ES2274453T3 - Nuevos derivados 3-decladinosil 9a-n-carbamoilicos y 9a-n-tiocarbamoilicos de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina a. - Google Patents
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Abstract
Nuevos derivados 3-decladinosílicos de 9a-N-carbamoil- y 9a-N-tiocarbamoil-9-desoxo-9-dihidro-9aahomoeritromicina A de la fórmula general (I), (Ver fórmula) sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos y sus hidratos, en los que R1 indica individualmente hidrógeno o junto con R2 indica un doble enlace, R2 indica individualmente hidrógeno, hidroxilo o un grupo de la fórmula (II), (Ver fórmula) en la que Y indica individualmente un anillo aromático monocíclico, no sustituido o sustituido con grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, OH, OCH3, NO2, NH2 o R2 junto con R3 indica cetona o junto con R1 indica un doble enlace, R3 indica individualmente hidrógeno o junto con R2 indica cetona o junto con R4 indica éter, R4 indica individualmente hidroxilo, un grupo OCH3 o junto con R3 indica éter, R5 indica individualmente un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4, -(CH2)m-Ar, en donde Ar indica individualmente fenilo o fenilo sustituidocon uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, y m es 0-3, R6 indica individualmente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, X indica oxígeno o azufre.
Description
Nuevos derivados 3-decladinosil
9a-N-carbamoílicos y 9a-N-tiocarbamoílicos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A.
A 61 K 31/70, C 0 7H 17/08
La invención se refiere a nuevos compuestos de
la clase de los antibióticos de azalida. Particularmente la
invención se refiere a nuevos derivados
3-decladinosílicos de la clase de
9a-N-carbamoil- y
9a-N-tiocarbamoil-9-desoxo-9-dihidio-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, a sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos
inorgánicos u orgánicos, a sus hidratos, al procedimiento para su
preparación, al procedimiento para la preparación de sus
composiciones farmacéuticas y a su uso como antibióticos o productos
intermedios para la síntesis de otros antibióticos macrólidos.
Los macrólidos son agentes bien conocidos para
tratar un amplio espectro de infecciones. La eritromicina A (McGuire
J. M., Antibiot. Chemother. 1952; 2: 281) se ha considerado
durante más de 40 años un agente seguro y eficaz para el tratamiento
de infecciones respiratorias y genitales provocadas por bacterias
Gram positivas y por algunas Gram negativas, algunas especies de
Legionella, Mycoplasma, Chlamidia y Helicobacter.
Mediante la oximación de la cetona C-9 de la
eritromicina y la transposición de Beckmann y la reducción
subsiguientes, se obtiene
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, el primer antibiótico macrólido de 15 miembros con un grupo
9a-amino incorporado en el anillo de aglicona
(Kobrehel G. y otros, documento U.S. 4.328.334 5/1982).
Mediante O-metilación del grupo hidroxilo
C-6 de la eritromicina, se obtiene claritromicina
(6-O-metil-eritromicina A) (Morimoto S. y
otros, J. Antibiotics 1984, 37, 187). En comparación con la
eritromicina A, la claritromicina es más estable y muestra
actividad mejorada in vitro contra cepas Gram positiva (Kirst
H. A. y otros, Antimicrob. Agents and Chemother. 1989,
1419). Se describen derivados 9a-N-carbamoílicos y
9a-N-tiocarbamoílicos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritomicina
A que mostraban actividad antibacteriana significativa.
(Kujundi\check{z}\acute{c} N. y otros, Eur. J. Med. Chem.
1995, 30, 455).
También se sabe que la investigación reciente
sobre los macrólidos de 14 miembros ha conducido al descubrimiento
de nuevas clases de antibióticos macrólidos, cetólidos y
anhidrólidos En lugar del azúcar neutro L-cladinosa
conocido por su inestabilidad incluso en un medio ácido débil, lo
cetólidos poseen un grupo ceto en la posición C-3
(Agouridas C. y otros, documento EP 596802 Al 5/1994, Le Martret O.,
documento FR 2697524 A1 5/94). Los anhidrólidos se caracterizan por
un grupo 2,3-anhidro (Elliott R. y otros, J. Med
Chem. 1998, 41, 1651). Los cetólidos muestran una actividad
significativamente mejor contra organismos resistentes inducidos por
MLS (macrólidos, lincosamida y estreptogramina B) (Jamjian C.,
Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 485).
El objetivo de la presente invención son los
derivados 3-decladinosílicos de
9a-N-carbamoil- y
9a-N-tiocarbamoil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos
inorgánicos y orgánicos, sus hidratos, métodos y productos
intermedios para su preparación, así como la preparación y métodos
de aplicación de preparaciones farmacéuticas.
La invención se refiere a:
- i)
- nuevos derivados 3-decladinosílicos de 9a-N-carbamoil- y 9a-N-tiocarbamoil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos y sus hidratos,
- ii)
- métodos para la preparación de nuevos derivados 3-decladinosílicos de 9a-N-carbamoil- y 9a-N-tiocarba- moil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos y sus hidratos,
- iii)
- uso de nuevos derivados 3-decladinosílicos de 9a-N-carbamoil- y 9a-N-tiocarbamoil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos y sus hidratos como antibióticos o
- iv)
- uso de nuevos derivados 3-decladinosílicos de 9a-N-carbamoil- y 9a-N-tiocarbamoil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos y sus hidratos como productos intermedios para la síntesis de otros antibióticos macrólidos.
Nuevos derivados
3-decladinosílicos de 9a-N-carbamoil- y
9a-N-tiocarbamoil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de la fórmula general (I),
sus sales por adición
farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos y
sus hidratos, en
donde
R_{1} indica individualmente hidrógeno o junto
con R_{2} indica un doble enlace,
R_{2} indica individualmente hidrógeno,
hidroxilo o un grupo de la fórmula (II),
en la
que
- Y indica individualmente un anillo aromático monocíclico no sustituido o sustituido con grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, OH, OCH_{3}, NO_{2}, NH_{2}
- o
- R_{2} junto con R_{3} indica cetona o junto con R_{1} indica un doble enlace,
- R_{3} indica individualmente hidrógeno o junto con R_{2} indica cetona o junto con R_{4} indica éter,
- R_{4} indica individualmente hidroxilo, un grupo OCH_{3} o junto con R_{3} indica éter,
- R_{5} indica un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, -(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, y m es 0-3,
- R_{6} indica individualmente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo y
- X indica oxígeno o azufre
son la materia de esta
invención.
El término "grupo protector de hidroxilo"
incluye, pero no está limitado a, benzoílo, benciloxicarbonilo,
acetilo o un grupo sililo sustituido para bloquear la reacción no
deseada durante la síntesis (Green T. H. y Wuts P. G. M.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley &
Sons, New York, 1999).
Los compuestos dados por la fórmula general (I),
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, X e
Y tienen el significado que se define anteriormente, podrían
prepararse mediante métodos descritos en esta invención, Los
métodos de las preparaciones, que también son materia de esta
invención, se ilustran mediante los Esquemas 1 y 2.
Esquema
1
Esquema
2
Los compuestos de partida descritos en el
esquema 1. para la síntesis de compuestos que son la materia de
esta invención se preparan mediante métodos descritos en la patente
Kobrehel G. y otros, U.S. 4,328,334 5/1982 y en el artículo Denis
A. y Agouridas C., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, S, 2427
(compuesto de fórmula general 1).
Etapa
1
Los compuestos de la fórmula 1., en la que
R_{4} indica individualmente hidroxilo o un grupo OCH_{3}, se
someten a una reacción con un isocianato o isotiocianato de la
fórmula R_{5}-N=C=X en la que R_{5} y X tienen
los significados anteriores, en un disolvente inerte para la
reacción, preferiblemente tolueno o acetonitrilo, a una temperatura
desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del
disolvente, durante 30 min a 50 horas, dando derivados
9a-N-carbamoílicos y 9a-N-tiocarbamoílicos de la
fórmula 2. (esquema 1), en la que R_{4} indica individualmente
hidroxilo o un grupo OCH_{3} y R_{5} y X tienen los significados
anteriores.
Los derivados 9a-N-carbamoílicos y
9a-N-tiocarbamoílicos de la fórmula 2 en la que todos los
sustituyentes tienen los significados anteriores se someten a una
acilación selectiva del grupo hidroxilo en la posición 2'. La
acilación se lleva a cabo con cloruros o anhídridos de ácidos
carboxílicos con hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente
anhídrido de ácido acético, en presencia de una base inorgánica u
orgánica, en un disolvente inerte para la reacción, a una
temperatura de 0-30°C, dando derivados
2'-O-acilados de la fórmula 3
(esquema 1.), en la que R_{4} indica individualmente hidroxilo o
un grupo OCH_{3}, R_{5} y X tienen los significados anteriores
y R_{6} indica un grupo protector de hidroxilo, preferiblemente
acetilo.
Como bases adecuadas, se usan hidrogenocarbonato
sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina,
piridina, tributilamina. Como un disolvente inerte adecuado, se usa
cloruro de metileno, dicloroetano, acetona, piridina, acetato de
etilo, tetrahidrofurano.
Etapa
2
Los derivados
2'-O-acetilados procedentes de la
Etapa 1. se someten opcionalmente a una reacción con anhídridos
mixtos de ácidos carboxílicos de la fórmula
Z-COO-R', en la que Z indica
individualmente hidrógeno o un grupo Y, que se define
anteriormente, R' indica el grupo que se usa habitualmente para la
preparación de anhídridos mixtos, como el grupo pivaloílo,
p-toluenosulfonilo, isobutoxicarbonilo,
etoxicarbonilo o isopropoxicarbonilo, en presencia de una base
inorgánica u orgánica, en un disolvente inerte para la reacción,
preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura de
0-30°C, durante 3-100 horas, dando
compuestos de la fórmula 4. (esquema 2.), en la que R_{4} indica
individualmente hidroxilo o un grupo OCH_{3}, R_{6} indica
acetilo y los sustituyentes R_{5}, X e Y tienen los significados
anteriores. Los compuestos formados se someten subsiguientemente a
desprotección con alcoholes inferiores, preferiblemente en metanol,
a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura
de reflujo del disolvente, dando un compuesto de la fórmula 4.
(esquema 2.), en la que R_{6} indica hidrógeno R_{4}, R_{5},
X e Y tienen los significados anteriores,
u opcionalmente
los derivados
2'-O-acetilados procedentes de la
Etapa 1., en la que R_{4} indica el grupo OCH_{3} y todos los
otros sustituyentes tienen los mismos significados que en la Etapa
1, se someten a la oxidación del grupo hidroxilo en la posición
C-3 de un anillo de aglicona, de acuerdo con un
procedimiento de Moffat-Pfitzner modificado, con
N,N-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida
en presencia de dimetilsulfóxido y trifluoroacetato de piridinio
como un catalizador, en un disolvente orgánico inerte,
preferiblemente en cloruro de metileno, a una temperatura desde
10°C hasta temperatura ambiente, dando compuestos de la fórmula 5.
