ES2324535T3 - Derivados de la piperazina-2-carboxamida. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)** ver fórmula** así como sus isómeros geométricos, sus formas activas ópticamente como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, así como las sales farmacéuticamente aceptables y derivados de este farmacéuticamente activos, en donde A y B son independientemente cada uno del otro seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo lineal o ramificado de 3-8 miembros, alquilo C1-C6-heterocicloalquilo (3-8 miembros) lineal o ramificado, aril, alquilo (C 1-C 6)-aril lineal o ramificado, alquenil C 2-C 6-aril, alquinil C 2-C 6-aril, heteroaril, grupo alquilo(C 1-C 6)-heteroaril lineal o ramificado, alquenil C 2-C 6-heteroaril, alquinil C 2-C 6-heteroaril, un acil, alcoxi C 1- C6, en donde dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril o heteroaril se puede fusionar con los grupos cicloalquilo, aril o heteroaril; X se selecciona del grupo que consiste de -CO- o -SO 2-; Y se selecciona en el grupo que consiste de -SO2-, -CO-, -CO-NR 3 en donde R 3 es como se define a continuación; R 1 y R 2 independientemente cada uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, sulfonil, amino, alquilo C 1-C 6, alquenil C 2-C 6, alquinil C 2-C 6 en donde dichas cadenas alquilo, alquenilo, alquinilo se pueden interrumpir por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, aril, heteroaril, cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, en donde dichos grupos cicloalquilo heterocicloalquilo, aril o heteroaril se pueden fusionar con 1-2 otros grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril o heteroaril, una fracción acil, alquilo C1-C6 aril, alquilo C1-C6 heteroaril, alquenil C2- C 6 aril, alquenil C 2-C 6 heteroaril, alquinilo C 2-C 6 aril, alquinil C 2-C 6 heteroaril, alquilo C 1-C 6 cicloalquilo, alquilo C 1- C 6 hetero-cicloalquilo, alquenil C 2-C 6 cicloalquilo, alquenilo C 2-C 6-heterocicloalquilo, alquinilo C 2-C 6 cicloalquilo, alquinil C2-C6 heterocicloalquilo, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilo C1-C6 carboxi, alquilo C1-C6 acil, aril acil, heteroaril acil, (hetero)-cicloalquilo C3-C8 acil, alquilo C1-C6 aciloxi, alquilo C1-C6 alcoxi, alquilo C1-C6 alcoxicarbonil, alquilo C 1-C 6 aminocarbonil, alquilo C 1-C 6 acilamino, acilamino, alquilo C 1-C 6 ureido, alquilo C 1-C 6 carbamato, alquilo C 1-C 6 amino, alquilo C 1-C 6 amonio, alquilo C 1-C 6 sulfoniloxi, alquilo C 1-C 6 sulfonil, alquilo C 1-C 6 sulfinil, alquilo C1-C6 sulfanil, alquilo C1-C6 sulfonilamino o alquilo C1-C6 aminosulfonil y R 1 y R 2 pueden formar juntos un heterociclo de 3-8 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo seleccionado de O, N o S; R 3 se selecciona del grupo que consiste de un H, alquilo C 1-C 6 lineal o ramificado; para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de dismenorrea, trabajo de parto prematuro, nacimiento prematuro y para detener el trabajo de parto antes del parto por cesárea.
Description
Derivados de la
piperazina-2-carboxamida.
La presente invención se relaciona con los
derivados de la
piperazina-2-carboxamida de fórmula
(I) y su uso en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis del trabajo de parto prematuro,
nacimiento prematuro, dismenorrea y para detener el trabajo de
parto antes del parto por cesárea. También, la presente invención
se relaciona con los derivados novedosos de la
piperazina-2-carboxamida de fórmulas
(II) y (III).
En el campo de la obstetricia, uno de los
problemas más importantes es el manejo del parto prematuro y
nacimiento prematuro, ya que representan una causa importante de
morbilidad y mortalidad perinatal.
En los últimos años, se ha acumulado una fuerte
evidencia, que indica que la hormona oxitocina juega un papel
principal para iniciar el trabajo de parto en mamíferos,
notablemente en humanos. Por consiguiente, se supone que la
oxitocina ejerce dicho efecto de un modo directo así como indirecto,
contrayendo el miometrio uterino y mejorando la síntesis y
liberación de las prostaglandinas contráctiles del endometrio
uterino/decidua. Estas prostaglandinas pueden, adicionalmente,
jugar un papel en el proceso de la maduración cervical.
En el parto, las altas concentraciones
circulantes de progesterona inducen la latencia uterina mientras que
el útero adquiere capacidad contráctil. Poco antes del término, las
concentraciones en plasma de la progesterona caen, la expresión del
receptor de la oxitocina en el útero incrementa notablemente, y la
actividad contráctil uterina aumenta. En el término, las
contracciones suben a un crescendo, dando lugar al alumbramiento
como un resultado de dos espirales de retroalimentación positiva
que interactúan. El primero es un espiral uterino local: en el
propio útero, las prostaglandinas y otros factores uterotónicos se
producen y liberan en respuesta a las contracciones uterinas. El
segundo espiral involucra el hipotálamo: en respuesta a las
contracciones uterinas y la distensión vaginal y cervical, las
neuronas de la oxitocina magnocelular en el hipotálamo incrementan
su actividad dando lugar a la liberación de la oxitocina a partir de
sus terminales axón en la pituitaria posterior; la oxitocina
liberada actúa sobre el útero tanto para estimular la posterior
producción de las prostaglandinas como para contribuir además a las
contracciones del útero. (Journal of Endocrinology 157,
p.343-359 (1998) by J. A Russell and al.).
Para el tratamiento del parto prematuro, han
sido considerados varios enfoques tales como el uso de sulfato de
magnesio, etanol o agentes terapéuticos que actúan como agonistas
adrenérgicos-\beta_{2} o antagonistas de la
oxitocina:
\bullet con el uso del sulfato de magnesio, se
ha observado que las concentraciones en plasma por encima del rango
terapéutico de 4 a 8 mg/dL pueden causar la inhibición de la
conducción cardíaca y transmisión neuromuscular, depresión
respiratoria y paro cardíaco, haciendo de ese modo este agente
notablemente inconveniente, en particular cuando la función renal
se deteriora.
\bullet El etanol es efectivo en la prevención
en el trabajo de parto prematuro, pero no produce una reducción
correspondiente en la incidencia de la respiración y angustia fetal.
También, se supone que el etanol tiene un impacto negativo en el
feto.
\bullet El receptor
adrenérgico-\beta_{2} generalmente causa una
acción inhibitoria dentro de las células en donde se expresa
(músculos, corazón, útero etc.). Los agonistas adrenérgicos
\beta_{2} se utilizan para activar dicha acción inhibitoria del
receptor. Por consiguiente, los agonistas adrenérgicos \beta_{2}
son simpatomiméticos, los cuales -entre otros- inhiben la
contractilidad uterina. Los agonistas adrenérgicos \beta_{2}
conocidos para el tratamiento del parto prematuro son Ritodrina,
Terbutalina y Albuterol.
\bullet Los antagonistas de la oxitocina: La
oxitocina (OT) es una hormona péptido que causa la contracción del
útero de mamíferos durante el trabajo de parto. Los receptores de la
oxitocina (OT) incrementan dramáticamente durante el curso del
embarazo. La concentración de los receptores OT se ha demostrado que
correlaciona con la actividad uterina espontánea. En los últimos
años, un cierto número de ensayos han sugerido que la hormona
oxitocina puede ser un iniciador fisiológico del trabajo de parto en
varias especies de mamíferos incluyendo humanos. Adicionalmente, se
cree que la oxitocina ejerce este efecto en dos partes diferentes,
ya sea contrayendo directamente el miometrio uterino y mejorando la
síntesis o liberando las prostaglandinas contráctiles a partir del
endometrio uterino/decidua. Por lo tanto, bloqueando la oxitocina,
los efectos directo (contráctil) e indirecto (síntesis de la
prostaglandina mejorada) de la oxitocina en el útero se pueden
lograr.
\vskip1.000000\baselineskip
Las prostaglandinas (PGs), más particularmente
la prostaglandina F_{2 \alpha} (PGF_{2 \alpha}), juegan un
papel importante en la fisiología normal de varios tejidos
incluyendo ovario, oviducto, útero, testis, pulmón y posiblemente
ojo y corazón y se implica en funciones reproductivas tales como
ovulación, luteólisis y el parto. Es bien conocido que el parto se
inicia cuando la prostaglandina F_{2 \alpha} interactúa con FP
(Receptor de la prostaglandina F) en las células luteales del ovario
de los ratones preñados para inducir la luteólisis. (Science vol.
277 p.681-687 (1997) por Yuhihiko Sugimoto et
al). Las acciones de PGF2\alpha se median por el receptor PGF
(FP), el cual es una proteína de enlace trifosfato guanosina
heterotrimérica (Proteína G) - acoplado al receptor específico del
tipo rodopsina a este PG (Science vol.277, p.681-83
(1998) por Yuhihiko Sugimoto et al).
Estas prostaglandinas pertenecen a un grupo de
eicosanoides que se producen por la actividad enzimática de la
ciclooxigenasa. Junto con los tromboxanos, las prostaglandinas
constituyen el subgrupo prostanoide de los eicosanoides. Las
prostaglandinas (PGs) median varios procesos fisiológicos tales como
generación de fiebre e inflamación. La aspirina y los fármacos
relacionados actúan a través de la inhibición de la biosíntesis de
PG.
PGF_{2 \alpha} se sintetiza, a diversos
grados, por casi todos los tejidos en el cuerpo y es un estimulante
de varios tipos diferentes de funciones fisiológicas incluyendo la
muerte celular de la luteina granulosa, contracción miometrial del
músculo liso, regulación de la síntesis de la testosterona de la
célula de Leydig, regulación de batido ciliar en el oviducto,
broncoconstricción, y metabolismo del hueso. Se sintetizan en las
membranas fetal y maternal y actúan para madurar el cuello del útero
y contraer el miometrio. PGF_{2 \alpha} es una prostaglandina
principal para mejorar la contractilidad uterina.
Los receptores específicos de la prostaglandina
(EP_{1}, EP_{2}, EP_{4} y FP) se expresan en el miometrio
humano. La activación de los receptores EP_{2} y EP_{4} resulta
en la relajación del músculo liso mientras que la activación del
receptor selectivo de la PGF_{2 \alpha} (receptor FP) resulta en
la contracción. Ciertamente, el receptor de la prostaglandina F_{2
\alpha} actúa vía un receptor acoplado a la proteína G, acoplado a
la activación de la fosfolipasa C, e incrementa en IP_{3} que
libera Ca^{2+} a partir de la acumulación intracelular. El
aumento en el calcio intracelular que conducirá al incremento de la
contracción del músculo liso vía la activación de la quinasa de la
cadena ligera de la miosina. También, se sabe que los ratones
carentes del receptor de FP tienen fertilidad normal pero no trabajo
de parto a término. Sin embargo cachorros saludables se obtienen
por corte de cesárea. Uno de los más importantes papeles de la
PGF_{2 \alpha} en la biología reproductiva, es como un agente
luteolítico. En el estado de no-preñez, al final de
la fase lútea, niveles de suero pulsátil aumentados de PGF_{2
\alpha} (de origen uterino) causan muerte celular apóptica de las
células de luteina granulosam (McCracken et al Res. Reprod.
16:1-2 (1984)).
Existe una evidencia reciente de que la
sobre-regulación del receptor de FP contráctil con
el inicio y durante la progresión del trabajo de parto. También,
informes recientes indican que la oxitocina induce la producción de
las PGs en células miometriales humanas vía la
sobre-regulación de COX-2. Dicho
mecanismo puede explicar la liberación sostenida de PGs en el
tejido uterino, estimulando el trabajo de parto. Por lo tanto,
existe una fuerte evidencia que al interferir con la ruta de la
prostaglandina bloqueando selectivamente el receptor de FP
contráctil retrasará la progresión del trabajo de parto. Un
compuesto capaz de bloquear la interacción entre PGF_{2 \alpha} y
su receptor, i.e. un antagonista del receptor de PGF_{2 \alpha},
por lo tanto, se supone que es más eficaz para tratar el parto
prematuro que los sistemas actuales.
Debido a la implicación de la PGF_{2 \alpha}
en la iniciación del nacimiento, varios enfoques ya se han
realizado para probar nuevos inhibidores de la PGF_{2 \alpha}. La
indometacina es un inhibidor de la prostaglandina bien conocido y
ya ha sido probada para estudiar el posible modo de acción de las
prostaglandinas (Prostaglandinas, 12(6)
p.1053-9 (1976) by Chatterjee A.). En J. Reprod.
Fertil., 116(1), p.103-111 (1999) Williams B.
J. et al se observa que la flunixina meglumina desestabiliza
el perfil de la
13,14-dihidro-15-ceto
prostaglandina F_{2 \alpha} normal pero no suprime la síntesis de
la prostaglandina completamente o retrasa el inicio del trabajo de
parto en los animales tratados. Mattos R. et al (Rev. Reprod,
5(1), p.38-45 (2000) el uso de ácidos grasos
poliinsaturados tales como ácidos linoleico, linolénico,
eicosapentaenoico y docosahexaenoico los cuales pueden inhibir la
prostaglandina F_{2 \alpha}.
Recientemente, un derivado de fenol conocido
como el inhibidor p38
(4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-imidazol-2-il]fenol)
ha sido probado y se ha observado que dicho compuesto inhibe tanto
la producción de la prostaglandina F_{2 \alpha}, como la
expresión de COX-2 inducida por la estimulación con
IL-1\beta (Biochem. Biophys. Res. Commun.,
288(5), p.1155-1161 (2001) por Chuoku
Chiba).
Tsumura & Co propone el inhibidor de la
prostaglandina F_{2 \alpha} activo para relajar el músculo liso
del útero y efectivo para el remedio del dolor abdominal causado por
el aborto, trabajo de parto prematuro y disfunción, mediante el uso
de un derivado ftalida como un componente activo
(JP-01050818).
En su patente (US-6,271,201),
Board of Regents, the University of Texas System, revela un método
para regular la producción celular placentaria de tromboxano y de
la PGF_{2 \alpha}, que comprende tratar las células placentarias
con una cantidad farmacológicamente activa del factor I de
crecimiento similar a la insulina, suficiente para inhibir la
producción del tromboxano y la prostaglandina F_{2 \alpha} sin
afectar la producción de la prostaciclina o prostaglandina E2.
Adicionalmente, la literatura sugiere que las
prostaglandinas estimulan la proliferación de células del carcinoma
de colon humano in vitro (Biochemica at Biophysica Acta
1258/2, p. 215-223 (1995)). Se conoce que el aumento
de la expresión de la ciclooxigenasa (COX) y la sobre producción de
las prostaglandinas (PGs) han sido implicadas en el desarrollo y
progresión del cáncer colorrectal (Cancer Research, Vol 58, Issue 11
p.2323-2327). Se ha revelado en la literatura de la
patente que una disminución en un metabolito prostanoide específico,
PGF2 a, podría explicar los efectos benéficos de NSAIDS en la
prevención y tratamiento del cáncer colorrectal (WO 02/058546
archivada por The Arizona Board of Regents).
\newpage
Las piperazina carboxamidas para el tratamiento
de la infertilidad del mamífero se describen por ejemplo en
PCT/EP03/50640.
Las piperazina
2-ter-butil carboxamidas se revelan
en WO 95/21162
R^{1}&R^{2} pueden ser una fracción -COR
con lo cual R se selecciona del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{5}, -CH_{2}-aril,
-CH_{2}-heteroaril, aril (i.e. fenil o naftil) y
trifluorometil.
La presente invención se relaciona con el uso
del derivado de las
piperazina-2-carboxamidas de fórmula
(I)
así como las sales
farmacéuticamente aceptables de este para la preparación del
medicamento para el tratamiento y/o prevención del trabajo de parto
pretérmino, nacimiento prematuro, dismenorrea, y para detener el
trabajo de parto antes del parto por cesárea. En una modalidad, los
compuestos de esta invención son antagonistas de los receptores de
la prostaglandina, particularmente del receptor de la prostaglandina
F_{2 \alpha}
(FP).
Adicionalmente, la presente invención se
relaciona con novedosos derivados de la
piperazina-2-carboxamida de
fórmulas (II) y (III)
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención son moduladores del receptor de la
Prostaglandina. De acuerdo con una modalidad, son antagonistas de
la función del receptor (FP) de la Prostaglandina F_{2 \alpha}
Cuando el receptor (FP) de la Prostaglandina F_{2 \alpha} se une
por los compuestos de la presente invención, la PGF_{2 \alpha} se
antagoniza siendo bloqueada a partir de su receptor y de esta manera
siendo incapaz de ejercer sus efectos biológicos o farmacológicos.
Los compuestos de la presente invención por lo tanto son útiles en
el tratamiento y prevención del trabajo de parto prematuro,
nacimiento prematuro y para detener el trabajo de parto antes del
parto por cesárea.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de dismenorrea que se pueden definir como
un dolor cíclico asociado con la menstruación durante los ciclos de
ovulación. Se piensa que el dolor que resulta a partir de las
contracciones uterinas y la isquemia, probablemente mediados por el
efecto de las prostaglandinas producidas en el endometrio secretor.
Bloqueando ambos efectos de la prostaglandina F_{2 \alpha} en el
útero, un antagonista de FP es más eficaz para tratar la dismenorrea
que los sistemas actuales.
En particular, los compuestos de la presente
invención son útiles en el tratamiento y prevención de la
prostaglandina relacionada con desórdenes de mamíferos y
especialmente humanos. Es un propósito de esta invención
proporcionar a método para la regulación reductora, o antagonizar
la función de las prostaglandinas, particularmente la
prostaglandina F_{2 \alpha}, en estados de enfermedad en
mamíferos. Es otro propósito de esta invención desarrollar un
método para prevenir o tratar desórdenes relacionados de la
prostaglandina F_{2 \alpha} antagonizando el enlace de dicha
prostaglandina con su receptor.
Los siguientes párrafos proporcionan
definiciones de las diversas fracciones químicas que constituyen los
compuestos de acuerdo con la invención y se entienden para
aplicarse uniformemente por toda la especificación y las
reivindicaciones a menos que una definición expuesta expresamente de
otra manera, proporcione una definición más amplia.
"Alquilo C_{1}-C_{6}"
se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como
metil, etil, n-propil, isopropil,
n-butil, isobutil, ter-butil,
n-hexil.
"Aril" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo
sencillo (por ejemplo, fenil) o anillos condensados
múltiples (por ejemplo, naftil). El aril preferido incluye
fenil, naftil, fenantrenil.
"Alquilo C_{1}-C_{6}
aril," se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente aril,
incluyendo el benzil, fenetil.
