ES2324233T3 - Combinaciones antitumorales que contienen vegf-trap y 5fu o uno de sus derivados. - Google Patents
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Abstract
Combinaciones que presentan un efecto sinérgico que contienen VEGF Trap con al menos 5-fluorouracilo o un derivado de 5 fluoropirimidina para su utilización en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas.
Description
Combinaciones antitumorales que contienen
VEGF-Trap y 5FU o uno de sus derivados.
La presente invención se refiere a las
combinaciones de VEGF Trap y un agente quimiotóxico de clase de 5
fluorouracilo de las 5 fluoropirimidinas útiles en el tratamiento
de las enfermedades neoplásicas.
Los inhibidores de VEGF que son inhibidores del
factor de crecimiento vascular endotelial son en la mayoría de los
casos productos biológicos elegidos entre los receptores solubles,
antisentido, aptámeros de ARN y anticuerpos. Los derivados de las 5
fluoropirimidinas se eligen entre 5-fiuorouracilo,
capecitabina o gemcitabina, que presentan propiedades antitumorales
y antileucémicas notables, y son particularmente útiles en el
tratamiento de cánceres de ovario, de pecho, de pulmón o de colon.
La presente combinación se dirige en particular al tratamiento del
cáncer de colon y de estómago.
La descripción y la preparación del inhibidor
del VEGF utilizado en la invención que es una proteína quimérica
VEGF-Trap se describe en la solicitud de patente
WO00/75319. Hay varias formas de realización de la proteína
quimérica. La forma de realización correspondiente al
VEGF-Trap es la descrita en la figura 24
(secuencia). El VEGF Trap utilizado en la invención es una proteína
de fusión que comprende la secuencia señal del VEGFR1 fusionado con
el dominio Ig D2 del receptor VEGF1, ella misma fusionada con el
dominio Ig D3 del receptor VEGFR2 fusionado a su vez con el dominio
Fc de IgG1 también llamada VEGFR1R2-Fc\DeltaC1 o
F1t1D2.F1k1D3.Fc\DeltaC1.
Generalmente, las dosis utilizadas, que dependen
de factores propios del sujeto que se va a tratar, están
comprendidas entre 20 y 800 microgramos por kilo cuando la
administración se hace por vía subcutánea y de 2 a 20 microgramos
por kilo cuando la administración se hace por vía intravenosa u
opcionalmente por vía intranasal a una dosis inferior del orden de
0,01 picogramos a 1 mg por kilo.
El 5 fluorouracilo se utiliza generalmente por
vía intravenosa a una dosis comprendida entre 500 mg/m^{2}
y
5000 mg/m^{2} por semana; en lo que se refiere a los derivados de 5-fluoropirimidinas tales como capecitabina, se utilizan para esta última generalmente por vía oral a una dosis comprendida entre 500 y 3000 mg/m^{2} administrados generalmente en dos dosis diarias. La gemcitabina se utiliza generalmente por vía intravenosa a una dosis comprendida entre 500 y 2000 mg/m^{2} por semana.
5000 mg/m^{2} por semana; en lo que se refiere a los derivados de 5-fluoropirimidinas tales como capecitabina, se utilizan para esta última generalmente por vía oral a una dosis comprendida entre 500 y 3000 mg/m^{2} administrados generalmente en dos dosis diarias. La gemcitabina se utiliza generalmente por vía intravenosa a una dosis comprendida entre 500 y 2000 mg/m^{2} por semana.
Se ha descrito en un artículo de H Hurwitz, L
Fehrenbacher, W Novotny, T Cartwright, J Hainsworth, W Heim, J
Berlin, A Baron, S Griffmg, E Holmgren, N Ferrara, G Fyfe, B Rogers,
R Ross, F Kabbinavar aparecido en "The New England Journal of
Medecine" un ensayo clínico que demuestra una mayor tasa de
supervivencia con la utilización de la combinación de bevacizumab
con irinotecan, 5FU y leucoveurin con relación a la misma
combinación que no contiene bevacizumab. Nada demuestra en estos
ensayos clínicos que la mejora de la tasa de supervivencia proviene
de la combinación de 5FU con bevacizumab, puede provenir también de
la combinación de irinotecan o leucovorin con bevacizumab o puede
provenir de la cuádruple combinación. Ahora bien, como se conoce
que cada uno de los agentes anticancerígenos aporta junto a su
efecto terapéutico efectos secundarios tóxicos parece oportuno
limitar al máximo su presencia sobretodo cuando puede obtenerse el
mismo efecto en ausencia de al menos de uno de ellos. En el caso
presente se conoce que el irinotecan entraña diarreas importantes
que tienen a veces asociada la parada del tratamiento. Por otra
parte, este artículo no demuestra ningún efecto sinérgico en el
sentido de Corbett, es decir, un efecto que puede obtenerse con cada
uno de los elementos de la combinación utilizado solo a su dosis
máxima tolerada.