(esquema 2.), en la que R_{4} indica el grupo OCH_{3}, R_{6}
indica acetilo y los sustituyentes R_{5} y X tienen los
significados anteriores Los compuestos formados se someten
subsiguientemente a desprotección con alcoholes inferiores,
preferiblemente en metanol, a una temperatura desde temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, dando un
compuesto de la fórmula 5. (esquema 2), en la que R_{6} indica
hidrógeno y todos los otros sustituyentes tienen los significados
anteriores. Alternativamente, es posible oxidar el grupo hidroxilo
en C-3 usando reactivos de peryodinano de Dess
Martin
u opcionalmente, derivados
2'-O-acetilados pocedentes de la
Etapa 1., en la que R_{4} indica hidroxilo y todos los otros
sustituyentes tienen los mismos significados que en la Etapa 1, se
someten a la oxidación descrita para obtener compuestos de la
fórmula 5. (esquema 2), para obtener compuestos con estructura
3,6-hemicetálica dada por la fórmula 6. (esquema
2)., en la que R_{6} indica acetilo y R_{5} y X tienen los
significados anteriores. Los compuestos formados se someten
subsiguientemente a desprotección con alcoholes inferiores,
preferiblemente en metanol, a una temperatura desde temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, dando un
compuesto de la fórmula 6. (esquema 2.), en la que R_{6} indica
hidrógeno y R_{5} y X tienen los significados anteriores,
u opcionalmente
los derivados
2'-O-acetilados de la Etapa 1., en
la que R_{4} indica un grupo OCH_{3} y todos los otros
sustituyentes tienen los mismos significados que en la Etapa 1., se
someten a los reaccionantes adecuados para la deshidratación,
preferiblemente anhídrido de metilsulfonilo, para transformar el
grupo hidroxilo en la posición 3 en un buen grupo de salida, en un
disolvente orgánico inerte, preferiblemente en piridina, a una
temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo del disolvente, durante 10-50 horas. El
producto intermedio formado se somete subsiguientemente a una
reacción de eliminación con reaccionantes adecuados,
preferiblemente hidruro sódico, en un disolvente orgánico inerte,
preferiblemente en tetrahidrofurano, a una temperatura desde 10°C
hasta temperatura ambiente, dando
2,3-anhidroderivados de la fórmula 7. (esquema 2.),
R_{4} indica el grupo OCH_{3}, R_{6} indica acetilo y R_{5}
y X tienen los significados anteriores. Los compuestos formados se
someten subsiguientemente a desprotección con alcoholes inferiores,
preferiblemente en metanol, a una temperatura desde temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, dando un
compuesto de la fórmula 7. (esquema 2.), en la que R_{6} indica
hidrógeno y R_{4}, R_{5} y X tienen los significados
anteriores.
u opcionalmente
los derivados
2'-O-acetilados de la Etapa 1., en
la que R_{4} indica el grupo OH y todos los otros sustituyentes
tienen los mismos significados que en la Etapa 1., se someten a los
reaccionantes adecuados para la deshidratación, descrita para
obtener compuestos de la fórmula 7. (esquema 2.), dando éteres
3,6-cíclicos de la fórmula 8. (esquema 2.), en la
que R_{6} indica acetilo y R_{5} y X tienen los significados
anteriores. Los compuestos formados se someten subsiguientemente a
desprotección con alcoholes inferiores, preferiblemente en metanol,
a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo del disolvente, dando un compuesto de la fórmula 8.
(esquema 2), en la que R_{6} indica hidrógeno y R_{5} y X tienen
los significados anteriores.
Las sales farmacéuticamente aceptables que
también son la materia de esta invención se preparan mediante la
reacción de nuevos compuestos de la fórmula general (I) con al menos
una cantidad equimolar de un ácido inorgánico u orgánico adecuado,
como cloruro, yoduro, sulfato, fosfato, acético, propiónico,
trifluoroacético, maleico, cítrico, esteárico, jantárico,
etiljantárico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico,
laurilsulfónico y otros ácidos, en un disolvente inerte para la
reacción. Las sales por adición se aíslan mediante filtración (si
son insolubles en el disolvente usado), mediante precipitación,
mediante evaporación del disolvente o mediante liofilización.
El procedimiento se ilustra mediante los
siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención de
ningún modo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en tolueno (20 ml) se añadió isocianato de isopropilo
(0,17 g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y se obtienen 1,15 g
de producto en bruto.
La cristalización en una mezcla de acetona-éter
de petróleo daba 0,97 g de producto del epígrafe cromatográficamente
homogéneo con las siguientes constantes fisicoquímicas.
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,37 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 8:2)
- IR (KBr) [\nu/cm^{-1}]:
- 3498, 3466, 2974, 2938, 2877, 1726, 1618, 1596, 1528, 1458, 1373, 1279, 1172, 1111, 1082, 1036, 978, 956, 932, 901, 833, 776, 689, 633.
- MS m/z (FAB):
- MH^{+} = 662
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
5.03 (13-H), 4,40
(1'-H), 4,37 (9a-NCON'H),
3,92 (1''-H), 3,89 (3-H), 3,50
(11-H), 3,69 (5'-H), 3,63
(5-H), 3,32 (2'-H), 2,60
(2-H), 2,54 (3'-H), 2,28
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,88
(14-Ha), 1,72 (4'-Ha), 1,58
(14-Hb), 1,56 (4-H), 1,34
(4'-Hb), 1,29 (2-CH_{3}), 1,27
(5'-CH_{3}), 1,26 (10-CH_{3}),
1,13 (1''-(CH_{3})_{2}), 1,10
(12-CH_{3}), 1,06 (8-CH_{3}),
0,93 (4-CH_{3}), 0,89
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
177,3 (1-C), 158,8
(9a-NCONH), 105,8 (1'-C),
95,9 (5-C), 77,7 (13-C), 77,1
(12-C), 74,5 (11-C), 74,9
(3-C), 74,2 (6-C), 73,0
(9-C), 70,3 (5'-C), 69,2
(2'-C), 64,9 (3'-C), 44,6
(2-C), 42,4 (1''-C), 41,7
(7-C), 39,9
(3'-N(CH_{3})_{2}), 38,5
(4-C), 27,6 (4'-C), 25,8
(6-CH_{3}), 23,1 (1''-(CH_{3})_{2}),
21,2 (14-C), 20,6 (5'-CH_{3}),
19,4 (8-CH_{3}), 16,6
(12-CH_{3}), 15,9 (2-CH_{3}),
12,2 (10-CH_{3}), 10,0
(15-CH_{3}), 7,7
(4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en tolueno (20 ml) se añadió isocianato de etilo (0,175
g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó y se obtienen 1,24 g de producto
en bruto.
La cristalización en una mezcla de acetona-éter
de petróleo daba 0,98 g de producto del epígrafe cromatográficamente
homogéneo con las siguientes constantes fisicoquímicas.
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,48 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 8:2)
- IR (KBr) [\nu/cm^{-1}]:
- 3433, 2975, 2936, 2878, 1730, 1618, 1532, 1458, 1382, 1350, 1267, 1172, 1111, 1077, 1036, 980, 956, 933, 900, 834, 764.
- MS m/z (FAB):
- MH^{+} = 648
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
5,03 (13-H), 4,39
(1'-H), 4,56 (9a-NCON'H),
3,86 (3-H), 3,57 (11-H), 3,68
(5'-H), 3,62 (5-H), 3,43
(9-Ha), 3,31 (2'-H), 3,23
(N'CH_{2}), 2,59 (2-H), 2,53
(3'-H), 2,47 (9-Hb), 2,27
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,90
(14-Ha), 1,71 (4'-Ha), 1,55
(14-Hb), 1,55 (4-H), 1,33
(4'-Hb), 1,28 (2-CH_{3}), 1,28
(15-CH_{3}), 1,28 (10-CH_{3}),
1,27 (5'-CH_{3}), 1,11
(N'CH_{2}CH_{3}), 1,08 (12-CH_{3}),
1,05 (8-CH_{3}), 0,92
(4-CH_{3}), 0,87
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
177,0 (1-C), 159,5
(9a-NCONH), 105,7 (1'-C),
96,2 (5-C), 77,7 (13-C), 77,1
(12-C), 74,5 (11-C), 75,1
(3-C), 74,1 (6-C), 72,8
(9-C), 70,3 (5'-C), 69,2
(2'-C), 64,9 (3'-C), 44,7
(2-C), 41,1 (7-C), 39,9
[3'N-(CH_{3})_{2}], 38,3 (4-C), 36,5
(N'CH_{2}), 28,9 (8-C), 27,6
(4'-C), 25,6 (6-CH_{3}), 21,3
(14-C), 20,6 (5'-CH_{3}), 19,3
(8-CH_{3}), 16,6 (12-CH_{3}),
15,8 (2-CH_{3}), 15,0 (N'CH_{2}CH_{3}),
12,1 (10-CH_{3}), 10,3
(15-CH_{3}), 7,6 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en tolueno (20 ml) se añadió isocianato de
t-butilo (0,198 g). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y
se obtienen 1,20 g de producto en bruto.
La cristalización en una mezcla de acetona-éter
de petróleo daba 0,95 g de producto del epígrafe cromatográficamente
homogéneo con las siguientes constantes fisicoquímicas:
- TLC
- R_{f} = 0,42 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 8:2)
- IR (KBr) [\nu/cm^{-1}]:
- 3497, 2976, 2946, 1725, 1626, 1532, 1456, 1364, 1346, 1317, 1281, 1175, 1112, 1082, 1055, 1034, 977, 956, 931, 901, 865, 776, 685, 634.
- MS m/z (FAB):
- MH^{+} = 676
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
5,03 (13-H), 4,52
(9a-NCON'H), 4,41 (1'-H),
3,89 (3-H), 3,68 (5'-H), 3,47
(11-H), 3,62 (5-H), 3,41
(9-Ha), 3,32 (2'-H), 2,59
(2-H), 2,54 (3'-H), 2,28
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,88
(14-Ha), 1,72 (4'-Ha), 1,57
(14-Hb), 1,56 (4-H), 1,32
(4'-Hb), 1, 31
(N'C(CH_{3})_{3}), 1,30
(2-CH_{3}), 1,28 (5'-CH_{3}),
1,24 (10-CH_{3}), 1,11
(12-CH_{3}), 1,05 (8-CH_{3}),
0,92 (4-CH_{3}), 0,88
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
177,7 (1-C), 158,7
(9a-NCONH), 105,9 (1'-C),
95,7 (5-C), 77,9 (13-C), 77,1
(12-C), 74,6 (11-C), 74,8
(3-C), 74,3 (6-C), 73,3
(9-C), 70,3 (5'-C), 69,2
(2'-C), 65,0 (3'-C), 50,8
(N'C(CH_{3})_{3}), 44,6 (2-C),
41,1 (7-C), 40,0 (3'N-(CH_{3})_{2}),
38,6 (4-C), 29,1
(N'C(CH_{3})_{3}), 28,9 (8-C),
27,7 (4'-C), 26,2 (6-CH_{3}),
21,2 (14-C), 20,6 (5'-CH_{3}),
19,4 (8-CH_{3}), 16,5
(12-CH_{3}), 16,0 (2-CH_{3}),
12,2 (10-CH_{3}), 10,6
(15-CH_{3}), 7,8 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en tolueno (20 ml) se añadió isocianato de bencilo (0,25
g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se obtiene producto en bruto (1,18 g) mediante filtración
del precipitado procedente de la mezcla de reacción.
La cristalización en una mezcla de acetona-éter
de petróleo daba 0,82 g de producto del epígrafe cromatográficamente
homogéneo con las siguientes constantes fisicoquímicas.
