RS50769B - Antitumorska kombinacija koja sadrži vegf-zamku i 5fu ili jedan od njegovih derivata - Google Patents

Antitumorska kombinacija koja sadrži vegf-zamku i 5fu ili jedan od njegovih derivata

Info

Publication number
RS50769B
RS50769B RSP-2009/0272A RSP20090272A RS50769B RS 50769 B RS50769 B RS 50769B RS P20090272 A RSP20090272 A RS P20090272A RS 50769 B RS50769 B RS 50769B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
combinations
synergistic effect
vegf trap
treatment
containing vegf
Prior art date
Application number
RSP-2009/0272A
Other languages
English (en)
Inventor
Patricia Vrignaud
Marielle Chiron-Blondel
Marie-Christine Bissery
Eric Furfine
Jocelyn Holash
Jesse M. Cedarbaum
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34954452&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50769(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of RS50769B publication Critical patent/RS50769B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Kombinacije koje imaju sinergijski efekat koje sadrže VEGF Zamku sa najmanje 5-fluorouracila ili jedan derivat 5 fluoropirimidin za upotrebu u tretmanu neoplastijskih bolesti.Prijava sadrži još 6 patentnih zahteva.

Description

ANTITUMORSKA
KOMBINACIJA KOJA SADRŽI VEGF-ZAMKUI 5FU ILI JEDAN OD
NJEGOVIH DERIVATA
(0001 jOvaj pronalazak se odnosi na kombinacije VEGF Zamke i jednog hemotoksičnog agensa klase 5 fluorouracila ili 5 fluoropirimidina koji se koriste u lečenju bolesti neoplastija.
[0002]Inhibitori VEGF koji su inhibitori faktora rasta vazikularnog endotelijuma (vascular endothelial growth factor) u njavećem broju slučajeva kod bioloških proizvoda odabranih od rastvorljivih reeeptora, antisensa, i aptamera RNK i antitela. Derivati 5 fluoropirirnidina su odabrani od 5-fluorouracila, kapecitabina ili gemcitabina koji imaju značajno antitumoralno i antileukemijsko dejstvo, posebno su korisni u lečenju kancera jajnika, dojke, pluća ili debelog creva. Ova kombinacija se odnosi posebno na tečenje kancera debelog creva ili želudca.
[0003]Opis i priprema inbibitora VEFG koji se koristi u pronalasku i koji je hibridni protein VEGF-Zamka, dat je u patentnoj prijavi WO00/75319. Postoji nekoliko načina za dobijanje hibridnog proteina. Način dobijanja koji odgovara VEGF-Zamci je onaj opisan na slici 24 (sckvenca). VEGF Zamka koja se koristi u ovom pronalasku je protein fuzionisane sekvence signala VEGFR1 sa domenom Ig D2 reeeptora VF.GF1, koji je i sam fuzionisan za domen Ig D3 reeeptora VEGFR2 fuzionisan sa svoje stane sa domenom Fc iz IgGl koji se joiš zove VEGFRlR2-FcACl ili FltlD2.FlklD3.FcACl.
[0004]Uopšteno doze koje se koriste, koje zavise od predmeta lečenja, su između 20 i 800 mikrograma po kilogramu kada se davanje vrši subkutano i 2 do 20 mikrograma po kilogramu kada se davanje vrši intravenozno ili eventualno intranazalno u dozi koja je manja od reda veličine 0,01 pikograma do 1 mg po kilogramu.
[0005]5-fluorouracil se u glavnom koristi intravenozno u dozi između 500mg/m<2>i 5000 mg/m<2>nedeljno a Sto se tiče derivata 5-fluoropmmidina kao Sto je kapecitabin on se koristi uglavnom oralno u dozi između 500 i 3000 mg/m<2>koja je raspoređene u đve dnevne doze. Gemcitabin se koristi najčešće intravenozno u dozi između 500 i 2000 mg/m<2>nedeljno.
[0006] U članku H.Hurwitz, L Fehrenbacher, W Novotnv, T Cartvvright, J Hainsworth, W Heim, J Berlin, A Baron, S Griffing, E Holmgren, N Ferrara, G Fyfe, B Rogers, R Ross, F Kabbinavar u "The New England Journal of Medecine" opisano je kliničko ispitivanje koje potvrđuje korisnu upotrebu kombinacije bevacizumaba sa irinotecanom, 5Fu i leucoveurinom u odnosu na istu kombinaciju koja ne sadrži bevacizumab. U ovom kliničkom ispitivanju nema ničega što dokazuje da se postizanje cilja dobija kombinacijom 5FU i bevacizumaba, može se zaključitiu takođe daje to kombinacija irinotecana ili leucoveorina sa bevacizumabom ili kvaternerna kombinacija ta koja daje rezultat. Takođe je poznato da svaki antikancerogeni agens pored svojih antikancerogenih efekata ima i sekundarne toksične efekte te se čini oportuno podići njihovo prisustvo do maksimuma ako se isti efekat može postići i bez najmanje jedne od navedenih komponenti. U ovom slučaju je poznato da irinotecan izaziva značajne dijaree koje je nekad nemoguće zaustaviti tokom tretmana. S druge strane ovaj članak ne dokazuje nijedan sinergijski efekat u smislu Corbett tj. efekat koji ne bi bio postignut ukoliko bi se svaka od komponenti iz kombinacije davala pojedinačno u svojoj maksimalno tolerisanoj dozi.
