ES2323862T3 - Nuevos derivados de 3-decladinosilo de 9a,11-carbamatos ciclicos de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina a. - Google Patents
Nuevos derivados de 3-decladinosilo de 9a,11-carbamatos ciclicos de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina a. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de 3-decladinosilo de 9a,11-carbamato cíclico de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A de fórmula general (I), ** ver fórmula** sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y sus hidratos, donde donde R 1 representa individualmente hidrógeno, hidroxilo o un grupo de fórmula (II),** ver fórmula** X representa individualmente un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o X representa individualmente un grupo alquilo C1-C6 con al menos un átomo de O, S o N incorporado o X representa individualmente (CH2)n-Ar o X representa individualmente (CH 2) n-heterocicloalquilo, donde (CH 2) n representa individualmente alquileno, donde n es 1- 10, con o sin átomo de O, S o N incorporado, donde Ar representa individualmente un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 0-3 átomos O, S o N, no sustituido o sustituido con 1-3 grupos, seleccionados independientemente entre halógeno, OH, OMe, NO2, NH2, amino-alquilo C1-C3 o amino-di-alquilo C1-C3, CN, SO2NH2, alquilo C1-C3, y heterocicloalquilo representa un sistema de anillo monocíclico o bicíclico no aromático, parcial o completamente saturado, de 3 a 10 miembros, que incluye un anillo monocíclico o bicíclico de 3-8 miembros, que incluye un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros conectado a un anillo no aromático con o sin un átomo de O, S o N incorporado, no sustituido o sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, OMe, NO2, NH2, amino- alquilo C1-C3 o amino-di-alquilo C1-C3, CN, SO2NH2, alquilo C1-C3, -C(O)-, COOH o R1 junto con R2 representa cetona, R 2 representa individualmente hidrógeno o junto con R 1 representa cetona o junto con R 3 representa éter, R3 representa individualmente hidroxilo, un grupo de fórmula -OX o junto con R2 representa éter, R 4 representa individualmente hidrógeno, un grupo alquilo C 1-C 4 o un grupo alquenilo C 2-C 4, y R5 representa individualmente un grupo hidrógeno o hidroxilo protegido.
Description
Nuevos derivados de
3-decladinosilo de
9a,11-carbamatos cíclicos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A.
La invención se refiere a nuevos compuestos de
la clase de antibióticos macrólidos. Particularmente, la invención
se refiere a nuevos derivados de 3-decladinosilo de
la clase de 9a,11-carbamatos cíclicos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos
inorgánicos u orgánicos, a sus hidratos, y al procedimiento para su
preparación.
Los macrólidos son agentes bien conocidos para
el tratamiento de un amplio espectro de infecciones: La eritromicina
A (McGuire; Antibiot. Chemother., 1952; 2: 281) ha sido considerada
durante más de 40 años como agente seguro y eficaz para el
tratamiento de infecciones respiratorias y genitales causadas por
bacterias Gram-positivas y algunas
Gram-negativas, algunas especies de Legionella,
Mycoplasma, Chlamidia y Helicobacter. Por oxidación de
la cetona en posición C-9 de la eritromicina y
subsiguiente transposición de Beckmann y reducción se obtiene
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, los primeros antibióticos macrólidos de 15 miembros con un grupo
9a-amino incorporado en el anillo de aglicón
(Kobrehel G. et al., Patente de EE.UU. 4,328,334 5/1982).
Mediante la O-metilación del grupo
hidroxilo en posición C-6 de la eritromicina se
obtiene claritromicina
(6-O-metil-eritromicina A) (Morimoto S.-
et al., J. Antibiotics, 1984, 37, 187). En comparación con la
eritromicina A, la claritromicina es más estable y muestra mejor
actividad in vitro contra cepas
Gram-positivas (Kirst H. A. et al.,
Antimicrob. Agents and Chemother., 1989, 1419).
De forma similar, por reacción de la
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A con cloruro de benciloxicarbonilo a través del derivado de
2'-O,(3',9a-di-N)-tris(benciloxicarbonilo)
se sintetizaron el correspondiente 9a,11-carbamato
cíclico y sus derivados 12-O-metilado y
12,4''-di-O-metilado (Kobrehel G, et
al., J. Antibiotics, 1993, 46, 1239).
Se sabe también que recientes estudios sobre
macrólidos de 14 miembros han llevado al descubrimiento de un nuevo
tipo de antibióticos macrólidos, denominados cetólidos. En lugar del
azúcar neutro L-cladinosa, conocida por su
inestabilidad incluso en un medio ácido débil, estos compuestos
poseen un grupo ceto en la posición C-3 (Agouridas
C. et al., EP 596802 A1 5/1994, Le Martret O., FR 2697524 A1
5/94). Los cetólidos muestran una actividad considerablemente mejor
contra organismos con resistencia inducida a MLS (macrólidos,
lincosamida y estreptogramina B) (Jamjian C., Antimicrob, Agents
Chemother., 1997, 41, 485).
El documento EP0606062 describe
9a,11-carbamatos cíclicos de
9-desoxo-9a-aza-11-desoxi-9a-homoeritromicina
A, de fórmula
y sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u
orgánicos.
La invención de refiere a:
- i)
- nuevos derivados de 3-decladinosilo de 9a,11-carbamato cíclico de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y sus hidratos,
- ii)
- métodos para la preparación de nuevos derivados de 3-decladinosilo de 9a,11-carbamato cíclico de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y sus hidratos,
- iii)
- uso de nuevos derivados de 3-decladinosilo de 9a,11-carbamato cíclico de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y sus hidratos como antibióticos y,
- iv)
- uso de nuevos derivados de 3-decladinosilo de 9a,11-carbamato cíclico de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y sus hidratos como intermediarios para la síntesis de otros antibióticos macrólidos.
El objeto de la presente invención son los
derivados de 3-decladinosilo de
9a,11-carbamato cíclico de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de fórmula general (I),
sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y
sus hidratos,
donde
R_{1} representa individualmente hidrógeno,
hidroxilo o un grupo de fórmula (II),
donde
X representa individualmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o X representa individualmente un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} con al menos un átomo
de O, S o N incorporado o X representa individualmente
(CH_{2})_{n}-Ar o X representa
individualmente
(CH2)_{n}-heterocicloalquilo, donde
(CH_{2})_{n} representa individualmente alquileno, donde
n es 1-10, con o sin átomo de O, S o N incorporado,
donde Ar representa individualmente un anillo aromático monocíclico
o bicíclico de 5-10 miembros con 0-3
átomos O, S o N, no sustituido o sustituido con 1-3
grupos, seleccionados independientemente entre halógeno, OH, OMe,
NO_{2}, NH_{2}, amino-alquilo
C_{1}-C_{3} o
amino-di-alquilo
C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3}, y heterocicloalquilo representa un
sistema de anillo monocíclico o bicíclico no aromático, parcial o
completamente saturado, de 3 a 10 miembros, que incluye un anillo
monocíclico o bicíclico de 3-8 miembros, que incluye
un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros conectado a un
anillo no aromático con o sin un átomo de O, S o N incorporado, no
sustituido o sustituido con 1-4 grupos seleccionados
independientemente entre halógeno, OH, OMe, NO_{2}, NH_{2},
amino- alquilo C_{1}-C_{3} o
amino-di-alquilo
C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3}, -C(O)-, COOH
o
R_{1} junto con R_{2} representa cetona,
R_{2} representa individualmente hidrógeno o
junto con R_{1} representa cetona o junto con R_{3} representa
éter,
R_{3} representa individualmente hidroxilo, un
grupo de fórmula -OX o junto con R_{2} representa éter,
R_{4} representa individualmente hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4}, y
R_{5} representa individualmente un grupo
hidrógeno o hidroxilo protegido.
El término "grupo hidroxilo protegido"
incluye, pero sin limitarse a ellos, un grupo benzoílo,
benciloxicarbonilo, acetilo o sililo sustituido para bloquear la
reacción no deseada debida a la síntesis (T. H. Green y P. G. M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley
& Sons, Nueva York, 1999).
Los compuestos dados por la fórmula general (I),
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y X tienen el
significado definido previamente, podrían ser preparados por métodos
descritos en esta invención. Los métodos para las preparaciones,
que también son objeto de esta invención, se ilustran mediante los
esquemas 1 y 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
El compuesto de partida descrito en el esquema 1
para la síntesis de compuestos que son el objeto de esta invención,
se prepara con métodos descritos en la patente de Kobrehel G. et
al., EE.UU. 4,328,334 5/1982 y en el artículo de A. Denis y C.
Agouridas, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2427 (compuesto de
fórmula general 1), Los compuestos 2 y 3 se pueden preparar de
acuerdo con los métodos descritos en el documento EP 0606062 y en
el artículo de Kobrehel G. et al., J. Antibiotics 1993, 46,
1239.
Etapa
1
La primera etapa de la invención incluye una
preparación de compuestos dados por la fórmula general 4 (esquema
2.), donde R_{3} representa individualmente hidroxilo o el grupo
de fórmula -OX, R_{5} representa hidrógeno, donde R_{4} y X
tienen los significados anteriormente mencionados, por hidrólisis
del compuesto de fórmula general 3 (esquema 2), donde R_{3}
representa individualmente hidroxilo o el grupo de fórmula -OX,
donde R_{4} y X tienen los significados que anteceden, con ácidos
fuertes, preferentemente con ácido clorhídrico
0,25-1,5 N, en una mezcla de agua y alcoholes
inferiores, preferentemente metanol, etanol o isopropanol, durante
10-30 horas a la temperatura ambiente.
Etapa
2
Los derivados de 3-decladinosilo
obtenidos en la etapa 1 se someten a la acilación selectiva del
grupo hidroxilo en la posición 2'. La acilación se lleva a cabo con
cloruros o anhídridos de ácidos carboxílicos con hasta 4 átomos de
carbono, preferentemente con anhídridos de ácido acético, en
presencia de una base inorgánica u orgánica, en un disolvente
inerte a la reacción a una temperatura de 0-30ºC,
proporcionando derivados de 2'-O-acilo de fórmula 4 (esquema
2), donde R_{5} representa un grupo hidroxilo protegido,
preferentemente acetilo, R_{3} representa individualmente
hidroxilo o un grupo de fórmula -OX, donde R_{4} y X tienen los
significados que anteceden.
Como bases adecuadas se utilizan hidrógeno
carbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
trietilamina, piridina, tributilamina. Como disolvente inerte
adecuado se usan cloruro de metileno, dicloretano, acetona,
piridina, acetato de etilo, tetrahidrofurano.