"Heteroaril" se refiere a un
heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático bicíclico o
un tricíclico de anillo fundido. Ejemplos particulares de grupos
heteroaromáticos incluyen piridil, pirrolil, furil, tienil,
imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil,
1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil,
1,2,3-oxadiazolil,
1,2,4-oxadiazolil,
1,2,5-oxadiazolil,
1,3,4-oxadiazolil,1,3,4-triazinil,
1,2,3-triazinil, benzofuril,
[2,3-dihidro]benzofuril, isobenzofuril,
benzotienil, benzotriazolil, isobenzotienil, indolil, isoindolil,
3H-indolil, benzimidazolil,
imidazo[1,2-a]piridil, benzotiazolil,
benzoxazolil, quinolizinil, quinazolinil, ftalazinil, quinoxalinil,
cinnolinil, naptiridinil, pirido[3,4-b]
piridil, pirido[3,2-b]piridil,
pirido[4,3-b]piridil, quinolil,
isoquinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidroquinolil,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolil purinil pteridinil,
carbazolil, xantenil o benzoquinolil opcionalmente sustituidos.
"Alquilo C_{1}-C_{6}
heteroaril" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroaril, incluyendo 2-furilmetil,
2-tienilmetil,
2-(1H-indol-3-il)etil.
"Alquenil C_{2}-C_{6}"
se refiere a grupos alquenilo preferiblemente que tiene de 2 a 6
átomos de carbono y que tiene al menos 1 o 2 sitios de insaturación
alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenil
(-CH=CH_{2}), n-2-propenil (alil,
-CH_{2}CH=CH_{2}).
"Alquenil C_{2}-C_{6}
aril" se refiere a grupos alquenil
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente aril,
incluyendo el 2-fenilvinil.
"Alquenil C_{2}-C_{6}
heteroaril" se refiere a grupos alquenil
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroaril, incluyendo el
2-(3-piridinil)vinil.
"Alquinil C_{2}-C_{6}"
se refiere a grupos alquinilo preferiblemente que tienen de 2 a 6
átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios
de insaturación alquinilo, grupos alquinilo preferidos incluyen el
etinil (-C\equivCH), el propargil (-CH_{2}C\equivCH),
"Alquinil C_{2}-C_{6}
aril" se refiere a grupos alquinil
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente aril,
incluyendo feniletinil.
"Alquinil C_{2}-C_{6}
heteroaril" se refiere a grupos alquinil
C_{2}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroaril, incluyendo el 2-tieniletinil.
"Cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo
carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un
anillo sencillo (por ejemplo ciclohexil) o anillos
condensados múltiples (por ejemplo norbornil). El
cicloalquilo preferido incluye ciclopentil, ciclohexil,
norbomil.
"Alquilo C_{1}-C_{6}
cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un cicloalquilo
sustituyente, incluyendo el ciclohexilmetil, ciclopentilpropil.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{8} de acuerdo con la
definición anterior, en la cual 1 a 3 átomos de carbono se
reemplazan por heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de
O, S, NR, siendo R definido como hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}. Un heterocicloalquilo preferido
incluye la pirrolidina, piperidina, piperazina,
1-metilpiperazina, morfolina.
"Alquilo C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
heterocicloalquilo, incluyendo el
2-(1-pirrolidinil)etil,
4-morfolinilmetil,
(1-metil-4-piperidinil)metil.
"Carboxi" se refiere al grupo
-C(O)OH.
"Alquilo C_{1}-C_{6}
carboxi" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente carboxi,
incluyendo el 2-carboxietil.
"Acil" se refiere al grupo
-C(O)R donde R incluye H, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenil
C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", heterocicloalquilo
"heterocicloalquilo", "aril", "heteroaril",
"alquilo C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6}, heterocicloalquilo".
"Alquilo C_{1}-C_{6}
acil" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6}
que tienen un sustituyente acil, incluyendo el
2-acetiletil.
"Aril acil" se refiere a grupos aril que
tienen un sustituyente acil, incluyendo el
2-acetilfenil.
"Heteroaril acil" se refiere a grupos
hetereoaril que tienen un sustituyente acil, incluyendo el
2-acetilpiridil.
"(hetero)cicloalquilo
C_{3}-C_{8} acil" se refiere a cicloalquilo
de 3 a 8 miembros, o grupos heterocicloalquilo que tienen un
sustituyente acil.
"Aciloxi" se refiere al grupo
-OC(O)R donde R incluye H, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenil
C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{1}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquilo C_{1}-C_{6}
aciloxi" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente aciloxi,
incluyendo el 2-(acetiloxi)etil.
"Alcoxi" se refiere al grupo
-O-R donde R incluye un "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenil
C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenilo
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"alquilo C_{1}-C_{6}
alcoxi" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente alcoxi,
incluyendo el 2-etoxietil.
"Alcoxicarbonil" se refiere al grupo
-C(O)OR donde R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenil
C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquilo C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonil" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
alcoxicarbonil, incluyendo el 2-(benziloxicarbonil)etil.
"Aminocarbonil" se refiere al grupo
-C(O)NRR' donde cada R, R' incluye independientemente
hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{8}",
"alquenil C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"alquilo C_{1}-C_{6}
aminocarbonil" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
aminocarbonil, incluyendo el
2-(dimetilaminocarbonil)etil.
"Acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R' donde cada R, R' es independientemente
hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}",
"alquenil C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquilo C_{1}-C_{6}
acilamino" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
acilamino, incluyendo el 2-(propionilamino)etil.
"Ureido" se refiere al grupo
-NRC(O)NR'R'' donde cada R, R', R'' es
independientemente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenil
C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo", y donde R' y
R'', juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos,
opcionalmente pueden formar un anillo heterocicloalquilo de
3-8 miembros.
"Alquilo C_{1}-C_{6}
ureido" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente ureido,
incluyendo el
2-(N'-metilureido)etil.
\newpage
"Carbamato" se refiere al grupo
NRC(O)OR' donde cada R, R' es independientemente un
hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}",
"alquenil C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}". "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{4}-heterocicloalquilo".
"Amino" se refiere al grupo -NRR' donde
cada R, R' es independientemente un hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenil
C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo", y donde R y
R', juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos,
opcionalmente pueden formar un anillo heterocicloalquilo de
3-8 miembros.
"Alquilo C_{1}-C_{6}
amino" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente amino,
incluyendo el 2-(1-pirrolidinil)etil.
"Amonio" se refiere a un grupo -N+RR'R''
cargado positivamente, donde cada R, R',R'' es independientemente
un, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenil
C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"alquilo C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenilo
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo", y donde R y
R', juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos,
opcionalmente pueden formar un anillo heterocicloalquilo de
3-8 miembros.
"Alquilo C_{1}-C_{6}
amonio" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente amonio,
incluyendo el 2-(1-pirrolidinil)etil.
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
"Sulfoniloxi" se refiere a un grupo
-OSO_{2}-R en donde R se selecciona de H,
"alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -OSO_{2}-CF_{3},
"alquenil C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquilo C_{1}-C_{6}
sulfoniloxi" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfoniloxi, incluyendo el 2-(metilsulfoniloxi)etil.
"Sulfonil" se refiere a un grupo
"-SO_{2}-R" en donde R se selecciona de H,
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -SO_{2}-CF_{3},
"alquenil C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"alquilo C_{1}-C_{6}
sulfonil" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfonil, incluyendo el 2-(metilsulfonil)etil.
"Sulfinil" se refiere a un grupo
"-S(O)-R" en donde R se selecciona de un
H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo, un grupo -SO-CF_{3}, "alquenil
C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"alquilo C_{1}-C_{6}
sulfinil" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfinil, incluyendo el 2-(metilsulfinil)etil.
"Sulfanil" se refiere a grupos
-S-R donde R incluye un H, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos,
por ejemplo, un grupo -SO-CF_{3},
"alquenil C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo". Los grupos
sulfanil preferidos incluyen el metilsulfanil, el etilsulfanil.
"Alquilo C_{1}-C_{6}
sulfanil" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfanil, incluyendo el 2-(etilsulfanil)etil.
"Sulfonilamino" se refiere a un grupo
-NRSO_{2}-R' donde cada R, R' incluye
independientemente un hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenil
C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquilo C_{1}-C_{6}
sulfonilamino" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
sulfonilamino, incluyendo el 2-(etilsulfonilamino)etil.
"Aminosulfonil" se refiere a un grupo
-SO_{2}-NRR' donde cada R, R' incluye
independientemente hidrógeno, "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenil
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo",
"aril", "heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril" o " alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquenil
C_{2}-C_{6} aril", "alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquinil
C_{2}-C_{6} aril", "alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo".
"Alquilo C_{1}-C_{6}
aminosulfonil" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
aminosulfonil, incluyendo el
2-(ciclohexilaminosulfonil)etil.
"Sustituido o no sustituido": A menos que
se limite de otra manera por la definición del sustituyente
individual, los grupos expuestos anteriormente, como grupos
"alquilo", "alquenil", "alquinilo", "aril" y
"heteroaril" etc. pueden opcionalmente ser sustituidos con 1 a
5 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenil
C_{2}-C_{6}", "alquinil
C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo",
"heterocicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} aril", "alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril", "alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo", "alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo",
"amino", "amonio", "acil", "aciloxi",
"acilamino", "aminocarbonil", "alcoxicarbonil",
"ureido", "carbamato", "aril,", "heteroaril",
"sulfinil", "sulfonil", "alcoxi", "sulfanil",
"halógeno", "carboxi", trihalometil, ciano, hidroxi,
mercapto, nitro. Alternativamente dicha sustitución también podría
comprender situaciones donde los sustituyentes adyacentes han
experimentado finalización de anillo, sobre todo cuando los
sustituyentes funcionales vecinales se involucran, de esta manera
formando, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos
cíclicos, pero también acetales, tioacetales, aminales formados por
finalizaciones de anillo, por ejemplo en un esfuerzo para obtener
un grupo protector.
"Sales o complejos farmacéuticamente
aceptables" se refiere a las sales o complejos de los anteriores
compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) identificados, que
retienen la actividad biológica deseada. Ejemplos de tales sales
incluyen, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos
(por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares), y las sales formadas
con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico,
ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido
pamóico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido
naftalensulfónico, ácido naftaleno disulfónico, ácido
metanosulfónico y ácido poli-galacturónico. Dichos
compuestos, también se pueden administrar como sales cuaternarias
farmacéuticamente aceptables, conocidas por alguien de habilidad en
el oficio, que específicamente incluye la sal de amonio cuaternario
de la fórmula -NR,R',R''+ Z-; en donde R, R', R'' es
independientemente un hidrógeno, alquilo, o benzil, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenil
C_{2}-C_{6}, alquinil
C_{2}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} aril, alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, y Z es un contraión, incluyendo cloro, bromo,
yodo, -0-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato,
sulfonato, fosfato, o carboxilato (tal como benzoato, succinato,
acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato,
ascorbato, cinnamoato, mandeloato, y difenilacetato).
"Derivado farmacéuticamente activo" se
refiere a cualquier compuesto que sobre la administración al
receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente, la
actividad revelada en este documento.
"Exceso enatiomérico" (ee) se refiere a los
productos que se obtienen por una síntesis asimétrica, i.e. una
síntesis que involucra materiales iniciales
no-racémicos y/o reactivos o una síntesis que
comprende al menos una etapa enantioselectiva o para productos que
han sido purificados utilizando técnicas quirales, con lo cual un
excedente de un enantiómero con el fin de que al menos
aproximadamente el 52% de ee se produzca.
Un primer aspecto de la presente invención
consiste en el uso de compuestos de fórmula (I)
así como sus tautómeros, sus
isómeros geométricos, sus formas activas ópticamente como
enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, así como sales
farmacéuticamente aceptables y derivados de estas farmacéuticamente
activas, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
y/o prevención del trabajo de parto prematuro, nacimiento
prematuro, dismenorrea, y para detener el trabajo de parto antes del
parto por cesárea. El centro simétrico primario de los compuestos
de acuerdo con la fórmula (I) es el mismo en la posición 2 de la
piperazina-2-carboxamida, de esta
manera proporcionando cualquiera de los enatiómeros R o S. Tales
enantiómeros se pueden obtener a partir de los precursores R o S
puros o por la separación del racemato por ejemplo utilizando
técnicas quirales conocidas por alguien de habilidad en el
oficio.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas de la fórmula (I) son las sales de adición de ácido
formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables como sales
clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrógeno
fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato,
citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato, y
para-toluenosulfonato.
Los sustituyentes dentro de la fórmula (I) son
como se definen sigue:
A y B independientemente cada uno del otro se
selecciona del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado sustituido o no
sustituido, alquenil C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinil C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8}
sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de
3-8 miembros sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6}-(3-8 miembros)
heterocicloalquilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido,
aril sustituido o no sustituido,
alquilo(C_{1}-C_{6})-aril
lineal o ramificado sustituido o no sustituido, alquenil
C_{2}-C_{6}-aril sustituido o no
sustituido, alquinil
C_{2}-C_{6}-aril sustituido o no
sustituido, heteroaril sustituido o no sustituido, grupo alquilo
C_{1}-C_{6}-heteroaril lineal o
ramificado sustituido o no sustituido, alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroaril
sustituido o no sustituido, alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril sustituido o no
sustituido, un acil, alcoxi C_{1}-C_{6}, en
donde dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril o heteroaril se
puede fusionar con grupos cicloalquilo, aril o heteroaril.
X se selecciona del grupo que consiste de -CO- o
-SO_{2}-, preferiblemente el -SO_{2}-.
Y se selecciona en el grupo que consiste de
-SO_{2}-, -CO-, -CO-NR^{3} en donde R^{3} es H
o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado
sustituido o no sustituido.
R^{1} y R^{2} independientemente cada uno
del otro se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno,
hidroxi, sulfonil, amino, alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alquenil C_{2}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alquinil
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido en donde
dichas cadenas del alquilo, alquenilo o alquinilo se pueden
interrumpir por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, aril
sustituido o no sustituido, heteroaril sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3-8
miembros, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde
dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril o heteroaril
se pueden fusionar con 1-2 otros grupos cicloalquilo
sustituido o no sustituido, heterociclo-alquilo
sustituido o no sustituido, aril sustituido o no sustituido o
heteroaril sustituido o no sustituido, una fracción acil, alquilo
C_{1}-C_{6} aril sustituido o no sustituido,
alquilo C_{1}-C_{6} heteroaril sustituido o no
sustituido, alquenil C_{2}-C_{6} aril sustituido
o no sustituido, alquenil C_{2}-C_{6} heteroaril
sustituido o no sustituido, alquinil
C_{2}-C_{6} aril sustituido o no sustituido,
alquinil C_{2}-C_{6} heteroaril sustituido o no
sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil
C_{2}-C_{6} cicloalquilo sustituido o no
sustituido, alquenil C_{2}-C_{6}
heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquinil
C_{2}-C_{6} cicloalquilo sustituido o no
sustituido, alquinil C_{2}-C_{6}
heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} carboxi sustituido o no sustituido,
alquilo C_{1}-C_{6} acil sustituido o no
sustituido, aril acil sustituido o no sustituido, heteroaril acil
sustituido o no sustituido, (hetero)cicloalquilo
C_{3}-C_{8} acil sustituido o no sustituido,
alquilo C_{1}-C_{6} aciloxi sustituido o no
sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} alcoxi
sustituido o no sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}
alcoxicarbonil sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} aminocarbonil sustituido o no
sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} acilamino
sustituido o no sustituido, acilamino, alquilo
C_{1}-C_{6} ureido sustituido o no sustituido,
alquilo C_{1}-C_{6} carbamato sustituido o no
sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} amino sustituido
o no sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} amonio
sustituido o no sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}
sulfoniloxi sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} sulfonil sustituido o no sustituido,
alquilo C_{1}-C_{6} sulfinil sustituido o no
sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} sulfanil
sustituido o no sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}
sulfonilamino sustituido o no sustituido o alquilo
C_{1}-C_{6} aminosulfonil sustituido o no
sustituido y R^{1} y R^{2} pueden formar juntos un heterociclo
de 3-8 miembros sustituido o no sustituido que
comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, N o
S.
En una modalidad específica, A y B son
independientemente cada uno del otro un aril sustituido o no
sustituido o un heteroaril sustituido o no sustituido (por ejemplo
un fenil sustituido o no sustituido, como una fracción bifenil, un
tienil sustituido o no sustituido, un quinolil sustituido o no
sustituido).
En aún otra modalidad cuando X y Y son
independientemente cada uno del otro -SO_{2}- o -CO- y A y B
independientemente cada uno del otro se seleccionan de un aril
sustituido o no sustituido o heteroaril sustituido o no sustituido
(por ejemplo un fenil sustituido o no sustituido, un tienil
sustituido o no sustituido, un quinolil sustituido o no
sustituido).
Ejemplos específicos de los compuestos de
fórmula (I) incluyen aquellos especificados en los Ejemplos 1 a 178
a continuación.
Otro aspecto de la invención consiste en
derivados novedosos de la quinolina de la
piperazina-2-carboxamida de fórmula
(II),
así como sus isómeros geométricos,
sus formas activas ópticamente como enantiómeros, diastereómeros y
sus formas racemato, así como las sales farmacéuticamente
aceptables y los derivados de estas farmacéuticamente activos, en
donde A, X, Y, R^{1}, R^{2} son como se mencionan
anteriormente.
R^{4} y R^{5} independientemente cada uno
del otro se seleccionan del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado sustituido o no
sustituido, alquenil C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinil C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, aril sustituido o no sustituido, heteroaril
sustituido o no sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} sustituido o no sustituido o
heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} aril sustituido o no sustituido,
alquilo C_{1}-C_{6} heteroaril sustituido o no
sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}
heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenil
C_{2}-C_{6}-aril o -heteroaril
sustituido o no sustituido, alquinil
C_{2}-C_{6} aril o -heteroaril sustituido o no
sustituido, carboxi, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, amino,
alquilo C_{1}-C_{6} amino, nitro, acilamino,
ureido, sulfonilamino, sulfanil o sulfonil.
En una modalidad, X es -SO_{2}-, Y es
-SO_{2}-, -CO- o -CO-NR^{3}- en donde R^{3} es
H o un alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado sustituido o no sustituido (por ejemplo un grupo metilo),
A es aril sustituido o no sustituido o heteroaril sustituido o no
sustituido, R^{1} es un H o -CH_{3}, R^{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o
no sustituido, alquenilo (C_{2}-C_{6})
sustituido o no sustituido (por ejemplo una fracción propenil o una
butenil), aril sustituido o no sustituido, alquilo
(C_{1}-C_{6}) aril sustituido o no sustituido,
heteroaril sustituido o no sustituido, alquilo
(C_{1}-C_{6})-heteroaril
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
alquilo
(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo
sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no
sustituido de 3-8 miembros, heterocicloalquilo
(C_{1}-C_{6}) de 3-8 miembros
sustituido o no sustituido.