[0007] Sada je pronađeno, što čini predmet ovog pronalaska, da efikasnost VEGF Zamke može znatno da se poboljša ukoliko se daje u asocijaciji sa najmanje jednim derivatom 5-fluorpirimidina (supstance koja se koristi u lečenju kancera i koja ima drugačiji mehanizam od inhibitora VEGF)
[0008] Pre svega, aktivnost proizvoda zavisnih od upotrebljenih doza, moguća je upotreba povećanih doza i porast aktivnosti i smanjivanje toksičnih pojava i njihovo odlaganje njihovog pojavljivanja asocijacijom sa VEGF Zamkom, drugim supstancama koje su terapeutski aktivne kod faktora rasta tipa hematopoeznim kao što su G-GSF ili GM-CSF ili određeni interleukini.
[0009] Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na asocijaciju VEGF Zamke sa 5 fluorouracilom ili njegovim derivatima kao Što su kapecitabin ili gemcitabin. Takođe se odnosi na kombinaciju koja uključuje još i folnu kiselinu koja je generalno u asocijaciji sa 5-FU.
[0010] Povećana efikasnost kombinacije prema pronalasku može se očitovati determinisanjem terapeutskog sinergizma.
[0011] Jedna kombinacija pokazuje terapeutski sinergizam ukoliko je terapeutski superiorna od pojedinačnih komponenti koje se koriste u svojim optimalnim dozama [T.H. CORBET et coll., Cancer Treatment Reports, 66,1187 (1982)].
[0012] Kako bi se prikazala efikasnost jedne kombinacije, može biti neophodno da se uporede maksimalne tolerisane doze kombinacije sa maksimalnim tolerisanim dozama pojedinačnih konstituenata. Ova efikasnost se može meriti, na primer kao logio ubijenih ćelija koje se definišu na sledeći način:
Logioubijenih ćelija = T-C (dana)/3.32 XTd
u kojoj T-C predstavlja razliku između ćelija koja je srednje vreme, u danima, koje je potrebno da tumori kod tretirane grupe (T) i tumori kod uporedne grupe (C) ne dostignu prethodno definisaniu vrednost (1 g na primer) i Td predstavlja vreme , u danima, potrebno za dvostruko uvećanje zapremine tumora kod životinje koja je uporedna [T.H. CORBETT et coll., Cancer, 40, 2660.2680 (1977); F.M.SCHABEL et. coll., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New-York, Academic Press Inc. (1979). Jedan proizvod se smatra daje aktivan ukoliko logio ubijenih ćelija je veći ili jednak sa 0,7. Jedan proizvod se odnosi kao veoma aktivan ukoliko logioubijenih ćelija je veći od 2,8.
[0013] Kombinacija, koja se koristi u svojoj maksimalnoj tolerisanoj dozi, gde svaki od konstituenata je prisutan u dozi dozi koja je generalno manja od njegove pojedinačne maksimalne tolerisane doze, pokazuje sinergijski terapeutski efekat kada logioubijenih ćelija je veći od vrednosti logioubijenih ćelija od najboljeg konstitruenta kada se daje sam.
[0014] Efikasnost kombinacija na čvrstim tumorima može se determinisati eksperimentalno na sledeći način:
[0015] Životinjama koje se podvrgavaju eksperimentu, najčešće miševima, su nakalemljeni bilateralno subkutano 30 do 60 mg fragmenata tumora dojke MC 13/C na dan 0. Životinje nosioci tumora su raspoređene kako bi primile različite tretmane i bile koutrolisane. Ukoliko se tumor primio, ostavi se da naraste do željene veličine, životinje kojima tumor nije dovoljno narasta se eliminišu. Odabrane živorinje se takođe po sistemu slučajnog uzorka uzimaju za dalji tretman i kontrolu. Životinje koje nisu nosioci tumora mogu se takođe podvrgnuti istom tretmanu kao i životinje nosioci kako bi se mogao razdvojiti toksični efekat od čistog efekta na tumor. Hemoterapija započinje 3 do 22 dana nakon kalemljenja tumora u zavisnosti od tipa tumora i životinje se posmatraju svaki dan. Različite grupe životinja se markiraju tri ili četiri puta nedeljno sve do maksimalnog gubitka težine zatim se markiraju najmanje jedanput nedeljno do kraja ispitivanja.