Los derivados de 2'-O-acetilo de la etapa
2 se someten opcionalmente a una reacción con anhídridos mixtos de
ácidos carboxílicos de fórmula
Y-COO-R', donde Y representa
individualmente hidrógeno o un grupo X, definido más arriba, donde
R' representa el grupo generalmente usado para la preparación de
anhídridos mixtos tal como un grupo pivaloílo,
p-toluensulfonílo, isobutoxicarbonilo,
etoxicarbonilo o isopropoxicarbonilo, en presencia de una base
inorgánica u orgánica, en un disolvente inerte a la reacción,
preferentemente cloruro de metileno, a una temperatura de
0-30ºC durante 3-100 horas,
proporcionando compuestos de fórmula 5 (esquema 2), donde R_{3}
representa individualmente hidroxilo o el grupo de fórmula -OX,
donde R_{5} representa acilo y los sustituyentes R_{4} y X
tienen los significados que anteceden. Los compuestos formados se
someten seguidamente a desprotección con alcoholes inferiores,
preferentemente metanol, a una temperatura desde la ambiente hasta
la de reflujo del disolvente, proporcionando un compuesto de fórmula
5, donde R_{5} representa hidrógeno, donde R_{3}, R_{4} y X
tienen los significados que anteceden,
u opcionalmente,
los derivados de 2'-O-acetilo de la etapa
2, donde R_{3} representa el grupo de fórmula -OX y todos los
demás sustituyentes tienen los mismos significados que en la etapa
2, se someten a la oxidación del grupo hidroxilo en la posición
C-3 de un anillo aglicón de acuerdo con un
procedimiento de Moffat-Pfitzner modificado con
N,N-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida
en presencia de dimetiIsulfóxido y trífluoroacetato de piridinio
como catalizador en un disolvente orgánico inerte, preferentemente
cloruro de metileno, a una temperatura desde 10ºC hasta la
temperatura ambiente, proporcionando compuestos de fórmula 6
(esquema 2), donde R_{3} representa el grupo de fórmula -OX,
R_{5} representa acetilo y los sustituyentes R_{4} y X tienen
los significados que anteceden. Los compuestos formados se someten
seguidamente a desprotección con alcoholes inferiores,
preferentemente metanol, a una temperatura desde la temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente,
proporcionando un compuesto de fórmula 6, donde R_{3} representa
hidrógeno y los demás sustituyentes tienen los significados que
anteceden. Alternativamente es posible oxidar el grupo hidroxilo en
posición C-3 usando reactivos de peryodano de Dess
Martin,
u opcionalmente
los derivados de 2'-O-acetilo de la etapa
2, donde R_{3} representa hidroxilo y todos los demás
sustituyentes tienen los mismos significados que en la etapa
2, se someten a oxidación como se describe para la obtención
de compuestos de fórmula 6, donde se forman los compuestos con
estructura 3,6-hemicetal dados por la fórmula 7,
donde R_{5} representa acilo y R_{4} tiene los significados que
anteceden. Los compuestos formados se someten seguidamente a
desprotección con alcoholes inferiores, preferentemente en metanol,
a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura
de reflujo del disolvente, proporcionando un compuesto de fórmula
7, donde R_{5} representa hidrógeno y R_{4} tiene los
significados que anteceden,
u opcionalmente
los derivados de 2'-O-acetilo de la etapa
2, donde R_{3} representa hidroxilo y todos los demás
sustituyentes tienen los mismos significados que en la etapa 2, se
someten a reactivos adecuados para la deshidratación,
preferentemente anhídrido metanosulfónico para transformar el grupo
hidroxilo en la posición 3 en un buen grupo saliente, en un
disolvente orgánico inerte, preferentemente en piridina, a una
temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo del disolvente durante 10-50 horas. El
intermediario formado se somete seguidamente a reacción de
eliminación con reactivos adecuados, preferentemente hidruro de
sodio, en un disolvente orgánico inerte, preferentemente
tetrahidrofurano, a una temperatura desde los 10ºC hasta la
temperatura ambiente, proporcionando el éter
3,6-cíclico de fórmula 8, donde R_{5} representa
acetilo y R_{4} tiene los significados que anteceden. Los
compuestos formados se someten seguidamente a desprotección con
alcoholes inferiores, preferentemente metanol, a una temperatura
desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del
disolvente, proporcionando un compuesto de fórmula 8, donde R_{5}
representa hidrógeno y R_{4} tiene los significados que
anteceden.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables que son también objeto de esta invención se preparan por
reacción de nuevos compuestos de fórmula general (I) con por lo
menos una cantidad equimolar de un ácido orgánico o inorgánico
adecuado como clorhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, propiónico, trifluoracético, maleínico, cítrico,
esteárico, succínico, etilsuccínico, metanosulfonico,
p-toluensulfónico, laurilsulfónico y otros ácidos
en disolvente inerte a la reacción. Las sales de adición se aíslan
por filtración (si son insolubles en el disolvente empleado), por
precipitación, por evaporación del disolvente o por
liofilización.
Se ilustra el procedimiento mediante los
siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención en
forma alguna.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (5,18 g) en etanol del 96% (150 ml) se le añadió ácido
clorhídrico 0,25 N (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante
48 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el etanol, se añadió
CHCl_{3} (150 ml) y el pH de la mezcla fue de alrededor de 1,2.
Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces más con
CHCl_{3}. El valor de pH de la capa acuosa se ajustó a pH 9,5 y
luego se extrajo tres veces con CHCl_{3}. Los extractos orgánicos
combinados a pH 9,5 se lavaron con salmuera, se secaron sobre
K_{2}CO_{3} y se evaporaron proporcionando 3,96 g del producto
del título. Este producto podía ser purificado opcionalmente por
cromatografía a baja presión en una columna de gel de sílice usando
el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5. La
combinación y evaporación de fracciones cromatográficamente
homogéneas dio el producto del título con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,382
IR (KBr) cm^{-1} 3442, 2973, 2937,
2879, 2789, 1743, 1638, 1459, 1417, 1380, 1166, 1113, 1078, 1049,
1001, 947, 915, 897, 770, 670.
ESI-MS, MH^{+}
603,6
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,14 (H-13), 4,45
(H-1'), 4,26 (H-11),3,78
(H-3), 3,60 (H-5'), 3,56
(H-5), 3,53 (H-9a), 3,49
(H-10), 3,26 (H-2'), 2,58
(H-2), 2,51 (H-3'), 2,35
(H-8), 2,34 (H-9b),
2,26/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,15 (H-4),
1,91 (H-14a), 1,68 (H-4'a), 1,52
(H-14b), 1,50 (H-7a), 1,33
(6-CH_{3}), 1,31 (10-CH_{3}),
1,30 (2-CH_{5}), 1,26
(5'-CH_{3}), 1,25 (H-4'b), 1,22
(12-CD_{3}), 1,16 (H-7b), 1,01
(4-CH_{3}), 1,01 (8-CH_{3}),
0,88 (14-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 174,9 (C-1), 156,4 (9a, 11 C=O), 106,0
(C-1'), 93,6 (C-5), 78,2
(C-11)), 77,8 (C-3), 75,6
(C-13), 73,7 (C-12), 71,5
(C-6), 70,9 (C-9), 70,2
(C-2'), 69,7 (C-5'), 65,1
(C-3'), 58, 4 (C-10), 49, 5
(C-9), 44,3 (C-2),
39,9/3'N(CH_{3})_{2}/, 36,6 (C-7),
36,5 (C-4), 27,9 (C-4'), 25,4
(6-CH_{3}), 25,3 (C-8), 20,9
(5'-CH_{3}), 20,2 (8-CH_{3}),
20,2 (C-14), 15,7 (2-CH_{3}), 15,0
(12-CH_{3}), 13,8 (10-CH_{3}),
10,1 (14-CH_{3}), 7,5
(4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
3-decladinosil-3-oxi-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,0 g, 4,98 mmol) del Ejemplo 1 en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se
añadieron NaHCO_{3} (1,09 g, 13,0 mmol) y anhídrido acético (0,62
ml, 6,57 mmol) y después se agitó durante 4 horas a la temperatura
ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción una solución saturada
de NaHCO_{3}, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con una solución saturada de NaHCO_{3} y
agua y se evaporaron para proporcionar el producto del título (2,93
g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,418
IR (KBr) cm^{-1} 3485, 2973, 2879,
2786, 1747, 1579, 1461, 1417, 1377, 1249, 1168, 1113, 1049, 1006,
947, 899, 810, 770.
FAB-MS, MH^{+}
645,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
12-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,8 g) en etanol del 96% (50 ml) se le añadió de ácido
clorhídrico 0,25 N (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante
48 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el etanol, se añadió
CHCl_{3} (50 ml), siendo el pH de la mezcla de alrededor de 0,75.
Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces más
con CHCl_{3}. El valor de pH de la capa acuosa se ajustó a 9,5 y
seguidamente se extrajo tres veces con CHCl_{3}. Los extractos
orgánicos combinados a pH 9,5 se lavaron con salmuera, se secaron
sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron proporcionando 0,69 g del
compuesto del título. Este producto podría purificarse opcionalmente
por cromatografía a baja presión en columna de gel de sílice usando
el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5. La
combinación y evaporación de fracciones cromatográficamente
homogéneas dio el producto del título con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} : Me
OH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,527
IR (KBR) cm^{-1} 3451, 2972, 2938,
2879, 2787, 1744, 1638, 1458, 1414, 1381, 1163, 1113, 1078, 1050,
1002, 949, 896, 835, 781, 670.
FAB-MS, MH^{+} 617,
3
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,59 (H-13), 4,46
(H-1'), 4,26 (H-11), 3,59
(H-5), 3,59 (H-5'), 3,58
(H-9a), 3,55 (H-10), 3,49
(12-O-CH_{3}), 3,27 (H-2'), 2,58
(H-2), 2,53 (H-3'), 2,38
(H-8), 2,36 (H-9b),
2,27/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,09 (H-4),
1,75 (H-14a), 1,69 (H-4'a), 1,59
(H-14b), 1,47 (H-7a), 1,33
(6-CH_{3}), 1,32 (10-CH_{3}),
1,32 (2-CH_{3}), 1,30 (H-4'b),
1,25 (5'-CH_{3}), 1,22 (H-7b),
1,16 (12-CH_{3}), 1,03
(8-CH_{3}), 1,01 (4-CH_{3}),
0,93 (14-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 174,5 (C-1), 156,6 (9a, 11 C=O), 106,1
(C-1'), 93,6 (C-5), 79,3
(C-11), 77,6 (C-3), 73,0
(C-13), 75,3 (C-12), 73,3
(C-6), 70,1 (C-2'), 69,9
(C-5'), 65,2 (C-3'), 58,1
(C-10), 53,2 (12-O-CH_{3}), 49,6
(C-9), 44,4 (C-2),
40,0/3'N(CH_{3})_{2}/, 36,9 (C-7),
36,9 (C-4), 27,9 (C-4'), 25,2
(6-CH_{3}), 25,6 (C-6), 20,9
(5'-CH_{3}), 20,5 (8-CH_{3}),
20,6 (C-14), 15,8 (2-CH_{3}),
16,1 (12-CH_{3}), 13,6
(10-CH_{3}), 10,1 (14-CH_{3}),
7,6 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
Por hidrólisis de
9a,11-carbamato cíclico de
4'',12-di-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,45 g) en una mezcla de etanol del 96% (25 ml) y HCl 0,25 N
(10 ml), mediante el mismo procedimiento descrito en el Método A, a
pH 9,5, se aisló el compuesto del título (0,26 g).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
3-decladinosil-3-oxi-12-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,6 g, 0,972 mmol) del Ejemplo 3 en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se
le añadió NaHCO_{3} (0,22 g, 2,62 mmol) y anhídrido acético
(0,125 ml, 1,33 mmol) agitándose luego durante 4 horas a la
temperatura ambiente. El aislamiento fue igual que en el Ejemplo 2,
proporcionando el producto del título (0,55 g) con las siguientes
constantes físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH; NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,582
IR (KBr) cm^{-1} 442, 2973, 2938, 2879,
2786, 1744, 1460, 1417, 1381, 1250, 1166, 1113, 1050, 1004, 949.
FAB-MS, MH^{+}
659,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
12-O-etil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g, 1,27 mmol) en etanol del 96% (50 ml) se añadió ácido
clorhídrico 2 N (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante 48 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el etanol, se
añadió CHCl_{3} (50 ml), siendo el pH de la mezcla de alrededor
de 1,0. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos
veces más con CHCl_{3}. El valor de pH de la capa acuosa se ajustó
a 9,5 y luego se extrajo tres veces con CHCl_{3}. Los extractos
orgánicos combinados a pH 9,5 se lavaron con salmuera, se secaron
sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron proporcionando un producto
bruto que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
usando el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 :
0,5, La combinación y evaporación de fracciones cromatográficamente
homogéneas dio el producto del título (0,71 g) con las siguientes
constantes físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,29
IR (KBr) cm^{-1} 3449, 2973, 2936,
27B5, 1745, 1638, 1459, 1414, 1381, 1320, 1251, 1218, 1163, 1113,
1051, 1003, 948, 895, 836, 7687, 689,
ESI-MS, MH* 631,8
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,59 (H-13), 4,47
(H-1'), 4,25 (H-11), 3,94
(12-O-CH_{2}a/Et), 3,77 (H-3), 3,58
(H-5'), 3,57 (H-5), 3,56
(12-O-CH_{2}b/Et), 3,52 (H-9a), 3,50
(H-10), 3,05 (H-2'), 2,57
(H-2), 2,51 (H-3'), 2,47
(H-8), 2,36 (H-9b),
2,24/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,08 (H-4),
1,68 (H-14a), 1,67 (H-4'a), 1,55
(H-14b), 1,29 (10-CH_{3}), 1,25
(6-CH_{3}), 1,21 (4'-Hb), 1,19
(2-CH_{3}), 1,17 (5'-CH_{3}),
1,14 (7-Ha), 1,09 (12-CH_{3}),
1,09 (12-O-Me/Et), 1,00 (4-CH_{3}), 1,00
(8-CH_{3}), 0,90
(14-CH_{3}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 174,6 (C-1), 156,9 (9a,
11-C=O), 106,7 (C-1'), 94,3
(C-5), 79,7 (OH), 78,1 (C-3), 76,1
(C-12), 75,7 (C-13), 73,6
(C-6), 70,5 (C-2'), 70,4
(C-5'), 65,8 (C-3'), 60,8
(12-O-CH_{2}/Et), 58,6 (C-10), 50,1
(C-9), 44,8 (C-2),
40,5/3'N(CH_{3})_{2}/, 37,4 (C-7),
37,1 (C-4), 28,3 (C-4'), 26,1
(C-8), 25,8 (6-CH_{3}), 21,1
(8-CH_{3}), 21,1 (14-C), 20, 9
(5'-CH_{3}), 17,2 (2-CH_{3}),
16,3 (12-O-Me/Et), 15,8 (12-CH_{3}), 14,1
(10-CH_{3}), 10,6 (14-CH_{3}),
8,0 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
Por hidrólisis de
9a,11-carbamato cíclico de
4'',12-di-O-etil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en una mezcla de etanol del 96% (50 ml) y HCl 2 N (20
ml), se aisló el compuesto del título mediante el mismo
procedimiento descrito en el Método A, con un pH de 9,5 (0,76
g).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
3-decladinosil-3-oxi-12-O-etil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g, 1,59 mmol) del Ejemplo 5 en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se
le añadieron NaHCO_{3} (0,67 g, 7,98 mmol) y anhídrido acético
(0,18 ml, 1,90 mmol) y se agitó luego durante 4 horas a la
temperatura ambiente. El aislamiento fue igual que en el Ejemplo 2
proporcionando el producto del título (1,05 g) con las siguientes
constantes físico-químicas.