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,42 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 8:2)
- IR (KBr) [\nu/cm^{-1}]:
- 3404, 2975, 2936, 1731, 1625, 1529, 1454, 1384, 1349, 1319, 1274, 1172, 1111, 1091, 1049, 978, 957, 931, 900, 865, 837, 740, 700, 635.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 710,6
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
7,35 (4''-H,
6''-H), 7,30 (3''-H,
7''-H), 7,24 (5''-H), 5,03
(13-H), 4,55 (1''-Ha), 4,48
(9a-NCON'H), 4,30 (1'-H),
4,30 (1''-Hb), 3,89 (3-H), 3,68
(5'-H), 3,51 (11-H), 3,62
(5-H), 3,41 (9-Ha), 3,30
(2'-H), 2,62 (2-H), 2,30
(3'-H), 2,27
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,89
(14-Ha), 1,69 (4'-Ha), 1,58
(14-Hb), 1,56 (4-H), 1,28
(4'-Hb), 1,30 (2-CH_{3}), 1,27
(5'-CH_{3}), 1,32 (10-CH_{3}),
1,28 (6-CH_{3}), 1,10
(12-CH_{3}),
1,04(8-CH_{3}), 0,93
(4-CH_{3}), 0,89
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
176,9 (1-C), 159,6
(9a-NCONH), 139,4 (2''-C),
128,6 (4''-C, 6''-C), 127,3
(3''-C, 7''-C), 126,9
(5''-C), 105,7 (1'-C), 96,4
(5-C), 77,7 (13-C), 77,1
(12-C), 75,0 (11-C), 75,0
(3-C), 74,2 (6-C), 74,4
(9-C), 70,2 (5'-C), 69,2
(2'-C), 64,8 (3'-C), 44,7
(2-C), 44,6 (1''-C), 44,6
(7-C), 40,0 (3'N-(CH_{3})_{2}), 38,4
(4-C), 27,5 (4'-C), 25,3
(6-CH_{3}), 21,3 (14-C), 20,7
(5'-CH_{3}), 19,7 (8-CH_{3}),
16,7 (12-CH_{3}), 15,9
(2-CH_{3}), 12,2 (10-CH_{3}),
10,4 (15-CH_{3}), 7,6
(4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en tolueno (20 ml) se añadió isocianato de
3-trifluometilfenilo (0,33 g).
La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y se obtienen 1,30 g
de producto en bruto.
La cristalización en una mezcla de éter
etílico-éter de petróleo daba 0,98 g de producto del epígrafe
cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes
fisicoquímicas.
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,51 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 8:2)
- IR (KBr) [\nu/cm^{-1}]:
- 3451, 2975, 2935, 1727, 1704, 1659, 1548, 1494, 1449, 1384, 1336, 1258, 1167, 1125, 1072, 1049, 979, 957, 933, 901, 864, 835, 794, 758, 699, 659.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 764,6
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
7,70 (2''-H), 7,58
(6''-H), 7,35 (5''-H), 7,23
(4''-H), 4,82 (13-H), 4,62
(9a-NCON'H), 4,35 (1 '-H),
3,87 (3-H), 3,62 (5'-H), 3,62
(5-H), 3,51 (11-H), 3,41
(9-Ha), 3,30 (2'-H), 2,66
(2-H), 2,50 (3'-H), 2,26
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,88
(14-Ha), 1,71 (4'-Ha), 1,58
(14-Hb), 1,56 (4-H), 1,28
(6-CH_{3}), 1,28 (2-CH_{3}),
1,31 (4'-Hb), 1,27 (5'-CH_{3}),
1,24 (10-CH_{3}), 1,10
(12-CH_{3}), 1,04 (8-CH_{3}),
0,92 (4-CH_{3}), 0,88
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
176,8 (1-C), 156,6
(9a-NCONH), 140,0 (1''-C),
131,3 (3''-C), 129,2 (5''-C), 122,3
(6''-C), 118,9 (4''-C), 115,8
(2''-C), 106,1 (1'-C), 96,5
(5-C), 78,8 (13-C), 77,1
(12-C), 75,7 (3-C), 74,8
(9-C), 74,7 (6-C), 74,6
(11-C), 70,6 (5'-C), 69,4
(2'-C), 65,2 (3'-C), 45,2
(2-C), 40,2 (3'N-(CH_{3})_{2}), 38,8
(4-C), 27,9 (4'-C), 21,5
(14-C), 20,9 (5'-CH), 20,0
(8-CH_{3}), 16,8 (12-CH_{3}),
16,1 (2-CH_{3}), 13,8
(10-CH_{3}), 10,9 (15-CH_{3}),
7,7 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en tolueno (20 ml) se añadió isocianato de
2-trifluorometilfenilo (0,35 g).
La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y se obtienen 1,29 g
de producto en bruto.
La cristalización en una mezcla de éter
etílico-éter de petróleo daba 0,84 g de producto del epígrafe
cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes
fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,69 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 8:2)
- IR (KBr) [\nu/cm^{-1}]:
- 3458,2975,2940,2879,2786, 1727,1658, 1591, 1536, 1457, 1384, 1322, 1282, 1244, 1171, 1112, 1035, 979, 956, 934, 901, 864, 834, 762, 702.
- MS m/z (FAB):
- MH^{+} = 764,3
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
8,01 (6''-H), 7,55
(3''-H), 7,26 (4''-H), 7,16
(5''-H), 4,98 (13-H), 4,62
(9a-NCON'H), 4,38 (1'-H),
3,90 (3-H), 3,65 (5'-H), 3,64
(5-H), 3,61 (11-H), 3,31
(2'-H), 2,64 (2-H), 2,52
(3'-H), 2,27
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,91
(14-Ha), 1,72 (4'-Ha), 1,57
(14-Hb), 1,56 (4-H), 1,35
(10-CH_{3}), 1,32 (2-CH_{3}),
1,28 (6-CH_{3}), 1,31 (4'-Hb),
1,24 (5'-CH_{3}), 1,15
(12-CH_{3}), 1,10 (8-CH_{3}),
0,96 (4-CH_{3}), 0,91
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
177,3 (1-C), 157,0
(9a-NCONH), 136,4 (1''-C),
132,5 (3''-C), 125,7 (5''-C), 125,1
(4''-C), 123,4 (6''-C), 105,9
(1'-C), 82,9 (5-C), 77,9
(13-C), 74,4 (12-C), 75,2
(3-C), 74,4 (6-C), 73,8
(11-C), 70,4 (5'-C), 69,2
(2'-C), 64,9 (3'-C), 44,7
(2-C), 39,9 (3'N-(CH_{3})_{2}), 38,6
(4-C), 27,6 (4'-C), 21,3
(14-C), 20,7 (5'-CH_{3}), 19,1
(8-CH_{3}), 16,6 (12-CH_{3}),
15,9 (2-CH_{3}), 12,5
(10-CH_{3}), 10,5 (15-CH_{3}),
7,7 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en tolueno (20 ml) se añadió isocianato de
3-trifluorometilfenilo (0,35 g).
La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a
temperatura ambiente. Se obtiene producto en bruto (1,18 g)
mediante filtración del precipitado procedente de la mezcla de
reacción.
La cristalización en una mezcla de acetona-éter
de petróleo daba 0,92 g de producto del epígrafe cromatográficamente
homogéneo con las siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,60 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 8:2)
- IR (KBr) [\nu/cm^{-1}]:
- 3449, 2975, 2937, 1708, 1600, 1547, 1494, 1452, 1384, 1328, 1255, 1164, 1116, 1073, 1019, 980, 956, 885, 862, 793, 735, 696.
- MS m/z (FAB):
- MH^{+} = 780
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
7,68 (2''-H), 7,42
(6''-H), 7,26 (5''-H), 7,18
(4''-H), 4,82 (13-H), 4,61
(9a-NCON'H), 4,40 (1'-H),
3,90 (3-H), 3,66 (5'-H), 3,57
(5-H), 3,49 (11-H), 3,31
(2'-H), 2,69 (2-H), 2,52
(3'-H), 2,27
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,95
(14-Ha),1,69 (4'-Ha), 1,62
(14-Hb), 1,53 (4-H), 1,34
(2-CH_{3}), 1,28 (6-CH_{3}),
1,34 (4'-Hb), 1,28 (5'-CH_{3}),
1,25 (10-CH_{3}), 1,21
(12-CH_{3}), 1,08 (8-CH_{3}),
0,98 (4-CH_{3}), 0,94
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
183,2 (9a-NCONH), 177,6
(1-C), 140,4 (1''-C), 130,5
(3''-C), 130,2 (5''-C), 128,1
(6''-C), 125,2 (4''-C), 123,6
(2''-C), 105,2 (1'-C), 94,9
(5-C), 79,3 (3-C), 77,7
(13-C), 77,2 (12-C), 73,5
(9-C), 73,6 (6-C), 73,4
(11-C), 70,6 (5'-C), 69,5
(2'-C), 65,2 (3'-C), 44,5
(2-C), 41,1 (7-C), 40,2
(3'N-(CH_{3})_{2}), 38,8 (4-C), 28,1
(8-C), 27,9 (4'-C), 25,9
(6-CH_{3}), 21,0 (14-C), 21,0
(5'-CH_{3}), 18,9 (8-CH_{3}),
16,6 (12-CH_{3}), 16,1
(2-CH_{3}), 12,8 (10-CH_{3}),
10,8 (15-CH_{3}), 7,6
(4-CH_{3}).
(4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en tolueno (20 ml) se añadió isotiocianato de bencilo
(0,38 g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y se obtienen 1,35
g de producto en bruto.
La cristalización en una mezcla de éter
etílico-éter de petróleo daba 1,06 g de producto del epígrafe
cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes
fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,40 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 8:2)
- IR (KBr) [\nu/cm^{-1}]:
- 3448, 2974, 2938, 1703, 1528, 1456, 1384, 1323, 1283, 1178, 1109, 1073, 1020, 978, 955, 934, 862, 825, 759, 699.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 726.5
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
7,34 (4''-H,
6''-H), 7,30 (3''-H,
7''-H), 7,27 (5''-H), 4,64
(9a-NCSN'H), 4,57 (13-H),
4,39 (1'-H), 3,89 (3-H), 3,67
(5'-H), 3,67 (5-H), 3,51
(11-H), 3,31 (2'-H), 2,64
(2-H), 2,55 (3'-H), 2,28
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,93
(14-Ha), 1,73 (4'-Ha), 1,62
(14-Hb), 1,56 (4-H), 1,34
(2-CH_{3}), 1,27 (4'-Hb), 1,27
(5'-CH_{3}), 1,27 (10-CH_{3}),
1,25 (12-CH_{3}), 0,94
(8-CH_{3}), 0,87 (4-CH_{3}),
0,86 (15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
189,2 (9a-NCSNH), 179,5
(1-C), 137,5 (2''-C), 128,6
(4''-C, 6''-C), 128,2
(3''-C, 7''-C), 127,6
(5''-C), 105,9 (1'-C), 93,9
(5-C), 78,7 (13-C), 75,1
(12-C), 75,2 (6-C), 74,6
(3-C), 73,9 (11-C), 70,1
(5'-C), 69,5 (2'-C), 65,2
(3'-C), 50,8 (1''-C), 44,1
(2-C), 40,2 (3'N-(CH_{3})_{2}), 44,4
(4-C), 27,9 (4'-C), 21,1
(14-C), 20,9 (5'-CH_{3}), 19,0
(8-Me), 16,7 (12-CH_{3}), 16,5
(2-CH_{3}), 12,3 (10-CH_{3}),
11,3 (15-CH_{3}), 8,3
(4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (3,00 g) en tolueno (50 ml) se añadió isocianato de
2,4-diclorofenilo (1,07 g). La mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se
evaporó y se obtienen 3,80 g de producto en bruto.