[0016] Tumori se mere dva ili tri puta nedeljno sve dok tumor ne dostigne oko 2 g ili do smrti životinje ukoliko se ovo dogodi pre nego što tumor dostigne 2g. Izvrši se autopsija na životinjama nakon žrtvovanja.
[0017] Antitumorska aktivnost se determiniše u funkciji različitih registrovanih parametara.
[0018] Za proučavanje kombinacije na leukemiji, na životinje se kalemi određeni tj. determinisani broj ćelija i antitumorska aktivnost se determiniše porastom vremena preživljavanja miševa tretiranih u odnosu na kontrolne. Jedan proizvod se smatra za aktivan ukoliko produženje vremena preživljavanja je veće od 27% i smatra se za veoma aktivno ukoliko je veće od 75% u slučajevima leukemije P388.
[0019] Kao primer, dati su, u sledećoj tabeli rezultati dobijem sa kombinacijom VBFG Zamka i 5-fluorouracil korišćeni u svojim optimalnim dozama.
[0020] Ovaj pronalazak se podjednako odnosi na farmaceutske oblike koji sadrže kombinacije prema pronalasku.
[0021] Proizvodi koji su konstituenti kombinacije mogu se davati simultano, odvojeno ili razdvojeno u vremenu kako bi se postigao maksimalan efekat kombinovanja; svako davanje može da varira vremenski u zavisnosti od načina davanja koje može biti brzo ili kontinualna perfuzija.
[0022] Tako, prema ovom pronalasku, kombinacije nisu samo ograničene na one koje su dobijene fizičkom asocijacijom komponenata, već se komponente mogu vremenski odvojeno davati ili simultano ili vremenski razdvojeno.
[0023] Jedinjenja prema pronalasku su najpoželjnije u obliku za parenteralno davanje mada se mogu davati i oralno.
[0024] Farmaceutski oblici za parenteralno davanje su obično rastvori ili sterilne suspenzije farmakološki prihvatljive koje se eventualno mogu pripremati neposredno pre upotrebe. Za dobijanje ne vodenih rastvora ili suspenzija mogu se koristiti prirodna biljna ulja kao recimo maslinovo ulje, susamovo ulje, parafinsko ulje ili organski estri injektibilni kao što je etil oleat. Vodeni sterilni rastvori mogu da se sastoje od rastvora proizvoda u vodi. Vodeni rastvori koji bi bili adekvatni za intravenozno davanje gde je pH podešen tako daje izotoniČan, prave se na primer sa dovoljnom količinom natrijum hlorida ili glukoze. Sterilizacija se može obaviti zagrevanjem ih na neki drugi način koji ne utiče na jedinjenja. Kombinacije se mogu praviti i u obliku lipozoma ili u obliku asocijacije sa nosačem kao što su ciklodekstrini ili polietilenglikoli.
[0025] U kombinacijama prema pronalasku gde primena konstituenata može biti simultana, odvojena ili vremenski udaljena, naročito je pogodno da količina derivata VEGF Zamka predstavlja 2 do 80% težinskih delova kombinacije što zavisi od prirode supstance koja još ulazi u asocijaciju, željene efikasnosti i prirode kancera koji se tretira.
[0026] Kombinacije prema pronalasku su posebno korisne u lečenju kancera debelog creva i/ili želuca. Posebno , imaju prednost u tome da se konstituenti mogu koristiti u manjim dozama od onih koje se daju kada se upotrebljavaju sami.
[0027] Sledeći primer ilustruje kombinaciju prema pronalasku.
PRIMER
[0028] Prema uobičajenim metodama , za subkutano davanje, pripremaju se ampule od 1 cm<3>koje sadrže 25 mg VEGF Zamke koje se razblaže u fosfatnom puferu.
[0029] Prema uobičajenim metodama, za intravenozno davanje 0,2 ml po mišu počevši od komercijalne doze od 5 cm<3>koji sadrži 250 mg 5 FU razblažen sa glukozom 5% u vodi.
[0030] Ovi rastvori se daju simultano, nakon prigodnog razblaživanjaperfuziono.
[0031] Tretman se može ponoviti nekoliko puta dnevno ili tokom nedelje do delimične remisije ili totalne ili ozdravljenja.