Alternativamente, R^{1} y R^{2} pueden
formar juntos con el nitrógeno al cual ellos están unidos, o sin el
nitrógeno al cual ellos están unidos, un cicloalquilo sustituido o
no sustituido de 3-8 miembros o una fracción
heterociclo. En una modalidad específica, R^{1} es un H o
-CH_{3}.
En una modalidad específica R^{4} y R^{5}
son ambos H.
En una modalidad más específica, X es
-SO_{2}-, Y es -CO-, -CONH-, -SO_{2}-, A es un fenil sustituido
o no sustituido (por ejemplo un fenoxifenil, benziloxifenil,
4-ter-butilfenil, bifenil, fenil
halogenado), un alquilo C_{1}-C_{6}
(difenilmetil) sustituido o no sustituido.
En aún otra modalidad R^{2} se selecciona a
partir de las siguientes fracciones: hidroxietil,
propen-2-enil sustituido o no
sustituido, 3-hidroxi-1 fenil propil
sustituido o no sustituido,
2-hidroxi-1-fenil
etil sustituido o no sustituido,
prop-2-enil sustituido o no
sustituido, metoxi fenil sustituido o no sustituido,
2-hidroxi-2-fenil
etil sustituido o no sustituido, 2,2 difeniletil sustituido o no
sustituido, 1-etil
pirrolidin1-2-il,
1,3-benzodioxol-5-il
metil sustituido o no sustituido, 2-furilmetil
sustituido o no sustituido, benzil sustituido o no sustituido,
piridin-4il-metil sustituido o no
sustituido,
2-(hidroximetil)piperidin-1-il
sustituido o no sustituido, 2-hidroxietil
sustituido o no sustituido,
2-hidroxi-2-fenil
etil sustituido o no sustituido o ciclopropil sustituido o no
sustituido.
Alternativamente, R^{1} y R^{2} juntos
pueden formar con el nitrógeno al cual ellos están unidos una
piperidina sustituida o no sustituida.
Los derivados específicos de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la fórmula (II) comprenden los siguientes:
(2S)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2S)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-prop-2-enil-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-prop-2-enil-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1R)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-(difenilacetil)-N-(2-furilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolin-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico
(piridin 4-ilmetil)-amida;
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolina-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico
benzilamida;
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolina-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico
(tiofen-2-il)metil)-amida;
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolina-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico
(piridin-2-ilmetil)-amida;
(R)-N-1-bifenil-2-il-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida;
(S)-N-1-bifenil-2-il-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida;
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida;
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2-fenilpropil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida;
N-3-(4-metoxifenil)-N-1-fenil-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida;
N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida;
4-benzoil-N-(difenilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(difenilmetil)-4-(piridin-2-ilcarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(difenilmetil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(difenilmetil)-4-(fenoxiacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(difenilmetil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-[4-(dimetilamino)benzoil]-N-(difenilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-(ciclohexilcarbonil)-N-(difenilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-acetil-N-(2,4-diclorobenzil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-benzoil-N-(2,4-diclorobenzil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(piridin-2-ilcarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(fenoxiacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-arboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(difenilacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-benzoil-N-(2,2-difeniletil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(2,2-difeniletil)-4-(piridin-2-ilcarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(2,2-difeniletil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(2,2-difeniletil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-[4-(dimetilamino)benzoil]-N-(2,2-feniletil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-(difenilacetil)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-alil-4-(difenilacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-(difenilacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-(difenilacetil)-N-(3-etoxipropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(2-furilmetil)-4-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-benzil-4-(fenoxiacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-benzil-4-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-benzil-4-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
3-{[3-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazin-1-il]carbonil}-6-pentil-2H-
piran-2-ona;
piran-2-ona;
4-(difenilacetil)-N-[4-(hidroximetil)fenil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-(difenilacetil)-N-(4-fluorobenzil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-(difenilacetil)-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-[(4-metoxifenil)acetil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-1-bifenil-2-il-N-3-(4-fluorobenzil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida;
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
1-(3-clorobenzoil)-N-(2-fenilpropil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-alil-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-alil-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-1-quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-1(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-furilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(piridin-4-ilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(2-fenilpropil)-4-(fenilsulfonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-(2-fenilpropil)-1,4-bis(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-ciclopropil-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
N-1-(2-cianofenil)-N-3-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida;
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2-furilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida;
N-3-benzil-N-1-bifenil-2-il-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida;
N-1-bifenil-2-il-4-(quinolin-8-ilsulfonil)-N-3-(2-tienilmetil)piperazina-1,3-dicarboxamida;
4-(difenilacetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida.
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Otro aspecto de la invención consiste en
novedosos derivados bifenil de la
piperazina-2-carboxamida de fórmula
(III),
así como sus isómeros geométricos,
sus formas activas ópticamente como enantiómeros, diastereómeros y
sus formas racemato, así como las sales farmacéuticamente
aceptables y los derivados de estos farmacéuticamente activos, en
donde A, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se
definen
anteriormente.
En una modalidad, A es un fenil sustituido o no
sustituido (por ejemplo un bifenil), tienil sustituido o no
sustituido, Y es -SO_{2}- o -CONR^{3}- en donde R^{3} es un H
o un alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
sustituido o no sustituido, R^{1} es un H o un alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o
no sustituido, R^{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido o
no sustituido, alquilo
(C_{1}-C_{6})-heterociclo o
-heteroaril sustituido o no sustituido, o alternativamente R^{1}
y R^{2} pueden formar juntos con el nitrógeno al cual ellos están
unidos a un heterociclo sustituido o no sustituido de
3-8 miembros (por ejemplo una piperazina).
En otra modalidad, R^{4} y R^{5} ambos son
hidrógeno.
Derivados específicos de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la fórmula (III) son:
Ácido
4-(2'-Metil-bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-carboxílico
3-[(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida]1-[(4-fenoxi-fenil)-amida]
Ácido
(3R)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxi-fenil)-amida]-3-{(2R)[1-etil-pirrolidin-2-ilmetil]-amida}
Ácido
(3R)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxi-fenil)-amida]-3-{(2S)[1-etil-pirrolidin-2-ilmetil]-amida}
Ácido
(3S)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxi-fenil)-amida]-3-{(2S)[1-etil-pirrolidin-2-ilmetil]-amida}
Ácido
(3S)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[{4-benziloxi-fenil)-amida]-3-{(2R)[1-etil-pirrolidin-2-ilmetil]-amida}
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxi-fenil)-amida]3-[(2-dimetilaminoetil)-
amida]
amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
3-[(2-dimetilamino-etil)-amida]1-[(4-fenoxi-fenil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(3,4-dicloro-fenil)-amida]3-[(1-etil-pirrolidin-2-y)
metil)-amida]
metil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
3-[(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida]1-[(4-fenoxifenil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(3,4-dicloro-fenil)-amida)
3-[(2-dietilamino-etil)amida]
Ácido
4-(Bifenil-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxi-fenil)-amida]
3-[(2-dietilaminoetil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
3-[(2-dietilamino-etil)-amida]
1-[(4-fenoxi-fenil)-amida]
N-1,1'-bifenil-2-il-4-(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)-3-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}piperazina-1-carboxa-
mida
mida
N-1-bifenil-2-il-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[dietilamino)etil]piperazina-1,3-dicarboxamida
1-(bifenil-4-ilsulfonil)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]piperazina-2-carboxamida
1-(bifenil-4-ilsulfonil)-4-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}-2-tienil)sulfonil]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]piperazina-2-carboxamida
1-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-4-(4-fenoxibenzoil)-piperazina-2-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
Otros novedosos compuestos de fórmula (I)
son:
1-benzoil-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-furilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-(2-furilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-benzil-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]piperazina-2-carboxamida
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(difenilacetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2-hidroxi-2-feniletil)-4-(fenoxiacetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(difenilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(difenilmetil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(4-fluorobenzil)-4-(4-fenoxibenzoil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(4-fluorobenzil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(1-naftilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-[(4-metoxifenil)acetil]-N-(1-naftilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(ciclohexilcarbonil)-N-(1-naftilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(difenilacetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(2-fenilpropil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-2-carboxamida
4-acetil-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-furilmetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-acetil-N-benzil-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-benzoil-N-benzil-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-benzil-4-(difenilacetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-acetil-1-(fenilsulfonil)-N-(2-tienilmetil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-1-(fenilsulfonil)-N-(2-tienilmetil)piperazina-2-carboxamida
N-1-(2-cianofenil)-N-3-(1-naftilmetil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
(1-{[4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazin-2-il]carbonil}piperidin-2-il)metanol
4-(difenilacetil)-N-[4-(hidroximetil)fenil]-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(4-fluorobenzil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)piperazina-2-carboxamida
N-1-,4-dibenzoil-N-3-(difenilmetil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-benzoil-N-3-(2,2-difeniletil)-N-1-(3-metoxifenil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-benzoil-N-3-(difenilmetil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-(2-hidroxi-2
feniletil)-N-3-metil-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-[1,1-bis(hidroximetil)propil]-N-1-(2-cianofenil)-4-(2-tienilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-4-(2-tienilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(2-tienilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-butil-4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-furilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-benzil-4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-tienilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-fenilpropil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-3-(2-furilmetil)-N-1-pentil-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-N-1-(3-metoxifenil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(4-metoxifenil)-N-1-fenil-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
3-{[3-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazin-1-il]carbonil}-6-pentil-2H-
piran-2-ona
piran-2-ona
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(2-fenilpropil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(3-clorobenzoil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(3-clorobenzoil)-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N-1-(3-metoxifenil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(3-clorobenzoil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-(2-fenilpropil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(3-clorobenzoil)-N-1-(2-cianofenil)-N-3-(2-fenilpropil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-benzoil-1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-(fenoxiacetil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-4-(ciclohexilcarbonil)-N-(difenilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-4-(difenilacetil)-N-(2,2-difeniletil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-1-(2-tienilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
N-bifenil-2-il-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-3-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}piperazina-1-carboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-(2-morfolin-4-iletil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-{2-morfolin-4-iletil)-N-1-(4-fenoxifenil)-piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-N-1-(4-fenoxifenil)-piperazina-1,3-dicarboxamida
N-alil-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-1-(2-cianofenil)-N-3-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-[2-(dimetilamino)etil]-piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(3-etoxipropil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
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Otro aspecto de la presente invención se
relaciona con el uso de los derivados de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con las fórmulas (II) y (III) como un medicamento en particular para
la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento
y/o trabajo de parto prematuro, nacimiento prematuro, para detener
el trabajo de parto antes del parto por cesárea y dismenorrea.
También, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar
en el tratamiento del cáncer, por ejemplo cáncer colorrectal.
Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con
la fórmula (II) son apropiados para la modulación del receptor de
la prostaglandina, de esta manera permitiendo específicamente el
tratamiento y/o prevención de desórdenes mediados por el receptor
de la prostaglandina. Dicho tratamiento involucra la modulación
notablemente de la regulación reductora o la antagonización - del
receptor de la prostaglandina.
Aún otro objeto de la presente invención es un
proceso para preparar los derivados de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la fórmula (I).
Los derivados de la
piperazina-2-carboxamida ilustrados
aquí, se pueden preparar a partir de los materiales iniciales
fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y
procedimientos generales. Será apreciado que cuando se den las
condiciones experimentales típicas o preferidas (i.e. temperaturas
de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes etc.), otras
condiciones experimentales también se puedan utilizar a menos que
se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas
pueden variar con los reactivos o solventes particulares
utilizados, pero tales condiciones se pueden determinar por alguien
de habilidad en el oficio, utilizando procedimientos de
optimización rutinarios.
Generalmente, los derivados de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la fórmula (I) general se podría obtener por varias
metodologías sintéticas, utilizando tanto protocolos de química de
fase líquida como de fase sólida.
De acuerdo con un proceso, las piperazinas de
fórmula general (Ia) - en la cual los sustituyentes R^{1},
R^{2}, X, A y B son como se definen anteriormente y Y es SO_{2}
o CO - se pueden preparar a partir de la
2-carboxipiperazina utilizando protocolos de química
de fase líquida tales como se describen en los siguientes Ejemplos
y se ilustra mediante el Esquema 1, a continuación. La
2-carboxipiperazina (la cual es un compuesto
comercial) primero se hace reaccionar con sulfonil cloruros o
cloruros ácidos (IV) utilizando protocolos de química de fase
líquida estándar bien conocidos, tales como por ejemplo condiciones
Schotten-Bauman que proporcionan intermedios de la
fórmula general (V). Este último posteriormente se hace reaccionar
con cloruros de sulfonil o cloruros de ácido (VI) bajo condiciones
similares, que proporcionan ácidos carboxílicos de la fórmula
general (VII) en la cual Y, A, X y B son como se definen para los
compuestos de la fórmula general (I). Por último, los intermedios
(VII) se pueden hacer reaccionar con las aminas (VIII) en las cuales
R^{1} y R^{2} son como se definen arriba, utilizando
condiciones estándar de acoplamiento de amidas bien conocidas para
el practicante experto en el oficio (EDC/HOBt o TBTU/ base como por
ejemplo) para un rendimiento del producto de la fórmula general
(I).
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Esquema
1
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De acuerdo con un nuevo enfoque, los compuestos
de la fórmula general (1) - en la cual los sustituyentes A, B, X,
R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente y Y es CO,
SO_{2} o CONR^{3} - se pueden obtener a partir de las
2-carboxipiperazinas protegidas de la fórmula
general (IX) en la cual P_{1} y P_{2} son grupos
N-protectores apropiados, preferiblemente, pero no
se limitan a, Boc para P y Fmoc para P_{2} como se ilustra en el
esquema 2. Tales derivados se pueden obtener a partir de fuentes
comerciales o preparar utilizando condiciones estándar como se
describe en Tetrahedron Letters, 30 (39), p. 5193-96
(1989) por ejemplo. Primero se hacen reaccionar con las aminas
(VIII) en la cual R^{1} y R^{2} son como se definen
anteriormente utilizando condiciones y métodos bien conocidos por
aquellos de habilidad en el oficio para preparar una amida a partir
de una amina y un ácido carboxílico o un derivado de ácido
carboxílico, utilizando agentes de acoplamiento de péptidos
estándar tales como EDC, HATU, DIC, TBTU u otros, para producir los
compuestos de la fórmula general (X) en la cual P_{1}, P_{2},
R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente. A partir del
compuesto intermedio (X), la funcionalización de cualquiera de los
nitrógenos de la piperazina se puede realizar por desprotección
selectiva del grupo protector N correspondiente (por ejemplo TFA
donde P_{1} es Boc o piperidina cuando P_{2} es Fmoc), seguido
por la reacción con el reactivo de fórmula
B-X-LG (XVII) o
A-Y-LG (XVIII), con A, B y X que es
como se define anteriormente y Y es CO o SO_{2} mientras que LG es
cualquier grupo saliente apropiado. El grupo saliente LG es en una
modalidad preferida un átomo de cloro. Los reactivos
B-X-CI o
A-Y-Cl preferiblemente se utilizan
en conjunción con una amina terciaria, pero donde las fracciones X o
Y son un carbonil (CO), el grupo saliente LG también puede ser un
grupo hidroxilo. En tal caso las fracciones B-COOH
o A-COOH preferiblemente se utilizan en conjunción
con un agente de acoplamiento de péptido, por ejemplo a partir de
los grupos mencionados anteriormente. En el caso donde la fracción Y
es una amida CO NR^{3} - con R^{3} que es como se define
anteriormente - la funcionalización del nitrógeno de la piperazina
se realiza por reacción con el isocianato apropiado de la fórmula
A-N=C=O (XIX). Por consiguiente, A es como se define
anteriormente. Alternativamente, la funcionalización del nitrógeno
de la piperazina se puede realizar utilizando una amina de la
fórmula general ANHR^{3} (XX) -con R^{3} que es como se define
anteriormente - en conjunción con LG_{1}COLG_{2} (XXI) con lo
cual LG_{1} y LG_{2} son grupos salientes apropiados (por
ejemplo fosgeno o trifosgeno). Los intermedios (XII) y (XV)
obtenidos, mediante dichas etapas de desprotección/funcionalización
luego se someten a una segunda etapa de
desprotección/funcionalización utilizando condiciones similares y
reactivos apropiados para un rendimiento del producto de la fórmula
general (I) con lo cual A, B, X, Y, R^{1} y R^{2} son como se
definen
anteriormente.
anteriormente.
\newpage
Esquema
2
De acuerdo con aún otra metodología, los
intermedios de la fórmula general (XII), con lo cual P_{1}, X, B,
R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, como
alternativa se pueden obtener a partir de
4-monoprotegidas
2-carboxipiperazinas de la fórmula general (XXII)
como se ilustra en el Esquema 3 a continuación. Tales piperazinas
se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se preparan
utilizando un proceso bien conocido como se describe en J. Med.