La cristalización en una mezcla de éter
etílico-éter de petróleo daba 4,26 g de producto del epígrafe
cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes
fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,63 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 8:2)
- IR (KBr) [\nu/cm^{-1}]:
- 3428, 2973, 2934, 2878, 1718,1659, 1580, 1517, 1459, 1382, 1345, 1297, 1229, 1176, 1110, 1086, 1048, 978, 955, 932, 901, 866, 825, 759, 731, 696, 631.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 764,5
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
8,17 (6''-H), 7,33
(3''-H), 7,17 (5''-H), 4,71
(13-H), 4,57 (9a-NCON'H),
4,40 (1'-H), 4,10 (5-H), 3,89
(3-H), 3,89 (5'-H), 3,32
(2'-H), 2,62 (2-H), 2,60
(3'-H), 2,30
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,93
(14-Ha), 1,76 (4'-Ha), 1,57
(14-Hb), 1,56 (4-H), 1,53
(12-CH_{3}), 1,36 (10-CH_{3}),
1,31 (2-CH_{3}), 1,29 (4'-Hb),
1,29 (8-CH_{3}), 1,27
(5'-CH_{3}), 0,94 (4-CH_{3}),
0,90
(15-CH_{3}).
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
177,2 (1-C), 156,4
(9a-NCONH), 134,7 (1''-C),
128,4 (3''-C), 127,6 (2''-C), 125,3
(5''-C), 123,2 (4''-C), 105,9
(1'-C), 78,2 (13-C), 75,9
(3-C), 70,5 (5'-C), 69,5
(2'-C), 65,2 (3'-C), 44,9
(2-C), 40,2 (3'N-(CH_{3})_{2}), 38,8
(4-C), 28,1 (4'-C), 28,0
(8-C), 21,5 (14-C), 20,9
(5'-CH_{3}), 19,4 (6-CH_{3}),
16,8 (12-CH_{3}), 16,2
(2-CH_{3}), 12,9 (10-CH_{3}),
10,9 (15-CH_{3}), 8,0
(4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en tolueno (20 ml) se añadió isotiocianato de alilo
(0,19 g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y se obtienen 1,20 g
de producto en bruto.
La cristalización en una mezcla de éter
etílico-éter de petróleo daba 0,72 g de producto del epígrafe
cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes
fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,68 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 8:2)
- IR (KBr) [\nu/cm^{-1}]:
- 3451, 2974, 2938, 2878, 1704, 1644, 1520, 1456, 1384, 1321, 1286, 1178, 1110, 1074, 1048, 1019, 978, 955, 934, 862, 833, 762, 632.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 676,4
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
5,94 (2''-H), 5,29
(3''-Ha), 5,20 (3''-Hb), 4,57
(13-H), 4,41 (1'-H), 4,37
(9a-NCSN'H), 4,34 (1''-Ha),
4,21 (1''-Hb), 3,90 (3-H), 3,69
(5'-H), 3,78 (5-H), 3,32
(2'-H), 2,64 (2-H), 2,54
(3'-H), 2,28
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,92
(14-Ha), 1,70 (4'-Ha), 1,60
(14-Hb), 1,52 (4-H), 1,34
(4'-Hb), 1,35 (2-CH_{3}), 1,28
(5'-CH_{3}), 1,28 (6-CH_{3}),
1,26 (10-CH_{3}), 1,24
(12-CH_{3}), 1,12 (8-CH_{3}),
0,95 (4-CH_{3}), 0,94
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
189,3 (1-C), 179,7
(9a-NCSNH), 133,6 (2''-C),
117,8 (3''-C), 106,0 (1'-C), 95,0
(5-C), 78,6 (13-C), 75,1
(12-C), 75,1 (6-C), 74,8
(3-C), 73,8 (11-C), 70,4
(5'-C), 69,3 (2'-C), 65,4
(3'-C), 48,8 (1''-C), 44,2
(2-C), 39,9 (3'N-(CH_{3})_{2}), 38,9
(4-C), 27,6 (4'-C), 20,7
(14-C), 20,6 (5'-CH_{3}), 18,7
(8-CH_{3}), 16,4 (12-CH_{3}),
16,2 (2-CH_{3}), 12,1
(10-CH_{3}), 10,9 (15-CH_{3}),
7,9 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-isopropilcarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadieron NaHCO_{3}
(1,01 g) y anhídrido de ácido acético (173 \mul) y se agitó
durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución
saturada de NaHCO_{3} sobre la mezcla de reacción, las capas se
separaron y la acuosa se extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}.
Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con solución
saturada de NaHCO_{3} y agua y se evaporaron dando el producto
del epígrafe (1,10 g) con las siguientes constantes
fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0.71 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 8:2).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3423, 2974, 2938, 2878, 1735, 1624, 1560, 1522, 1459, 1376, 1252, 1169, 1109, 1058, 987, 956, 901, 834, 771, 670.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 704,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-acetil-3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-isopropilcarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en piridina (5 ml) se añadió anhídrido de metilsulfonilo
(0,30 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo de disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadió solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (20 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados se enjuagaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron
sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando 0,87 g de producto en
bruto con las siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,43 (CH_{2}Cl2:MeOH:NH_{4}OH = 6:1: 0.1).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3422, 3065, 2972, 2876, 1735, 1637, 1618, 1535, 1487, 1459, 1377, 1330, 1240, 1206, 1193, 1059, 1004, 785, 773, 755, 682, 609.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 783,2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-acetil-3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-isopropilcarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,50 g) del Ejemplo 11. en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadieron
dimetilsulfóxido (2,00 ml) y
N,N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida
(2,30 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 15°C y, a
continuación, manteniendo la temperatura constante, se añadió gota
a gota durante 30 minutos solución de trifluoroacetato de piridinio
(2,30 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla de reacción se
agitó a de 15°C hasta temperatura ambiente durante 2 horas
adicionales. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa
saturada de NaCl (40 ml) y el valor del pH se ajustó hasta pH 9,5.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron
con salmuera, NaHCO_{3} y agua, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y
se evaporaron dando 1,36 g del producto en bruto que se disuelve en
MeOH (50 ml) y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía de baja presión en una columna de gel de sílice
usando el sistema CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0,3. La
combinación y la evaporación de las fracciones cromatográficamente
homogéneas daban el producto del epígrafe (0,313 g) con las
siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0.51 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90: 9: 0.5).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3373, 2968, 2936, 2877,1728, 1716, 1615, 1526, 1520, 1456, 1384, 1261, 1181, 1099, 1031, 961, 864, 799, 737.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 660,6
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
4,91 (13-H), 4,21
(1'-H), 4,20 (9a-NCON'H),
3,96 (1''-H), 3,63 (11-H), 3,53
(5'-H), 3,78 (5-H), 3,26
(2'-H), 2,64 (2-H), 2,59
(10-H), 2,54 (3'-H), 2,32
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,08
(4-H), 2,06 (8-H), 1,82
(14-Ha), 1,73 (4'-Ha), 1,62
(14-Hb), 1,48 (7-Ha), 1,39
(6-CH_{3}), 1,36 (7-Hb), 1,28
(10-CH_{3}), 1,27 (4'-Hb), 1,24
(5'-CH_{3}), 1,24 (4-CH_{3}),
1,15 (12-CH_{3}), 1,13
(1''-(CH_{3})_{2}), 0,97 (8-CH_{3}),
0,96 (2-CH_{3}), 0,87
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
176,4 (1-C), 157,4
(9a-NCONH), 103,7 (1'-C),
103,1 (3-C), 94,2 (5-C), 83,8
(6-C), 83,3 (11-C), 79,0
(13-C), 75,4 (12-C), 69,7
(5'-C), 69,6 (2'-C), 65,4
(3'-C), 49,2 (2-C), 48,3
(4-C), 46,5 (10-C), 42,6
(1''-C), 41,4 (7-C), 40,4
(3'-N(CH_{3})_{2}), 29,0
(4'-C), 28,8 (8-C), 26,3
(6-CH_{3}), 23,6 (1''-(CH_{3})_{2}),
21,6 (14-C), 21,2 (5'-CH_{3}),
21,2 (8-CH_{3}), 17,7
(12-CH_{3}), 14,3 (10-CH_{3}),
13,9 (2-CH_{3}), 12,9
(4-CH_{3}), 10,8
(15-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-acetil-3-O-mesil-3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-isopropilcarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 12. (0,80 g) en DMF/THF (3,5 ml/1 ml) se añadió
suspensión (60%) de NaH en aceite mineral (163 mg) y la mezcla de
reacción se agitó a 0°C durante 5 horas y 20 h adicionales a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml), se añadió EtOAc (20 ml)
y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más
con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con
NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se
evaporaron dando 0,53 g de producto. El producto obtenido se
disolvió en MeOH (20 ml) y se agitó durante 24 horas a temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se
purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice
usando el sistema CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0,3. La
combinación y la evaporación de las fracciones cromatográficamente
homogéneas daban el producto del epígrafe (0,17 g) con las
siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,32 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:9: 0,5).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3428, 2972, 2938, 2876, 1735, 1619, 1528, 1459, 1383, 1330, 1270, 1179, 1144, 1073, 1051, 1030, 961, 893, 535, 799, 759, 635.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 644,2
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
4,90 (13-H), 4,24
(1'-H), 4,20 (9a-NCON'H),
3,95 (1''-H), 3,83 (11-H), 3,64
(3-H), 3,55 (5'-H), 3,57
(5-H), 3,33 (2'-H), 3,25
(9-Ha), 2,92 (9-Hb), 2,76
(3'-H), 2,57 (2-H); 2,45
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,06
(8-H), 2,04 (4-H), 1,92
(4'-Ha), 1,83 (14-Ha), 1,64
(14-Hb), 1,64 (7-Ha), 1,33 (4' -Hb),
1,29 (7-Hb), 1,28 (10-CH_{3}),
1,26 (5'-CH_{3}), 1,24
(4-CH_{3}), 1,23 (6-CH_{3}),
1,19 (2-CH_{3}), 1,14
(12-CH_{3}), 1,13 (1''-(CH_{3})_{2}),
0,96 (8-CH_{3}), 0,88
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
176,6 (1-C), 157,8
(9a-NCONH), 103,9 (1'-C),
93,4 (5-C), 84,0 (6-C), 83,6
(3-C), 78,7 (13-C), 75,5
(12-C), 69,5 (2'-C), 69,4
(5'-C), 65,4 (3'-C), 46,5
(2-C), 45,7 (4-C), 42,6
(1''-C), 40,5
(3'-N(CH_{3})_{2}), 40,3
(7-C), 30,1 (4'-C), 28,9
(8-C), 23,6 (1''-(CH_{3})_{2}), 23,1
(6-CH_{3}), 21,7 (14-C), 21,3
(8-CH_{3}), 21,1 (5'-CH_{3}),
18,0 (12-CH_{3}), 18,0
(4-CH_{3}), 14,3 (2-CH_{3}),
12,8 (10-CH_{3}), 11,0
(15-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-nitrofenilacético (0,85 g) en CH_{2}Cl_{2}
seco (25 ml) se añadió TEA (0,65 ml) y la mezcla de reacción se
enfrió hasta 2-5°C. Se añadió cloruro de pivaloílo
(0,57 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. A una mezcla de reacción se añadieron piridina
(1,27 ml) y la solución de
2'-O-acetil-3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N'-isopropilcarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 11 (1,00 g) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y
las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron
con salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron
dando 1,429 g de producto aceitoso. El producto obtenido se
disolvió en MeOH (50 ml) y se agitó durante 24 horas a temperatura
ambiente.