Claims (7)

1. Kombinacije koje imaju sinergijski efekat koje sadrže VEGF Zamku sa najmanje 5-fluorourarila ili jedan derivat 5 fluoropirimidin za upotrebu u tretmanu neoplastijskih bolesti.
2. Kombinacije koje imaju sinergijski efekat koje sadrže VEGF Zamku sa 5-fluorouracil ili kapecitabin ili gemcitabin.
3. Kombinacije koje imaju sinergijski efekat koje sadrže VEGF Zamku safluoracilom.
4. Kombinacije koje imaju sinergijski efekat za upotrebu prema zahtevu 1 gde kombinacije imaju sinergijski efekat prema zahtevima 2 i 3 karakteristične po tome što između ostalog sadrže folnu kiselinu.
5. Kombinacije koje imaju sinergijski efekat prema zahtevima 1 i 4 gde kombinacije imaju sinergijski efekat prema zahtevima 2,3 i 4 karakteristične prema tome što sadrže 2 do 80% težinskih delova VEGF Zamke.
6. Kombinacije koje imaju sinergijski efekat prema zahtevima 1,4 i 5 ili kombinacije prema zahtevima 2, 3,4 i 5 koje sadrže VEGF Zamku sa 5-fluorouracilom ili derivatom 5 fluoropirimidina i folnu kiselinu uz izuzetak drugih hemotoksičnih derivata, koje imaju sinergijski efekat u lečenju neoplastijskih bolesti.
7. Proizvodi koji sadrže VEGF Zamku i najmanje jednu supstancu terapeutski korisnu kao što je definisano u zahtevima 1 do 4 u lečenju neoplastijskih bolesti kao kombinovani preparat za simultanu upotrebu, odvojenu ili vremenski udaljenu u antikancer terapiji.
RSP-2009/0272A 2004-12-03 2005-12-02 Antitumorska kombinacija koja sadrži vegf-zamku i 5fu ili jedan od njegovih derivata RS50769B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0412870A FR2878749B1 (fr) 2004-12-03 2004-12-03 Combinaisons antitumorales contenant en agent inhibiteur de vegt et du 5fu ou un de ses derives
PCT/FR2005/003005 WO2006059012A1 (fr) 2004-12-03 2005-12-02 Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et du 5fu ou un de ses derives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50769B true RS50769B (sr) 2010-08-31

Family

ID=34954452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0272A RS50769B (sr) 2004-12-03 2005-12-02 Antitumorska kombinacija koja sadrži vegf-zamku i 5fu ili jedan od njegovih derivata