Chem, 43(3), p.369 (2000) por ejemplo. La reacción de (XXII)
con el reactivo apropiado B-X-Cl
con lo cual B y X son como se definen anteriormente utilizando
protocolos estándar de química de fase líquida bien conocidos,
tales como por ejemplo condiciones Schotten-Bauman o
aquellas descritas en Tetrahedron Letters, 39,
p.1295-98 (1998) por ejemplo proporciona intermedios
de la fórmula general (XXIII). El último se puede hacer reaccionar
luego con aminas de la fórmula general NHR^{1}R^{2} (VIII) en la
cual R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente utilizando
agente de acoplamiento de péptido estándar como se describe
anteriormente para producir intermedios de la fórmula general (XII)
en la cual P_{1}, X, B, R^{1} y R^{2} son como se definen
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Del mismo modo, los intermedios de la fórmula
general (XV) en la cual A, Y, P_{2}, R^{1} y R^{2} son como
se definen anteriormente, se pueden obtener a partir de los
intermedios de la fórmula general (V) en la cual A, Y, P_{2},
R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente en un proceso de
dos etapas como se ilustra en el esquema 4 a continuación. La
función de amino libre en el intermedio (V) primero se puede
proteger con cualquier grupo protector-N apropiado,
utilizando condiciones estándar bien conocidas por aquellos de
habilidad en el oficio, para suministrar el intermedio de la fórmula
general (XXIV) en la cual A y Y son como se definen anteriormente y
P_{2} es cualquier grupo protector-N apropiado,
preferiblemente un Boc. Una etapa de acoplamiento estándar del
derivado del ácido carboxílico (XXIV) con una amina de la fórmula
general HNR^{1}R^{2} (VIII) en la cual R^{1} y R^{2} son
como se definen anteriormente bajo las condiciones descritas
arriba, produce a los intermedios de la fórmula general (XV) en la
cual A, Y, P_{2}, R^{1} y R^{2} son como se definen
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
De acuerdo con aún otra metodología, los
derivados de acuerdo con la fórmula general I, en la cual los
sustituyentes A, B, X, R^{1} y R^{2} son como se definen
anteriormente y Y es CO, SO_{2} o CONR^{3}, se pueden preparar
utilizando protocolos de fase sólida. Dicha metodología se ilustra
mediante los Esquemas 5 y 6 a continuación en donde la fracción
"Pol" simboliza los lechos de resina en los cuales los
compuestos correspondientes se ligan durante la síntesis de fase
sólida. El intermedio carboxipiperazina (XXIII) en el cual B y X son
como se definen arriba y P_{1} es cualquier grupo protector
apropiado, preferiblemente un Boc, se hace reaccionar por ejemplo
con la resina oxima de Kaiser utilizando condiciones estándar de
acoplamiento mediadas-carbodiimida, bien conocidas
por el practicante experto en el oficio (etapa 1), seguido por la
N-desprotección con TFA diluido en DCM, o con
BF_{3}-OEt_{2} en HOAc diluido en DCM cuando
P_{1} es Boc (etapa 2), para suministrar el compuesto (XXVI). El
último compuesto luego se puede tratar con el apropiado agente
A-Y-LG (XVIII) en el cual A es como
se define anteriormente y Y es CO o SO_{2} mientras que LG es
cualquier grupo saliente apropiado (etapa 3). LG es preferiblemente
un átomo de cloro y en el caso que
A-Y-Cl se utilice en conjunción con
una amina terciaria, pero donde Y es CO, LG puede ser un grupo
hidroxi y en el caso que A-COOH se utilice en
conjunción con un agente de acoplamiento de péptido, por ejemplo a
partir de los grupos mencionados anteriormente. En el caso donde Y
es CONR^{3} en el cual R^{3} es como se define anteriormente, el
intermedio (XXVI) se hace reaccionar con el correspondiente
isocianato A-N=C=O (XIX) en el cual A es como se
define anteriormente. Con el fin de obtener los compuestos finales
de la fórmula general I, la unión con la resina se divide mediante
el tratamiento prolongado con las aminas de fórmulas general (VIII)
y porcentajes bajos de un ácido débil, tal como HOAc (etapa 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
De acuerdo con aún otro proceso, los compuestos
de la fórmula general (I) en la cual A, B, X, Y, R^{1} y R^{2}
son como se definen anteriormente se pueden obtener a partir de los
intermedios de la fórmula general (XXV) con lo cual A y Y son como
se definen anteriormente y P_{2} es cualquier grupo
protector-N apropiado, preferiblemente un Boc
siguiendo un proceso similar de fase sólida como se ilustra en el
esquema 6 a continuación. El intermedio (XXIV) primero se carga
sobre la resina oxima de Kaiser (etapa 1) y el grupo protector
P_{2} se retira (etapa 2) utilizando las condiciones descritas
anteriormente. La así llamada etapa de cubierta (etapa 3) se
realiza en este caso por reacción de la resina desprotegida (XXEX)
con B-X-LG en la cual B y X son como
se definen anteriormente y LG es cualquier grupo saliente
apropiado. LG es preferiblemente un átomo de cloro y en el caso que
B-X-Cl se utilice en conjunción con
una amina terciaria, pero cuando X es CO, LG puede ser un grupo
hidroxi y en el caso que B-COOH se utilice en
conjunción con un agente de acoplamiento de péptido, por ejemplo a
partir de los grupos mencionados anteriormente. Los compuestos
finales de la fórmula general (I) se obtienen por división de la
unión de la resina con aminas de la fórmula general (VIII) como se
describe previamente (etapa 4).
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Esquema
6
Otros derivados de fórmula I se pueden preparar
utilizando modificaciones conocidas a, o variaciones de, la
secuencia de reacción de los Esquemas 5 y 6. Adicionalmente a la
resina de oxima de Kaiser mencionada anteriormente, otros reactivos
apropiados, notablemente resinas, conocidas por alguien de habilidad
en el oficio, se podrían emplear para la síntesis de fase sólida de
los compuestos de la fórmula general I.
Los compuestos quirales se pueden obtener
siguiendo cualquiera de los métodos descritos anteriormente a partir
de los correspondientes materiales iniciales enantioméricamente
puros o enriquecidos.
Si los métodos sintéticos generales expuestos
anteriormente no son aplicables para obtener los compuestos de
acuerdo con la fórmula (I) y/o para los intermedios necesarios para
la síntesis de los compuestos de fórmula (I), se deberían utilizar
métodos apropiados de preparación conocidos por alguien de habilidad
en el oficio. En general, la rutas de síntesis para cualquier
compuesto individual de fórmula (I) dependerá de los sustituyentes
específicos de cada molécula y sobre la disponibilidad de los
intermedios necesarios; una vez más tales factores serán apreciados
por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio. Para todos los
métodos de protección y desprotección, ver Philip J. Kocienski, in
"Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York,
1994 y, TheodoraW. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective
Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience,
1991.
Un aspecto final de la presente invención
consiste en los intermedios del compuesto de fórmulas (VII), (XVI)
y (XIII) seleccionado del grupo que consiste de:
Ácido
4-(ter-butoxicarbonil)-1-(bencenosulfonil)piperazina-2-carboxílico
Ácido
4-(ter-butoxicarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
(2R)-4-(ter-butoxicarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxílico
clorhidrato
Ácido
4-(ter-butoxicarbonil)-1-(bifenil-4-sulfonil)piperazina-2-carboxílico
Ácido
4-(ter-butoxicarbonil)-1-(thien-2-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
Ácido
4-(ter-butoxicarbonil)-1-benzoilpiperazina-2-carboxílico
Ácido
4-(ter-butoxicarbonil)-1-(3-cloro-benzoil)piperazina-2-carboxílico
Ácido
1-(ter-butoxicarbonil)-4-(4-ter-butilfenilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
Ácido
(2R)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
Ácido
(2S)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
Ácido
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
Ácido
(2R)-1-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
ter-butil
(3R)-3-[(prop-2-enilamino)carbonil]-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1-carboxilato
(2R)-N-prop-2-enil-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
clorhidrato
4-ter-butil
1-(9H-fluoren-9-ilmetil)2-({[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}-carbonil)piperazina-1,4-dicarboxilato
N-3-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-N-1-(4-fenoxifenil)-piperazina-1,3-dicarboxamida
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se emplean como productos farmacéuticos,
los derivados de la
piperazina-2-carboxamida de la
presente invención usualmente se administran en la forma de una
composición farmacéutica. Por consiguiente, las composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmulas (I), (II) o
(III) y un portador farmacéuticamente aceptable, diluente o
excipiente también están dentro del alcance de la presente
invención. Alguien de habilidad en el oficio es consciente de toda
una variedad de dichos compuestos portador, diluente o excipiente
apropiados para formular una composiciones farmacéutica.
Los compuestos de la invención, juntos con un
adyuvante, portador, diluente o excipiente empleado
convencionalmente, se pueden colocar en la forma de composiciones
farmacéuticas y dosificaciones por unidad de este, y de tal forma
se pueden emplear como sólidos, tales como tabletas o cápsulas
llenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones,
elixires, o cápsulas llenas con los mismos, todos para uso oral, o
en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral
(incluyendo uso subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y
formas de dosificación por unidad de estas, pueden comprender
ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o
principios activos adicionales, y tales formas de dosificación por
unidad pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del
ingrediente activo proporcionado con el rango de dosificación diaria
pretendido que será empleado.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
derivados de la
piperazina-2-carboxamida de esta
invención se pueden preparar de una manera bien conocida en el
oficio farmacéutico y contener al menos un compuesto activo.
Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una
cantidad efectiva farmacéuticamente. La cantidad del compuesto
realmente administrado usualmente se determinará por un médico, a la
luz de la circunstancias pertinentes, incluyendo la condición que
se tratará, la ruta de administración elegida, el compuesto actual
administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la
severidad de los síntomas del paciente y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser administradas por una variedad de rutas
incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, e intranasal. Las composiciones para administración
oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas en
masa, o polvos en masa. Más comúnmente, sin embargo, las
composiciones se presentan en formas de dosificación por unidad para
facilitar una dosificación exacta. El término "formas de
dosificación por unidad" se refiere a unidades distintas
físicamente apropiadas como dosificaciones unitarias para sujetos
humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad
predeterminada del material activo calculado para producir el efecto
terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico
apropiado. Las formas de dosificación típicas por unidad incluyen
ampollas o jeringas prellenas, premedidas de las composiciones
líquidas o píldoras, tabletas, cápsulas o similares, en el caso de
composiciones sólidas. En tales composiciones, el derivado de la
piperazina-2-carboxamida usualmente
es un componente menor (de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50%
en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente
40% en peso) siendo el remanente diversos vehículos o portadores y
auxiliares del proceso útiles para formar la forma de dosificación
deseada.
Las formas líquidas apropiadas para la
administración oral pueden incluir un apropiado vehículo acuoso o no
acuoso con soluciones reguladoras, agentes de suspensión y
distribución, colorantes, aromatizantes y similares. Las formas
sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes
ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un
aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o
gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de
desintegración tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz;
un lubricante tal como magnesio estearato; un deslizante tal como
dióxido de silicona coloidal; un agente edulcorante tal como
sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como meta, metil
salicilato, o sabor a naranja.
Las composiciones inyectables usualmente se
basan en solución salina estéril inyectable o solución salina
reguladora de fosfato u otros portadores inyectables conocidos en el
oficio. Como se menciona anteriormente, los derivados de la
piperazina-2-carboxamida de fórmulas
(I), (II) o (III) en tales composiciones usualmente es un
componente menor, con frecuencia oscilando entre 0.05 a 10% en peso
con un remanente que es el portador inyectable y similares.
Los componentes descritos anteriormente para
administrar vía oral o las composiciones inyectables son simplemente
representativos. Adicionalmente los materiales así como las
técnicas de procedimiento y similares se exponen en la Parte 5 de
Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000,
Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania la cual se incorpora
en este documento por referencia.
Los compuestos de esta invención también se
pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir de
sistemas de entrega de fármacos de liberación sostenida. Una
descripción de los materiales representativos de liberación
sostenida también se puede encontrar en los materiales incorporados
en Remington's Pharmaceutical Sciences.
En lo siguiente la presente invención será
ilustrada por medio de algunos ejemplos los cuales no se consideran
para ser vistos como limitantes del alcance de la invención. Las
siguientes abreviaturas a partir de ahora se utilizan en los
ejemplos acompañantes: min (minuto), hr (hora), g (gramo), mmol
(milimol), m.p. (punto de fusión), eq (equivalentes), ml
(mililitro), ml (microlitros), ACN (acetonitrilo), Boc
(ter-butoxicarbonil), cHex (ciclohexanos), CSA (ácido
canforsulfónico), DCM (diclorometano), DIC (diisopropil
carbodiimida), DIEA (diisopropil etilamina), DMAP
(4-dimetilaminopiridina), DMF (dimetilformamida),
DMSO (dimetilsulfoxido), DMSO-d6 (dimetilsulfoxido
deuterado), EDC
(1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
clorhidrato), EtOAc (acetato de etilo), Et_{2}O (éter dietílico),
Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonil), HATU
(O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluroniumhexaflurofosfonato),
HOBt (1-hidroxibenzotriazol), McOH (metanol), MsCl
(metilsulfonil cloro), nBuLi (n butillitio), NMM
(N-metil morfolina), PE (eter de petróleo), rt
(temperatura ambiente), TBME (ter-butil metil eter), TBTU
(O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronio-tetrafluoroborato),
TEA (trietil amina), TFA (ácido trifluoroacético), THF
(tetrahidrofurano), tlc (cromatografía de capa delgada), TosCl
(toluenosulfonil cloro).
Intermedio
1
A una suspensión de
2-carboxipiperazina diclorhidrato (3 g, 14.77 mmol)
en dioxano/agua, 2:1, 45 ml) se le adicionó lentamente una solución
de NaOH (1.18 g, 29.54 mmol en 1.2 ml de agua) seguido por
di-ter-butil-di-carbonato
(3.54 g, 16.25 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
por 5 h luego la trietilamina (4.11 ml, 19.54 mmol), DMAP (0.18 g,
1.48 mmol) y fenilsulfonilcloruro (2.6 g, 14.77 mmol), se
adicionaron sucesivamente. La reacción se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. Los solventes se retiraron con vacío, se
adicionó EtOAc (10 ml) y fase orgánica se lavó con HCl 1M. La capa
acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y concentraron para suministrar la sulfonamida deseada la
cual se utilizó sin una purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.40 (s, 9H, Boc);
2.75-2.86 (m, 1H); 3.01-3.09 (m,
1H); 3.29-3.39 (m, 1H); 3.59-3.63
(m, 1H);3.96-4.09 (m, 1H); 4.48-4.68
(m, 2H); 7.43-7.48 (m, 2H);
7.52-7.56 (m, 1H); 7.73-7.76 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
El Intermedio 2 se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito para el intermedio 1 a partir de la
2-carboxipiperazina diclorhidrato y
quinolin-8-ilsulfonilcloruro.
^{1}HNMR(CDCl_{3}): 1.45 (s, 9H,
Boc); 2.83-2.98 (m, 1H); 3.12-3.20
(m, 2H); 3.55-3.69 (m, 1H);
3.92-4.08 (m, 1H); 4.69-4.80 (m,
1H); 5.23-5.32 (m, 1H); 7.59-7.75
(m, 2H); 8.10-8.19 (m, 1H); 8.29-839
(m, 1H); 8.56-8.62 (m, 1H);
8.99-9.03 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
El ácido
(2R)-piperazina-2-carboxílico
2CSA (9.492 g, 15.96 mmol) se disolvió en dioxano/agua 1:1 (60 ml)
y se adicionó hidróxido de sodio concentrado hasta que el pH alcanza
9-10. Luego se adicionó
di-ter-butil-dicarbonato (3.755 g, 17.55
mmol) y la mezcla se agitó 6 h a temperatura ambiente. Un
precipitado de color blanco aparece, el pH cae a 7 y se regresó a 9
mediante la adición de NaOH concentrado. Se adicionaron lentamente
8-quinolina sulfonilcloruro (3.63 g, 15.64 mmol) y
trietilamina (4.33 ml, 31.2 8 mmol) y la mezcla se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La solución se hizo ácida, mediante
la adición de HCl 1N y el precipitado de color blanco, obtenido de
esta manera se filtró y se secó para suministrar el compuesto
deseado.
Rendimiento: 93% (6.3 g), LC/MS: ESI (+): 422
(M+1); ESI (-): 420 (M-1); Pureza de HPLC: 91.7%
^{1}HNMR (CDCl_{3}): 1.43 (s, 9H), 3.01 (m,
1H), 3.13 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.75 (d, J = 13.5
Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 4.5 y 8.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J =
7.91 HZ, 1H), 8.14 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
8.61 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 1.7 y 4.3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
El Intermedio 4 se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito para el intermedio 1 a partir de la
2-carboxipiperazina diclorhidrato y el
bifenil-4-sulfonilcloruro.
^{1}HNMR(CDCl_{3}): 1.38 (s, 9H,
Boc); 2.77-2.94 (m, 1H); 3.02-3.15
(m, 1H); 3.29-3.41 (m, 1H);
3.60-3.69 (m, 1H); 3.95-4.10 (m,
1H); 4.48-4.55 (m, 1H); 4.59-4.64
(m, 1H); 7.37-7.51 (m, 3H);
7.59-7.63 (m, 2H); 7.69-7.72 (m,
2H); 7.79-7.83 (m, 2H).
\newpage
Intermedio
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 5 se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito para intermedio 1 a partir de la
2-carboxipiperazina diclorhidrato y
tien-2-ilsulfonilcloruro.
^{1}HNMR(CDCl_{3}): 1.53 (s, 9H,
Boc); 2.94-3.11 (m, 1H); 3.21-3.33
(m, 1H); 3.52-3.68 (m, 1H); 3.79 3.87 (m, 1H);
4.11-4.32 (m, 1H); 4.64-4.72 (m,
1H); 4.74-4.78 (m, 1H); 7.21-7.23
(m, 1H); 7.68-7.70 (m, 1H);
7.74-7.75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
2-carboxipiperazina diclorhidrato (3 g, 14.77 mmol)
en dioxano/agua, 2:1, 45 ml) se adicionó lentamente una solución de
NaOH (1.18 g, 29.54 mmol en 1.2 ml de agua) seguido por
di-ter-butil-di-carbonato
(3.54 g, 16.25 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
por 5 h a continuación el dioxano se evaporó y se adicionó
hidróxido de sodio (1.2 g) en agua (30 ml) seguido por benzoil
cloruro (1.86 g, 13.3 mmol) disuelto en DCM (40 ml). La mezcla se
agitó durante la noche a temperatura ambiente y la capa orgánica se
separó. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl 1M y se extrajo
dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
concentraron para suministrar la amidopiperazina deseada, la cual
se utilizó sin otra purificación.
^{1}HNMR(CDCl_{3}): 1.47 (s, 9H,
Boc); 2.81-2.97 (m, 1H); 3.20-3.28
(m, 1H); 3.48-3.67 (m, 2H);
3.92-4.01 (m, 1H); 4.55-4.76 (m,
2H); 7.42-7.52 (m, 5H).
\newpage
Intermedio
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 7 se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito para el intermedio 6 a partir de la
2-carboxipiperazina diclorhidrato y el
3-clorobenzoil cloruro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.46 (s, 9H, Boc);
2.81-2.95 (m, 1H); 3.12-3.24 (m,
1H); 3.49-3.61 (m, 2H); 3.99-4.09
(m, 1H); 4.51-4.76 (m, 2H);
7.34-7.46-7.72 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del ácido
piperazina-2-carboxílico
diclorhidrato (13.95 g, 68.70 mmol) en agua/dioxano 1:1 (280 ml) a
0ºC, NaOH 5 N (48 ml) se adicionó para lograr la disolución
completa. 4-ter-butilbenceno-sulfonilcloruro
(17.586 g, 75.57 mmol) en dioxano (140 ml) luego se adicionó gota a
gota a 2ºC en 1 h. La mezcla de reacción se agitó durante la noche
a 2ºC y durante el fin de semana a temperatura ambiente. Los
solventes se retiraron con vacío y el residuo obtenido se
cristalizó en EtOH para suministrar 17.3 g de ácido
4-(4-ter-butilfenil-sulfonil)piperazina-2-carboxílico
crudo. Este material se disolvió en DCM (340 ml) y se adicionaron
trietilamina (23 ml, 158 mmol) seguido por
di-ter-butil-bicarboxilato (11.5 g, 52.7
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche,
se lavó con HCl 1N, y salmuera. La fase orgánica luego se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y concentró para suministrar 23.5 g
de un sólido de color blanco. Este crudo se purificó por
cromatografía instantánea utilizando DCM/MeOH 95:5 luego
DCM/MeOH/AcOH 90:10:0.1.
Rendimiento: 37% (10.86 g), LC/MS: ESI (+): 327
(MH+- 100); ESI (-): 425 (M-1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.33 (s, 18H), 2.03
(m, 1H), 2.21 (d, J = 10.5 Hz, 1), 3.09-3.25 (m,
1H), 3.48 (m, 1H), 3.73 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 10.4 Hz,
1H), 4.37 (m, 1H), 7.62 (m, 4H).