El disolvente se evaporó y el producto en bruto
se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice
usando el sistema CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3: 0,3. La
combinación y la evaporación de las fracciones cromatográficamente
homogéneas daban el producto el epígrafe (0,45 g) con las siguientes
constantes fisicoquímicas:
- TLC
- R_{f} = 0,40 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:9: 0,5).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3449, 2975, 2939, 2877, 2791, 1741, 1626, 1604, 1523, 1459, 1382, 1347, 1255, 1167, 1111, 1075, 1051, 1032, 984, 959, 856, 767, 728, 687.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 825
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
8,21 (4'''-H,
6'''-H), 7,54 (3'''-H,
7'''-H), 5,43 (3-H), 5,06
(13-H), 4,42 (9a-NCON'H),
4,23 (1'-H), 3,92 (1 '''-H), 3,60
(5-H), 3,49 (5'-H), 3,26
(2'-H), 2,68 (2-H), 2,45
(3'-H), 2,29
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,20
(8-H), 1,95 (14-Ha), 1,90
(4-H), 1,66 (4'-Ha), 1,50
(14-Hb), 1,32 (6-CH_{3}), 1,26
(4'-Hb), 1,29 (10-CH_{3}), 1,22
(5'-CH_{3}), 1,17 (12-CH_{3}),
1,05 (4-CH_{3}), 0,95
(2-CH_{3}), 1,15 (1''-(CH_{3})_{2}),
1,08 (8-CH_{3}), 0,87
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
174,7 (1-C), 169,9
(1''-CO), 158,7 (9a-NCONH),
147,1 (5'''-C), 141,5 (2'''-C),
130,5 (3'''-C, 7'''-C), 123,6
(2'''-C, 6'''-C), 103,4
(1'-C), 88,3 (5-C), 78,1
(13-C), 74,5 (3-C), 74,2
(6-C), 70,4 (2'-C), 69,8
(5'-C), 65,4 (3'-C), 44,6
(2-C), 41,3 (1'''-C), 38,4
(4-C), 48,7 (1''-C), 41,3
(7-C), 40,2
(3'-N(CH_{3})_{2}), 28,7
(4'-C), 27,8 (8-C), 27,4
(6-CH_{3}), 23,2 (1''-(CH_{3})_{2}),
21,7 (14-C), 20,7 (8-CH_{3}), 20,8
(5'-CH_{3}), 16,9 (12-CH_{3}),
15,2 (2-CH_{3}), 12,5
(10-CH_{3}), 11,0 (15-CH_{3}),
8,9 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(2,4-diclorofenil)carbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (6,60 g) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se añadieron NaHCO_{3}
(3,25 g) y anhídrido de ácido acético (895 \mul) y se agitó a
continuación durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió una
solución saturada de NaHCO_{3} a la mezcla de reacción, las capas
se separaron y la acuosa se extrajo dos veces más con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron
con solución saturada de NaHCO_{3} y agua y se evaporaron dando
el producto del epígrafe (6,30 g) con las siguientes constantes
fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R _{f} = 0,33 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:9: 1,5).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3545, 3448, 3393, 2972, 2940, 2882, 2831, 2787, 1727, 1638, 1586, 1522, 1490, 1460, 1382, 1335, 1309, 1298, 1247, 1201, 1166, 1100, 1057, 1036, 1006, 985, 947, 893, 864, 817, 756, 702, 669, 620.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 806,16.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-Acetil-3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(2,4-diclorofenil)carbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,50 g) en piridina (60 ml) se añadió anhídrido de
metilsulfonilo (1,16 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo de disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se añadió solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (50 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados se enjuagaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron
sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando 1,62 g de producto en
bruto con las siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R _{f} = 0,69 (acetato de etilo:hexano:dietilamina = 10:10: 2).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3448, 3058, 2935, 1735, 1655, 1637, 1603, 1560, 1528, 1486, 1376, 1332, 1240, 1208, 1193, 1097, 1059, 1001, 916, 822, 785, 773, 753, 681,609.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 884,05.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-acetil-3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(2,4-diclorofenil)carbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (2,00 g) del Ejemplo 16. en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadieron
dimetilsulfóxido (2,66 ml) y
N,N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida
(2,85 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 15°C y, a
continuación, manteniendo la temperatura constante, se añadió gota
a gota durante 30 minutos solución de trifluoroacetato de piridinio
(2,15 g) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La mezcla de reacción se
agito a de 15°C hasta temperatura ambiente durante 2 horas
adicionales. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa
saturada de NaCl (40 ml) y el valor del pH se ajustó hasta pH 9,5.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron
con salmuera NaHCO_{3} y agua, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y
se evaporaron dando 1,10 del producto en bruto que se disuelve en
MeOH (50 ml) y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía de baja presión en una columna de gel de sílice
usando el sistema CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0,3. La
combinación y la evaporación de las fracciones cromatográficamente
homogéneas daban el producto del epígrafe (0,516 g) con las
siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,60 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:9: 0,5).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3448, 2974, 2938, 2877, 2782, 1720, 1667, 1580, 1512, 1460, 1384, 1324, 1299, 1231, 1195, 1115, 1099, 1072, 1049, 962, 862, 823.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 762,12
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
8,14 (6''-H), 7,32
(3''-H), 7,19 (5''-H), 4,91
(13-H), 4,36 (9a-NCON'H),
4,21 (1'-H), 3,80 (5-H), 3,63
(11-H), 3,51 (5'-H), 3,23
(2'-H), 2,59 (10-H), 2,56
(2-H), 2,49 (3'-H), 2,27
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,20
(8-H), 2,09 (4-H), 1,83
(14-Ha), 1,68 (4'-Ha), 1,62
(14-Hb), 1,55 (7-Ha), 1,47
(7-Hb), 1,42 (6-CH_{3}), 1,30
(2-CH_{3}), 1,26 (4'-Hb), 1,26
(5'-CH_{3}), 1,24 (4-CH_{3}),
1,21 (12-CH_{3}), 1,19
(10-CH_{3}), 1,07 (8-CH_{3}),
0,88 (15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
177,4 (1-C), 128,3
(3''-CO), 154,8 (9a-NCONH),
134,8 (1'''-C), 127,1 (2'''-C),
122,7 (4'''-C, 7'''-C), 121,9
(6'''-C, 6'''-C), 106,2
('-C), 83,6 (5-C), 83,3
(11-C), 79,0 (13-C), 75,6
(12-C), 69,7 (2'-C), 69,6
(5'-C), 65,5 (3'-C), 49,2
(2-C), 48,4 (4'''-C), 103,3
(3-C), 94,2 (51''-C), 41,4
(10-C), 40,3
(3'-N(CH_{3})_{2}), 28,6
(4'-C), 28,4 (8-C), 21,6
(14-CH_{3}), 12,9 (4''-13.8
(CH_{3})10.9 152), 127,3 (-C), 46,3
(8-CH3), 23,3 (5'-CH_{3}), 26,4
(6-CH_{3}), 21,5 (-CH_{3}), 17,7
(12-CH_{3}), 16,8 (12-CH_{3}),
14,2 (10-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-acetil-3-O-mesil-3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N'-(2,4-diclorofenil)carba-
moil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A del Ejemplo 12. (1,50 g) en DMF/THF (57 ml/19 ml) se añadió suspensión (60%) de NaH en aceite mineral (270 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 horas y 20 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml), se añadió EtOAc (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extajo dos veces más con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando 1,25 g de producto. El producto obtenido se disolvió en MeOH (20 ml) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0,3. La combinación y la evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas daban el producto del epígrafe (0,27 g) con las siguientes constantes fisicoquímicas:
moil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A del Ejemplo 12. (1,50 g) en DMF/THF (57 ml/19 ml) se añadió suspensión (60%) de NaH en aceite mineral (270 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 horas y 20 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml), se añadió EtOAc (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extajo dos veces más con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando 1,25 g de producto. El producto obtenido se disolvió en MeOH (20 ml) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0,3. La combinación y la evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas daban el producto del epígrafe (0,27 g) con las siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,42 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:9: 0,5).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3448, 2971, 2936, 2875, 2782, 1736, 1670, 1579, 1510, 1460, 1383, 1327, 1299, 1260, 1177, 1142, 1115, 1099, 1072, 1047, 961, 890, 861, 829, 763, 670, 630.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 746,02
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
8,17 (6''-H), 7,32
(3''-H), 7,18 (5''-H), 4,91
(13-H), 4,23 (9a-NCON'H),
4,20 (1'-H), 3,88 (11-H), 3,56
(5-H), 3,51 (5'-H), 3,18
(2'-H), 2,59 (2-H), 2,52
(3'-H), 2,29
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,18
(8-H), 2,06 (4-H), 1,84
(14-Ha), 1,71 (14-Hb), 1,69
(4'-Ha), 1,63 (7-Ha), 1,44
(4'-Hb), 1,28 (10-CH_{3}), 1,27
(7-Hb), 1,25 (6-CH_{3}), 1,23
(4-CH_{3}), 1,21 (5'-CH_{3}),
1,20 (2-CH_{3}), 1,13
(12-CH_{3}), 1,06 (8-CH_{3}),
0,89 (15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
176,1 (1-C), 154,2
(9a-NCONH), 134,4 (1''-C),
127,6 (3''-C), 127,1 (5''-C), 126,4
(2''-C), 122,1 (4''-C), 121,2
(6''-C), 104,3 (1'-C), 93,4
(5-C), 83,3 (11-C), 83,2
(6-C), 82,8 (3-C), 79,1
(13-C), 74,9 (12-C), 69,1
(5'-C), 69,0 (2'-C), 64,9
(3'-C), 45,7 (2-C), 45,2
(4-C), 40,1 (7-C), 39,7
(3'N-(CH_{3})_{2}), 30,0 (4'-C), 29,2
(8-C), 21,2 (14-C), 21,0
(5'-CH_{3}), 22,7 (6-CH_{3}),
20,9 (8-CH_{3}), 12,6
(4-CH_{3}), 17,0 (12-CH_{3}),
12,8 (10-CH_{3}), 13,7
(2-CH_{3}), 10,4
(15-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-nitrofenilacético (0,74 g) en CH_{2}Cl_{2}
seco (25 ml) se añadió TEA (0,57 ml) y la mezcla de reacción se
enfrió hasta 2-5°C. Se añadió cloruro de pivaloílo
(0.50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. A una mezcla de reacción se añadieron piridina
(1,1 ml) y la solución de
2'-O-acetil-3-decladinosil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[2,4N'-diclorofenil)carbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A del Ejemplo 16 (1,00 g) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y
las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron
con salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron
dando 1,14 g de producto aceitoso. El producto obtenido se disolvió
en MeOH (50 ml) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente.