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,32
IR (KBr) cm-^{1} 3483,
2973, 2878, 2789, 1747, 1578, 1459, 1413, 1380, 1249, 1166, 1113,
1050, 1006, 947, 897, 770.
ESI-MS, MH^{+}
673,7.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (2,83 g, 4,39 mmol) del Ejemplo 2 en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se
le añadieron dimetilsulfóxido (4,08 ml, 5,32 mmol) y
N,N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida
(5,05 g, 26,4 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC, y
seguidamente, manteniendo la temperatura constante, se añadió gota a
gota una solución de trifluoroacetato de piridinio (5,01 g, 20,21
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml).durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a una temperatura desde los 15ºC hasta la
temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Se añadió a la
mezcla de reacción una solución acuosa saturada de NaCl (25 ml)
ajustándose el valor de pH a 9,5. Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, KaHCO_{3} y agua,
se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron proporcionando 2,5
g del producto del título con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,709
IR (KBr) cm^{-1} 3488, 2975, 2939,
2879, 2784, 1748, 1655, 1459, 1373, 1243, 1191, 1169, 1114, 1061,
1011, 968, 912, 797, 763.
FAB MS, MH^{+} 643, 3
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 4,97 (H-13), 4,81
(H-2'), 4,59 (H-10), 4,26
(H-1'), 4,23 (H-11), 3,63
(H-5), 3,51 (H-5'), 3,44
(H-9a), 2,82 (H-9b), 2,71
(H-3'), 2,43 (H-2),
2,27/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,08
(2'-COCH_{3}), 1,95 (H-14a), 1,85
(H-4), 1,85 (H-7a), 1,74
(H-4'a), 1,74 (H-8), 1,55
(H-7b), 1,46 (H-14b), 1,38
(6-CH_{3}), 1,38 (12-CH_{3}),
1,30 (2-CH_{3}), 1,30
(5'-CH_{3}), 1,27 (H-4'b), 1,23
(4-CH_{3}), 1,15 (10-CH_{3}),
1,03 (8-CH_{3}), 0,89
(14-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 175,5 (C-1), 169,8
(2'-COCH_{3}), 156,2 (9a,11 C=O), 103,5
(C-3), 103,4 (C-1'), 94,5
(C-5), 84,5 (C-6), 84,4
(C-11l), 76,2 (C-13), 73,9
(C-12), 70,5 (C-2'), 69,2
(C-5'), 63,0 (C-3'), 51,9
(C-10), 49, 7(C-2), 49,1
(C-9), 49,2 (C-4), 44,0
(C-7) 39,9/3'N(CH_{3})_{2}/, 30,3
(C-4'), 30,6 (C-8), 25,2
(6-CH_{3}), 23,6 (8-CH_{3}),
21,6 (C-14), 20,8 (5'-CH_{3}),
17,4 (12-CH_{3}), 14,0
(2-CH_{3}), 13,6 (4-CH_{3}),
12,6 (10-CH_{3}), 10,2
(14-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de 9a,11-carbamato
cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3,6-hemicetal
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (2,5 g) del Ejemplo 7 en MeOH (50 ml) se agitó durante 24 horas a
la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo
(2,26 g) se purificó por cromatografía a baja presión en una columna
de gel de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH :
NH_{4}OH = 90 : 9 : 1,5. La combinación y evaporación de
fracciones cromatográficamente homogéneas dio el producto del
título (2,06 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,636
IR (KBr) cm^{-1} 3488, 2975, 2939,
2787, 1743, 1655, 1459, 1384, 1259, 1190, 1114, 1079, 1045, 1011,
970, 956, 796.
FAB MS, MH^{+} 601,2
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 4,96 (H-13), 4,65
(H-10), 4,24 (H-11), 4,22
(H-1'), 3,72 (H-5), 3,53
(H-5'), 3,45 (H-9a), 3,24
(H-2'), 2,82 (H-9b), 2,49
(H-3'), 2,52 (H-2),
2,29/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,11
(H-4), 1,91 (H-14a), 1,91
(H-7a), 1,75 (H-8), 1,68
(H-4'a), 1,60 (H-7b), 1,50
(H-14b), 1,40 (6-CH_{3}), 1,38
(12-CH_{3}), 1,31 (2-CH_{3}),
1,26 (4-CH_{3}), 1,24 (H-4'b),
1,22 (5'-CH_{3}), 1,14
(10-CH_{3}), 1,04 (8-CH_{3}),
0,89 (14-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 175,2 (C-1), 156,0 (9a,11 C=O), 105,8
(C-1'), 103,4 (C-3), 95,0
(C-5), 84,6 (C-11l), 84,4
(C-6), 78,0 (C-13), 77,8
(C-3), 73,9 (C-12), 69,5
(C-2'), 69,5 (C-5'), 65,3
(C-3'), 51,8 (C-10), 49,5
(C-2), 49,3 (C-4), 49,2
(C-9), 44,4 (C-7),
40,0/3'N(CH_{3})_{2}/, 28,0
(C-4^{f}), 30,7 (C-8), 25,4
(6-CH_{3}), 23,7 (8-CH_{3}),
21,6 (C-14), 20,9 (5'-CH_{3}),
17,3 (12-CH_{3}), 13,9
(2-CH_{3}), 13,5 (4-CH_{3}), 12,
4 (10-CH_{3}), 10,1
(14-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-12-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-homoeritromicina
A (0,55 g, 0,44 mmol) del Ejemplo 4 en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se
le añadieron dimetilsulfóxido (0,82 ml, 11,54 mmol) y
N,N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida
(1,0 g, 5,22 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC, y
luego, manteniendo constante la temperatura, se añadió una solución
de trifluoroacetato de piridinio (1,0 g, 5,17 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a una temperatura desde los 15ºC hasta la
temperatura ambiente durante 2 horas adicionales, y se aisló de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7,
proporcionando el compuesto del título (0,55 g) con las siguientes
constantes físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,867
IR (KBr) cm^{-1} 3442, 2975, 2939,
2879, 2786, 1746, 1459, 1380, 1249, 1191, 1167, 1114, 1051, 1005,
949.
FAB MS, MH^{+} 657, 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de 9a,11-carbamato
cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3,6-hemicetal
12-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,55 g) del Ejemplo 9 en MeOH (20 ml) se agitó durante 24 horas
a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo
(0,45 g) se purificó por cromatografía a baja presión en columna de
gel de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH :
NH_{4}OH = 90 : 9 : 1,5. La combinación y evaporación de
fracciones cromatográficamente homogéneas dio el producto del
título (0,251 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90; 9 : 0,5 \hskip1cm 0,776
IR (KBr) cm^{-1} 3489, 2974, 2938,
2786, 1759, 1632, 1457, 1427, 1384, 1256, 1189, 1167, 1115, 1071,
1044, 1010, 968.
FAB MS, MH^{+} 615,3
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,01 (H-13), 4,53
(H-10), 4,35 (H-11), 4,22
(H-1'), 3,71 (H-5), 3,53
(H-5'), 3,47 (H-9a), 3,41
(12-O-CH_{3}), 3,24 (H-2'), 2,81
(H-9b), 2,48 (H-3'), 2,51
(H-2), 2,28/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,10
(H-4), 1,91 (H-7a), 1,86
(H-14a), 1,72 (H-8), 1,67
(H-4'a)_{r} 1,59 (H-7b),
1,48 (H-14b), 1,40 (6-CH_{3}),
1,35 (12-CH_{3}), 1,31
(2-CH_{3}), 1,26 (4-CH_{3}),
1,22 (5'-CH_{3}), 1,15
(10-CH_{3}), 1,04 (8-CH_{3}),
0,88 (14-CH_{3}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 175,7 (C-1), 156,5 (9a,11 C=O), 105,9
(C-1'), 103,3 (C-3), 95,1
(C-5), 83,4 (C-11), 84,4
(C-6), 76,1 (C-13), 77,6
(C-12), 69,6 (C-2'), 69,6
(C-5'), 65,4 (C-3'), 52,4
(C-10), 51,2 (12-OCH_{3}), 49,6
(C-2), 49,3 (C-4), 49,3
(C-9), 44,7 (C-7),
40,1/3'N(CH_{3})_{2}/, 28,1
(C-4'), 30,7 (C-8), 25,6
(6-CH_{3}), 24,0 (8-CH_{3}),
21,9 (C-14), 21,0 (5 -CH_{3}), 14,1
(12-CH_{3}), 14,0 (2-CH_{3}),
13,4 (4-CH_{3}), 12,6
(10-CH_{3}), 10,2
(14-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetíl-3-decladinosil-3-oxi-12-O-etíl-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,34 g, 0,51 mmol) del Ejemplo 6 en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se
le añadieron dimetilsulfóxido (0,54 ml, 7,60 mmol) y
N,N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida
(0,58 g, 3,03 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC, y
luego, manteniendo la temperatura constante, se añadió una solución
de trifluoroacetato de piridinio (0,59 g, 3,05 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) gota a gota, durante 30 minutos. La mezcla
de reacción se agitó a una temperatura desde los 15ºC hasta la
temperatura ambiente durante 2 horas adicionales, y se aisló de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9,
proporcionando el compuesto del título (0,32 g) con las siguientes
constantes físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,89
IR (KBr) cm^{-1} 3442, 2975, 2939,
2879, 2786, 1746, 1459, 1380, 1249, 1191, 1167, 1114, 1051, 1005,
949.
ES-MS, MH^{+}
671,3.
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de 9a,11-carbamato
cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3,6-hemicetal
12-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,32 g) del Ejemplo 11 en MeOH (20 ml) se agitó durante 24
horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el
residuo (0,30 g) se purificó por cromatografía a baja presión en
columna de gel de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH
: NH_{4}OH = 90 : 9 : 1,5. La combinación y evaporación de
fracciones cromatográficamente homogéneas dio el producto del
título (0,17 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,80
IR (KBr) cm^{-1} 3496, 2975, 2936,
2881, 2786, 1759, 1630, 1458, 1427, 1384, 1331, 1255, 1189, 1167,
1116, 1066, 1011, 968, 875, 838, 753, 680.