\newpage
Intermedio
9
El ácido
(2R)-piperazina-2-carboxílico.2CSA
(3.717 g, 6.25 mmol) se disolvió en dioxano/agua 1:1 (60 ml) y se
adicionó carbonato de potasio (3.455 g, 25 mmol). El pH se controló
(9-10) antes de la adición lenta de una solución de
8-quinolina sulfonilcloruro (1.707 g, 7.50 mmol) en
dioxano (10 ml). La mezcla de reacción luego se agitó durante la
noche a temperatura ambiente y se acidificó a pH = 1 con HCl 1 N. A
continuación se lavó dos veces con EtOAc, se basificó de nuevo y se
extrajo con EtOAC. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y concentró para suministrar 437 mg del producto
secundario disulfonilado. Por último, la fase acuosa se liofilizó,
se trató con ACN/MeOH 3:1, se filtró y concentró para suministrar
4.69 g de un sólido de color blanco, el cual se utilizó sin otra
purificación. LC/MS: ESI (+): 322 (M+1); ESI (-): 422
(M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
El ácido
(2S)-piperazina-2-carboxílico.2CSA
(4 g, 6.73 mmol) se disolvió en 60 ml de dioxano y 72 ml de
Na_{2}CO_{3} 1M. Una solución de
(4-ter-butilfenil)sulfonil cloruro (1.65 g, 1.05 eq)
en 12 mL de dioxano luego se adicionó lentamente durante 30 min a
0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
acidificó a pH 1 con 17 ml de HCl 6M y se lavó 5 veces con 100 ml
de EtOAc/Hexano (1/1). La fase acuosa luego se diluyó con 27 ml de
dioxano y el pH se ajustó a 11 con 9.5 ml de NaOH (10%) hasta que la
solución se hace clara. Otros 50 ml de EtOAc/Hexano orgánicos se
retiraron. La solución se enfrió a 0ºC y la solución se acidificó a
pH 6 con unas pocas gotas de HCl (6M). El precipitado se filtró, se
lavó dos veces con agua (10 ml) y se secó para suministrar 1.6 g
del ácido (2S)-4-[(4-ter-butilfenil)
sulfonilpiperazina-2-carboxílico. El
ácido se comprometió directamente a la próxima etapa y se disolvió
en 90 ml de dioxano y 105 ml de Na_{2}CO_{3} (1M). Una solución
de quinolin-8-ilsulfonil cloruro
(1.65 g, 1.05 eq) en 12 ml de dioxano luego se adicionó lentamente
durante 30 min a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La solución se diluyó con agua (93 ml), se
acidificó a pH 4.5 con HCl 2M (82 ml) y se agitó a temperatura
ambiente por 1 h. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con
agua (10 ml) y se secó para suministrar la sulfonamida deseada,
ácido (2S)
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico.
Rendimiento: 55% (1.92 g), MS: ESI (+): 518
(M+1); ESI (-): 516(M-1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.28 (s, 9H), 1.6 (m,
1H), 2.2 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 5.1 (s,
1H), 7.5-7.7 (m, 6H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.4
(d, 1H), 8.82 (s, 1H).
Pureza de HPLC: 96.5% ee >99.8% (Chirobotic V
250 mm x 4.6, 5 microM/MeOH/0.1%TEA.AcOH)
\newpage
Intermedio
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 11 se obtuvo siguiendo el
protocolo descrito por el ejemplo 10 a partir del ácido
(2R)-piperazina-2-carboxílico.2CSA.
^{1}H NMR (CDCl_{3}):128 (s, 9H), 1.6 (m,
1H), 2.2 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.8 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 5.1 (s,
1H), 7.5-7.7 (m, 6H), 8.2 (d, 1H), 83 (d, 1H), 8.4
(d, 1H), 8.82 (s, 1H).
MS: ESI (+): 518 (M+1); ESI (-):
516(M-1);
Pureza de HPLC: 97.6%
cc = 50% (Chirobotic V 250 mm x 4.6, 5
microM/MeOH/0.1%TEA.AcOH)
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 9 (1.63 g) se disolvió en agua (10
ml) y se adicionó carbonato de potasio (1.5 g) para obtener un pH
básico. Luego se adicionó gota a gota el
Ter-butilfenilsulfonilcloruro (580 mg, 2.49 mmol) disuelto
en dioxano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante el fin
de semana a temperatura ambiente. Luego se diluyó con NH_{4}Cl
saturado y se extrajo dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y concentraron para suministrar 817 mg del
compuesto deseado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.28 (s, 9H), 2.85 (m,
1H), 3.05 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.46
(m, 1H), 4.68 (s, 1H), 7.40 7.70 (m, 6H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.97 (s,
1H).
\newpage
Intermedio
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 3,
(2R)-4-(ter-butoxicarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
clorhidrato (2.22 g, 5.28 mmol) se disolvió en DMF (60 ml) y se
agitó 15 min a temperatura ambiente en presencia de HOBt (856 mg,
6.33 mmol), EDC (1.214 mg, 6.33 mmol), y DIEA (2 ml, 13.2 mmol).
Luego se adicionó alilamina (436 1, 5.80 mmol) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente por 2 h. La DMF se retiró bajo presión
reducida y se adicionó AcOEt al aceite obtenido de esta manera. La
solución se lavó con NH_{4}Cl saturado, NaHCO_{3} saturado y
con salmuera (dos veces). Se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y concentró para suministrar 1.9 g del material crudo. La
purificación se llevó a cabo por cromatografía instantánea con
cHex/AcOEt 50:50.
Rendimiento: 79% (1.53 g de una espuma de color
blanco nítido); MS: ESI (+): 460 (M+1)
^{1}H NMR (MeOD): 1.38 (s, 9H), 2.72 (m, 1H),
3.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.81 (m,
2H), 4.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.06 (m, 3H), 5.74 (m, 1H), 7.68 (m,
2H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.45 (m, 2H), 9.03 (s, 1H).
Pureza de HPLC: 98.8%
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio 13 (1.455 g, 3.16
mmol) en DCM (60 ml) se enfrió a 0ºC bajo una atmósfera inerte. Se
adicionó lentamente HCl (20 ml de una solución 4M en dioxano) y la
mezcla se agitó a 0ºC por 3 h. Para completar la reacción se
adicionaron otros 20 ml de HCl (solución 4M en dioxano) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Luego se concentró bajo
presión reducida y el aceite obtenido de esta manera se trituró en
Et_{2}O para suministrar un sólido de color blanco muy
higroscópico.
Rendimiento: 75%; LC/MS: ESI (+): 361 (M+1);
Pureza de HPLC: 98.8%
^{1}H NMR (DMSO): 2.61 (m, 1H), 2.88 (m, 1H),
3.14 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.34-3.71 (m, 4H), 4.03
(d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.01-5.15 (m, 3H), 5.69 (m,
1H), 7.75 (m, 2H), 8.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H), 9.06 (m, 1H), 9.59 (m,
1H).
\newpage
Intermedio
15
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-(R,S)-4-(ter-butoxicarbonil)-1-(9H-fluoren-9-ilmetil)piperazina-2-carboxílico
(2 g, 4.42 mmol),
(R,S)-2-aminometil)-1-etilpirrolidina
(623 mg, 4.86 mmol), TBTU (1.56 g, 4.86 mmol) y DIEA (830 \mul,
4.86 mmol) en DCM (80 ml) se agitaron a temperatura ambiente bajo
una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La reacción se
monitoreo por tlc (AcOEt/PE 40:60) y se detuvo después de 12 h. La
mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y concentró. El crudo (3.8 g) se purificó mediante
fast-plug con AcOEt/PE 60:40 a continuación
DCM/MeOH/NH_{4}OH 90:10:0.1.
Rendimiento: cuantitativo (3.2 g)
^{1}H NMR (DMSO): 0.87 (t, J = 9.0 Hz, 3H),
1.18 (s, 9H), 1.32 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 2.20 2.8
(m, 7H), 3.20 (m 2H), 3.55 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 4.25
(m, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 7.34-739
(m, 2H), 7.46-7.69 (m, 2H), 7.80 (m, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 15 (200 mg, 0.36 mmol) se disolvió
en DCM (8 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se
enfrió a 0ºC y se adicionó lentamente TFA (360 ml). Después de 20
min, la solución se regresó a temperatura ambiente y la reacción se
monitoreo por tlc (DCM/MeOH/NH_{4}OH 90:10:0.1). Después de 6 h,
la reacción no se completó, se adicionaron 300 ml TFA y la mezcla
se agitó por otras 12 h a temperatura ambiente. La solución luego
se concentró, se secó bajo presión reducida y se volvió a disolver
en DCM (8 ml). 4-fenoxifenilisocianato (114 mg,
0.54 mmol) disuelto en DCM (2 ml) y se adicionaron DIEA (120 \mul,
0.72 mmol). La nueva mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente por 18 h. Mientras tanto, otro equivalente del
4-fenoxifenilisocianato (114 mg) se adicionó para
completar la reacción. La solución se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El crudo se
purificó por cromatografía instantánea con DCM/MeOH 90:10 para
suministrar 108 mg (45%) del intermedio Fmoc. Este se volvió a
disolver en DCM seco (5 ml) y se adicionó piperidina (60 \mul,
0.57 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 h y se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
concentró. El crudo obtenido de esta manera se purificó por
cromatografía instantánea con DCM/MeOH/NH_{4}OH 90:10:0.1.
Rendimiento: 31% (50 mg)
^{1}H NMR (DMSO): 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H),
1.40-1.90 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.87 (d, J = 12.8
Hz, 2H), 3.01 (m, 3H), 3.04-3.50 (m, 6H), 3.71 (d,
J = 12.0 He 1H), 3.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 4H), 7.07 (t,
J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.0 (m,
1H), 8.56 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 16 (50 mg, 0.11 mmol) y el
2'-metilbifenil-4-sulfonilcloruro
(35 mg, 0.13 mmol) en DCM (4 ml) se agitaron a temperatura ambiente
en presencia de DIEA (20 \mul, 0.13 mmol). Después de 3 h, se
adicionaron
2'-metilbifenil-4-sulfonilcloruro
(20 mg) y DIEA (20 ml) para completar la reacción y la mezcla se
calentó bajo reflujo por un adicional de 4 h. Por último, se lavó
con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y concentró. El crudo se purificó por
cromatografía instantánea con DCM/MeOH 90:10. Rendimiento: 97% (50
mg).
La sal fumarato se obtuvo disolviendo el
compuesto en MeOH en presencia de 0.9 eq. de ácido fumárico. La
solución obtenida de esta manera luego se concentró y el aceite
resultante se trituró en Et_{2}O para suministrar un sólido de
color blanco nítido el cual se filtró y se secó.
^{1}H NMR (DMSO): 1.02 (m,
3H),1.41-1.81 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.25 (m, 2H),
2.72-3.14 (m, 7H), 3.68 (m, 2H), 4.00 (brd, J =
11.7 Hz, 1H), 4.30 (brd, J = 13.2 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.57 (s,
2H), 6.85-6.91 (m, 4H), 7.06 (m, 1H),
7.18-7.35 (m, 8H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83
(dd, J = 8.3 y 3.0 Hz, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
MS: (APCI-): 680 (M-1), 469; Pureza de HPLC:
98.3%
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(2R)-4-(ter-butoxicarbonil)-1-(bifenil-4-sulfonil)piperazina-2-carboxílico
(4.29 g, 9.62 mmol) obtenido siguiendo el procedimiento descrito
para el intermedio 4 pero a partir de la
(R)-2-carboxipiperazina.2CSA pura
se disolvió en DCM (50 ml). Se adicionaron
(2R)-1-etil-2-aminoetilpirrolidina
(1.54 g, 10.58 mmol), HATU (4.02 g, 1 0.58 mmol) y DIEA (3.68 ml,
21.15 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. A continuación se lavó con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró.
Se adicionó TFA (algo) al sólido oleoso obtenido de esta manera y la
mezcla se agitó en un baño con hielo por media hora y dos horas a
temperatura ambiente. El TFA luego se retiró bajo presión reducida
y el sólido oleoso obtenido se coevaporó tres veces con DCM y se
secaron bajo vacío. Se volvió a disolver en DCM (20 ml), se
adicionaron 4-(benziloxi)fenilisocianato (4.32 g, 19.23 mmol)
y DIEA (8.36 ml, 48 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La solución se lavó con HCl 1N, NaHCO_{3}
saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
concentró. Aproximadamente 10% de este crudo se purificó por HPLC
preparativa (columna Novapack; 40-80%
ACN/agua-TFA 0.1% en 40 min) y se caracterizó:
^{1}H NMR (DMSO): 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.61 (m, 1H), 1.75 (m,
2H), 2.02 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.05 3.18 (m, 7H), 3.64 (m, 2H),
3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.42 (brs,
1H), 5.01 (s, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 HZ, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 7.30-7.53 (m, 8H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H),
7.88 (s, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.05 (brs,
1H).
MS (APCI+): 682 (M+1); (APCI-): 680
(M-1)
de = 92% (determinada por HPLC Waters symmetry
C8 5 mM 4.6x250 mm; H_{2}O/ACN/TFA 60.40.01)
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 3 se preparó siguiendo el
procedimiento descrito por el ejemplo 2 a partir del ácido
(2R)-4-(ter-butoxicarbonil)-1-(bifenil-4-sylfonyl)piperazina-2-carboxílico
y
(2S)-1-etil-2-aminoetilpirrolidina.
^{1}H NMR (DMSO): 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H),
1.79 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.86-3.39 (m, 9H), 3.65
(brs, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H),
4.43 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J =
9.0 Hz, 2H), 7.29-7.54 (m, 8H),7.73 (d, J = 6.8 Hz,
2H), 7.80 (m, 4H), 8.36 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.60 (t, J = 4.7 Hz,
1H).
MS (APCI+): 682 (M+1); (APCI-): 680
(M-1)
de = 92% (determinada por HPLC Waters symmetry
C8 5 mM 4.6 x 250 mm; H_{2}O/ACN/TFA 60.40.01)
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 4 se preparó siguiendo el
procedimiento descrito por el ejemplo 2 a partir del ácido
(2S)-(ter-butoxicar-
bonil)-1-(bifenil-4-sulfonil)piperazina-2-carboxílico obtenido siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 4 pero a partir de la (S)-2-carboxipiperazina.2CSA pura y (2S)-1-etil-2-aminoetilpirrolidina.
bonil)-1-(bifenil-4-sulfonil)piperazina-2-carboxílico obtenido siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 4 pero a partir de la (S)-2-carboxipiperazina.2CSA pura y (2S)-1-etil-2-aminoetilpirrolidina.
^{1}H NMR (DMSO): igual al ejemplo 2. de =
94%
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
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El Ejemplo 5 se preparó siguiendo el
procedimiento descrito por el ejemplo 4 a partir del ácido
(2S)-(ter-butoxicar-
bonil)-1-(bifenil-4-sulfonil)piperazina-2-carboxílico y (2R)-1-etil-2-aminoetilpirrolidina.
bonil)-1-(bifenil-4-sulfonil)piperazina-2-carboxílico y (2R)-1-etil-2-aminoetilpirrolidina.
^{1}H NMR (DMSO): igual al ejemplo 3. de =
95.2%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio 10 (600 mg, 1.16
mmol) y DIEA (445 \mul, 2.55 mmol) en DMF (7 ml) se enfrió a 6ºC.
Luego se adicionó TBTU (409 mg,1.28 mmol) y la mezcla se agitó en un
baño congelado durante 1 h. Por último, se adicionó la etanolamina
(140 \mul, 2.32 mmol).
La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se adicionó agua
(11 ml) a la solución y el sólido obtenido de esta manera se filtró,
se lavó tres veces con agua y se secó para suministrar la amida
deseada.
Rendimiento: 65% (420 mg). LC/MS: ESI (+): 561
(M+1); ESI (-): 559(M-1); Pureza de HPLC:
99.9%; cc >98% (Columna CHIRALCELL OD -H, 4.6x250 mmm;
hex/EtOH/TEA 70 30 0.1)
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 6 a partir de intermedio 11 y
la etanolamina.
LC/MS: ESI (+): 561 (M+1); ESI (-):
559(M-1); Pureza de HPLC: 99.4% de ee = 26%
(Columna CHlRALCELL OD-H, 4.6x250 mm; hex/EtOH/TEA
70:30:0.1)
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 6 a partir del intermedio 10 y
la alilamina.
LC/MS: ESI (+): 557 (M+1); ESI (-):
555(M-1); Pureza de HPLC: 99.3% de ee >98%
(Columna CHIRALCELL OD -H, 4.6x250 mm; hex/EtOH/TEA 70:30:0.1)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una solución del intermedio 14 (previamente
desalinizada, 852 mg, 2.36 mmol) y
4-ter-butilfenilsulfonilcloruro (660 mg, 2.84 mmol) en
presencia de DIEA (603 \mul, 3.55 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a
temperatura ambiente por 48 h. La mezcla luego se lavó con solución
saturada de NH_{4}Cl, solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró.
El crudo (1.37 g) se purificó por cromatografía instantánea con
AcOEt/cHex 50:50 para suministrar una espuma de color blanco nítido.
La sal clorhidrato se obtuvo disolviendo esta espuma en metanol y
la adición de 20 ml de HCl 1N en MeOH. Después de la evaporación
del MeOH, el aceite se trituró en Et_{2}O y el sólido de color
blanco, obtenido de esta manera, se filtró y se secó. Rendimiento:
57% (796 mg).
^{1}H NMR (DMSO): 1.27 (s, 9H), 1.71 (m, 1H),
2.07 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.58-3.71 (m, 4H), 4.02
(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 5.02 (d, J = 10.5 Hz, 1H),
5.14 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
8.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 3 Hz, 1H).
LC/MS: ESI (+): 557 (M+1); ESI (-):
555(M-1); Pureza de HPLC: 99.4% de ee= 89%
(Columna CHIRALCELL OD -H, 4.6x250 mm; hex/EtOH/TEA 70:30:0.1)
Punto de fusión: 126-129ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio 11 (47 mg, 0.09
mmol) en THF (1 ml) se enfrió a -10ºC antes de la adición del
isobutilcloroformato (11 \mul, 0.10 mmol) y NMM (15 \mul, 0.14
mmol). La mezcla de reacción se agitó por 1 h a -10ºC y se adicionó
(S)-1-fenil-3-propanolamina
(15 mg, 0.10 mmol) solubilizada en THF (1 ml). Se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El THF se evaporó
bajo presión reducida y el aceite obtenido se disolvió en AcOEt. La
fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl saturado, NaHCO_{3} saturado
y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y
concentró. El crudo se purificó por cromatografía instantánea con
DCM/McOH 94:6 para suministrar el compuesto de título. Rendimiento:
30% (18 mg)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.34 (s, 9H), 1.87 (m,
1H), 2.41 (m, 3H), 3.18-3.40 (m, 2H),
3.63-3.74 (m, 2H), 4.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.42
(d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.08 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.28
(m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 8.07 (d. J = 9.4
Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.62
(brs, 1H).