Se ha encontrado ahora, y esto es lo que
constituye el objeto de la presente invención, que puede mejorarse
considerablemente la eficacia de los inhibidores de VEGF TRAP cuando
se administra en asociación con al menos un derivado de las
5-fluoropirimidinas (sustancia terapéuticamente útil
en los tratamientos anticancerígenos que tienen un mecanismo de
acción diferente del de los inhibidores del VEGF).
Además, como la actividad de los productos
depende de las dosis utilizadas, es posible utilizar dosis más
elevadas y aumentar la actividad disminuyendo los fenómenos de
toxicidad o retardando su aparición asociando al VEGF TRAP, de
otras sustancias terapéuticamente activas de los factores de
crecimiento de tipo hematopoyético tales como G-CSF
o GM-CSF o algunas interleuquinas.
Más particularmente, la invención se refiere a
las asociaciones de VEGF Trap con 5 flurouracilo o sus derivados
tales como la capecitabina o gemcitabina. También se refiere
igualmente a las combinaciones que incluyen además ácido folínico
generalmente asociado con 5-FU.
La eficacia mejorada de una combinación según la
invención puede ponerse en evidencia por la determinación del
sinergismo terapéutico.
Una combinación manifiesta un sinergismo
terapéutico si es terapéuticamente superior a uno u otro de los
constituyentes utilizados a su dosis óptima [T.H. CORBETT et coll.,
Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)].
Para poner en evidencia la eficacia de una
combinación, puede ser necesario comparar la dosis máxima tolerada
de la combinación con la dosis máxima tolerada de cada uno de los
constituyentes aislados en el estudio considerado. Esta eficacia
puede cuantificarse, por ejemplo por el log_{10} de las células
muertas, que se determina según la siguiente fórmula:
log_{10} de las células muertas =
T-C (días)/3,32 X
T_{d}
en la que T-C
representa el período de crecimiento de las células, que es el
tiempo medio, en días, para que los tumores del grupo tratado (T) y
los tumores del grupo testigo (C) hayan alcanzado un valor
predeterminado (1 g por ejemplo) y T_{d} representa el tiempo, en
días, necesario para que se doble el volumen del tumor en los
animales testigo [T.H. CORBETT et coll., Cancer, 40, 2660.2680
(1977); F.M. SCHABEL et coll., Cancer Drug Development, Part B,
Methods in Cancer Research, 17, 3-51, Nueva York,
Academic Press Inc. (1979)]. Un producto se considera activo si
log_{10} de las células muertas es superior o igual a 0,7. Un
producto se considera muy activo si el log_{10} de las células
muertas es superior a
2,8.
La combinación, utilizada a su dosis máxima
tolerada propia, en la que cada uno de los constituyentes estará
presente a una dosis generalmente inferior o igual a su dosis máxima
tolerada, manifestará una sinergia terapéutica cuando el log_{10}
de las células muertas sea superior al valor del log_{10} de las
células muertas del mejor constituyente cuando se administra
solo.
La eficacia de las combinaciones sobre los
tumores sólidos puede determinarse experimentalmente de la siguiente
forma:
Los animales sometidos al experimento,
generalmente ratones, se injertan bilateralmente por vía subcutánea
con 30 a 60 mg de un fragmento de tumor mamario MC 13/C el día 0.
Los animales que portan los tumores se distribuyen aleatoriamente
antes de ser sometidos a los diversos tratamientos y controles. En
el caso del tratamiento de tumores avanzados, se deja que los
tumores se desarrollen al tamaño deseado, siendo eliminados los
animales con tumores insuficientemente desarrollados. Los animales
seleccionados se reparten al azar para sufrir los tratamientos y
los controles. Los animales no portadores de tumores pueden
someterse igualmente a los mismos tratamientos que los animales
portadores con el fin de poder disociar el efecto tóxico del efecto
propio sobre el tumor. La quimioterapia comienza generalmente de 3
a 22 días después del injerto tumoral según el tipo de tumor y los
animales se observan todos los días. Los diferentes grupos de
animales se pesan tres a cuatro veces por semana hasta que se
alcance la pérdida máxima de peso, a continuación los grupos se
pesan al menos una vez por semana hasta el fin del ensayo.
Los tumores se miden dos o tres veces por semana
hasta que el tumor alcanza aproximadamente 2 g o hasta la muerte
del animal si éste sobrevive antes de que el tumor alcance 2 g. Se
hace la autopsia de los animales durante su sacrificio.
La actividad antitumoral se determina en función
de diferentes parámetros registrados.
Para el estudio de las combinación de las
leucemias, los animales se injertan con un número determinado de
células y se determina la actividad antitumoral por el aumento del
tiempo de supervivencia de los ratones tratados con relación a los
testigos. Un producto se considera activo si el tiempo de aumento de
la supervivencia es superior a 27% y se considera muy activo si es
superior a 75% en el caso de la leucemia P388.
Como ejemplos, se dan, en las tablas siguientes,
los resultados obtenidos con las combinaciones de VEGF Trap y
5-fluorouracilo utilizados a su dosis óptima.