ES-MS, MH^{+} 629,4
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,01 (H-13), 4,52
(H-10), 4,35 (H-11), 4,22
(H-1'), 3,75 (12-OCH_{2}a/Et),
3,71 (H-5), 3,59 (12-O-CH_{2}b/Et), 3,54
(H-5'), 3,46 (H-9a), 3,25
(H-2'), 2,81 (H-9b), 2,52
(H-3'), 2,52 (H-2),
2,31/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,09 (H-4),
1,90 (H-7a), 1,88 (H-14a), 1,732
(H-8), 1,70 (H-4'a), 1,58
(H-7b), 1,48 (H-14b), 1,39
(6-CH_{3}), 1,36 (12-CH_{3}),
1,31 (2-CH_{3}), 1,25
(4-CH_{3}), 1,24 (H-4'b), 1,22
(5'-CH_{3}), 1,15 (10-CH_{3}),
1,14 (12-O-CH_{3}/Et), 1,04 (8-CH_{3}),
0,88 (14-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 174,4 (C-1), 155,7 (9a,11 C=O), 105,0
(C-1'), 102,4 (C-3), 94,2
(C-5), 83,5 (C-6), 83,0
(C-11), 76,7 (C-12), 75,6
(C-13), 68,7 (C-5'), 68,7
(C-5'), 64,5 (C-3'), 57,6
(12-O-CH_{2}/Et), 51,7 (C-10), 48,8
(C-2), 48,6 (C-4), 48,5
(C-9), 43,9 (C-7),
39,3/3'N(CH_{3}),/, 30,07 (C-8), 27,5
(C-4'), 24,8 (6-CH_{3}), 23,1
(8-CH_{3}), 21,2 (C-14), 20,2
(5'-CH_{3}), 15,0 (12-O-CH_{3}/Et), 13,9
(12-CH_{3}), 13,2 (2-CH_{3}),
12,7 (4-CH_{3}), 11,9
(10-CH_{3}), 9,6
(14-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,21 g, 1,88 mmol) del Ejemplo 2. en piridina (60 ml) se le
añadió anhídrido metanosulfónico (1,176 g, 6,75 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}
(50 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50
ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces
más con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3}
y se evaporaron proporcionando 1,8 g de producto bruto con las
siguientes características físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,72
IR (KBr) cm^{-1} 3459, 2973, 2939,
1746, 1651, 1456, 1415, 1374, 1350, 1243, 1174, 1113, 1061, 1001,
913, 769, 701, 670.
FAB-MS, MH^{+}
723,8.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-mesil
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 13 (1,00 g, 1,38 mmol) en DMF/THF (30 ml/10 ml) se
le añadió una suspensión (60%) de NaH en aceite mineral (0,22 g,
5,53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas.
La mezcla de reacción se vertió en solución saturada acuosa de
NaHCO_{3} (50 ml), se añadió EtOAc (50 ml) y se separaron las
capas. La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} y salmuera, se
secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron proporcionando 0,73 g
de producto. El producto obtenido se disolvió en MeOH (60 ml) y
agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se
evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH
: NH_{4}OH = 90 : 3 : 0,5. La combinación y evaporación de
fracciones cromatográficamente homogéneas dio el producto del
título (0,65 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,59
IR (KBr) cm^{-1} 3450, 2971, 2928,
1740, 1639, 1461, 1383, 1350, 1255, 1170, 1114, 1077, 1044, 999,
974, 945, 912, 864, 767, 635.
FAB-MS, MH^{+}
585,7
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,97 (H-13), 4,40
(H-11), 4,29 (10-H), 4,20
(H-1'), 3,73 (H-3), 3,59
(H-5), 3,51 (H-5'), 3,41
(H-9a), 3,21 (H-2'), 2,50
(H-9b), 2,50 (H-3'), 2,48
(H-2), 2,30/3'N(CH_{3})_{2}/,
2,05 (H-4), 1,85 (H-14a), 1,85
(H-7a), 1,80 (H-8), 1,68
(H-7b), 1,66 (H-4'a), 1,50
(H-14b), 1,34 (12-CH_{3}), 1,27
(H-4'b), 1,25 (4-CH_{3}), 1,23
(5'-CH_{3}), 1,21 (6-CH_{3}),
1,19 (2-CH_{3}), 1,16
(10-CH_{3}), 1,01 (8-CH_{3}),
0,87 (14-CH_{3}).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 174,9 (1-C), 156,7
(9a,11l-C=O), 104,2 (C-1'), 93,8
(C-5), 85,0 (C-6), 84,3
(C-11), 83,8 (C-3), 77,9
(C-13), 74,7 (C-12), 70,1
(C-5'), 69,8 (C-2'), 65,8
(C-3'), 53,1 (C-10), 50,0
(C-9), 47,7 (C-2), 46,5
(C-4), 44,2 (C-7),
40,6/3'N(CB_{3})_{2}/, 29,9 (C-8),
28,8 (C-4'), 24,3 (8-CH_{3}),
22,7 (6-CH_{3}), 22,1 (C-), 21,4
(5'-CH_{3}), 19,3 (4-CH_{3}),
17,9 (22-CH_{3}), 15,1
(2-CH_{3}), 13,1 (10-CH_{3}),
10,6 (14-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-12-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,533 g, 0,81 mmol) del Ejemplo 4. en piridina (60 mli) se le
añadió anhídrido metanosulfónico (0,507 g, 2,91 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente, y se aisló de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13
proporcionando el compuesto del título (0,573 g) con las siguientes
constantes físico químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} : Me
OH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,88
IR (KBr) cm^{-1} 458, 2974, 2935, 1747,
1637, 1460, 1414, 1374, 1351, 1241, 1173, 1113, 1060, 1000, 915,
765, 707, 670.
FAB-MS, MH^{+}
737,8.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-mesil
12-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 15 (0,487 g, 0,66 mmol) en DMF/THF (12 ml/4 ml) se
le añadió una suspensión (60%) de NaH en aceite mineral (0,107 g,
2,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas.
La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de NaHCO_{3}
(50 ml), se añadió EtOAc (50 ml) y se separaron las capas. La capa
acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre
K_{2}CO_{3} y se evaporaron proporcionando 0,43 g de producto.
El producto obtenido se disolvió en MeOH (60 ml) y se agitó durante
24 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el
producto bruto se purificó por cromatografía en una columna de gel
de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 3 : 0,5. La combinación y evaporación de fracciones cromatográficamente homogéneas dio el producto del título (0,30 g) con las siguientes constantes físico-químicas:
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 3 : 0,5. La combinación y evaporación de fracciones cromatográficamente homogéneas dio el producto del título (0,30 g) con las siguientes constantes físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,82
IR (KBr) cm^{-1} 3443, 2956, 2926,
1752, 1639, 1462, 1385, 1365, 1255, 1169, 1114, 1076, 1035, 999,
973, 945, 912, 864, 835, 765, 635.
FAB-MS, MH^{+}
599,9
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 5,06 (H-13), 4,63
(H-10), 4,36 (H-11), 4,20
(H-1'), 3,74 (H-3), 3,58
(H-5), 3,51 (H-5'), 3,43
(H-9a), 3,40 (12-O-CH_{3}), 3,21
(H-2'), 2,83 (H-9b), 2,47
(H-3'), 2,47 (H-2),
2,28/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,07 (H-4),
1,86 (H-7a), 1,82 (H-14a), 1,78
(H-8), 1,68 (H-7b), 1,65
(H-4'a), 1,45 (H-14b), 1,33
(12-CH_{3}), 1,27 (H-4'b), 1,25
(4-CH_{3}), 1,24 (5'-CH_{3}),
1,22 (6-CH_{3}), 1,19
(2-CH_{3}), 1,14 (10-CH_{3}),
1,02 (8-CH_{3}), 0,86
(14-CH_{3}).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 175,1 (C-1), 157,1
(9a,11-C=O), 104,6 (C-1'), 94,1
(C-5), 84,8 (C-6), 84,5
(C-3), 83,3 (C-11), 78,0
(C-12), 75,9 (C-13), 70,1
(C-5'), 69,9 (C-2'), 65,9
(C-3'), 53,2 (12-O-CH_{3}), 53,1
(C-10), 50,0 (C-9), 47,8
(C-2), 46,5 (C-4), 44,7
(C-7), 40,6/3'N(CH_{3})_{2}/, 29,9
(C-8), 28,4 (C-4'), 24,4
(8-CH_{3}), 23,0 (6-Me), 22,4
(C-14), 21,5 (5'-CH_{3}), 19,3
(4-CH_{3}), 19,0 (12-CH_{3}),
15,1 (2-CH_{3}), 13,1
(10-CH_{3}), 10,4
(14-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-12-O-etil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,55 g, 0,82 mmol) del Ejemplo 6 en piridina (30 ml) se le
añadió anhídrido metanosulfónico (0,512 g, 2,94 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y se
aisló de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13 proporcionando
el compuesto del título (0,607 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,90
IR (KBr) cm^{-1} 3444, 2973, 2934,
1747, 1644, 1462, 1416, 1373, 1351, 1244, 1174, 1116, 1060, 1000,
915, 767, 706, 672.
FAB-MS, MH^{+}
751,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-mesil
12-O-etil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 17 (0,450 g, 0,60 mmol) en DMF/THF (12 ml/4 ml) se
le añadió una suspensión (60%) de NaH en aceite mineral (0,097 g,
2,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas.
La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (50 ml), se añadió EtOAc (50 ml) y se separaron las
capas. La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} y
salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron
proporcionando 0,45 g de producto. El producto obtenido se disolvió
en MeOH (60 ml), se agitó durante 24 horas a la temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó
por cromatografía en una columna de gel de sílice usando el sistema
CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH = 90 : 3 : 0,5. La combinación
y evaporación de fracciones cromatográficamente homogéneas dio el
producto del título (0,35 g) con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,87
IR (KBr) cm^{-1} 3450, 2971, 2928,
1740, 1639, 14 61, 1383, 1255, 1170, 1114, 1077, 1044, 999, 974,
945, 912, 864, 835, 767, 635.
FAB-MS, MH^{+}
613,7
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 5,10 (H-13), 4,62
(H-10), 4,32 (H-11), 4,20
(H-1'), 3,75 (12-O-CH_{2}a/Et), 3,72
(H-3), 3,70 (12-O-CH_{2}b/Et), 3,60
(H-5), 3,52 (H-5'), 3,42
(H-9a), 3,27 (H-2'), 2,85
(H-9b), 2,58 (H-3'), 2,46
(H-2), 2,30/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,08
(H-4), 1,85 (H-7a), 1,82
(H-14a), 1,80 (H-8), 1,75
(H-4'a), 1,63 (H-7b), 1,53
(H-14b), 1,35 (12-CH_{3}), 1,32
(H-4'b), 1,28 (5'-CH_{3}), 1,27
(4-CH_{3}), 1,25 (6-CH_{5}),
1,22 (2-CH_{3}), 1,19 (12-O-CH_{3}/Et),
1,15 (10-CH_{3}), 1,05
(8-CH_{3}), 0,88
(14-CH_{3}).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 174,7 (C-1), 159,9
(9a,11-C=O), 104,1 (C-1'), 93,9
(C-5), 84,4 (C-11), 83,3
(C-3), 83,1 (C-6), 77,6
(C-12), 75,9 (C-13), 69,7
(C-5'), 69,0 (C-2'), 65,6
(C-3'), 58,4 (12-O-CH_{2}/Et), 52,8
(C-10), 49,7 (C-9), 47,4
(C-2), 46,1 (C-4), 44,3
(C-7), 40,3/3'N(CH_{3})_{2}/, 30,0
(C-8), 28,7 (C-4'), 24,1
(8-CH_{3}), 22,7 (6-CH_{3}),
22,1 (C-14), 21,5 (5'-CH_{3}),
18,6 (4-CH_{3}), 15,9 (12-O-CH_{3}/Et),
15,1 (12-CH_{3}), 14,5
(2-CH_{3}), 12,9 (10-CH_{3}),
10,4 (14-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-nitrofenilacético (0,644 g, 3,55 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) se le añadió TEA (0,504 ml, 3,55
mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de
pivaloílo (0,469 ml, 3,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
la misma temperatura durante 30 minutos. A una mezcla de reacción
se le añadieron piridina (0, 966 ml, 11,94 mmol) y la solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 2 (0,70 g, 1,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5
ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas. La
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml) se añadió y se
separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces más con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron
proporcionando 0,70 g de un producto oleoso. El producto obtenido
se disolvió en MeOH (50 ml) y se agitó durante 24 horas a la
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto bruto
se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando
el sistema CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 3 : 0,5. La combinación y evaporación de fracciones cromatográfícamente homogéneas dio el producto del título que se cristalizó en CH_{2}Cl_{2} : dietiléter : n-hexano proporcionando 0,30 g del compuesto del título con las siguientes constantes físico-químicas:
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 3 : 0,5. La combinación y evaporación de fracciones cromatográfícamente homogéneas dio el producto del título que se cristalizó en CH_{2}Cl_{2} : dietiléter : n-hexano proporcionando 0,30 g del compuesto del título con las siguientes constantes físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH4OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,67
IR (KBr) cm^{-1} 3459, 2974, 2939,
1747, 1606, 1524, 1456, 1415, 1380, 1347, 1251, 1216, 1164, 1112,
1076, 1045, 1000, 366, 947, 904, 856, 768, 731, 673.
