrix
NS) (0,017 mmol NH_{2}) con DMF y se añade
PEG-ftalimida carboxílica preparada como se
describe en el Ejemplo 7 (10 equiv), TBTU (9.6 equiv) y NEM (13.3
equiv) en DMF a la resina y se deje que la reacción continúe durante
3 h. Filtrar la resina, lavarla con DMF, etanol, agua, etanol y
butanol. Añadir etilenodiamina (5 equiv) a la resina en butanol y
mantener la mezcla reactiva a 90ºC durante toda la noche. Lavar la
resina con butanol, etanol, agua, etanol, DMF y DCM.
\vskip1.000000\baselineskip
Carga:
Fmoc-Gly-OH fue fijada a la resina
con el método de activación TBTU/NEM. El grupo Fmoc en la resina
previamente pesada fue dividido con el 20% de piperidina en DMF y
la absorbencia del aducto de piperidina-fulveno
medida a 290 nm y se calculó el valor OD de la carga de amino de la
resina. Carga medida = 0,27 mmol/g
\vskip1.000000\baselineskip
Se lavaron 15 mL de resina epoxiacrilada con
agua destilada, etanol y THF y los excedente de THF fueron
eliminados por succión. Se disolvieron 11,4 g de
PEG-ftalimida (4 equiv) en 6 mL de THF y se
añadieron 720 mg de hidruro de sodio (4 equiv). La reacción fue
violenta creando una gran cantidad de espuma. La solución fue
entonces añadida a la resina + 4 mL THF. El acoplamiento procedió a
45 grados durante toda la noche. La resina fue lavada con THF,
etanol, agua, etanol y finalmente butanol. Se añadieron 1,5 mL de
etilenodiamina a 9 mL de butanol y se añadieron a la resina. La
reacción tuvo lugar a 90 grados durante toda la noche. La resina fue
lavada con butanol, etanol y agua.
Análisis: Se realizó una prueba de Kaiser
en unas perlas y se volvieron azules y positivas indicando la
presencia de aminas primarias en la resina.
Carga: Se lavaron 15 mL de resina
amino-PEG con agua, etanol y DMF pero sin eliminar
el DMF intersticial por succión. Se mezclaron 5,35 g de
Fmoc-Gly (4 equiv.) y 5,78 g de TBTU (4 equiv) y
2,27 mL de NEM (4 equiv) en 18 mL y se añadieron a la resina. El
acoplamiento fue realizado a temperatura ambiente durante el fin de
semana. Después del fin de semana, se tomaron perlas alícuotas de
100 \mul para probar la carga de Fmoc que dio una carga de 307
\mumol NH_{2} /g de resina seca.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de documentos citados por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector y no forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletLANGE WAHL Bull. Chim. Soc.
Fr., 1951, 340-342 [0008]
\bulletLONTJENS et al. Polym.
Bull., 1993, vol. 30, 489-494 [0008]
\bulletY-I HUANG J. polym. Sci., 1985, vol. 23, 795-799
[0008]
Claims (7)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Método para modificar una macromolécula, el método incluyendo los pasos de(i) proveer la macromolécula;(ii) proveer un compuesto de la fórmula general (I):11 donde- \quad
- N es un grupo amino primario protegido con el grupo de protección P, donde el grupo de protección implica ambas valencias libres del grupo amino primario;
- \quad
- m es un número entero del 1-12 y N es un número entero del 1-2000;
- \quad
- R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}; y
- \quad
- X es un grupo reactivo seleccionado de grupos reactivos que contienen oxetano y grupos reactivos que contienen oxirano; y
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) dejar que el compuesto de la fórmula general (I) reaccione con las macromoléculas, para formar injertos en la macromolécula. - 2. Método según la reivindicación 1, donde la macromolécula es una matriz de polímero.
- 3. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el grupo de protección {P}-N es un grupo ftalimido.
- 4. Método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el grupo de protección {P}-N es un grupo ftalimido, m es 1, N es 1-10.
- 5. Método según la reivindicación 1, incluyendo los pasos de(i) proveer la macromolécula;(ii) proveer un compuesto de la fórmula general (I):
12 donde- \quad
- {P}-N es un grupo ftalimido;
- \quad
- m es 1 y N es un número entero del 1-100;
- \quad
- R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno; y
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) dejar que el compuesto de la fórmula general (I) reaccione con la macromolécula, para formar injertos en dicha macromolécula.\global\parskip1.000000\baselineskip
- 6. Compuesto de la fórmula general (I):
13 donde- \quad
- {P}-N es un grupo ftalimido;
- \quad
- m es 1 y n es un número entero del 1-100;
- \quad
- R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno; y
- \quad
- X es un grupo reactivo que contiene oxetano o un grupo reactivo que contiene oxirano.
\vskip1.000000\baselineskip
- 7. Método para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I):
14 donde {P}-N es un grupo ftalimido, m es un número entero de 1-12, N es un número entero de 1-2000, R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno, y X es un grupo reactivo seleccionado de grupos reactivos que contienen oxetano y grupos reactivos que contienen oxirano, comprendiendo ambos métodos los pasos de:- (a)
- proveer un \alpha-hidroxi-\omega-amino-alcano C_{2-13} protegido en N por un ftalimido;
- (b)
- hacer reaccionar dicho alcano con óxido de etileno en presencia de un catalizador; y
- (c)
- convertir o poner en función el grupo terminal OH del producto obtenido en la fase (b).
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| WOPCT/DK05/000547 | 2005-08-26 | ||
| EP06075482 | 2006-03-02 | ||
| EP06075482 | 2006-03-02 |
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