MS: ESI+: 651 (M+1); ESI-: 649
(M-1); Pureza de HPLC: 89%
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 10 a partir del intermedio 11
y la
(R)-1-fenil-3-propanolamina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.34 (s, 9H), 1.57 (m,
1H), 1.77-2.02 (m, 1H), 2.41-2.55
(m, 2H), 3.39-3.83 (m, 5H), 4.23 (d, J = 14.3 Hz,
1H), 4.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.00 (m, 2H), 6.78 (m, 1H),
7.00-7.10 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.46
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.97 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H),
8.79 (d, J = 4.1 Hz, 1H).
MS: ESI+: 651 (M+1); ESI-: 649
(M-1); Pureza de HPLC: 98.2%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 10 a partir del intermedio 11
y la
(S)-1-fenil-3-etanolamina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.35 (s, 9H), 2.56 (m,
2H), 3.39-3.72 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 4.27 (d, J =
13.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H),
4.87-4.99 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.02 (m, 4H),
7.21-7.39 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 8.01
(t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.69
(brs, 1H).
MS: ESI+: 637 (M+1); ESI-: 635
(M-1); Pureza de HPLC: 98.2%
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 10 a partir del intermedio 11
y la
(R)-1-fenil-3-etanolamina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.32 (s, 9H), 2.51 (m,
1H), 3.36-3.64 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 4.17 (d, J =
14.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.00 (m,
1H), 7.07 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.60
(m, 3H), 8.00 (dd, J = 1.3 y 8.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.5 y 8.3
Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 0 0.9 y 7.0 Hz, 1H), 8.7 0 (dd, J = 1.5 y
4.1 Hz, 1H).
MS: ESI+: 637 (M+1); ESI-: 635
(M-1); Pureza de HPLC: 96.1%
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 12 (260 mg, 0.50 mmol) se disolvió
en DCM (10 ml) y se agitó 15 min a temperatura ambiente en
presencia de HOBt (81 mg, 0.60 mmol), EDC (116 mg, 0.60 mmol), y
DIEA (190 ml, 1.26 mmol). Luego se adicionó alilamina (42 \mul,
0.55 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La solución se lavó con NH_{4}Cl saturado, NaHCO_{3}
saturado y con salmuera (dos veces). Se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y concentró para suministrar 274 mg del material
crudo. La purificación se llevó a cabo por cromatografía
instantánea con cHex/AcOEt 50:50. Rendimiento: 50% (140 mg); LC/MS:
ESI+: 557 (M+1); ESI-: 555(M-1); Pureza de
HPLC: 97%
^{1}NMR (CDCl_{3}): 1.31 (s, 9H), 2.7 (m,
2H), 3.32-3.55 (m, 3H), 3.88 (d, J = 14.3 Hz, 1H),
4.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.39 (brs,
1H), 4.97 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 6.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (m,
1H), 8.14 (d, J = 7.1 6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.53
(dd, J = 1.5 y 7.5 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
La resina de oxima de Kaiser (3 g, 6.28 mmol) se
hinchó en DCM (30 ml). El ácido pertinente (intermedios 1 a 8, 2
eq. y DIC (2 eq.) se adicionaron lentamente y la suspensión
resultante se agitó durante la noche antes de filtrar en la bomba y
lavar secuencialmente con DCM, DMF (tres veces), TBME (dos veces) y
se secó con vacío.
La resina obtenida en la etapa de carga (5 g) se
agitó en una solución al 25% de TFA en diclorometano (50 ml) por 30
min antes de filtrar en la bomba y lavar secuencialmente con DCM,
DMF (tres veces) y TBM E (dos veces). Finalmente se secó bajo vacío
a temperatura ambiente.
La resina a partir de la etapa previa se
transfirió en una placa de filtración de 96-pozos
(aproximadamente 50 mg de resina/pozo seco) y cada pozo se trató
con un reactivo de N-derivatización por ejemplo con
cualquiera de las siguientes soluciones:
1- un ácido (3 eq.) y DIC (3 eq.) en DCM (1
ml)
2- un sulfonil cloruro (3 eq.) en DCM (1 ml)
3- un isocianato (3 eq.) en DCM (1 ml)
La placa luego se selló y agitó durante la noche
a temperatura ambiente. Las resinas luego se filtraron y se lavaron
secuencialmente con alícuotas de DCM, DMF (tres veces) y TBME (dos
veces) antes de secar a temperatura ambiente bajo vacío.
Una solución de amina (0.9 eq. o 5 eq. si es
volátil) en AcOH al 2% en DCM (1 ml) se adicionó a cada pozo que
contiene la resina a partir de la etapa previa. Las placas luego se
sellaron y agitaron por dos días a temperatura ambiente. Los pozos
luego se filtraron en una placa de recolección y el solvente se
retiro en una centrífuga de vacío para producir 2-3
mg de los productos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del ácido
(2R)-4-(tert-butoxicarbonil)-1-(bencenosulfonil)piperazina-2-carboxílico
obtenido siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 1
pero a partir de la
(R)-2-carboxipiperazina.2CSA pura,
4-fenoxifenilisocianato y
2-metilamino-1-feniletanol.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2.86 (m, 1H),
3.14-3.36 (m, 5H), 3.71-4.42 (m,
5H), 4.90-4.98 (m, 2H), 6.86-6.98
(m, 4H), 7.07 (m, 1H), 7.22-7.56 (m, 10H), 7.83 (m,
3H), 8.03 (m, 2H).
LC/MS: ESI+: 615 (M+1); ESI-: 613
(M-1); Pureza de HPLC: 98.0%
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del ácido
(2S)-4-(ter-butoxicarbonil)-1-(bencenosulfonil)piperazina-2-carboxílico
obtenido siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 1
pero a partir de la
(S)-2-carboxipiperazina.2CSA pura,
4-fenoxifenilisocianato y
2-metilamino-1-feniletanol.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2.78 (m, 1H),
3.03-3.28 (m, 5H), 3.62-4.33 (m,
5H), 4.81-4.90 (m, 2H), 6.77-6.88
(m, 4H), 6.97 (m, 1H), 7.12-7.47 (m, 10H), 7.73 (m,
3H), 7.93 (m, 2H).
LC/MS: ESI+: 615 (M+1); ESI-: 613
(M-1); Pureza de HPLC: 99.5%
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del ácido
(2R)-4-(ter-tbutoxicarbonil)-1-(3-cloro-benzoil)piperazina-2-carboxílico
obtenido siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 7
pero a partir de la
(R)-2-carboxipiperazina.2CSA pura,
3,4-diclorofenilisocianato y
(R)-1-aminoindano.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.66 (m, 1H), 2.59 (m,
1H), 2.81-3.31 (m, 4H), 3.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H),
4.25 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.54 (d, J = 14.8 Hz, 1H),
5.26 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.17-7.50
(m, 11H), 8.94 (s, 1H). LC/MS: ESI+: 572 (M+1); ESI-: 570
(M-1); Pureza de HPLC: 99.3%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del ácido
(2R)-4-(ter-tbutoxicarbonil)-1-(3-cloro-benzoil)piperazina-2-carboxílico
obtenido siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 7
pero a partir de la
(R)-2-carboxipiperazina.2CSA pura,
3,4-diclorofenilisocianato y
(S)-1-aminoindano.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.84 (m, 1H), 2.65 (m,
1H), 2.81-3.01 (m, 4H), 3.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H),
3.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J =
14.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.72 (m, 1H),
7.16-7.98 (m, 11H), 8.85 (s, 1H). LC/MS: ESI+: 572
(M+1); ESI-: 570 (M-1); Pureza de HPLC: 97.9%
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir de ácido
(2S)-4-(ter-tbutoxicarbonil)-1-(3-cloro-benzoil)piperazina-2-carboxílico
obtenido siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 7
pero a partir de la
(S)-2-carboxipiperazina.2CSA pura,
3,4-diclorofenilisocianato y
(R)-1-aminoindano.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): igual como para el
ejemplo 19; LC/MS: ESI+: 572 (M+1); ESI-: 570
(M-1)
Pureza de HPLC: 99.3%
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del ácido
(2S)-4-(ter-tbutoxicarbonil)-1-(3-cloro-benzoil)piperazina-2-carboxílico
obtenido siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 7
pero a partir de la
(S)-2-carboxipiperazina.2CSA pura,
3,4-diclorofenilisocianato y
(R)-1-aminoindano.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): igual como para el
ejemplo 18; LC/MS: ESI+: 572 (M+1); ESI-: 570
(M-1)
Pureza de HPLC: 98.5%
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir de
intermedio 4, 4-benziloxifenilisocianato y
2-dimetilaminoetilamina.
^{1}HNMR (CDCl_{3}): 2.4 (s, 6H), 2.6 (m,
2H), 2.73 (t, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.34 (t, 1H), 3.5 (m, 2H), 4.1 (d,
1H), 4.3 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.8 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.0 (d,
2H), 7.4 (d, 2H), 7.45-7.7 (m, 10H), 7.8 (d, 2H),
7.95 (d, 2H), 8.12 (s, 2H). LC/MS: ESI+: 642 (M+1); Pureza de HPLC:
94%
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 4, 4-fenoxifenilisocianato y el
2-dimetilaminoetilamina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2.15 (s, 6H), 2.33 (t,
2H), 2.50 (t, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.82
(d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 6.85 (d, 4H), 6.95
(t, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.88
(d, 2H), 8.03 (s, 1H). LC/MS: ESI+: 628 (M+1); Pureza de HPLC:
95%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 4, 3,4-diclorofenilisocianato y
2-(aminometil)-1-etilpirrolidina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}):
1.15-1.20 (m, 3H), 1.62-1.90 (m,
3H), 2.25 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.05 3.30 (m, 3H),
3.5 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.95 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.48 (d, 1H),
4.79 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.50 (m, 4 H), 7.61 (d,
2H), 7.81 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.42 (s, 1H).
LC/MS: ESI+: 644 (M+1); Pureza de HPLC:
93.8%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 4, 4-fenoxifenilisocianato y
2-(aminometil)-1-etil-pirrolidina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.12 (m, 3H), 1.55 (m,
1H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.80
(m, 2H), 3.20 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 4.18 (d, 1H),
4.50 (d, 1H), 4.65 (s, 1H), 6.95 (d, 4H), 7.05 (t, 1H), 7.30 (m,
4H), 7.46 (m, 4H), 4.60 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.20
(s, 1H).
LC/MS: ESI+: 668 (M+1); Pureza de HPLC:
97.0%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 4, 3,4-diclorofenilisocianato y la
2-dietillaminoetilamina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.00 (t, 6H), 2.57 (m,
7H), 2.78 (d, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.4 2 (m, 1H), 4.00
(d, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.20 (d, 1H),
7.31 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.63 (m, 3H), 7.82 (d, 2H), 8.00 (d,
2H), 8.46 (s, 1H).
LC/MS: ESI+: 632 (M+1); Pureza de HPLC:
91.6%
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 2, difenilacetilcloruro y benzilamina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2.82 (td, 1H), 2.98
(dd, 1H), 3.15 (td, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.52 (dd,
1H), 4.60 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.02 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.10
(m, 2H), 7.20-7.48 (m, 14H), 7.70 (t, 1H), 7.97 (d,
1H), 8.13 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
LC/MS: ESI+: 605 (M+1); Pureza de HPLC:
98.0%
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 4, 4-benziloxifenilisocianato y la
2-dietilaminoetilamina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.10 (t, 6H), 2.60 (m,
7H), 2.80 (d, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.00
(d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.65 (s, 1H), 5.08 (s. 2H),
6.90 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.33-7.60 (m, 10H),
7.69 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.00 (m, 3H).
LC/MS: ESI+: 670 (M+1); Pureza de HPLC:
90.5%
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 4, 4-fenoxifenilisocianato y la
2-dietilaminoetilamina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1.10 (t, 6H), 2.60 (m,
7H), 2.80 (d, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 4.00
(d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 7.00 (d, 4H),
7.10 (t, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.54 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.84 (d,
2H), 8.00 (d, 2H), 8.20 (s, 1H).
LC/MS: ESI+: 656 (M+1); Pureza de HPLC:
92.7%
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 2, difenilacetilcloruro y la
(2-furilmetil)amina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2.83 (td, 1H), 2.95
(dd, 1H), 3.10 (td, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.50 (dd,
1H), 4.58 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.20
(s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.10-7.40 (m, 11H), 7.55 (m,
1H), 7.70 (t, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.63
(d, 1H), 8.85 (d, 1H).
LC/MS: ESI+: 595 (M+1); Pureza de HPLC:
97.4%
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 2, difenilacetilcloruro y la
(2-tienilmetil)amina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2.83 (td, 1H), 2.96
(dd, 1H), 3.11 (td, 1H), 3.89 (d, 1H), 4.60 (m, 3H), 4.82 (d, 1H),
5.00 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.92 (m, 1H),
7.14-7.41 (m, 11H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (t, 1H),
8.10 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.70 (d, 1H).
LC/MS: ESI+: 611 (M+1); Pureza de HPLC:
98.6%
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El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 2, difenilacetilcloruro y la
piridin-4-ilmetilamina.
^{1}HNMR (CDCl_{3}): 2.80 (td, 1H), 2.98
(dd, 1H), 3.20 (td, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.61 (m, 2H),
4.82 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 7.10 (d, 2H),
7.20-7.40 (m, 10H), 7.32 (m, 1H), 7.77 (t, 1H),
8.18 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.77 (d,
1H). LC/MS: ESI+: 606 (M+1); Pureza de HPLC: 98.5%
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 5, difenilacetilcloruro y el
1-(3-aminopropil)imidazol.
^{1}NMR (DMSO-d6, 120ºC): 1.91 (qt,
2H), 3.12 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.10
(brd, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.53 (brd, 1H), 5.40 (s, 1H), 6.93 (s, 1H),
7.09 (s, 1H), 7.19-7.36 (m, 11H), 7.58 (s, 1H),
7.69 (dd, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.94 (m, 1H).
LC/MS: ESI+: 578 (M+1); Pureza de HPLC:
96.4%
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El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 15 a partir del
intermedio 2, difenilacetilcloruro y la
piridin-2-ilmetilamina.
^{1}H MNR (DMSO-d6):
2.50-2.75 (m, 2H), 3.20-3.47 (m,
1.5H), 3.70 (m, 1H), 3.98-4.20 (m, 3H), 4.70 (d,
0.5H), 4.90 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 6.70 (d, 1H),
6.88-7.31 (m, 11H), 7.55 (m, 3H),
8.08-8.49 (m, 4H), 8.55 (m, 1H), 8.82 (d, 1H).
LC/MS: ESI+: 606 (M+1); Pureza de HPLC:
97.10%
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El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito en el ejemplo 2 a partir del
intermedio 3, 2-bifenilisocianato y el
(3-aminopropil)imidazol.
El compuesto final se purificó por HPLC
preparativa utilizando Acetonitrilo/agua; 0.1% TPA como fase móvil
que proporcionan la sal TFA:
^{1}H MNR (DMSO-d6): 1.72 (m, 1H), 120
(m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.72 (m, 3H),
4.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4.86 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 9H), 7.50 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 8.23 (t, J =
5.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.23 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J =
7.7 y 0.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 6.6 y 0.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J =
8.5 y 1.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 4.1 y 1.9 Hz,
1H).
LC/MS: ESI+: 626 (M+1); ESI-: 624
(M-1); Pureza de HPLC: 90.0%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de título se obtuvo siguiendo el
procedimiento general descrito por el ejemplo 35 a partir del
(2S)-4-(ter-butoxicarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
clorhidrato, obtenido siguiendo el procedimiento descrito para el
intermedio 3 pero a partir del ácido
(S)-piperazina-2-carboxílico
2CSA puro, 2-bifenilisocianato y el
(3-aminopropil) imidazol.
^{1}H MNR (DMSO-d6): igual como para el
ejemplo 35
LC/MS: ESI+: 626 (M+1); ESI-: 624
(M-1); Pureza de HPLC: 97.0%
\global\parskip0.950000\baselineskip
Formulación
1
Un compuesto de
piperazina-2-carboxamida de fórmulas
(I), (II) o (III) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante
de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Una
cantidad menor de magnesio estearato se adiciona como un
lubricante. La mezcla se forma en tabletas de
240-270 mg (80-90 mg del compuesto
de piperazina-2-carboxamida activo
por tableta) en una compresora de tabletas.
Formulación
2
Un compuesto de
piperazina-2-carboxamida de las
fórmulas (I), (II) o (III) se mezcla como un polvo seco con un
almidón diluente en una relación en peso aproximada de 1:1. La
mezcla se llena en cápsulas de 250 mg (125 mg del compuesto activo
de piperazina-2-carboxamida por
cápsula).
Formulación
3
Un compuesto de
piperazina-2-carboxamida de fórmulas
(I), (II) o (III) sacarosa y goma xantana se mezclaron, se pasaron
a través de un tamiz U.S. de malla No. 10, y luego se mezcló con una
solución preparada previamente de celulosa microcristalina y
celulosa carboximetil celulosa (11:89) en agua. Benzoato de sodio,
saborizante, y color se diluyen con agua y se adicionan con
agitación. Luego se adiciona suficiente agua.
Formulación
4
Un compuesto de
piperazina-2-carboxamida de fórmulas
(I), (II) o (III) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante
de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Una
cantidad menor de magnesio estearato se adiciona como un
lubricante. La mezcla se forma en tabletas de
450-900 mg (150-300 mg del compuesto
activo piperazina-carboxamida) en una compresora de
tabletas.
Formulación
5
Un compuesto de
piperazina-2-carboxamida de las
fórmulas (I), (II) o (III) se disuelve en un medio acuoso de
solución salina reguladora estéril inyectable para proporcionar una
concentración satisfactoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I), se sometieron a
los siguientes ensayos biológicos in vitro e in
vivo:
Ensayo de competición de enlace In
vitro con Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) (ver
Pharmaceutical Manufacturing International, 1992,
p.49-53 by Cook, N.D. et al)
Este ensayo permite determinar la afinidad de
enlace de los compuestos de prueba de fórmula (II) para el receptor
F_{2 \alpha} de la Prostaglandina humana.
El receptor de la Prostaglandina F_{2 \alpha}
humana (cADN de cuerpo entero) se subclonó en el vector pCEP4
(Invitrogen) y se transfectaron juntos con el gen de resistencia a
la higromicina en las células HEK293EBNA por el método de
co-precipitación de fosfato de calcio. Las células
resistentes a los antibióticos se cultivaron bajo presión de
selección constante en medio DM EM/F-12 suplementado
con suero fetal bovino al 2%, L-Glutamina 4 mM y 8
ml/l de la mezcla de Transferina Insulina-Selenio
(todos de Invitrogen) y 300 mg/ml de higromicina a 37ºC en una
atmósfera humidificada de CO_{2} al 5% en aire. A 48 h antes del
cultivo, la expresión del receptor se mejoró adicionando 5 mM de
Na-butirato. Las células se lavaron dos veces con
solución reguladora de fosfato, se cosecharon y gránuloizaron por
centrifugación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El gránulo celular se lisó por homogenización
Dounce en sacarosa 250 mM, Tris-HCl 25 mM pH 7.5,
MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM que contiene inhibidores de las
proteasas de acuerdo con el fabricante (Boehringer Mannheim) a 4ºC.