FAB-MS, MH^{+}
766,3
^{1}H-NMR (600 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,20 (H-4'',
H-6''), 7,55 (H-3'',
H-1''), 5,28 (H-3), 5,13
(H-13), 4,25 (H-11), 4,04
(H-1'), 3,86 (H-1''a), 3,81
(H-1''b), 3,50 (H-5), 3,48
(H-10), 3,46 (H-9a), 3,27
(H-5'), 3,23 (H-2'), 2,76
(H-2), 2,45 (H-4), 2,38
(H-3'), 2,34 (H-9b), 2,34
(H-8), 2,30/3'N(CH_{3})_{2}/, 1,74
(H-14a), 1,62 (H-4'a), 1,53
(H-14b), 1,37 (H-7a), 1,34 (H- 7b),
1,30 (10-CH_{3}), 1,28
(6-CH_{3}), 1,24 (H-4'b), 1,20
(12-CH_{3}), 1,18 (5'-CH_{3}),
1,10 (4-CH_{3}), 0,97
(8-CH_{3}), 0,90 (2-CH_{3}),
0,88 (14-CH_{3}).
^{13}C-NMR (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 172,3 (C-1), 169,7
(1''-C=O), 156,2 (9a,11-C=O), 147,2
(C-5''), 141,1 (C-2''), 130,4
(C-4'', C-6''), 123,7
(C-3'', C-7''), 103,7
(C-1'), 84,0 (C-5), 80,2
(C-3), 78,2 (C-11), 76,1
(C-13), 74,6 (C-6), 71,7
(C-12), 70,7 (C-2'), 68,6
(C-5'), 66,0 (C-3'), 58,8
(C-10), 49,8 (C-9), 42,7
(C-2), 41,1 (C-1''),
40,3/3'N(CH_{3})_{2}/, 36,2 (C-7),
36,1 (C-4), 28,3 (C-4'), 26,4
(6-CH_{3}), 25,1 (C-8) , 21,0
(5'-CH_{3}), 20,5 (8-CH_{3}),
20,4 (C-14), 15,7 (2-CH_{3}), 15,0
(12-CH_{3}), 14,0 (10-CH_{3}),
10,3 (14-CH_{3}), 8,7
(4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
3-decladinosil-3-O-(4-nitrofenil)acil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 19 (0,20 g, 0,26 mmol) en ácido acético concentrado
(25 ml) se le añadió PtO2xH2O (0,12 g, 0,52 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente bajo
presión de H2 de alrededor de 30 bar. El catalizador se filtró, y
lavó y se evaporó el licor. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se añadió agua (30 ml) y el valor de pH
de la mezcla se ajustó a 9,5. Las capas se separaron y la capa
orgánica se extrajo dos veces con una solución acuosa de
NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3} y
proporcionando el producto bruto que se purificó por cromatografía
en una columna de gel de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2}
: MeOH : NH_{4}OH = 90 : 3 : 0,5. La combinación y evaporación de
fracciones cromatográficamente homogéneas dio el producto del título
que se cristalizó en CH_{2}Cl_{2} : dietil éter :
n-hexano proporcionando 0,13 g del compuesto del
título con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,57
IR (KBr) cm^{-1} 3445, 2973, 2936,
1747, 1633, 1519, 1456, 1415, 1380, 1252, 11654, 1077, 1044, 1001,
967, 946, 903, 834, 768, 734, 690, 673.
FAB-MS, MH^{+}
736,3
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,14 (H-4'',
H-6''), 6,65 (H-3'',
H-1''), 5,22 (H-3), 5, 4
(H-13), 4,26 (H-11), 4,01
(H-1'), 3,58 (H-5), 3,58
(H-1''a), 3,50 (H-1''b), 3,50
(H-10), 3,43 (H-9a), 3,24
(H-2'), 3,14 (H-5'), 2,77
(H-2), 2,56 (H-3'), 2,47
(H-4), 2,39/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,37
(H-9b), 2,32 (H-8), 1,91
(H-14a), 1,64 (H-4'a), 1,49
(H-14b), 1,33 (H-7a i b), 1,29
(10-CH_{3}), 1,27 (6-CH_{3}),
1,23 (H-4'b), 1,20 (12-CH_{3}),
1,16 (5'-CH_{3}), 1,10
(4-CH_{3}), 0,97 (8-CH_{3}),
0,91 (2-CH_{3}), 0,84
(14-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-fluorofenilacético (0,360 g, 2,35 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) se le añadió TEA (0,360 g, 2,35 mmol)
y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se le añadió cloruro de
pivaloílo (0,390 g, 2,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
la misma temperatura durante 30 minutos. A una mezcla de reacción
se le añadió piridina (0,696 ml, 7,91 mmol) y la solución de
9a,11-carbarmato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 2 (0,50 g, 0,71 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml)
y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas y durante
otras 20 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
aisló de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19
proporcionando 0,45 g + de un producto oleoso. El producto obtenido
se disolvió en MeOH (50 ml) y se agitó durante 24 horas a la
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto bruto
se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando
el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH = 90 : 3 : 0,5. La
combinación y evaporación de fracciones cromatográficamente
homogéneas dieron el producto del título que se cristalizó en
CH_{2}Cl_{2} : dietiléter : n-hexano
proporcionando 0,24 g del compuesto del título con las siguientes
constantes físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,53
IR (KBr) cm^{-1} 3445, 2973, 2938,
1747, 1609, 1511, 1457, 1416, 1380, 1251, 1223, 1164, 1077, 104 5,
1001, 967, 945, 905, 834, 768, 690, 673.
FAB-MS, MH^{+}
739,3
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,35 (H-4'',
H-6''), 7,03 (H-3'',
H-7''), 5,27 (H-3), 5,14
(H-13), 4,27 (H-11), 4,03
(H-1'), 3,72 (H-1''a), 3_{r}66
(H-1''b), 3,52 (H-5), 3,50
(H-10), 3,45 (H-9a), 3,23
(H-2'), 3,21 (H-5'), 2,76
(H-2), 2,50 (H-4), 2,40
(H-3'), 2,34 (H-9b), 2,33
(H-8), 2,32/3'N(CH_{3})_{2}/, 1,90
(H-14a), 1,62 (H-4'a), 1,50
(H-14b), 1,37 (H-7a i b), 1,29
(10-CH_{3}), 1,29 (6-CH_{3}),
1,24 (K-4'b), 1,22 (12-CH_{3}),
1,18 (5'-CH_{3}), 1,11
(4-CH_{3}), 0,98 (8-CH_{3}),
0,89 (2-CH_{3}), 0,85
(14-CH_{3}).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 172,3 (C-1), 169,9
(1''-C=O), 156,5 (9a, 11-C=O), 149,5
(C-5''), 140,2 (C-2''), 130,7
(C-4'', C-6''), 128,1
(C-3''-C-7''), 103,6
(C-1'), 84,9 (C-5), 80,0
(C-3), 78,6 (C-11), 76,3
(C-13), 75,9 (C-6), 71,7
(C-12), 70,3 (C-2'), 69,7
(C-5'), 66,2 (C-3'), 58,7
(C-10), 49,7 (C-9), 43,0
(C-2), 41,8 (C-1''),
40,3/3^{f}N(CH_{3})_{2}/, 36,3
(C-4), 36,0 (C-7), 28,8
(C-4'), 26,5 (6-CH_{3}), 24,9
(C-8), 20,9 (5'-CH_{3}), 20,8
(C-14), 20,8 (8-CH_{3}), 15,6
(2-CH_{3}), 15,8 (12-CH_{3}),
13,9 (10-CH_{3}), 10,1
(14-CH_{3}), 8,8 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-metoxifenilacético (0,390 g, 2,35 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) se le añadió TEA (0,360 g, 2,35 mmol)
y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se le añadió cloruro de
pivaloílo (0,390 g, 2,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
la misma temperatura durante 30 minutos. A una mezcla de reacción
se le añadió piridina (0, 696 ml, 7,91 mmol) y la solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxí-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 2 (0,50 g, 0,71 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5
ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas y
durante otras 44 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se aisló de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 19, proporcionando 0,45 g de producto oleoso. El producto
obtenido se disolvió en MeOH (50 ml) se agitó durante 24 horas a la
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto bruto
se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando
el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH = 90 : 3 : 0,5. La
combinación y evaporación de fracciones cromatográficamente
homogéneas dio el producto del titulo que se cristalizó en
CH_{2}Cl_{2} : dietiléter : n-hexano
proporcionando 0,37 g del compuesto del titulo con las siguientes
constantes físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,57
IR (KBr) cm^{-1} 3459, 2973, 2938,
1747, 1614, 1514, 1456, 1416, 1380, 1300, 1250, 1216, 1164, 1077,
1040, 969, 904, 821, 769, 674.
FAB-MS, MH^{+}
751,4
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,27 (H-6''), 6, 87
(H-3'', H-7''), 5,24
(H-3), 5,14 (H-13), 4,26
(H-11), 4,04 (H-1^{#}), 3,80
(5''-OMe), 3,66 (H-1''a), 3,60
(H-1''b), 3,50 (H-5), 3,44
(H-10), 3,43 (H-9a), 3,21
(H-2'), 3,18 (H-5'), 2,76
(H-2), 2,48 (H-4), 2,41
(H-3'), 2,35 (H-9b), 2,32
(H-8), 2,30/3'N(CH_{3})_{2}/,
1,90 (H-14a), 1,60 (H-4'a), 1,49
(H-14b), 1,33 (H-7a i b), 1,29
(10-CH_{3}), 1,24 (6-CH_{3}),
1,24 (H-4'b), 1,21 (12-CH_{3}),
1,17 (5'-CH_{3}), 1,10
(4-CH_{3}), 0,96 (8-CH_{3}),
0,89 (2-CH_{3}), 0,84
(14-CH_{3}).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 172,6 (C-1), 171,3
(1''-C=O), 158,85 (C-5''), 156,8
(9a, 11-C=O), 130,3 (C-4'',
C-6''), 125,6 (C-2''), 113,9
(C-3'', C-7''), 103,0
(C-1'), 84,9 (C-5), 79,2
(C-3), 78,2 (C-11), 76,3
(C-13), 74,5 (C-6), 71,7
(C-12), 70,5 (C-2'), 69,4
(C-5'), 65,8 (C-3'), 58,8
(C-10), 55,2 (5''-OMe), 49,8
(C-9), 42,7 (C-2), 40,9
(C-1''), 40,3/3'N(CH_{3})_{2}/,
36,1 (C-4), 36,0 (C-7), 28,4
(C-4'), 26,5 (6-CH_{3}), 25,1
(C-8), 21,1 (5'-CH_{3}), 20,6
(C-14), 20,4 (8-CH_{3}), 15,6
(2-CH_{3}), 15,0 (12-CH_{3}),
14,0 (10-CH_{3}), 10,3
(14-CH_{3}), 8,7 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido fenilpropiónico (0,231
g, 1,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se le añadió TEA
(0,216 ml, 1,55 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se
añadió cloruro de pivaloílo (0,201 ml, 1,55 mmol) y mezcla de
reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A una
mezcla de reacción se le añadió piridina (0,414 ml, 3,41 mmol) y la
solución de 9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 2 (0,20 g, 0,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5
ml) y 4-(dimetilamino)piridina (0,038 ml, 0,31 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 10
horas. La mezcla de reacción se aisló de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 19, proporcionando 0,35 g de
producto oleoso. El producto obtenido se disolvió en MeOH (50 ml) y
se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. El disolvente
se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel
de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH =
90 : 3 : 0,5. La combinación y evaporación de fracciones
cromatográficamente homogéneas dio el producto del título que se
cristalizó en CH_{2}Cl_{2} : dietiléter :
n-hexano proporcionando 0,10 g del compuesto del
título con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,78
IR (KBr) cm^{-1} 3444, 2927, 2927,
1743, 1640, 1456, 1417, 1380, 1260, 1215, 1165, 1107, 1079, 1047,
1002, 965, 938, 810, 769, 702, 675.