El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó
mediante cromatografía en una columna de gel de sílice usando el
sistema CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0.3. La combinación
y la evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas
daban el producto del epígrafe (0,52 g) con las
siguientes _{constantes \ fisicoquímicas}:
siguientes _{constantes \ fisicoquímicas}:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,55 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:9: 0,5).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3448, 2975, 2938, 2879, 2789, 1741, 1665, 1607, 1578, 1522, 1459, 1382, 1347, 1298, 1256, 1229, 1165, 1110, 1074, 1050, 983, 958, 857, 821, 731, 685, 669.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 927,2
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
8,18 (4'''-H,
6'''-H), 8,13 (6''-H), 7,51
(3'''-H, 7'''-H), 7,32
(3''-H), 7,18 (5''-H), 5,36
(3-H), 5,03 (13-H), 4,42
(9a-NCON'H), 4,23 (1'-H),
3,80 (1 '''-H), 3,69 (5-H), 3,49
(5'-H), 3,25 (2'-H), 2,68
(2-H), 2,45 (3'-H), 2,32
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,29
(8-H), 1,92 (14-Ha), 1,92
(4-H), 1,66 (4'-Ha), 1,58
(7-Ha), 1,51 (14-Hb), 1,38
(10-CH_{3}), 1,32 (6-CH_{3}),
1,26 (7-Hb), 1,18 (4'-Hb), 1,24
(12-CH_{3}), 1,16 (5'-CH_{3}),
1,07 (8-CH_{3}), 0,95
(2-CH_{3}), 0,94 (4-CH_{3}),
0,85 (15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
174,9 (1-C), 169,9
(1''-CO), 154,9 (9a-NCONH),
147,2 (5'''-C), 141,3 (2'''-C),
134,8 (1''-C), 130,6 (3'''-C,
7'''-C), 128,5 (3''-C), 127,4
(2''-C, 5''-C), 123,7
(2'''-C, 6'''-C), 122,6
(4''-C), 122,2 (6''-C), 103,9
(1'-C), 88,3 (5-C), 77,6
(13-C), 74,3 (3-C), 74,2
(6-C), 70,5 (2'-C), 69,8
(5'-C), 65,5 (3'-C), 47,3
(4-C), 44,6 (2-C), 41,2
(1'''-C), 41,2 (7-C), 40,5
(3'-N(CH_{3})_{2}), 29,1
(4'-C), 27,5 (8-C), 27,4
(6-CH_{3}), 22,0 (14-C), 21,1
(5'-CH_{3}), 21,0 (8-CH_{3}),
12,3 (12-CH_{3}), 13,1
(10-CH_{3}), 11,2 (15-CH_{3}),
3,2 (4-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-6-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,20 g) en acetonitrilo (20 ml) se añadió isocianato de
isopropilo (0,07 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas
a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y se obtienen 0,25
g de producto en bruto El producto en bruto se purificó mediante
cromatografía en una columna de gel se sílice usando el sistema
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:5:0,5). La combinación y la
evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas daban
el producto del epígrafe (0,128 g) con las siguientes constantes
fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,54 (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH = 6:1: 0,1).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3424, 2975, 2937, 2877, 1732, 1687, 1627, 1562, 1525, 1460, 1379, 1270, 1166, 1112, 1080, 1053, 984, 958, 938, 896, 828, 766.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 676,8
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
5,16 (13-H), 4,44
(1'-H), 3,91 (1''-H), 3,65
(3-H), 3,73 (5-H), 3,53
(5'-H), 3,23 (2'-H), 3,14
(6-OCH_{3}), 2,61 (2-H), 2,48
(3'-H), 2,25
(3'-N(CH_{3})_{2,}), 1,82
(4-H), 1,91 (14a-H), 2,03
(8-H), 1,66 (4'a-H), 1,49
(14b-H), 1,35 (18-CH_{3}), 1,28
(16-CH_{3}), 1,25 (20-CH_{3}),
1,25 (5'-CH_{3}), 1,25 (4'b-H),
1,15 (1''-(CH_{3})_{2}), 1,14
(21-CH_{3}), 1,05 (17-CH_{3}),
0,96 (19-CH_{3}), 0,88
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
175,8 (1-C), 155,1
(9a-NCONH), 106,6 (1'-C),
90,2 (5-C), 79,5 (6-C), 78,9
(3-C), 74,2 (11-C), 74,7
(12-C), 70,5 (2'-C), 70,0
(5'-C), 65,7 (3'-C), 49,8
(6-OCH_{3}), 44,8 (2-C), 42,7
(1''-C), 40,3 (3'N-(CH_{3})_{2}), 36,4
(4-C), 28,1 (4'-C), 27,5
(8-C), 23,6 (18-CH_{3}), 23,3
(1''-(CH_{3})_{2}), 22,3 (14-C), 21,3
(5'-CH_{3}), 20,6 (19-CH_{3}),
16,9 (21-CH_{3}), 15,5
(16-CH_{3}), 12,6 (20-CH_{3}),
11,2 (15-CH_{3}), 7,7
(17-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-6-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N-isopropilcarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,08 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadieron NaHCO_{3}
(0,54 g) y anhídrido de ácido acético (166 \mul) y se agitó
durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución
saturada de NaHCO_{3} sobre la mezcla de reacción, las capas se
separaron y la acuosa se extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}.
Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con solución
saturada de NaHCO_{3} y agua y se evaporaron dando el producto
del epígrafe (0,68 g) con las siguientes constantes
fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,57 (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH = 6:1: 0,1).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3431, 2974, 2937, 2876, 1734, 1629, 1524, 1459, 1376, 1243, 1167, 1083, 1058, 985, 957, 938, 904, 806, 671.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 718,22
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-acetil-3-decladinosil-6-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N-isopropilcarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,35 g) en piridina (15 ml) se añadió anhídrido de
metilsulfonilo (0,30 g) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el
residuo de disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadió solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml), las capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se enjuagaron con NaHCO_{3} y
salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando
0,36 g de producto en bruto con las siguientes constantes
fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.990000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,76 (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH = 6:1: 0,1).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3427, 2975, 2932, 2877,2854, 1739, 1628, 1524, 1462, 1375, 1342, 1243, 1175, 1112, 1060, 958, 917, 830, 768, 707, 669.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 796,28.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-acetil-3-decladinosil-6-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-(N-isopropilcarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,18 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadieron
dimetilsulfóxido (0,21 ml) y
N,N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida
(0,28 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 15°C y, a
continuación, manteniendo la temperatura constante, se añadió gota
a gota durante 30 minutos solución de trifluoroacetato de piridinio
(0,22 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla de reacción se agito
a de 15°C hasta temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Se
añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de NaCl (20
ml) y el valor del pH se ajustó hasta pH 9,5. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron
con salmuera, NaHCO_{3} y agua, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y
se evaporaron dando 0,15 del producto en bruto que se disuelve en
MeOH (20 ml) y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía de baja presión en una columna de gel de sílice
usando el sistema CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3: 0,3. La
combinación y la evaporación de las fracciones cromatográficamente
homogéneas daban el producto del epígrafe (0,074 g) con las
siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,32 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:9: 0,5).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3428; 2936; 1741; 1629; 1520; 1458; 1378; 1260; 1172; 1111; 1077, 1050; 985; 810;
- M m/z (ES):
- MH^{+} = 674,27
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
5,11 (13-H), 4,42
(1'-H), 4,34 (5-H), 3,91
(1''-H), 3,82 (2-H), 3,63
(5'-H), 3,21 (2'-H), 3,12
(4-H), 2,99 (6-OCH_{3}), 2,57
(3'-H), 2,33
(3'-N(CH_{3})_{2,}), 2,04
(8-H), 1,94 (14a-H), 1,75
(4'a-H), 1,54 (14b-H), 1,38
(18-CH_{3}), 1,33 (16-CH_{3}),
1,26 (20-CH_{3}), 1,27
(5'-CH_{3}), 1,27 (4'b-H), 1,16
(1''-(CH_{3})_{2}), 1,14 (21-CH_{3}),
1,27 (17-CH_{3}), 0,98
(19-CH_{3}), 0,90
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
207,0 (3-C), 170,6
(1-C), 158,0 (9a-NCONH),
102,8 (1'-C), 75,8 (5-C), 79,4
(6-C), 74,4 (12-C), 74,2
(11-C), 70,3 (2'-C), 69,2
(5'-C), 65,8 (3'-C), 50,7
(2-C), 50,1 (6-OCH_{3}), 45,7
(4-C), 42,8 (1''-C), 40,4
(3'N-(CH_{3})_{2}), 29,1 (4'-C), 27,4
(8-C), 23,8 (18-CH_{3}), 23,2
(1''-(CH_{3})_{2}), 22,4 (14-C), 21,2
(5'-CH_{3}), 20,8 (19-CH_{3}),
16,8 (21-CH_{3}), 14,0
(16-CH_{3}), 13,2 (20-CH_{3}),
12,5 (17-CH_{3}), 11,3
(15-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-acetil-3-O-mesil-3-decladinosil-6-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9aN-(N'-isopropilcarba-
moil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,35 g) en DMF/THF (17 ml/5 ml) se añadió suspensión (60%) de NaH en aceite mineral (90 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml), se añadió EtOAc (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extajo dos veces más con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando 0,53 g de producto. El producto obtenido se disolvió en MeOH (20 ml) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice usando el sistema (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0.3). La combinación y la evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas daban el producto del epígrafe (0,031 g) con las siguientes constantes fisicoquímicas:
moil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,35 g) en DMF/THF (17 ml/5 ml) se añadió suspensión (60%) de NaH en aceite mineral (90 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml), se añadió EtOAc (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extajo dos veces más con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando 0,53 g de producto. El producto obtenido se disolvió en MeOH (20 ml) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice usando el sistema (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0.3). La combinación y la evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas daban el producto del epígrafe (0,031 g) con las siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,50 (CHCl_{3}: MeOH:NH_{4}OH = 6:1: 0,1).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3439, 2974, 2937, 1735, 1628, 1520, 1459, 1381, 1336, 1270, 1175, 1111, 1075, 1051, 958, 919, 832, 766, 535.
\global\parskip0.990000\baselineskip
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 658,22
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
5,16 (13-H), 4,93
(3-H), 4,56 (1'-H), 3,90
(1''-H), 3,23 (5-H), 3,53
(5'-H), 3,27 (2'-H), 3,12
(6-OCH_{3}), 2,70 (3'-H), 2,36
(3'-N(CH_{3})_{2}), 1,52
(4-H), 1,91 (14a-H), 2,05
(8-H), 1,70 (4'a-H), 1,49
(14b-H), 1,36 (18-CH_{3}), 1,30
(16-CH_{3}), 1,25 (20-CH_{3}),
1,25 (5'-CH_{3}), 1,25 (4'b-H),
1,15 (1''-(CH_{3})_{2}), 1,12
(21-CH_{3}), 1,06 (17-CH_{3}),
0,96 (19-CH_{3}), 0,88
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
173,2 (1-C), 158,1
(9a-NCONH), 146,4 (2-C),
127,4 (3-C), 106,7 (1'-C), 86,1
(5-C), 79,5 (6-C), 74,2
(11-C), 75,0 (12-C), 70,7
(2'-C), 68,3 (5'-C), 65,9
(3'-C), 50,7 (6-OCH_{3}), 42,8
(1''-C), 39,0 (3'N-(CH_{3})_{2}), 40,4
(4-C), 29,1 (4'-C), 28,4
(8-C), 23,4 (18-CH_{3}), 22,3
(14-C), 22,1 (1''-(CH_{3})_{2}), 20,9
(5'-CH_{3}), 20,5 (19-CH_{3}),
16,8 (21-CH_{3}), 14,2
(16-CH_{3}), 12,5 (20-CH_{3}),
11,4 (15-CH_{3}), 8,8
(17-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-6-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,20 g) en acetonitrilo (20 ml) se añadió isocianato de
2,4-diclorofenilo (0,064 6). La mezcla de reacción
se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El disolvente se
evaporó y se obtienen 0,254 g de producto en bruto. El producto en
bruto se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de
sílice usando el sistema (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH =
90:5:0,5). La combinación y la evaporación de las fracciones
cromatográficamente homogéneas daban el producto del epígrafe
(0,169 g) con las siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,61 (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH = 6:1: 0,1).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3448, 2975, 2939, 2879, 2787, 1729, 1707, 1670, 1582, 1517, 1459, 1382, 1328, 1298, 1274, 1165, 1112, 1076, 1051, 983, 956, 937, 897, 861, 822, 750, 699.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 778,6
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
8,13 (6''-H), 7,34
(3''-H), 7,18 (5''-H), 5,11
(13-H), 4,39 (1'-H), 3,81
(5-H), 3,72 (3-H), 3,52
(5'-H), 3,35 (6-OCH_{3}), 3,18
(2'-H), 2,61 (2-H), 2,61
(10-H), 2,50 (3'-H), 2,27
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,04
(8-H), 1,93 (14a-H), 1,89
(4-H), 1,68 (4'a-H), 1,52
(14b-H), 1,35 (6-CH_{3}), 1,33
(4'b-H), 1,28 (2-CH_{3}), 1,25
(10-CH_{3}), 1,23 (5'-CH_{3}),
1,18 (12-CH_{3}), 1,04
(4-CH_{3}), 1,02 (8-CH_{3}),
0,89 (15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
176,3 (1-C), 155,0
(9a-NCONH), 134,9 (1''-C),
128,4 (3''-C), 127,7 (5''-C), 127,1
(2''-C), 122,7 (4''-C), 122,1
(6''-C), 106,9 (1'-C), 90,3
(5-C), 79,7 (3-C), 79,1
(6-C), 76,1 (13-C), 73,6
(11-C), 73,6 (12-C), 70,5
(2'-C), 69,9 (5'-C), 65,7
(3'-C), 49,9
(6-O-CH_{3}), 44,7
(2-C), 40,3 (3'N-(CH_{3})_{2}), 36,7
(4-C), 35,5 (7-C), 28,3
(4'-H), 28,2 (8-C), 22,4
(14-C), 21,3 (5'-CH_{3}), 20,6
(18-CH_{3}), 16,9 (21-CH_{3}),
15,4 (16-CH_{3}), 20,5
(20-CH_{3}), 11,4 (15-CH_{3}),
7,6 (17-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-decladinosil-6-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N^{-}-(2,4-diclorofenil)carbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,12 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadieron NaHCO_{3}
(0,058 g) y anhídrido de ácido acético (15 \mul) y a continuación
se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió una
solución saturada de NaHCO_{3} sobre la mezcla de reacción, las
capas se separaron y la acuosa se extrajo dos veces más con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron
con solución saturada de NaHCO_{3} y agua y se evaporaron dando
el producto del epígrafe (0,115 g) con las siguientes constantes
fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,29 (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH = 90:9: 0,5).