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20060178305A1 (sr)
EP (1) EP1824504B1 (sr)
JP (1) JP4980236B2 (sr)
KR (1) KR101313404B1 (sr)
CN (1) CN101068564B (sr)
AT (1) ATE426409T1 (sr)
AU (1) AU2005311191C1 (sr)
BR (1) BRPI0518700B8 (sr)
CA (1) CA2586735C (sr)
CY (3) CY1109181T1 (sr)
DE (1) DE602005013568D1 (sr)
DK (1) DK1824504T3 (sr)
ES (1) ES2324233T3 (sr)
FR (3) FR2878749B1 (sr)
HR (1) HRP20090336T1 (sr)
IL (1) IL183481A (sr)
LU (2) LU92202I2 (sr)
ME (1) ME01706B (sr)
MX (1) MX2007006607A (sr)
PL (1) PL1824504T3 (sr)
PT (1) PT1824504E (sr)
RS (1) RS50769B (sr)
RU (1) RU2384344C2 (sr)
SI (1) SI1824504T1 (sr)
WO (1) WO2006059012A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2918279B1 (fr) * 2007-07-05 2010-10-22 Aventis Pharma Sa Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et de l'irinotecan
JO3283B1 (ar) * 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
MA40354A (fr) 2014-07-18 2017-05-24 Sanofi Sa Procédé permettant de prédire le résultat d'un traitement avec de l'aflibercept d'un patient suspecté de souffrir d'un cancer
BR112018013407A2 (en) 2015-12-30 2018-12-18 Kodiak Sciences Inc. antibodies and conjugates thereof
EP3246029A1 (en) * 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
SG11202008242XA (en) 2018-03-02 2020-09-29 Kodiak Sciences Inc Il-6 antibodies and fusion constructs and conjugates thereof
US11912784B2 (en) 2019-10-10 2024-02-27 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
CN115197948A (zh) * 2021-04-13 2022-10-18 江苏康缘瑞翱生物医药科技有限公司 一种重组新城疫病毒rNDV-VEGF-Trap、其基因组、制备方法及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU9701081D0 (en) * 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
RS50073B (sr) * 1999-06-08 2009-01-22 Regeneron Pharmaceuticals I.N.C., Modifikovani himerni polipeptidi sa poboljšanim farmakokinetičkim osobinama
US7087411B2 (en) * 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
AR046510A1 (es) * 2003-07-25 2005-12-14 Regeneron Pharma Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo

Also Published As

Publication number Publication date
SI1824504T1 (sl) 2009-08-31
DK1824504T3 (da) 2009-07-20
DE602005013568D1 (de) 2009-05-07
CY2013018I1 (el) 2020-05-29
IL183481A0 (en) 2007-09-20
BRPI0518700B1 (pt) 2020-02-11
PL1824504T3 (pl) 2009-08-31
US20130184205A1 (en) 2013-07-18
LU92202I9 (sr) 2019-01-15
RU2007123607A (ru) 2009-01-10
EP1824504B1 (fr) 2009-03-25
US20060178305A1 (en) 2006-08-10
HRP20090336T1 (hr) 2009-07-31
ES2324233T3 (es) 2009-08-03
FR13C0025I1 (fr) 2013-05-24
CA2586735A1 (fr) 2006-06-08
HK1114769A1 (en) 2008-11-14
CY1109181T1 (el) 2014-07-02
ME01706B (me) 2010-08-31
CN101068564B (zh) 2010-12-15
KR101313404B1 (ko) 2013-10-01
FR2878749A1 (fr) 2006-06-09
CA2586735C (fr) 2014-08-12
CY2013017I1 (el) 2014-07-02
MX2007006607A (es) 2007-07-25
BRPI0518700A2 (pt) 2008-12-02
US20090285841A1 (en) 2009-11-19
LU92203I9 (sr) 2019-01-15
CN101068564A (zh) 2007-11-07
RU2384344C2 (ru) 2010-03-20
AU2005311191B2 (en) 2011-12-08
EP1824504A1 (fr) 2007-08-29
AU2005311191C1 (en) 2015-04-30
WO2006059012A1 (fr) 2006-06-08
IL183481A (en) 2013-09-30
FR2878749B1 (fr) 2007-12-21
BRPI0518700B8 (pt) 2021-05-25
JP2008521866A (ja) 2008-06-26
KR20070091130A (ko) 2007-09-07
JP4980236B2 (ja) 2012-07-18
AU2005311191A1 (en) 2006-06-08
ATE426409T1 (de) 2009-04-15
FR13C0024I1 (fr) 2013-05-24
US8388963B2 (en) 2013-03-05
PT1824504E (pt) 2009-06-25
LU92202I2 (fr) 2013-11-15
LU92203I2 (fr) 2013-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8388963B2 (en) Antitumor combinations containing a VEGF-inhibiting agent and 5FU or a derivative thereof
US20190275147A1 (en) Antitumour combinations containing a vegf inhibiting agent and irinotecan
Vincenzi et al. Olaratumab: PDGFR-α inhibition as a novel tool in the treatment of advanced soft tissue sarcomas
Avallone et al. Impact of subsequent therapies on outcome of the FIRE-3/AIO KRK0306 trial
HK1114769B (en) Antitumor combinations containing a vegf inhibitor and 5fu or one of its derivative
HK1141241A (en) Antitumour combinations containing a vegf inhibiting agent and irinotecan
HK1194298A (en) Antitumour combinations containing a vegf inhibiting agent and irinotecan