FAB-MS, MH^{+}
735,6
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,19-7,13
(H-Ar), 5,24 (H-3), 5,14
(H-13), 4,24 (H-11), 4,02
(H-1'), 3,50 (H-10), 3,45
(H-5), 3,39 (H-9a), 3,23
(H-2'), 3,23 (H-5'), 2,99
(H-2''a i b), 2,77 (H-1''a i b),
2,76 (H-2), 2,53 (H-3'), 2,50
(H-4), 2,45/3'NfCH_{3})_{2}/, 2,30
(H-9b), 2,30 (H-8), 1,93
(H-14a), 1,66 (H-4'a), 1,50
(H-14b), 1,34 (H-7a i b), 1,29
(10-CH_{3}), 1,28 (H-4'b), 1,25
(6-CH_{3}), 1,21 (12-CH_{3}),
1,21 (5'-CH_{3}), 1,06
(4-CH_{3}), 0,97 (8-CH_{3}),
0,96 (2-CH_{3}), 0,86
(14-CH_{3}).
^{13}C-NMR (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 172,6 (C-1), 172,3
(1''-C=O), 156,1 (9a,11-C=0), 140,2
(C--3''), 128,5 (C-4'', C-8''),
128,2 (C-5'', C-1''), 126,3
(C-6''), 102,8 (C-1'), 84,4
(C-5), 78,9 (C-3), 78,1
(C-11), 75,9 (C-13), 74,4
(C-6), 71,6 (C-12), 70,1
(C-5'), 69,0 (C-2'), 66,0
(C-3'), 58,7 (C-10), 49,7
(C-9), 42,6 (C-2),
40,3/3'N(CH_{3})_{2}/, 36,1
(C-1''), 36,1 (C-7), 35,9
(C-4), 30,6 (C-2''), 29,1
(C-4'), 26,4 (6-CH_{3}), 25,0
(C-8), 20,9 (5'-CH_{3}), 20,5
(8-CH_{3}), 20,3 (C-14), 15,8
(2-CH_{3}), 14,9 (12-CH_{3}),
13,9 (10-CH_{3}), 10,3
(14-CH_{3}), 8,7 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-piridiltioacético (0,59 g, 1,55 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) se le añadió TEA (0,216 ml, 1,55
mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de
pivaloílo (0,201 ml, 1,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
la misma temperatura durante 30 minutos. A una mezcla de reacción
se le añadió piridina (0,828 ml, 6,82 mmol) y la solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 2 (0,20 g, 0,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5
ml) y 4-(dimetilamino)piridina (0,038 ml, 0,31 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 10
horas. La mezcla de reacción se aisló de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 19, proporcionando 0,37 g de
producto oleoso. El producto obtenido se disolvió en MeOH (50 ml) y
se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. El disolvente
se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel
de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH : NH_{4}OH =
90 : 3 : 0,5. La combinación y evaporación de fracciones
cromatográficamente homogéneas dio el producto del título que se
cristalizó en CH_{2}Cl_{2} : dietiléter :
n-hexano proporcionando 0,09 g del compuesto del
título con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,24
IR (KBr) cm^{-1} 3434, 2972, 2934,
1743, 1649, 1574, 1460, 1411, 1375, 1240, 1167, 1062, 999, 946, 806,
769, 708.
FAB-MS, MH^{+}
754,6
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,47 (H-4'',
H-6''), 7,29 (H-3'',
H-1''), 5,30 (H-3), 5,15
(H-13), 4,24 (H-11), 4,12
(H-1'), 3,98 (H-1''a), 3,95
(H-1''b), 3,50 (H-10), 3,49
(H-5), 3,44 (H-9a), 3,44
(H-2'), 3,34 (H-5'), 2,96
(H-2), 2,52 (H-3'), 2,50
(H-4), 2,33 (H-9b), 2,33
(H-8), 2,32/3'N(CH_{3})_{2}/, 1,93
(H-14a), 1,78 (H-4'a), 1,53
(H-14b), 1,37 (H-7a), 1,337
(H-7b), 1,31 (10-CH_{3}), 1,30
(6-CH_{3}), 1,24 (H-4'b), 1,23
(5'-CH_{3}), 1,22 (12-CH_{3}),
1,11 (4-CH_{3}), 1,09
(8-CH_{3}), 0,98 (2-CH_{3}),
0,85 (14-CH_{3}).
^{13}C-NMR (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 172,5 (C-1), 168,8
(1''-C=O), 156,4 (9a,11-C=O), 149,5
(C-4'', C-6''), 147,3
(C-2''), 120,9 (C-3'',
C-7''), 103,6 (C-1'), 87,0
(C-5), 81,1 (C-3), 78,4
(C-11), 76.3 (C-13), 74,6
(C-6), 71,7 (C-12), 70,1
(C-2'), 69,1 (C-5'), 66,4
(C-3'), 59,0 (C-10), 49,9
(C-9), 42,8 (C-2),
40,3/3'N(CH_{3})_{2}/, 36,3
(C-4), 36,1 (C-7), 33,7
(C-1''), 29,5 (C-4'), 26,4
(6-CH_{3}), 25,1 (C-8), 21,0
(5'-CH_{3}), 20,6 (8-CH_{3}),
20,4 (C-14), 15,8 (2-CH_{3}), 15,2
(12-CH_{3}), 14,1 (10-CH_{3}),
10,4 (14-CH_{3}), 8,8
(4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 2 (0,215 g, 0,321 mmol) en piridina (6,0 ml, 79,0
mmol) se le añadió anhídrido acético (3,0 ml, 31,6 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 10 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua helada (50 ml), se añadió
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se
extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y
evaporaron. El producto obtenido se disolvió en MeOH (50 ml) y se
agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se
evaporó y el producto bruto se purificó por cristalización a partir
de CH_{2}Cl_{2} :
dietiléter : n-hexano proporcionando 0,12 g del compuesto del titulo con las siguientes constantes físico-químicas:
dietiléter : n-hexano proporcionando 0,12 g del compuesto del titulo con las siguientes constantes físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,50
IR (KBr) cm^{-1} 3478, 2973, 2933,
1739, 1464, 1416, 1380, 1316, 1244, 1169, 1114, 1077, 1041, 1003,
968, 946, 904, 832, 774, 574.
FAB-MS, MH^{+}
645,6
^{1}H-HMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 5,24 (H-3), 5,16
(H-13), 4,34 (H-11), 4,09
(H-1'), 3,84 (H-1''a), 3,80
(H-1''b), 3,52 (H-10), 3,50
(H-5), 3,48 (H-9a), 3,40
(H-5'), 3,26 (H-2'), 2,81
(H-2), 2,61 (H-3'), 2,51
(H-4)_{r}
2,39/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,32
(H-9b), 2,30 (H-8), 2,15
(1''-CH_{3}), 1,93 (H-14a), 1,75
(H-4'a), 1,52 (H-14b), 1,32
(H-7a i b), 1,31 (10-CH_{3}), 1,27
(6-CH_{3}), 1,27 (H-4'b), 1,22
(5'-CH_{3}), 1,21 (12-CH_{3}),
1,12 (4-CH_{3}), 1,09
(8-CH_{3}), 0,96 (2-CH_{3}),
0,87 (14-CH_{3}).
^{13}C-NMR (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 172,6 (C-1), 170,4
(1''-C=O), 156,1 (9a,11-C=O), 102,5
(C-1'), 84,5 (C-5), 78,7
(C-3), 78,1 (C-11), 75,9
(C-13), 74,4 (C-6), 71,6
(C-12), 70,3 (C-2'),
(C-5'), 65,9 (C-3'), 58,6
(C-10), 49,7 (C-9), 42,6
(C-2), 40,3/3'N(CH_{3})_{2}/, 35,9
(C-4), 35,8 (C-7), 28,9
(C-4'), (6-CH_{3}), 25,1
(C-8), 21,3 (5'-CH_{3}), 20,9
(8-CH_{3}), 20,5 (1''-CH_{3}),
20,3 (C-14), 15,8 (2-CH_{3}), 14,9
(12-CH_{3}), 13,9 (10-CH_{3}),
10,3 (14-CH_{3}), 8,6
(4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-nitrofenilacético (1,100 g, 6,11 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) se le añadió TEA (0, 867 ml, 6,11
mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de
pivaloílo (0,807 ml, 6,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
la misma temperatura durante 30 minutos. A una mezcla de reacción
se le añadió piridina (1,655 ml, 20,45 mmol) y la solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-12-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 4 (1,220 g, 1,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10
ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas. La
mezcla de reacción se aisló de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo 19 proporcionando 1,1 g de producto oleoso. El
producto obtenido se disolvió en MeOH (50 ml) y se agitó durante 24
horas a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el
producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH; NH_{4}OH = 90 :
3 : 0,5. La combinación y evaporación de fracciones
cromatográficamente homogéneas dio el producto del título que se
cristalizó en CH_{2}Cl_{2} : díetiléter :
n-hexano proporcionando 0,78 g del compuesto del
título con las siguientes constantes físico-
químicas:
químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,71
IR (KBr) cm^{-1} 3460, 2974, 1747,
1606, 1523, 1457, 1414, 1347, 1251, 1163, 1077, 1049, 1002, 949,
855, 782, 731, 674.
FAB-MS, MH^{+}
780,3
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,21
(H-4'',H-6''), 7,55
(H-3'', H-7''), 5,59
(H-13), 5,30 (H-3), 4,25
(H-11), 4,04 (H-1'), 3,86
(H-1''a), 3,81 (H-1''b), 3,50
(H-5), 3,48 (H-10), 3,48
(12-O-CH_{3}), 3,46 (H-9a), 3,27
(H-5'), 3,23 (H-2'), 2,76
(H-2), 2,45 (H-4), 2,38
(H-3'), 2,34 (H-9b), 2,34
(H-8), 2,30/3'N(CH_{3})_{2}/,
1,74 (H-14a), 1,62 (H-4'a), 1,53
(H-14b), 1,37 (H-7a i b), 1,30
(10-CH_{3}), 1,28 (6-CH_{3}),
1,24 (H-4'b), 1,20 (12-CH_{3}),
1,18 (5'-CH_{3}), 1,10
(4-CH_{3}), 0,97 (8-CH_{3}),
0,90 (2-CH_{3}), 0,88
(14-CH_{3}).
^{13}C-NMR (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 172,0 (C-1), 169,8
(1''-C=O), 156, 5 (9a,11-C=O), 147,3
(C-5''), 141,2 (C-2''), 130,6
(C-4'', C-6''), 123,7
(C-3'', C-7''), 103,8
(C-1'), 85,6 (C-5), 80,0
(C-3), 79,4 (C-11), 76,5
(C-13), 74,6 (C-6), 73,6
(C-12), 70,4 (C-2'), 69,4
(C-5^{f}), 66,2 (C-3'), 58,7
(C-10), 53,4 (12-O-CH_{3}), 49,9
(C-9), 42,8 (C-2), 41,4
(C-1''), 40,4/3'N(CH_{3})_{2}/,
36,3 (C-4), 36,1 (C-7), 28,7
(C-4'), 26,5 (6-CH_{3}), 24,9
(C-8), 21,0 (5'-CH_{3}), 20,8
(8-CH_{3}), 20,8 (C-14), 16,3
(2-CH_{3}), 15,8 (12-CH_{3}),
13,8 (10-CH_{3}), 10,3
(14-CH_{3}), 8,9 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
3-decladinosil-3-O-(4-nitrofenil)acil-12-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 26 (0,120 g, 0,15 mmol) en ácido acético concentrado
(25 ml) se le añadió PtO2xH2O (0,07 g, 0,31 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente bajo
presión de H_{2} de alrededor de 20 bar. La mezcla de reacción se
aisló de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20. La
cristalización a partir de CH_{2}Cl_{2} : dietiléter :
n-hexano proporcionó 0,068 g del compuesto del
titulo con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,52
IR (KBr) cm^{-1} 3439, 2973, 2931,
1744, 1631, 1518, 1463, 1416, 1382, 1252, 1165, 1079, 1054, 1001,
944, 901, 799, 690, 674.