El lisado se centrifugó a 1000 g, 4ºC por 10 min y el sobrenadante
se centrifugó a 160000 g, 4ºC por 60 min. Los gránulos de las
membranas se resuspendieron en solución reguladora de enlace (MES 10
mM pH 6.2, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM que contiene inhibidores de
las proteasas), se congelaron en etanol hielo seco y se almacenaron
a
-80ºC.
-80ºC.
La competición de enlace in vitro con el
Ensayo de Centelleo por proximidad (SPA) se llevó a cabo en placas
de 96 pozos Corning NBS. Concretamente, 100 \mul de solución
reguladora de enlace que contiene 15 a 30 mg de membranas
purificadas, 4 mg/ml de cuentas de SPA de aglutinina de germen de
trigo (WGA) y 1 a 2 nM de ^{3}H PGF2-alfa
(determinada por análisis Scatchard) en DMSO al 1% se incubó por 2
horas a temperatura ambiente. El enlace
no-específico se determinó en la presencia de 1
\muM de Prostaglandina F_{2 \alpha}
no-radioactiva. Las concentraciones de los
compuestos (antagonistas) utilizados para competir con el ligando
radioactivo (agonista) fueron 10 \muM, 3 \muM, 1 \muM, 300
nM, 100 nM, 30 nM, 10 nM, 1 nM,100 pM, 10 pM. La radioactividad se
contó sobre un contador de placa Mcrobeta y los datos de enlace se
analizaron utilizando el programa iterativo,
no-lineal, ajuste de curva, "Prism" (GraphPad
Software, Inc).
Los compuestos probados de acuerdo con la
fórmula (I) indujeron una inhibición (se ilustra por los valores
Ki) del enlace de la Prostaglandina F_{2 \alpha} con su
receptor de preferiblemente menos del 10 \muM. La afinidad de
enlace de los compuestos preferidos de fórmula (I) con el receptor
humano y de la Prostaglandina F_{2 \alpha} se ilustra en la Tabla
1 a continuación, por medio de las correspondientes constantes de
inhibición K_{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La interacción de la Prostaglandina F_{2
\alpha} con su receptor conduce a la síntesis del IP3, un segundo
mensajero para la liberación de Ca^{2+} a partir del retículo
sarcoplasmático, involucrado en el proceso de activación de las
contracciones uterinas. El ensayo presente descrito a partir de
ahora se puede utilizar para demostrar la inhibición del receptor
de la Prostaglandina F_{2 \alpha}/Prostaglandina F_{2 \alpha}
mediado de la síntesis de IP3 por compuestos de prueba de la fórmula
(I).
Las células 293-EBNA y el vector
pCEP4 se adquirieron de Invitrogen; Suero Fetal Bovino de Cansera;
Higromicina B de Roche Molecular Biochemicals; medio
DMEM-F12, L-Glutamina de Life
Technologies Inc.; [^{3}H] Inositol de Perkin Elmer Life
Sciences; Prostaglandina F_{2 \alpha} (PGF_{2 \alpha}) de Sigma,
columnas para cromatografía AG1-X8 de BioRad,
placas negras/blancas de 96 pozos de Coming Inc.
Los cADNs de los receptores del receptor de la
Prostaglandina F_{2 \alpha} humana (hFP) y del receptor de la
Prostaglandina F_{2 \alpha} de rata (rFP) se subclonaron en el
vector de expresión pCEP4 para generar pCEP4hFPuno y pCEP4rFP
respectivamente.
Las células 293-EBNA se
cultivaron en medio DMEM-F12 suplementado con suero
fetal bovino al 2% y L-glutamina 4 mM. Las células
se transfectaron por el método de precipitación del fosfato de
calcio con el plásmido apropiado y seleccionado para la resistencia
de la higromicina B. Las colonias que sobreviven se analizaron por
su habilidad para retener el enlace de [^{3}H] PGF_{2 \alpha}
específico. Los clones seleccionados se conservaron en medio
DMEM-F12 suplementado con
L-glutamina 4 mM, 300 \mug/ml de higromicina B y
suero fetal bovino al 2% (10% para las células que expresan
rFP).
Las células se desprendieron con PBS/EDTA, se
lavaron con medio DMEM-F12 libre de inositol y
sembrado a 80000 células/pozo en una placa de 12 pozos precubierta
con Poli-L-Lisina. Las células se
marcaron con myo-[^{3}H] Inositol a 4 \muCi/ml en
DMEM-F12 libre de inositol suplementado con suero
fetal bovino al 1%, L-glutamina 4 mM y 300
\mug/ml de higromicina B. Después de 24 horas (células que
expresan rFP) o 40 horas (células que expresan hFP), el medio se
retiró y las células se pre-incubaron por 10 min en
solución reguladora de ensayo (DMEM-F12 sin
Inositol, Hepes 20 mM, BSA al 0.1%) que contiene LiCl 20 mM a 37ºC.
Para la respuesta de dosis agonista, células luego se estimularon
por 1 hora a temperatura ambiente con el incremento de la
concentración de PGF_{2 \alpha}, en solución reguladora de
ensayo. Para la determinación de la IC_{50} de los compuestos,
las células se incubaron con el aumento de las concentraciones de
los compuestos por 10 min a temperatura ambiente antes de la
adición de 30 nM de PGF_{2 \alpha}(aproximadamente 2X la
EC_{50}) y otra incubación por 1 hora. Para la determinación de
la actividad agonista de los compuestos de prueba en si, los
compuestos de prueba se adicionaron a las células a 10 \muM y 1
\muM durante 1 hora a temperatura ambiente.
En el curso de los tres experimentos mencionados
anteriormente, la reacción se detuvo por la adición de 1 ml de
solución de terminación (2.4% de ácido perclórico) por 10 min. Luego
se transfirieron 800 \mul a 400 \mul de solución de
neutralización (KOH 0.72N, KHCO_{3} 0.6 M), se sometió al vortex,
y se sedimentó por al menos 2 horas a 4ºC. Después de 15 min de
centrifugación a 2500 g, ml del sobrenadante se cargó sobre una
columna de cromatografía, seguido por dos lavados con 10 ml de agua.
El IP3 que se va a cuantificar se eluyó con 3 ml de solución
reguladora de elución (formato de amonio 1M, ácido fórmico 0.1 M) y
la radioactividad se contó en un contador de centelleo Beckman
LS6000TA para medir la cantidad de [^{3}H] inositol
fosforilado.
Las actividades de los derivados de la
piperazina-2-carboxamida de fórmula
(I) se evaluaron utilizando el ensayo biológico in vitro
descrito anteriormente. Por ejemplo, el compuesto
((2S)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-prop-2-enil-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida)
muestra un valor de EC_{50} de 24 nM cuando se analiza en
Prostaglandina F_{2 \alpha} humana. El valor se refiere a la
capacidad de los compuestos de prueba para antagonizar
efectivamente la síntesis de IP3 inducida por la Prostaglandina
F_{2 \alpha} mediada por el receptor de la Prostaglandina F_{2
\alpha}.
Las células HEK EBNA se sembraron a 60000
células/pozo en una placa de 96 pozos de fondo blanco/negro
precubierta con Poli-L-Lisina. 24
horas después las células se cargaron con Fluo-4 4.5
nM en DMEM-F12 sin suero fetal bovino por
1-2 horas a 37ºC. Para la respuesta de dosis de la
Prostaglandina F2\alpha o medición de la actividad agonista de
los compuestos - después de un lavado con solución reguladora FLIPR
(Hepes 10 mM, NaCl 145 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, glucosa 10
mM, pH 7.4) - las células se estimularon con el aumento de la
concentración de la Prostaglandina F_{2 \alpha} o los compuestos
de prueba de las fórmulas (I), (II) y (III).
La movilización del calcio luego se midió en el
FLIPR por 4 min. Para la determinación de la IC_{50} de las
moléculas, aumentando las concentraciones de los compuestos de
prueba se adicionaron a las células 30 min antes de la etapa de
lavado. Después del lavado con solución reguladora FLIPR,
incrementando concentraciones de los compuestos de prueba se
adicionaron a las células en solución reguladora FLIPR y la
movilización de calcio se midió por 1 min. A continuación las
células se estimularon con una concentración de 2 veces la EC_{50}
de la Prostaglandina F_{2 \alpha} y la movilización de calcio se
midió por 4 min.
Las actividades de los derivados de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con las fórmulas (I), (II) y (III) se evaluaron utilizando el
ensayo biológico in vitro descrito anteriormente. Los valores
representativos para algunos compuestos del ejemplo se dan en la
Tabla 3 a continuación. Los valores se refieren a la capacidad de
los compuestos ejemplo de acuerdo con la fórmula (I) para
antagonizar efectivamente la movilización de Ca2+ intracelular
inducida por la Prostaglandina F_{2 \alpha} mediada por el
receptor de la Prostaglandina F_{2 \alpha}.
Ratas hembras Sprague Dawley preñadas de término
avanzado (19-21 días de gestación) (Charles River,
Calco, Italy) que pesan 350-400 g se anestesiaron
con uretano (1.05 g/kg, i.p.) y se colocaron sobre una mesa de
operaciones homeotérmica. La traquea se aisló y se canularon con un
apropiado entubado de polietileno (PE). Una incisión en la línea
media al nivel del hipogastrio se hizo, una trompa uterina de
preñada expuesta y su terminal de la trompa se cierra (cerca al
ovario) mediante una ligadura con seda quirúrgica. En la
correspondencia del feto final cerca del ovario mencionado
anteriormente, la pared de la trompa uterina se cortó teniendo
cuidado de no herir la placenta adyacente, y un tubo PE240 con un
balón de látex (9 mm de longitud cuando está vacío, capacidad 0.1
ml; Radnoti, Monrovia, CA, USA) sobre la parte superior se insertó
en el lumen y se aseguró con seda quirúrgica. Después del llenado
de la cavidad interna del balón de látex con 0.1 ml de solución
salina fisiológica estéril, el catéter se conectó a un sistema de
amplificación/registro (MacLab, ADInstruments Pty Ltd, Castle Hill,
Australia) vía un transductor de presión P23ID Gould Statham. Una
vena yugular luego se aisló y se canuló con un catéter PE60
conectado a una aguja del tipo mariposa para la administración
intravenosa del vehículo o de los compuestos de prueba.
Después de un periodo de estabilización
apropiado, el vehículo o dosis incrementadas del compuesto de prueba
se administraron mediante una infusión intravenosa por 10 min. Cada
administración de la dosis fue seguida por un periodo de
recuperación de 30 min.
La espontánea respuesta contráctil del útero se
cuantificó evaluando el área bajo la curva (AUC) de los cambios en
la presión uterina intra-luminal durante el tiempo
(mediante Chart V4.04 por Windows software, PowerLab ADInstruments,
Castle Hill, Australia). El efecto del compuesto de prueba sobre la
contracción uterina espontánea se evalúo como el porcentaje de
variación del AUC calculada en un intervalo de
10-min siguiendo la administración de cada dosis
del compuesto de prueba como se compara con la AUC en un intervalo
de 10-min antes de la administración de la primera
dosis del compuesto de prueba (valor basal). Cuando fue posible, una
curva dosis-respuesta (del efecto pico) se registró
y el valor ED_{50} relativo se calculó (mediante el software
estadístico S-Plus 2000 v. 4.6, Mathsoft, Inc.
Seattle, Washington, USA).
Por ejemplo, el compuesto de prueba
[5-(ter-butil)-2-(8-quinolilsulfonil)fenil]-N-prop-2-enilcarboxamida,
sobre la administración por ruta i.v. (infusión durante 10
minutos), causó una inhibición de las contracciones uterinas del
56,1% en una dosis de 3 mg/kg/min en el experimento descrito
anteriormente.
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Claims (23)
1. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus isómeros geométricos,
sus formas activas ópticamente como enantiómeros, diastereómeros y
sus formas racemato, así como las sales farmacéuticamente
aceptables y derivados de este farmacéuticamente activos, en
donde
A y B son independientemente cada uno del otro
seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo lineal o
ramificado de 3-8 miembros, alquilo
C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo
(3-8 miembros) lineal o ramificado, aril, alquilo
(C_{1}-C_{6})-aril lineal o
ramificado, alquenil
C_{2}-C_{6}-aril, alquinil
C_{2}-C_{6}-aril, heteroaril,
grupo
alquilo(C_{1}-C_{6})-heteroaril
lineal o ramificado, alquenil
C_{2}-C_{6}-heteroaril, alquinil
C_{2}-C_{6}-heteroaril, un acil,
alcoxi C_{1}-C_{6}, en donde dicho
cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril o heteroaril se puede
fusionar con los grupos cicloalquilo, aril o heteroaril;
X se selecciona del grupo que consiste de -CO- o
-SO_{2}-;
Y se selecciona en el grupo que consiste de
-SO_{2}-, -CO-, -CO-NR^{3} en donde R^{3} es
como se define a continuación;
R^{1} y R^{2} independientemente cada uno
del otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno,
hidroxi, sulfonil, amino, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenil C_{2}-C_{6}, alquinil
C_{2}-C_{6} en donde dichas cadenas alquilo,
alquenilo, alquinilo se pueden interrumpir por un heteroátomo
seleccionado de N, O o S, aril, heteroaril, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo, en donde
dichos grupos cicloalquilo heterocicloalquilo, aril o heteroaril se
pueden fusionar con 1-2 otros grupos cicloalquilo,
heterocicloalquilo, aril o heteroaril, una fracción acil, alquilo
C_{1}-C_{6} aril, alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril, alquenil
C_{2}-C_{6} aril, alquenil
C_{2}-C_{6} heteroaril, alquinilo
C_{2}-C_{6} aril, alquinil
C_{2}-C_{6} heteroaril, alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, alquilo
C_{1}-C_{6} hetero-cicloalquilo,
alquenil C_{2}-C_{6} cicloalquilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}-heterocicloalquilo,
alquinilo C_{2}-C_{6} cicloalquilo, alquinil
C_{2}-C_{6} heterocicloalquilo, alcoxicarbonil,
aminocarbonil, alquilo C_{1}-C_{6} carboxi,
alquilo C_{1}-C_{6} acil, aril acil, heteroaril
acil, (hetero)-cicloalquilo
C_{3}-C_{8} acil, alquilo
C_{1}-C_{6} aciloxi, alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxi, alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonil, alquilo
C_{1}-C_{6} aminocarbonil, alquilo
C_{1}-C_{6} acilamino, acilamino, alquilo
C_{1}-C_{6} ureido, alquilo
C_{1}-C_{6} carbamato, alquilo
C_{1}-C_{6} amino, alquilo
C_{1}-C_{6} amonio, alquilo
C_{1}-C_{6} sulfoniloxi, alquilo
C_{1}-C_{6} sulfonil, alquilo
C_{1}-C_{6} sulfinil, alquilo
C_{1}-C_{6} sulfanil, alquilo
C_{1}-C_{6} sulfonilamino o alquilo
C_{1}-C_{6} aminosulfonil y R^{1} y R^{2}
pueden formar juntos un heterociclo de 3-8 miembros
que opcionalmente comprende un heteroátomo seleccionado de O, N o
S;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste de
un H, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado;
para la preparación de un medicamento para la
profilaxis y/o tratamiento de dismenorrea, trabajo de parto
prematuro, nacimiento prematuro y para detener el trabajo de parto
antes del parto por cesárea.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
donde X es -SO_{2}.
3. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2 en donde A y B son independientemente cada
uno del otro un aril o heteroaril.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en donde B es un fenil, tienil o
quinolina.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en donde X y Y son independientemente cada
uno del otro -SO_{2}- o -CO- y A y B son independientemente cada
uno del otro aril o heteroaril.
\newpage
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
precedentes reivindicaciones en donde dicho compuesto de acuerdo con
la fórmula (I) es cualquiera del grupo que consiste de:
Ácido
4-(2'-Metil-bifenil-4-sulfonil)piperazina-1,3-dicarboxílico
3-[(1-etil-pirrolidin-2-il-metil)-amida]1-[(4-fenoxi-fenil)-amida]
Ácido
(3R)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxifenil)-amida]-3-{(2R)[1-etilpirrolidin-2-ilmetil]-amida}trifluoroacetato
Ácido
(3R)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxifenil)-amida]-3-{(2S)[1-etilpirrolidin-2-ilmetil]-amida}trifluoroacetato.
Ácido
(3S)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxifenil)-amida]-3-{(2S[1-etilpirro-
lidin-2-ilmetil]-amida}trifluoroacetato
lidin-2-ilmetil]-amida}trifluoroacetato
Ácido
(3S)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxifenil)-amida]-3-{(2R)[1-etilpirrolidin-2-ilmetil]-amida}trifluoroacetato.