- IR (KBr) [vcm^{-1}]:
- 3449, 2973, 2939, 1748, 1730, 1668, 1582, 1517, 1459, 1377, 1298, 1261, 1239, 1165, 1098, 1050, 985, 906, 866, 809, 764, 664, 622, 584, 544, 505, 483, 463, 444, 386.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 820,19.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-acetil-3-decladinosil-6-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N^{-}-(2,4-diclorofenil)carba-
moil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,50 g) en piridina (60 ml) se añadió anhídrido de metilsulfonilo (1,16 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo de disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando 1,57 g de producto en bruto con las siguientes constantes fisicoquímicas:
moil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,50 g) en piridina (60 ml) se añadió anhídrido de metilsulfonilo (1,16 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo de disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando 1,57 g de producto en bruto con las siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0.68 (acetato de etilo:hexano:dietilamina = 10:10: 2).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3434, 3060, 2974, 2935, 1736, 1701, 1686, 1655, 1637, 1560, 1528, 1509, 1486, 1376, 1330, 1240, 1208, 1193, 1059, 785, 773, 753, 681, 609.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 898,09.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-acetil-3-decladinosil-6-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[N^{-}-(2,4-diclorofenil)carba-
moil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,73 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadieron dimetilsulfóxido (1,00 ml) y N,N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida (1,02 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 15°C y, a continuación, manteniendo la temperatura constante, se añadió gota a gota durante 30 minutos solución de trifluoroacetato de piridinio (1,03 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla de reacción se agito a de 15°C hasta temperatura ambiente durante 10 horas adicionales. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de NaCl (20 ml) y el valor del pH se ajustó hasta pH 9,5. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con salmuera, NaHCO_{3} y agua, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando 0,63 g del producto en bruto que se disuelve en MeOH (20 ml) y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de baja presión en una columna de gel de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:5:0,5. La combinación y la evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas daban el producto del epígrafe (0,253 g) con las siguientes constantes fisicoquímicas:
moil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,73 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadieron dimetilsulfóxido (1,00 ml) y N,N-dimetil-aminopropil-etil-carbodiimida (1,02 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 15°C y, a continuación, manteniendo la temperatura constante, se añadió gota a gota durante 30 minutos solución de trifluoroacetato de piridinio (1,03 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla de reacción se agito a de 15°C hasta temperatura ambiente durante 10 horas adicionales. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de NaCl (20 ml) y el valor del pH se ajustó hasta pH 9,5. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con salmuera, NaHCO_{3} y agua, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando 0,63 g del producto en bruto que se disuelve en MeOH (20 ml) y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de baja presión en una columna de gel de sílice usando el sistema CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:5:0,5. La combinación y la evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas daban el producto del epígrafe (0,253 g) con las siguientes constantes fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0,61 (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH = 6:1: 0,1).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3448, 2976, 2938, 2877, 2786, 1741, 1719, 1665, 1580, 1515, 1459, 1381, 1298, 1230, 1197, 1167, 1147, 1110, 1076, 1051, 986, 957, 937, 895, 859, 821, 761, 753, 622.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 776,6
^{1}H NMR (300 MHz; CDCl_{3})
[\delta/ppm]
8,10 (6''-H), 7,34
(3''-H), 7,18 (5''-H), 5,08
(13-H), 4,40 (1'-H), 4,31
(5-H), 3,81 (2-H), 3,62
(5'-H), 3,44 (6-OCH_{3}), 3,17
(4-H), 3,16 (2'-H), 2,75
(10-H), 2,49 (3'-H), 2,28
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,19
(8-H), 1,94 (14a-H), 1,68
(4'a-H), 1,56 (14b-H), 1,32
(6-CH_{3}), 1,30 (2-CH_{3}),
1,27 (7a-H), 1,24 (10-CH_{3}),
1,23 (4'b-H), 1,23 (5'-CH_{3}),
1,19 (12-CH_{3}), 1,06
(4-CH_{3}), 1,03 (7b-H), 1,02
(8-CH_{3}), 0,91
(15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
207,1 (3-C), 171,1
(1-C), 155,6 (9a-NCONH),
135,1 (1''-C), 128,8 (3''-C), 128,2
(5''-C), 127,8 (2''-C), 123,1
(4''-C), 122,5 (6''-C), 103,1
(1'-C), 79,9 (6-C), 79,5
(13-C), 76,2 (5-C), 73,9
(12-C), 73,4 (11-C), 70,8
(2'-C), 69,7 (5'-C), 65,9
(3'-C), 51,1 (2-C), 50,9
(4-C), 50,6
(6-0-CH_{3}), 40,8
(3'N-(CH_{3})_{2}), 39,0 (7-C), 29,3
(4'-H), 28,6 (8-C), 22,7
(14-C), 21,6 (5'-CH_{3}), 21,3
(19-CH_{3}), 17,2 (21-CH_{3}),
13,6 (16-CH_{3}), 12,8
(20-CH_{3}), 11,6 (15-CH_{3}),
7,6 (17-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2'-O-acetil-3-O-mesil-3-decladinosil-6-O-metil-9-desoxo-9-dihidro-9aN-[N'-(2,4-diclorofenil)carbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (1,00 g) en DMF/THF (45 ml/13 ml) se añadió suspensión (60%) de
NaH en aceite mineral (400 mg) y la mezcla de reacción se agitó a
0°C. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (50 ml), se añadió EtOAc (50 ml) y las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados se enjuagaron con NaHCO_{3} y
salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron dando
0,32 g de producto. El producto obtenido se disolvió en MeOH (20 ml)
y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente
se evaporó y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía
en una columna de gel de sílice usando el sistema
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0.3). La combinación y la
evaporación de las fracciones cromatográficamente homogéneas daban
el producto del epígrafe (0,024 g) con las siguientes constantes
fisicoquímicas:
\vskip1.000000\baselineskip
- TLC
- R_{f} = 0.43 (acetato de etilo:hexano:dietilamina = 10:10: 2).
- IR (KBr) [\nucm^{-1}]:
- 3452, 2981, 2941, 1748, 1731, 1662, 1582, 1516, 1459, 137, 1298, 1261, 1243, 1165, 1098, 1052, 985, 906, 867, 810, 764, 666, 625, 587.
- MS m/z (ES):
- MH^{+} = 760,70
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
8,12 (6''-H), 7,34
(3''-H), 7,18 (5''-H), 5,16
(13-H), 4,92 (3-H), 4,39
(1'-H), 3,20 (5-H), 3:52
(5'-H), 3,30 (6-OCH_{3}), 3,18
(2'-H), 2,61 (10-H), 2,50
(3'-H), 2,27
(3'-N(CH_{3})_{2}), 2,04
(8-H), 1,93 (14a-H), 1,68
(4'a-H), 1,55 (4-H), 1,52
(14b-H), 1,35 (6-CH_{3}), 1,29
(2-CH_{3}), 1,26 (4'b-H), 1,25
(10-CH_{3}), 1,25 (5'-CH_{3}),
1,13 (12-CH_{3}), 1,04
(4-CH_{3}), 0,97 (8-CH_{3}),
0,89 (15-CH_{3}).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
[\delta/ppm]
176,3 (1-C), 156,0
(9a-NCONH), 146,8 (2-C),
127,7 (3-C), 134,8 (1''-C), 128,3
(3''-C), 127,5 (5''-C), 127,0
(2''-C), 122,8 (4''-C), 122,1
(6''-C), 106,9 (1'-C), 86,3
(5-C), 79,1 (6-C), 76,1
(13-C), 73,4 (11-C), 73,5
(12-C), 70,7 (2'-C), 69,9
(5'-C), 65,7 (3'-C), 50,0
(6-O-CH_{3}), 40,3 (3'N-(CH_{3})_{2}), 40,7
(4-C), 35,4 (7-C), 28,3
(4'-H), 28,2 (8-C), 22,4
(14-C), 21,3 (5'-CH_{3}), 20,6
(8-CH_{3}), 16,9 (21-CH_{3}),
14,2 (2-CH_{3}), 12,8
(20-CH_{3}), 11v4 (15-CH_{3}),
7,6 (4-CH_{3}).
Claims (30)
1. Nuevos derivados
3-decladinosílicos de 9a-N-carbamoil- y
9a-N-tiocarbamoil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de la fórmula general (I),
sus sales por adición
farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos y
sus
hidratos,
en los que
R_{1} indica individualmente hidrógeno o junto
con R_{2} indica un doble enlace,
R_{2} indica individualmente hidrógeno,
hidroxilo o un grupo de la fórmula (II),
en la
que
- Y indica individualmente un anillo aromático monocíclico, no sustituido o sustituido con grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, OH, OCH_{3}, NO_{2}, NH_{2}
- o
- R_{2} junto con R_{3} indica cetona o junto con R_{1} indica un doble enlace,
- R_{3} indica individualmente hidrógeno o junto con R_{2} indica cetona o junto con R_{4} indica éter,
- R_{4} indica individualmente hidroxilo, un grupo OCH_{3} o junto con R_{3} indica éter,
- R_{5} indica individualmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, -(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, y m es 0-3,
- R_{6} indica individualmente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo,
- X indica oxígeno o azufre.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{1} y R_{3} indican hidrógeno,
R_{2} indica hidroxilo, R_{4} indica individualmente hidroxilo o
un grupo OCH_{3}, R_{5} indica individualmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4},
-(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica
individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que
se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m
es 0-3, X indica oxígeno o azufre y R_{6} indica
hidrógeno.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{4} indica hidroxilo, R_{5} indica
un grupo etilo y X indica oxígeno.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{4} indica hidroxilo, R_{5} indica
un grupo t-butilo y X indica oxígeno.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{4} indica hidroxilo, R_{5} indica
un grupo isopropilo y X indica oxígeno.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{4} indica un grupo OCH_{3},
R_{5} indica un grupo isopropilo y X indica oxígeno.