FAB-MS, MH^{+}
750,7
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,18 (H-4'',
H-6''), 6,72 (H-3'',
H-7''), 5,57 (H-13), 5,22
(H-3), 4,24 (H-11), 4,02
(H-1'), 3,58 ÍH-1''a), 3,56
(H-5), 3,48 (H-10), 3,48
(12-O-CH_{3}), 3_{P}44 (H-1''b), 3,44
(H-9a), 3,24 (H-2'), 3,14
(H-5'), 2,73 (H-2), 2,58
(H-3'), 2,45 (H-4), 2,42
(H-9b), 2,40/3'N(CH_{3})_{2}/,
2,34 (H-8), 1,75 (H-14a), 1,64
(H-4'a), 1,52 (H-14b), 1,33
(H-7a I b), 1,30 (10-CH_{3}), 1,27
(6-CH_{3}), 1,24 (H-4'b), 1,22
(12-CH_{3}), 1,17 (5'-CH_{3}),
1,13 (4-CH_{3}), 1,05
(8-CH_{3}), 0,96 (2-CH_{3}),
0,92 (14-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-nitrofenilacético (0,440 g, 2,45 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) se le añadió TEA (0,342 ml, 2,45
mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de
pivaloílo (0,327 ml, 2,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
la misma temperatura durante 30 minutos. A una mezcla de reacción
se le añadió piridina (0, 660 ml, 8,24 mmol) y la solución de
9a,11-carbamato cíclico de
2'-O-acetil-3-decladinosil-3-oxi-12-O-etil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 6. Se añadió (0,550 g, 0,817 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se aisló de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 proporcionando 0,7 g de
producto oleoso. El producto obtenido se disolvió en MeOH (50 ml) y
se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. El disolvente
se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2} : MeOH;
NH_{4}OH = 90 : 3 : 0,5. La combinación y evaporación de
fracciones cromatográficamente homogéneas dio el producto del
titulo que se cristalizó en CH_{2}Cl_{2} : dietiléter :
n-hexano proporcionando 0,28 g del compuesto del
título con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,77
IR (KBr) cm^{-1} 3459, 2974, 2936,
1747, 1606, 1523, 1456, 1414, 1380, 1347, 1250, 1218, 1163, 1111,
1077, 1048, 1002, 949, 855, 767, 731, 687.
FAB-MS, MH^{+}
794,6
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,18 (H-4'',
H-6''), 7,55 (H-3'',
H-7''), 5,56 (H-13), 5,26
(H-3), 4,21 (H-11), 4,05
(H-1'), 3,94 (12-O-CH_{2}a i b/Et), 3,84
(H-1''a), 3,80 (H-1''b), 3,54
(H-5), 3,47 (H-10), 3,42
(H-9a), 3,27 (H-5'), 3,23
(H-2'), 2,73 (H-2), 2,54
(H-3'), 2,45 (H-4), 2,38
(H-8), 2,38/3'N(CH_{3})_{2}/,
2,30 (H-9b), 1,70 (H-14a), 1,66
(H-4'a), 1,54 (H-14b), 1,31
(H-7a I b), 1,29 (10-CH_{3}), 1,24
(6-CH_{3}), 1,24 (H-4'b), 1,16
(12-CH_{3}), 1,13 (5'-CH_{3}),
1,13 (4-CH_{3}), 1,07 (12-O-CH_{3}/Et),
0,95 (8-CH_{3}), 0,87
(2-CH_{3}), 0,84
(14-CH_{3}).
^{13}C-NMR (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 172,0 (C-1), 169,8
(1''-C=O), 156,6 (9a,11-C=O), 147,3
(C-5''), 141,2 (02''), 130,5
(C-4'', C-6''), 123,8
(C-3'', C-7''), 103,6
(C-1'), 85,8 (C-5), 80,0
(C-3), 79,43 (C-11), 75,3
(C-13), 74,6 (C-6), 73,8
(C-12), 70,3 (C-2'), 69,3
(C-5'), 67,7 (C-3'), 60,5
(12-O-CH_{2}/Et), 58,2 (C-10), 49,8
(C-9), 42,8 (C-2), 41,4
(C-1''), 40,3/3'N(CH_{3})_{2}/,
36,2 (C-7), 36,0 (C-4), 28,8
(C-4'), 26,9 (6-CH_{3}), 24,8
(C-8), 21,1 (C-14), 21,0
(5'-CH_{3}), 20,7 (8-CH_{3}),
16,7 (12-O-CH_{3}/Et), 16,0 (2-CH_{3}),
15,8 (12-CH_{3}), 13,9
(10-CH_{3}), 10,3 (14-CH_{3}),
8,8 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
9a,11-carbamato cíclico de
3-decladinosil-3-O-(4-nitrofenil)acil-12-O-etil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 28 (0,150 g, 0,19 mmol) en ácido acético concentrado
(25 ml) se le añadió PtO_{2}xH2O (0,086 g, 0,38 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente bajo
presión de H_{2} de alrededor de 20 bar. La mezcla de reacción se
aisló de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20.
Cristalización a partir de CH_{2}Cl_{2} : dietiléter :
n-hexano proporcionando 0,084 g del compuesto del
título con las siguientes constantes
físico-químicas:
TLC\hskip0,5cm CH_{2}Cl_{2} :
MeOH : NH_{4}OH = 90 : 9 : 0,5 \hskip1cm 0,58
IR (KBr) cm^{-1} 3425, 2973, 2933,
1742, 1638, 1518, 1466, 1417, 1382, 1253, 1219, 1166, 1103, 1080,
1052, 1003, 968, 948, 903, 803, 799, 690, 673.
FAB-MS, MH^{+}
764,7
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,19 (H-4'',
H-6''), 6,74 (H-3'',
H-1''), 5,58 (H-13), 5,23
(H-3), 4,23 (H-11), 4,03
(H-1'), 3,98 (12-O-CH_{2}a i b/Et), 3,72
(H-1''a), 3,66 (H-1''b), 3,55
(H-5), 3,50 (H-10), 3,42
(H-9a), 3,24 (H-2'), 3,17
(H-5'), 2,753 (H-2), 2,58
(H-3'), 2,47 (H-4),
2,40/3'N(CH_{3})_{2}/, 2,36
(H-8), ,33 (H-9b), 1,75
(H-14a), 1,65 (H-4'a), 1,53
(H-14b), 1,34 (H-7a i b), 1,29
(10-CH_{3}), 1,26 (6-CH_{3}),
1,24 (H-4'b), 1,20 (12-CH_{3}),
1,18 (5'-CH_{3}), 1,13
(4-CH_{3}), 1,11 (12-O-CH_{3}/Et), 1,05
(8-CH_{3}), 0,95 (2-CH_{3}),
0,90 (14-CH_{3}).
Claims (48)
1. Derivados de 3-decladinosilo
de 9a,11-carbamato cíclico de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de fórmula general (I),
sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y
sus hidratos,
donde
R_{1} representa individualmente hidrógeno,
hidroxilo o un grupo de fórmula (II),
donde
X representa individualmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o X representa individualmente un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} con al menos un átomo
de O, S o N incorporado o X representa individualmente
(CH_{2})_{n}-Ar o X representa
individualmente
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde
(CH_{2})_{n} representa individualmente alquileno, donde
n es 1-10, con o sin átomo de O, S o N incorporado,
donde Ar representa individualmente un anillo aromático monocíclico
o bicíclico de 5-10 miembros con 0-3
átomos O, S o N, no sustituido o sustituido con 1-3
grupos, seleccionados independientemente entre halógeno, OH, OMe,
NO_{2}, NH_{2}, amino-alquilo
C_{1}-C_{3} o
amino-di-alquilo
C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3}, y heterocicloalquilo representa un
sistema de anillo monocíclico o bicíclico no aromático, parcial o
completamente saturado, de 3 a 10 miembros, que incluye un anillo
monocíclico o bicíclico de 3-8 miembros, que incluye
un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros conectado a un
anillo no aromático con o sin un átomo de O, S o N incorporado, no
sustituido o sustituido con 1-4 grupos seleccionados
independientemente entre halógeno, OH, OMe, NO_{2}, NH_{2},
amino- alquilo C_{1}-C_{3} o
amino-di-alquilo
C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3}, -C(O)-, COOH
o
R_{1} junto con R_{2} representa cetona,
R_{2} representa individualmente hidrógeno o
junto con R_{1} representa cetona o junto con R_{3} representa
éter,
R_{3} representa individualmente hidroxilo, un
grupo de fórmula -OX o junto con R_{2} representa éter,
R_{4} representa individualmente hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4}, y
R_{5} representa individualmente un grupo
hidrógeno o hidroxilo protegido.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{1} representa hidroxilo, R_{2} y
R_{5} son mutuamente iguales y representan hidrógeno, R_{3}
representa individualmente hidroxilo o un grupo de fórmula -OX,
donde X representa individualmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, o X representa individualmente un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} con al menos un átomo
de O, S o N incorporado o X representa individualmente
(CH_{2})_{n}-Ar o X representa
individualmente
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde
(CH_{2})_{n} representa individualmente alquilo, donde n
es 1-10, con o sin un átomo de O, S o N
incorporado, donde Ar representa individualmente un anillo aromático
monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con
0-3 átomos O, S o N, no sustituido o sustituido con
1-3 grupos, seleccionados independientemente entre
halógeno, OH, OMe, NO_{2}, NH_{2}, amino-alquilo
C_{1}-C_{3} o
amino-di-alquilo
C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3}, y heterocicloalquilo representa un
sistema de anillo no aromático, parcial o completamente saturado de
3-10 miembros, monocíclico o bicíclico, que incluye
un anillo monocíclico o bicíclico de 3-8 miembros,
que incluye un anillo de 6 miembros aromático o heteroaromático
conectado con un anillo no aromático con o sin átomos O, S o N
incorporados, no sustituido o sustituido con 1-4
grupos, seleccionados independientemente entre halógeno, OH, OMe,
NO_{2}, NH_{2}, amino-alquilo
C_{1}-C_{3} o amino-dialquilo
C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3}, -C(O)-, COOH y R_{4}
representa individualmente hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4}.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{4} representa hidrógeno.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{4} representa un grupo metilo.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{4} representa un grupo etilo.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{1} representa un grupo de fórmula
(II), donde X representa individualmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, o X representa individualmente un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} con al menos un átomo
de O, S o N incorporado, o X representa individualmente
(CH_{2})_{n}-Ar o X representa
individualmente
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde
(CH_{2})_{n} representa individualmente alquileno, donde
n es 1-10, con o sin un átomo de O, S o N
incorporado, donde Ar representa individualmente un anillo de
5-10 miembros aromático monocíclico o bicíclico con
0-3 átomos O, S o N, no sustituido o sustituido con
1-3 grupos, seleccionados independientemente entre
halógeno, OH, OMe, NO_{2}, NH_{2}, amino-alquilo
C_{1}-C_{3} o amino-_{
}dialquilo C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2},
alquilo C_{1}-C_{3}, y heterocicloalquilo
representa un sistema de anillo no aromático, parcial o
completamente saturado, de 3-10 miembros monocíclico
o bicíclico, que incluye un anillo de 3-8 miembros,
monocíclico o bicíclico, que incluye un anillo aromático o
heteroaromático de 6 miembros conectado a un anillo no aromático
con o sin un átomo de O, S o N incorporado, no sustituidos o
sustituidos con 1-4 grupos, seleccionados
independientemente entre halógeno, OH, OMe, NO_{2}, NH_{2},
amino-alquilo C_{1}-C_{3} o
amino-dialquilo C_{1}-C_{3},
CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo C_{1}-C_{3},
-C(O)-, COOH, R_{2} y R_{5} son mutuamente iguales y
representan hidrógeno, R_{3} representa individualmente hidroxilo
o un grupo de fórmula -OX y R_{4} representa individualmente
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un
grupo alquenilo
C_{2}-C_{4}.
C_{2}-C_{4}.
7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque R_{1} representa un grupo de fórmula
(II), donde X representa (CH_{2})_{n}-Ar,
donde n es 2, Ar representa fenilo sustituido con
4-NO_{2} y R_{4} representa hidrógeno.
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque R_{1} representa un grupo de fórmula
(II), donde X representa (CH_{2})_{n}-Ar,
donde n es 2, Ar representa fenilo sustituido con
4-NO_{2} y R_{4} representa un grupo
metilo.
9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque R_{1} representa un grupo de fórmula
(II), donde X representa (CH_{2})_{n}-Ar,
donde n es 2, Ar representa fenilo sustituido con
4-NO_{2} y R_{4} representa un grupo etilo.
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar donde n es 2, Ar
representa fenilo sustituido con 4-NH_{2} y
R_{4} representa hidrógeno.
11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 2, Ar
representa fenilo sustituido con 4-NH_{2} y
R_{4} representa un grupo metilo.
12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 2, Ar
representa fenilo sustituido con 4-NH_{2} y
R_{4} representa un grupo etilo.
13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 2, Ar
representa 4-halógeno fenilo sustituido y R_{4}
representa individualmente hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4}.