(2S)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
(2S)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-prop-2-enil-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-prop-2-enil-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
clorhidrato
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1R)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
(2R)-1-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-prop-2-enil-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
(3R)-N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
(35)-N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
(3R)-4-(3-clorobenzoil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-4(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazina-1,3-dicarboxamida
(3R)-4-(3-clorobenzoil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazina-1,3-dicarboxamida
(3S)-4-(3-clorobenzoil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazina-1,3-dicarboxamida
(3S)-4-(3-clorobenzoil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazina-1,3-dicarboxamida
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-carboxílico
1-[(4-benziloxi-fenil)-amida]3-[(2-dimetilaminoetil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
3-[(2-dimetilamino-etil)-amida]1-[(4-fenoxi-fenil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(3,4-dicloro-fenil)-amida]3-[(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-carboxílico
3-[(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida]1-[(4-fenoxifenil)-
amida]
amida]
Ácido
4-(Bifenil-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(3,4-dicloro-fenil)-amida]3-[(2-dietilaminoetil)-amida]
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolina-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico
benzilamida
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxi-fenil)-amida]3-[(2-dietilaminoetil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
3-[(2-dietilamino-etil)-amida]1-[(4-fenoxi-fenil)-amida]
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolina-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico(furan-2-ilmetil)-amida
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolina-8-sulfanil)-piperazina-2-carboxílico(tiofen-2-ilmetil)-amida
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolina-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico(piridin-4-ilmetil)-amida
Ácido
4-Difenilacetil-1-(tiofeno-2-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico(3-imidazol-1-il-propil)-amida
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolina-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico(piridin-2-ilmetil)-amida
(R)-N-1-bifenil-2-il-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
tri-
fluoroacetato
fluoroacetato
(S)-N-1-bifenil-2-il-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
tri-
fluoroacetato
fluoroacetato
Ácido
4-(ter-butoxicarbonil)-1-(bencenosulfonil)piperazina-2-carboxílico
Ácido
4-(ter-butoxicarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
(2R)-4-(ter-butoxicarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina
2-carboxílico clorhidrato
1-benzoil-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-furilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-(2-furilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-benzil-4[(4-ter-butilfenil)sulfonil)piperazina
2-carboxamida
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(difenilacetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2-hidroxi-2-feniletil)-4-(fenoxiacetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(difenilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(difenilmetil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(4-fluorobenzil)-4-(4-fenoxibenzoil)piperazina
2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(4-fluorobenzil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(1-naftilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-[(4-metoxifenil)acetil]-N-(1-naftilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(ciclohexilcarbonil)-N-(1-naftilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(difenilacetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(2-fenilpropil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-2-carboxamida
4-acetil-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-furilmetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-acetil-N-benzil-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-benzoil-N-benzil-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-benzil-(difenilacetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-acetil-1-(fenilsulfonil)-N-(2-tienilmetil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-1-(fenilsulfonil)-N-(2-tienilmetil)piperazina-2-carboxamida
N-1-(2-cianofenil)-N-3-(1-naftilmetil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
(1-{[4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazin-2-il]carbonil}piperidin-2-il)metanol
4-(difenilacetil)-N-[4-(hidroximetil)fenil]-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(4-fluorobenzil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)piperazina-2-carboxamida
N-1-,4-dibenzoil-N-3-(difenilmetil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-benzoil-N-3-(2,2-difeniletil)-N-1-(3-metoxifenil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-benzoil-N-3-(difenilmetil)4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-[1,1-bis(hidroximetil)propil]-N-1-(2-cianofenil)-4-(2-tienilsulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-4-(2-tienilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(2-tienilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-butil-4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-furilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-benzil-4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-tienilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-fenilpropil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(3-etoxipropil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(2-furilmetil)-N-1-pentil-4-fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-N-1-(3-metoxifenil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[2-(dietilamino)etil-piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2-fenilpropil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(4-metoxifenil)-N-1-fenil-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-carboxamida
4-benzoil-N-(difenilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(difenilmetil)-4-(piridin-2-ilcarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(difenilmetil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(difenilmetil)-4-(fenoxiacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2
carboxamida
N-(difenilmetil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[4-(dimetilamino)benzoil]-N-(difenilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
4-(ciclohexilcarbonil)-N-(difenilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-acetil-N-(2,4-diclorobenzil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-benzoil-N-(2,4-diclorobenzil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(piridin-2-ilcarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(fenoxiacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina
2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(difenilacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
4-benzoil-N-(2,2-difeniletil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,2-difeniletil)-4-(piridin-2-ilcarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,2-difeniletil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,2-difeniletil)4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[4-(dimetilamino)benzoil]-N-(2,2-difeniletil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-alil-4-(difenilacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-(difenilacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(3-etoxipropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2-furilmetil)-4-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-benzil-4-(fenoxiacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-benzil-4-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
N-benzil-4-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
3-{[3-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}-4-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazin-1-il]carbonil}-6-pentil-2H-piran-2-ona
4-(difenilacetil)-N-[4-(hidroximetil)fenil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(4-fluorobenzil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-metoxifenil)acetil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(4-fluorobenzil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(2-fenilpropil)4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(3-clorobenzoil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(3-clorobenzoil-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N-1-(3-metoxifenil)-piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(3-clorobenzoil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-(2-fenilpropil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(3-clorobenzoil)-N-1-(2-cianofenil)-N-3-(2-fenilpropil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-benzoil-1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-(fenoxiacetil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-4-(ciclohexilcarbonil)-N-(difenilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-4-(difenilacetil)-N-(2,2-difeniletil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-1-(2-tienilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
1-(bifenil-4-ilsulfonil)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]piperazina-2-carboxamida
1-(bifenil-4-ilsulfonil)-4-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}-2-tienil)sulfonil]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]piperazina-2-carboxamida
N-bifenil-2-il-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-3-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}piperazina-1-carboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-(2-morfolin-4-iletil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-(2-morfolin-4-iletil)-N-1-(4-fenoxifenil)-piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-N-1-(4-fenoxifenil)piperazina-1,3-dicarboxamida
1-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-4-(4-fenoxibenzoil)-piperazina-2-carboxamida
N-alil-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-alil-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-furilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(piridin-4-ilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2-fenilpropil)-4-(fenilsulfonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2-fenilpropil)-1,4-bis(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
4-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-ciclopropil-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-1-(2-cianofenil)-N-3-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2-furilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-benzil-N-1-bifenil-2-il-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-4-(quinolin-8-ilsulfonil)-N-3-(2-tienilmetil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(difenilacetil)-N-(piridin-3-ilinetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-(2-(dimetilamino)etil]-piperazina-1,3-dicarboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la fórmula (I) que se selecciona del grupo que consiste de:
1-benzoil-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-furilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-(2-furilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-benzil-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]piperazina-2-carboxamida
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(difenilacetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2-hidroxi-2-feniletil)-4-(fenoxiacetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(difenilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(difenilmetil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(4-fluorobenzil)-4-(4-fenoxibenzoil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(4-fluorobenzil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(1-naftilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-[(4-metoxifenil)acetil]-N-(1-naftilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(ciclohexilcarbonil)-N-(1-naftilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(difenilacetil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(2-fenilpropil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-(difenilacetil)-N-(4-metoxifenil)piperazina-2-carboxamida
4-acetil-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-furilmetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-acetil-N-benzil-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-benzoil-N-benzil-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-benzil-4-(difenilacetil)-1-(fenilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-acetil-1-(fenilsulfonil)-N-(2-tienilmetil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-1-(fenilsulfonil)-N-(2-tienilmetil)piperazina-2-carboxamida
N-1-(2-cianofenil)-N-3-(1-naftilmetil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-[(4-metoxifenil)sulfonil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
(1-{[4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazin-2-il]carbonil}piperidin-2-il)metanol
4-(difenilacetil)-N-[4-(hidroximetil)fenil]-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(4-fluorobenzil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil)-N-(2-fenilpropil)piperazina-2-carboxamida
1-benzoil-4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)piperazina-2-carboxamida
N-1-,4-dibenzoil-N-3-(difenilmetil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-benzoil-N-3-(2,2-difeniletil)-N-1-(3-metoxifenil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-benzoil-N-3-(difenilmetil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,
3-dicarboxamida
N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,
3-dicarboxamida
N-3-[1,1-bis(hidroximetil)propil]-N-1-(2-cianofenil)-4-(2-tienilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-4-(2-tienilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(2-tienilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-butil-4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-furilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-benzil-4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-tienilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(difenilacetil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-fenilpropil)-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-3-(2-furilmetil)-N-1-pentil-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-N-1-(3-metoxifenil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(4-metoxifenil)-N-1-fenil-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
3-{[3-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazin-1-il]carbonil}-6-pentil-2H-
piran-2-ona
piran-2-ona
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(2-fenilpropil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxamida
4-(3-clorobenzoil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(3-clorobenzoil)-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N-1-(3-metoxifenil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(3-clorobenzoil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-(2-fenilpropil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(3-clorobenzoil)-N-1-(2-cianofenil)-N-3-(2-fenilpropil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-benzoil-1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-(fenoxiacetil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-4-(ciclohexilcarbonil)-N-(difenilmetil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-4-(difenilacetil)-N-(2,2-difeniletil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-1-(2-tienilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-bifenil-2-il-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-3-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}piperazina-1-carboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-4-{bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-(2-morfolin-4-iletil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-(2-morfolin-4-iletil)-N-1-(4-fenoxifenil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-[4-(benziloxi)fenil]-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-N-1-(4-fenoxifenil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-alil-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-1-(2-cianofenil)-N-3-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-1-(3,4-diclorofenil)-N-3-[2-(dimetilamino)etil]piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(3-etoxipropil)-4-(fenilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus isómeros geométricos,
sus formas activas ópticamente como enantiómeros, diastereómeros y
sus formas racemato, así como las sales farmacéuticamente
aceptables y derivados de este farmacéuticamente activos, en
donde
A, X, Y, R^{1}, y R^{2} son como se definen
en la reivindicación 1;
\global\parskip0.950000\baselineskip
R^{4} y R^{5} independientemente cada uno
del otro se seleccionan del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquenil
C_{2}-C_{6}, alquinil
C_{2}-C_{6}, aril, heteroaril, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o heterocicloalquilo, alquilo
C_{1}-C_{6} aril, alquilo
C_{1}-C_{6} heteroaril, alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalquilo, alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalquilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}-aril o
-heteroaril, alquinil C_{2}-C_{6} aril o -heteroaril, carboxi, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanil o sulfonil.
-heteroaril, alquinil C_{2}-C_{6} aril o -heteroaril, carboxi, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanil o sulfonil.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la reivindicación 8 en donde X es -SO_{2}-, Y es -SO_{2}-,
-CO- o -CO-NR^{3}- en donde R^{3} es un H o
alquilo (C_{1}-C_{6})- lineal o ramificado, A
es un aril o heteroaril, R^{1} es H o -CH_{3}, R^{2} es un
alquilo (C_{1}-C_{6})- lineal o ramificado,
alquenilo (C_{2}-C_{6}), aril, alquilo
(C_{1}-C_{6}) aril, heteroaril, alquilo
(C_{1}-C_{6})-heteroaril,
cicloalquilo alquilo
(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo,
heterocicloalquilo de 3-8 miembros, alquilo
(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo
de 3-8 miembros, R^{1} y R^{2} juntos pueden
formar un heterociclo de 3-8 miembros, y R^{4} y
R^{5} son ambos H.
10. Un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la reivindicación 8 o 9 en donde X es -SO_{2}-, Y es -CO-,
-CONH-, -SO_{2}-, A es un ter-butoxi carbonil,
fenoxifenil, dimetilamino-fenil, difenilmetil,
fenil prop-2-enil, 6
pentil-2-ona piranil, R^{1} es un
H o -CH_{3}, R^{2} es un hidroxietil,
propen-2-enil,
3-hidroxi-1-fenil
propil,
2-hidroxi-1-fenil
etil, prop-2-enil, metoxi fenil,
2-hidroxi-2-fenil
etil, 2,2 difeniletil, 1-etil
pirrolidin1-2-il, 1,3 benzodioxol
5-il-metil,
2-furilmetil, benzil,
piridin-4-il-metil;
2-(hidroximetil)piperidin-1-il,
2-hidroxietil,
2-hidroxi-2-fenil
etil o ciclopropil, R^{1} y R^{2} juntos pueden formar una
piperidina, y R^{4} y R^{5} ambos son hidrógeno.
11. Un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 seleccionado del
grupo que consiste de:
(2S)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]
N-(2-hidroxietil)-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida
(2S)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-prop-2-enil-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-prop-2-enil-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1S)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1R)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida:
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-1-(quinolin-8-il-sulfonil)piperazina-2-carboxamida;
4-(difenilacetil)-N-(2-furilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida;
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolin-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico(piridin-4-ilmetil)-amida
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolina-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico
benzilamida
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolina-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico(tiofen-2-ilmetil)-amida
Ácido
4-Difenilacetil-1-(quinolina-8-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico(piridin-2-ilmetil)-amida
(R)-N-1-bifenil-2-il-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
(S)-N-1-bifenil-2-il-N-3-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2-fenilpropil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(4-metoxifenil)-N-1-fenil-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-3-metil-N-1-(4-fenoxifenil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-benzoil-N-(difenilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(difenilmetil)-4-(piridin-2-ilcarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(difenilmetil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(difenilmetil)-4-(fenoxiacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
\global\parskip1.000000\baselineskip
N-(difenilmetil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[4-(dimetilamino)benzoil]-N-(difenilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(ciclohexilcarbonil)-N-(difenilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-acetil-N-(2,4-diclorobenzil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carbozamida
4-benzoil-N-(2,4-diclorobenzil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(piridin-2-ilcarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(fenoxiacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxa-
mida
mida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(difenilacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,4-diclorobenzil)-4-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-benzoil-N-(2,2-difeniletil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2;2-(difeniletil)-4-(piridin-2-ilcarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,2-difeniletil)-4-(3-piperidin-1-ilpropanoil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2,2-difeniletil)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[4-(dimetilamino)benzoil]-N-(2,2-difeniletil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-alil-4-(difenilacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-(difenilacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(3-etoxipropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2-furilmetil)-4-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-benzil-4-(fenoxiacetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-benzil-4-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-benzil-4-[4-(dimetilamino)benzoil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
3-{[3-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazin-1-il]carbonil}-6-pentil-2H-
piran-2-ona
piran-2-ona
4-(difenilacetil)-N-[4-(hidroximetil)fenil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(4-fluorobenzil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(difenilacetil)-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-metoxifenil)acetil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(4-fluorobenzil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
1-(3-clorobenzoil)-N-(2-fenilpropil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-alil-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-alil-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(2-hidroxietil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil)-N-(2-furilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-(piridin-4-ilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2-fenilpropil)-4-(fenilsulfonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-(2-fenilpropil)-1,4-bis(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-N-(2-fenilpropil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-ciclopropil-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
N-1-(2-cianofenil)-N-3-(difenilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-1-bifenil-2-il-N-3-(2-furilmetil)-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida
N-3-benzil-N-1-bifenil-2-il-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1,3-dicarboxamida.
N-1-bifenil-2-il-4-(quinolin-8-ilsulfonil)-N-3-(2-tienilmetil)piperazina-1,3-dicarboxamida
4-(difenilacetil)-N-(piridin-3-ilmetil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la fórmula (III)
así como sus isómeros geométricos,
sus formas activas ópticamente como enantiómeros, diastereómeros y
sus formas racemato, así como las sales farmacéuticamente
aceptables y derivados farmacéuticamente activos de este, en donde
A, Y, R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se definen
anteriormente.
13. Un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la reivindicación 12 en donde A es un fenil o tienil, Y es
-SO_{2}- o -CONR^{3}, en donde R^{3} es un H o alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, R^{1} es
un H o un alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, alquilo
(C_{1}-C_{6})-heterociclo o
-heteroaril y R^{1} y R^{2} pueden formar un heterociclo de
3-8 miembros, R^{4} y R^{5} ambos son
hidrógeno.
14. Un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la reivindicación 12 o 13 en donde A es un alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado fenil,
bifenil, benzoilamino -(alquilo
(C_{1}-C_{6}))-tien-2-il,
Y es -CONH- o -SO_{2}-, R^{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{6})-pirrolidina,
R^{1} es un alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado y R^{1} y R^{2} pueden formar un heterociclo de
3-8 miembros, R^{4} y R^{5} ambos son
hidrógeno.
15. Un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con la reivindicación 14 en donde A es el bifenil,
4-cloro-benzoilaminometil-tien-2-il,
ter-butil fenil, Y es -CONH- o -SO_{2}-, R^{1} es un H,
R^{2} es
metil-N-etil-pirrolidina,
metil-tienil o etildietilamina, R^{1} y R^{2}
pueden formar una piperidina, R^{4} y R^{5} ambos son
hidrógeno.
16. Un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 seleccionado del
grupo que consiste de:
Ácido
4-(2'-Metil-bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
3-[(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida]1-[(4-fenoxi-fenil)-amida]
Ácido
(3R)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxifenil)-amida]-3-{(2R)[1-etilpirrolidin-2-ilmetil]-amida}
Ácido
(3R)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxifenil)-amida]-3-{(2S)[1-etilpirrolidin-2-ilmetil]-amida}
Ácido
(3S)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxifenil)-amida]-3-{(2S)[1-etilpirrolidin-2-ilmetil]-amida}
Ácido
(3S)-4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxifenil)-amida]-3-{(2R)[1-etilpirrolidin-2-ilmetil]-amida}
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxi-fenil)-amida]3-[(2-dimetilaminoetil)-
amida]
amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
3-[(2-dimetilamino-etil)-amida]1-[(4-fenoxi-fenil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(3,4-dicloro-fenil)-amida]3-[(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
3-[(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida]
1-[(4-fenoxi-fenil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(3,4-dicloro-fenil)-amida]
3-[(2-dietilaminoetil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
1-[(4-benziloxi-fenil)-amida]3-[(2-dietilaminoetil)-amida]
Ácido
4-(Bifenil-4-sulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
3-[(2-dietilamino-etil)-amida]1-[(4-fenoxi-fenil)-amida]
N-1,1'-bifenil-2-il-4-(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)-3-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}piperazina-1-carboxa-
mida
mida
N-1-bifenil-2-il-4-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-3-[2-(dietilamino)etil]-piperazina-1,3-dicarboxamida
1-(bifenil-4-ilsulfonil)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]piperazina-2-carboxamida
\newpage
1-(bifenil-4-ilsulfonil)-4-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}-2-tienil)sulfonil]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]piperazina-2-carboxamida
1-(bifenil-ilsulfonil)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-4-fenoxibenzoil)-piperazina-2-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16 para utilizar como un
medicamento.
18. Uso de un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16 para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la
dismenorrea, trabajo de parto prematuro, nacimiento prematuro y
para detener el trabajo de parto antes del parto por cesárea.
19. Una composición farmacéutica que contiene al
menos un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16 y un portador
farmacéuticamente aceptable, diluente o excipiente de este.
20. Un método para preparar un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16 que comprende la
etapa de reacción de un ácido carboxílico de la piperazina de
fórmula (VII) con una amina (VIII):
en donde A, B, X, Y, R^{1}, y
R^{2} son como se definen en las reivindicaciones 8 o
12.
21. Un método para preparar un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16 que comprende la
etapa de reacción de una piperazina amida de fórmula (XVI) con un
compuesto de fórmula (XVII):
en donde A, B, X, Y, R^{1} y
R^{2} son como se definen en las reivindicaciones 8 o 12 y LG es
cualquier grupo saliente
apropiado.
22. Un método para preparar un derivado de la
piperazina-2-carboxamida de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16 que comprende la
etapa de reacción de una piperazina amida de fórmula (XIII) con
cualquiera de los compuestos de fórmula (XVIII) o (XIX), o (XX) en
conjunción con (XXI)
en donde A, B, X, Y, R^{1}, y
R^{2} son como se definen en la reivindicación 1 y LG_{1} y
LG_{2} es cualquier grupo saliente
apropiado.
\newpage
23. Los compuestos intermedios de fórmulas
(VII), (XVI) y (XIII) seleccionados del grupo que consiste de:
Ácido
4-(ter-butoxicarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
(2R)-4-(ter-butoxicarbonil)-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-piperazina-2-carboxílico
clorhidrato
Ácido
4-(ter-butoxicarbonil)-1-(bifenil-4-sulfonil)piperazina-2-carboxílico
Ácido
(2S)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
Ácido
(2R)-4-[(4-ter-butilfenil)sulfonil]-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxílico
Ter-butil
(3R)-3-[(prop-2-enilamino)carbonil]-4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-1-carboxilato
(2R)-N-prop-2-enil-1-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazina-2-carboxamida
clorhidrato.
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