La presente invención se refiere igualmente a
las composiciones farmacéuticas que contienen las combinaciones
según la invención.
Los productos que constituyen la combinación
pueden administrarse simultáneamente, separadamente o de una manera
escalonada en el tiempo de forma que se obtenga la máxima eficacia
de la combinación; cada administración puede tener una duración
variable que va de una administración total rápida a una perfusión
continua.
De ello resulta que, en el sentido de la
presente invención, las combinaciones no se limitan únicamente a
las que se obtienen por asociación física de los constituyentes,
sino también a las que permiten una administración separada que
puede ser simultánea o escalonada en el tiempo.
Las composiciones según la invención son de
preferencia las composiciones administrables por vía parenteral.
Sin embargo, estas composiciones pueden administrarse por vía
oral.
Las composiciones para administración parenteral
son generalmente disoluciones o suspensiones estériles
farmacéuticamente aceptables que pueden prepararse opcionalmente
extemporáneamente en el momento de utilizarse. Para la preparación
de disoluciones o suspensiones no acuosas pueden utilizarse aceites
vegetales naturales tales como aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de parafina o ésteres orgánicos inyectables tales como oleato
de etilo. Las disoluciones estériles acuosas pueden estar
constituidas por una disolución del producto en agua. Las
disoluciones acuosas convienen para la administración intravenosa en
la medida en que el pH se ajusta convenientemente y se obtiene la
isotonicidad adecuada, por ejemplo con una cantidad suficiente de
cloruro de sodio o de glucosa. La esterilización puede realizarse
por calentamiento o por cualquier otro medio que no altere la
composición. Las combinaciones pueden también presentarse en forma
de liposomas o en forma de asociación con soportes tales como las
ciclodextrinas o polietilenglicoles.
En las combinaciones según la invención en las
que la aplicación de los constituyentes puede ser simultánea,
separada o escalonada en el tiempo, es particularmente ventajoso que
la cantidad de derivado de VEGF Trap represente de 2 a 80% en peso
de la combinación, pudiendo variar este contenido en función de la
naturaleza de la sustancia asociada, de la eficacia buscada y de la
naturaleza del cáncer que se ha de tratar.
Las combinaciones según la invención son
particularmente útiles en el tratamiento de cánceres de colon y/o
de estómago. En particular, pueden presentar la ventaja de poder
introducir los constituyentes a dosis notablemente más bajas que
las correspondientes a cuando se utilizan solos.
El ejemplo siguiente ilustra una combinación
según la invención.
Ejemplo
Se prepara según la técnica habitual, para la
administración subcutánea, de ampollas de 1 cm^{3} que contienen
25 mg de VEGF Trap que se diluyen en un tampón fosfato.
Se prepara según la técnica habitual, para la
administración intravenosa 0,2 ml por ratón a partir de una
disolución comercial de 5 cm^{3} que contiene 250 mg de 5 FU a
diluir con glucosa al 5% en agua.
Estas disoluciones se administran
simultáneamente, después de adecuada dilución, por perfusión.
El tratamiento puede repetirse varias veces por
día o por semana hasta una remisión parcial o total o la cura.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (7)
1. Combinaciones que presentan un efecto
sinérgico que contienen VEGF Trap con al menos
5-fluorouracilo o un derivado de 5 fluoropirimidina
para su utilización en el tratamiento de las enfermedades
neoplásicas.
2. Combinaciones que presentan un efecto
sinérgico que contienen VEGF Trap con
5-fluorouracilo o la capecitabina o la
gemcitabina.
3. Combinaciones que presentan un efecto
sinérgico según la reivindicación 2 que contienen VEGF Trap con
fluorouracilo.
4. Combinaciones que presentan un efecto
sinérgico para su utilización según la reivindicación 1 o
combinaciones que presentan un efecto sinérgico según una de las
reivindicaciones 2 y 3 caracterizadas por que contienen
además ácido folínico.
5. Combinaciones que presentan un efecto
sinérgico para su utilización según una de las reivindicaciones 1 y
4 o combinaciones que presentan un efecto sinérgico según una de las
reivindicaciones 2, 3 y 4 caracterizadas por que contienen
de 2 a 80% en peso de VEGF Trap.
6. Combinaciones para su utilización según las
reivindicaciones 1, 4 y 5 o combinaciones según las reivindicaciones
2, 3, 4 y 5 que contienen VEGF Trap con
5-flurorouracilo o un derivado de 5 fluoropirimidina
y del ácido folínico con la excepción de cualquier otro derivado
quimiotóxico que presenta un efecto terapéutico sinérgico en el
tratamiento de las enfermedades neoplásicas.
7. Productos que contienen VEGF Trap y al menos
una sustancia terapéuticamente útil tal como se ha definido en una
de las reivindicaciones 1 a 4 en el tratamiento de enfermedades
neoplásicas como preparación combinada para una utilización
simultánea, separada o escalonada en el tiempo en terapia
anticancerígena.
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