14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizado porque halógeno representa flúor.
15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizado porque halógeno representa cloro.
16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizado porque halógeno representa bromo.
17. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizado porque halógeno representa yodo.
18. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 2, Ar
representa fenilo sustituido con 4-OMe.
19. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 2, Ar
representa fenilo sustituido con 4-OH.
20. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 2, Ar
representa fenilo sustituido con
4-NH_{2}-alquilo C_{1}.
21. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 2, Ar
representa fenilo sustituido con
4-NH-dialquilo C_{2}.
22. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 2, Ar
representa fenilo sustituido con
4-SO_{2}NH_{2}.
23. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 2, Ar
representa fenilo sustituido con 4-CN.
24. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 3, Ar
representa un fenilo no sustituido.
25. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa
(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 3 con un
átomo de S incorporado, Ar representa piridilo.
26. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque R_{1} representa un grupo de
fórmula (II), donde X representa un grupo metilo.
27. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R_{1} y R_{5} son mutuamente
iguales y representan hidrógeno, R_{2} junto con R_{3}
representa éter y R_{4} representa individualmente hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4}.
28. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
27, caracterizado porque R_{4} representa hidrógeno.
29. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
27, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
metilo.
30. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
27, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
etilo.
31. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
27, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
propilo.
32. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
27, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
vinilo.
33. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
27, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
alilo.
34. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R_{1} representa hidroxilo, R_{2}
junto con R_{3} representa éter, R_{5} representa hidrógeno y
R_{4} representa individualmente hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4}.
35. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
34, caracterizado porque R_{4} representa hidrógeno.
36. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
34, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
metilo.
37. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
34, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
etilo.
38. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
34, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
propilo.
39. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
34, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
vinilo.
40. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
34, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
alilo.
41. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R_{1} junto con R_{2} representa
ceto, R_{3} representa un grupo de fórmula -OX, R_{5} representa
hidrógeno y R_{4} representa individualmente hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4}.
42. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
41, caracterizado porque R_{4} representa hidrógeno.
43. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
41, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
metilo.
44. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
41, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
etilo.
45. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
41, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
propilo.
46. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
41, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
vinilo.
47. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
41, caracterizado porque R_{4} representa un grupo
alilo.
48. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos y
sus hidratos,
donde
R_{1} representa individualmente hidrógeno,
hidroxilo o un grupo de fórmula (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X representa individualmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o X representa individualmente un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} con al menos un átomo
de O, S o N incorporado o X representa individualmente
(CH_{2})_{n}-Ar o X representa
individualmente
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde
(CH_{2})_{n} representa individualmente alquileno, donde
n es 1-10, con o sin átomo de O, S o N incorporado,
donde Ar representa individualmente un anillo aromático monocíclico
o bicíclico de 5-10 miembros con 0-3
átomos O, S o N, no sustituido o sustituido con 1-3
grupos, seleccionados independientemente entre halógeno, OH, OMe,
NO_{2}, NH_{2}, amino-alquilo
C_{1}-C_{3} o
amino-di-alquilo
C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3}, y heterocicloalquilo representa un
sistema de anillo monocíclico o bicíclico no aromático, parcial o
completamente saturado, de 3 a 10 miembros, que incluye un anillo
monocíclico o bicíclico de 3-8 miembros, que incluye
un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros conectado a un
anillo no aromático con o sin un átomo de O, S o N incorporado, no
sustituido o sustituido con 1-4 grupos seleccionados
independientemente entre halógeno, OH, OMe, NO_{2}, NH_{2},
amino- alquilo C_{1}-C_{3} o
amino-di-alquilo
C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3}, -C(O)-, COOH
o
R_{1} junto con R_{2} representa cetona,
R_{2} representa individualmente hidrógeno o
junto con R_{1} representa cetona o junto con R_{3} representa
éter,
R_{3} representa individualmente hidroxilo, un
grupo de fórmula -OX o junto con R_{2} representa éter,
R_{4} representa individualmente hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4}, y
R_{5} representa individualmente un grupo
hidrógeno o hidroxilo protegido, caracterizado porque
a) los compuestos de partida de fórmula 3
donde
R_{3} individualmente representa hidroxilo, un
grupo de fórmula -OX,
R_{4} individualmente representa hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4}, y
X individualmente representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, o X individualmente representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} con al menos un átomo
de O, S o N incorporado, o X individualmente representa
(CH_{2})_{n}-Ar, o X individualmente
representa
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde
(CH_{2})_{n} representa individualmente alquileno, donde
n es 1-10, con o sin átomo de O, S o N incorporado,
donde Ar individualmente representa un anillo aromático monocíclico
o bicíclico de 5-10 miembros con 0-3
átomos de O, S o N, no sustituido o sustituido con
1-3 grupos, que se seleccionan independientemente de
halógeno, OH, OMe, NO_{2}, NH_{2},
amino-alquilo C_{1}-C_{3} o
amino-di-alquilo
C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3}, y heterocicloalquilo representa un
sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 3-10
miembros, parcial o completamente saturado, no aromático, que
incluye anillo monocíclico o bicíclico de 3-8
miembros, que incluye anillo aromático o heteroaromático de 6
miembros conectado con un anillo no aromático con o sin átomo de O,
S o N incorporado, no sustituido o sustituido con
1-4 grupos, que se seleccionan independientemente
de halógeno, OH, OMe, NO_{2}, NH_{2},
amino-alquilo C_{1}-C_{3} o
amino-di-alquilo
C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3}, -C(O)-, COOH;
se someten a hidrólisis con ácidos fuertes,
preferentemente con ácido clorhídrico 0,25-1,5 N, en
una mezcla de agua y alcoholes inferiores, preferentemente metanol,
etanol o isopropanol, durante 10-30 horas a la
temperatura ambiente proporcionando compuestos de fórmula general
(I), donde R_{1} representa hidroxilo, R_{2} y R_{5} son
mutuamente iguales y representan hidrógeno, R_{3} representa
individualmente hidroxilo o un grupo de fórmula -OX, donde X
representa individualmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo_{ }alquenilo
C_{2}-C_{6} o X representa individualmente un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} con al menos un átomo
de O, S o N incorporado o X representa individualmente
(CH_{2})_{n}-Ar o X representa
individualmente
(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde
(CH_{2})_{n} representa individualmente alquilo, donde n
es 1-10, con o sin un átomo de O, S o N
incorporado, donde Ar representa individualmente un anillo aromático
de 5-10 miembros monocíclico o bicíclico con
0-3 átomos de O, S o N, no sustituidos o sustituidos
con 1-3 grupos, seleccionados independientemente
entre halógeno, OH, OMe, NO_{2}, NH_{2},
amino-alquilo C_{1}-C_{3} o
amino-di-alquiloC_{1}-C_{3},
CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo C_{1}-C_{3}, y
heterocicloalquilo representa un sistema de anillo no aromático,
parcial o completamente saturado de 3-10 miembros,
monocíclico o bicíclico, que incluye un anillo de
3-8 miembros monocíclico o bicíclico, que incluye
un anillo de 6 miembros aromático o heteroaromático conectado con un
anillo no aromático con o sin átomos O, S o N incorporados, no
sustituidos o sustituidos con 1-4 grupos,
seleccionados independientemente entre halógeno, OH, OMe, NO_{2},
NH_{2}, amino-alquilo
C_{1}-C_{3} o
amino-di-alquilo
C_{1}-C_{3}, CN, SO_{2}NH_{2}, alquilo
C_{1}-C_{3}, -C(O)-, COOH y R_{4}
representa individualmente hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4}.
Que seguidamente se someten a:
b) una acilación selectiva del grupo hidroxilo
en la posición 2', preferentemente con un grupo acetilo por
acilación, preferentemente con cloruros o anhídridos de ácidos
carboxílicos de hasta 4 átomos de carbono, preferentemente
anhídridos de ácido acético, en presencia de una base inorgánica u
orgánica, en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura
de 0-30ºC, proporcionando derivados de
2'-O-acilo de fórmula general (I), donde R_{1} representa
hidroxilo, R_{2} representa hidrógeno, R_{3} representa
individualmente hidroxilo o un grupo de fórmula -OX, R_{5}
representa un grupo acetilo y R_{4} y X tienen los significados
definidos en a),
que luego se someten opcionalmente a
c1) una reacción con anhídridos mixtos de ácidos
carboxílicos de fórmula Y-COO-R',
donde Y representa hidrógeno o representa un grupo X, que se define
previamente, donde R' representa el grupo usualmente empleado para
la preparación de anhídridos. mixtos como un grupo pivaloílo,
p-toluensulfonilo, isobutoxicarbonilo,
etoxicarbonilo o isopropoxicarbonilo, en presencia de una base
inorgánica u orgánica en un disolvente inerte a la reacción,
preferentemente cloruro de metileno a una temperatura de
0-30ºC durante 3-100 horas
proporcionando compuestos de fórmula general (I), donde R_{2}
representa el grupo de fórmula general (II), R_{2} representa
hidrógeno, R_{3} representa individualmente hidroxilo o el grupo
de fórmula -OX, donde R_{5} representa acetilo y los
sustituyentes R_{4} y X tienen los significados que anteceden, los
compuestos formados se someten seguidamente a desprotección con
alcoholes inferiores a una temperatura desde la temperatura ambiente
hasta la temperatura de reflujo del disolvente, proporcionando un
compuesto de fórmula (I), donde R_{5} representa hidrógeno y
R_{3}, R_{4} y X tienen los significados que anteceden,
o se someten opcionalmente,
c2) cuando R_{3} representa un grupo de
fórmula -OX y los demás sustituyentes tienen los significados
definidos en b), a oxidación del grupo hidroxilo en la posición
C-3 de un anillo aglicón de acuerdo con un
procedimiento de Moffat-Pfitzner modificado con
N,N-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida
en presencia de dimetilsulfóxido y trifluoroacetato de piridinio
como catalizador en un disolvente orgánico inerte, preferentemente
en cloruro de metileno, a una temperatura desde los 10ºC hasta la
temperatura ambiente, proporcionando compuestos de fórmula general
(I), donde R_{1} junto con R_{2} representa cetona, R_{3}
representa el grupo de fórmula -OX, R_{5} representa acetilo y
los sustituyentes R_{4} y X tienen los significados que anteceden,
los compuestos formados se someten seguidamente a desprotección con
alcoholes inferiores, preferentemente en metanol, a una temperatura
desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del
disolvente, proporcionando un compuesto de fórmula general (I),
donde R_{5} representa hidrógeno y todos los demás
sustituyentes tienen los significados que anteceden,
o se someten opcionalmente,
c3) cuando R_{3} representa hidroxilo y los
sustituyentes restantes tienen los significados definidos en b), a
la oxidación descrita para obtener compuestos de fórmula general (I)
de la etapa c2), donde los compuestos con estructura
3,6-hemicetal de fórmula general (I), donde R_{1}
representa hidroxilo, R_{2} junto con R_{3} representa éter,
R_{5} representa acetilo y tiene los significados que anteceden,
los compuestos formados se someten seguidamente a desprotección con
alcoholes inferiores, preferentemente en metanol, a una temperatura
desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del
disolvente, proporcionando un compuesto de fórmula general (I),
donde R_{5} representa hidrógeno y todos los demás sustituyentes
tienen los significados que anteceden,
o se someten opcionalmente,
c4) cuando R_{3} representa hidroxilo y los
sustituyentes restantes tienen los significados definidos en b),
para adecuar los reactivos para deshidratación, preferentemente
anhídrido metanosulfónico para transformar el grupo hidroxilo en la
posición 3 en un buen grupo saliente, en un disolvente orgánico
inerte, preferentemente en piridina, a una temperatura desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente
por 10-50 horas, el intermediario formado se somete
seguidamente a reacción de eliminación con reactivos adecuados,
preferentemente hidruro de sodio, en un disolvente orgánico inerte,
preferentemente tetrahidrofurano, a una temperatura desde los 10ºC
hasta la temperatura ambiente, proporcionando éter
3,6-cíclico de fórmula general (I), donde R_{1}
representa hidrógeno, R_{2} junto con R_{3} representa éter,
R_{5} representa acetilo y R_{4} tiene los significados que
anteceden, los compuestos formados se someten seguidamente a
desprotección con alcoholes inferiores, preferentemente metanol, a
una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura
de reflujo del disolvente, proporcionando un compuesto de fórmula
general (I), donde R_{5} representa hidrógeno y R_{4} tiene los
significados que anteceden.
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