7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{4} indica hidroxilo, R_{5} indica
un grupo alilo y X indica azufre.
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{4} indica hidroxilo, R_{5} indica
un grupo bencilo y X indica oxígeno.
9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque R_{4} indica hidroxilo, R_{5} indica
un grupo bencilo y X indica azufre.
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado porque R_{4} indica hidroxilo, R_{5}
indica un grupo 2-trifluorometilfenilo y X indica
oxígeno.
11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado porque R_{4} indica hidroxilo, R_{5} un
grupo 3-trifluorometilfenilo y X indica oxígeno.
12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado porque R_{4} indica hidroxilo, R_{5} un
grupo 3-trifluorometilfenilo y X indica azufre.
13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado porque R_{4} indica un grupo OCH_{3},
R_{5} indica un grupo 2,4-diclorofenilo y X indica
oxígeno.
14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado porque R_{4} indica hidroxilo, R_{5}
indica un grupo 2,4-diclorofenilo y X indica
oxígeno.
15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R_{1} y R_{3} indican hidrógeno,
R_{2} indica un grupo de la fórmula (II), en la que Y indica
individualmente un anillo aromático monocíclico, no sustituido o
sustituido con grupos que se seleccionan independientemente de
halógeno, OH, OCH_{3}, NO_{2}, NH_{2}, R_{4} indica
individualmente hidroxilo o un grupo OCH_{3}, R_{5} indica
individualmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
un grupo alquenilo C_{2}-C_{4},
-(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica
individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que
se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m
es 0-3, X indica oxígeno o azufre y R_{6} indica
hidrógeno.
16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, caracterizado porque Y indica fenilo sustituido con
NO_{2} en 4, R_{4} indica hidroxilo, R_{5} indica un grupo
isopropilo y X indica oxígeno.
17. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, caracterizado porque Y indica fenilo sustituido con
NO_{2} en 4, R_{4} indica hidroxilo, R_{5} indica un grupo
2,4-diclorofenilo y X indica oxígeno.
18. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R_{1,} R_{2} y R_{6} indican
hidrógeno, R_{3} junto con R_{4} indica éter, R_{5} indica
individualmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
un grupo alquenilo C_{2}-C_{4},
-(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica
individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que
se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m
is 0-3, X indica oxígeno o azufre.
19. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
18, caracterizado porque R_{5} indica un grupo isopropilo
y X indica oxígeno.
20. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
18, caracterizado porque R_{5} indica un grupo
2,4-diclorofenilo y X indica oxígeno.
21. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R_{1} y R_{6} indican hidrógeno,
R_{2} indica hidroxilo, R_{3} junto con R_{4} indica éter,
R_{5} indica individualmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4},
-(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica
individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que
se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m
es 0-3 y X indica oxígeno o azufre.
22. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
21, caracterizado porque R_{5} indica un grupo isopropilo
y X indica oxígeno.
23. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
21, caracterizado porque R_{5} indica un grupo
2,4-diclorofenilo y X indica oxígeno.
24. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R_{1} y R_{6} indican hidrógeno,
R_{2} junto con R_{3} indica cetona, R_{4} indica un grupo
OCH_{3}, R_{5} indica individualmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4},
-(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica
individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que
se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m
es 0-3 y X indica oxígeno o azufre.
25. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
24, caracterizado porque R_{5} indica un grupo isopropilo
y X indica oxígeno.
26. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
24, caracterizado porque R_{5} indica un grupo
2,4-diclorofenilo y X indica oxígeno.
27. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque R_{1} junto con R_{2} indica un
doble enlace, R_{3} y R_{6} indican hidrógeno, R_{4} indica un
grupo OCH_{3}, R_{5} indica individualmente un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{4},
-(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica
individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que
se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m
es 0-3 y X indica oxígeno o azufre.
28. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
27, caracterizado porque R_{5} indica un grupo isopropilo
y X indica oxígeno.
29. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
24, caracterizado porque R_{5} indica un grupo
2,4-diclorofenilo y X indica oxígeno.
30. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula (I),
sus sales por adición
farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos y
sus
hidratos,
en el que
R_{1} indica individualmente hidrógeno o junto
con R_{2} indica un doble enlace,
R_{2} indica individualmente hidrógeno,
hidroxilo o un grupo de la fórmula (II),
en la
que
- Y indica individualmente un anillo aromático monocíclico, no sustituido o sustituido con grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, OH, OCH_{3}, NO_{2}, NH_{2}
- o
- R_{2} junto con R_{3} indica cetona o junto con R_{1} indica un doble enlace,
- R_{3} indica individualmente hidrógeno o junto con R_{2} indica cetona o junto con R_{4} indica éter,
- R_{4} indica individualmente hidroxilo, un grupo OCH_{3} o junto con R_{3} indica éter,
- R_{5} indica individualmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, -(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, y m es 0-3,
- R_{6} indica individualmente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo,
- X indica oxígeno o azufre, caracterizado porque
- a)
- compuestos de partida de la fórmula 1 (esquema 1.) en la que R_{4} indica individualmente hidroxilo o un grupo OCH_{3} se someten a una reacción con un isocianato o isotiocianato de la fórmula R_{5}-N=C=X en la que R_{5} y X tienen los significados anteriores, en un disolvente inerte para la reacción, preferiblemente tolueno o acetonitrilo, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, durante 3 min a 50 horas, dando compuestos de fórmula general (I), en la que R_{1} y R_{3} indican hidrógeno, R_{2} indica hidroxilo, R_{4} indica individualmente hidroxilo o un grupo OCH_{3}, R_{5} indica individualmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, -(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m es 0-3, X indica oxígeno o azufre y R_{6} indica hidrógeno.
- que se someten a continuación a
- b)
- una acilación selectiva del grupo hidroxilo en la posición 2', preferiblemente con un grupo acetilo mediante acilación, preferiblemente con cloruros o anhídridos de ácidos carboxílicos con hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente con anhídrido de ácido acético, en presencia de una base inorgánica u orgánica, en un disolvente inerte para la reacción, a una temperatura de 0-30°C, dando derivados 2'-O-acilados de la fórmula general (I), en la que R_{6} indica un grupo acetilo; los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y X tienen los significados definidos en a)
- que se someten a continuación opcionalmente a
- c1)
- una reacción con anhídridos mixtos de ácidos carboxílicos de la fórmula Z-COO-R', en la que Z indica individualmente hidrógeno o un grupo Y, que se define anteriormente, R' indica el grupo que se usa habitualmente para la preparación de anhídridos mixtos, como un grupo pivaloílo, p-toluenosulfonilo, isobutoxicarbonilo, etoxicarbonilo o isopropoxicarbonilo, en presencia de una base inorgánica u orgánica, en un disolvente inerte para la reacción, preferiblemente cloruro de metileno, a un temperatura de 0-30°C, durante 3-100 horas, dando compuestos de la fórmula general (I), en la que R_{1} y R_{3} indican hidrógeno, R_{2} indica un grupo de la fórmula (II), en la que Y indica individualmente un anillo aromático monocíclico, no sustituido o sustituido con grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, OH, OCH_{3}, NO_{2}, NH_{2}, R_{4} indica individualmente hidroxilo o un grupo OCH_{3}, R_{5} indica individualmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, -(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m es 0-3, X indica oxígeno o azufre y R_{6} indica un grupo acetilo. Los compuestos formados se someten subsiguientemente a desprotección con alcoholes inferiores, preferiblemente en metanol, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, dando un compuesto de la fórmula (I), en la que R_{6} indica hidrógeno y todos los otros sustituyentes tienen los significados anteriores,
- o se someten opcionalmente
- c2)
- cuando R_{4} indica un grupo OCH_{3} y los sustituyentes restantes tienen los significados definidos en b), a oxidación del grupo hidroxilo en la posición C-3 de un anillo de aglicona, de acuerdo con el procedimiento de Moffat-Pfitzner modificado, con N,N-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida en presencia de dimetilsulfóxido y trifluoroacetato de piridinio como catalizador, en un disolvente orgánico inerte, preferiblemente en cloruro de metileno, a una temperatura desde 10°C hasta temperatura ambiente, dando compuestos de la fórmula general (I), en la que R_{1} indica hidrógeno, R_{2} junto con R_{3} indica cetona, R_{4} indica un grupo OCH_{3}, R_{5} indica individualmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, -(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m es 0-3, X indica oxígeno o azufre y R_{6} indica acetilo. Los compuestos formados se someten subsiguientemente a desprotección con alcoholes inferiores, preferiblemente en metanol, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, dando un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{6} indica hidrógeno y todos los otros sustituyentes tienen los significados anteriores,
- o se someten opcionalmente
- c3)
- cuando R_{4} indica hidroxilo y los sustituyentes restantes tienen los significados definidos en b), a la oxidación descrita para obtener compuestos de la fórmula general (I) a partir de la etapa c2), para dar compuestos con estructura 3,6-hemicetálica dada por la fórmula general (I), en la que R_{1} indica hidrógeno, R_{2} indica hidroxilo, R_{3} junto con R_{4} indica éter, R_{5} indica individualmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, -(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m is 0-3, X indica oxígeno o azufre y R_{6} indica acetilo. Los compuestos formados se someten subsiguientemente a desprotección con alcoholes inferiores, preferiblemente en metanol, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, dando un compuesto de la fórmula (I), en la que R_{6} indica hidrógeno y todos los otros sustituyentes tienen los significados anteriores,
- o se someten opcionalmente
- c4)
- cuando R_{4} indica un grupo OCH_{3} y los sustituyentes restantes tienen los significados definidos en b), a los reaccionantes adecuados para la deshidratación, preferiblemente anhídrido de metilsulfonilo, para transformar el grupo hidroxilo en la posición 3 en un buen grupo de salida, en un disolvente orgánico inerte, preferiblemente en piridina, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, durante 10-50 horas. El producto intermedio formado se somete subsiguientemente a una reacción de eliminación con reaccionantes adecuados, preferiblemente hidruro sódico, en un disolvente orgánico inerte, preferiblemente en tetrahidrofurano, a una temperatura desde 10°C hasta temperatura ambiente, dando 2,3-anhidroderivados de la fórmula general (I), en la que R_{1} junto con R_{2} indica un doble enlace, R_{3} indica hidrógeno, R_{4} indica un grupo OCH_{3}, R_{5} indica individualmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, -(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m is 0-3, X indica oxígeno o azufre y R_{6} indica acetilo. Los compuestos formados se someten subsiguientemente a desprotección con alcoholes inferiores, preferiblemente en metanol, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, dando un compuesto de la fórmula general (I), en la que R_{6} indica hidrógeno y todos los otros sustituyentes tienen los significados anteriores,
- c5)
- cuando R_{4} indica hidroxilo y los sustituyentes restantes tienen los significados definidos en b), a una reacción de eliminación con un reaccionante adecuado descrito en la etapa c4), dando el éter 3,6-cíclico de la fórmula general (I), en la que R_{1} y R_{2} indican hidrógeno, R_{3} junto con R_{4} indica éter, R_{5} indica individualmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, -(CH_{2})_{m}-Ar, en donde Ar indica individualmente fenilo o fenilo sustituido con uno o dos grupos que se seleccionan independientemente de halógeno o halogenoalquilo, m es 0-3, X indica oxígeno o azufre y R_{6} indica acetilo. Los compuestos formados se someten subsiguientemente a desprotección con alcoholes inferiores, preferiblemente en metanol, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, dando un compuesto de la fórmula general (I), en la que R_{6} indica hidrógeno y todos los otros sustituyentes tienen los significados anteriores.
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