NO324792B1 - Farmasoytisk aktive sulfonamidderivater - Google Patents

Farmasoytisk aktive sulfonamidderivater Download PDF

Info

Publication number
NO324792B1
NO324792B1 NO20021530A NO20021530A NO324792B1 NO 324792 B1 NO324792 B1 NO 324792B1 NO 20021530 A NO20021530 A NO 20021530A NO 20021530 A NO20021530 A NO 20021530A NO 324792 B1 NO324792 B1 NO 324792B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sulfonyl
methyl
thien
piperidin
benzamide
Prior art date
Application number
NO20021530A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021530D0 (no
NO20021530L (no
Inventor
Stephen Arkinstall
Dennis Church
Marco Biamonte
Serge Halazy
Montserrat Camps
Thomas Rueckle
Jean-Pierre Gotteland
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of NO20021530D0 publication Critical patent/NO20021530D0/no
Publication of NO20021530L publication Critical patent/NO20021530L/no
Publication of NO324792B1 publication Critical patent/NO324792B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår sulfonamidderivater som kan brukes som farmasøytisk aktive forbindelser, så vel som farmasøytiske preparater som inneholder slike sulfonamidderivater. Mer spesielt angår oppfinnelsen sulfonamidderivater som viser en vesentlig modulerende, da spesielt en hemmende aktivitet av JNK (Jun-kinase) funksjonen eller reaksjonsveien henholdsvis, og som derfor er spesielt brukbare til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling og/eller for å hindre lidelser i det autoimmune systemet i nervesystemet. Foreliggende oppfinnelse angår videre nye sulfonamidderivater så vel som fremgangsmåter for deres fremstilling.
Apoptose betegner de komplekse vridninger av membraner og celleorganeller ettersom cellen går gjennom en prosess med hensyn til programmert celledød. Under denne prosessen vil cellen aktivere et intrinisk selvmordprogram og systematisk ødelegge seg selv. De følgende forandringer kan observeres: - Celleoverflaten begynner å blære seg og uttrykker pro-fagocyttiske signaler. Hele den apoptotiske cellen vil deretter fragmentere seg til membranbundede vesikler som raskt og elegant blir ødelagt ved fagocytose, mens det samtidig er minimal forandring i det omkringliggende vev.
- Cellen skiller seg deretter fra sine naboceller.
Cellen går også gjennom et karakteristisk mønster med hensyn til morfologiske forandringer, ettersom den begår såkalt genetisk selvmord, kromatinet kondenseres og spesifikt spaltes til fragmenter av DNA.
Nervecelledød spiller en viktig rolle for å sikre en normal utvikling av nervesystemet. Det synes som at døden for utviklende neuroner er avhengig av størrelsen på det mål de innerverer, idet celler med færre synaptiske partnere har større sannsynlighet for å dø enn de som har dannet multiple synapser. Dette kan eventuelt reflektere en prosess som balanserer mellom det relative antallet av pre-til postsynaptiske neuroner i det utviklende nervesystemet. Skjønt det er antatt at nervecelledød er apoptotisk, så er bare rent nylig at neuroner i utviklende gnagerhjerne utvilsomt er vist å undergå en apoptose slik denne kan klassifiseres ved morfologi og DNA-fragmentering. Ettersom celledød under utvikling klart ikke er en patologisk prosess, så er det ganske naturlig at cellene virkelig opphører å eksistere. Nervedød skjer enten via apoptotiske eller nekrotiske prosesser etter en traumatisk nerveskade eller under nervenedbrytende sykdommer. Det viser seg at det er mange komponenter som spiller en rolle i det programmet som driver nervecelledød. Blant disse komponentene som fører til nerveapoptose er komplekse forbindelser av SAPK/JNK, som er en underfamilie av MAP-kinaser (MAPK). MAPK (mitogenaktiverte proteinkinaser) er serin/treoninkinaser som blir aktivert ved en dobbelt fosforylering på treonin- og tyrosingruppene. I pattedyrceller er det minst tre separate, men parallelle reaksjonsveier som fører informasjon utviklet ved hjelp av ekstracellulære stimuli til nevnte MAPK. Disse reaksjonsveiene består av kinasekaskader som fører til aktivering av ERK (ekstracellulært regulerte kinaser), JNK (c-Jun N-terminale kinaser) og p38/CSBP-kinaser. Mens både JNK-og p38-reaksjonsveien inngår i en overføring av stresstype ekstramolekylære signaler, så er ERK-reaksjonsveien primært ansvarlig for å overføre mitogeniske/differensieringssignaler til cellekjernen. SAPK-kaskader representerer en underfamilie av den mitogenaktiverende proteinkinasefamilien, og disse blir aktivert ved forskjellige ytre stimuli, blant annet DNA-skade etter UV-bestråling, TNF-a, IL-lp, ceramid, cellulært stress og reaktive oksygenforbindelser, og de har distinkte substratspesifitet. Signaloverføring via MKK4/JNK av MKK3/p38 resulterer i fosforyleringen av induserbare transkripsjonsfaktorer, c-Jun og ATF2, som deretter enten virker som homodimerer eller heterodimerer for å starte transkripsjonen av nedstrøms effektorer. c-Jun er et protein som danner homodimerer og heterodimerer (for eksempel med c-Fos) for å produsere det transaktiverende komplekset AP, som er nødvendig for å aktivere mange gener (for eksempel matrise metallproteinaser) som inngår i den inflammatoriske reaksjonen. JNK-forbindelsene ble oppdaget da det ble funnet at flere forskjellige stimuli så som UV-lys og TNF-a stimulerte fosforylering av c-Jun på spesifikke serinresidua i proteinets N-terminus.
I en nylig publikasjon av Xie X et al, { Structure 1998, 6 ( 8) ; 983-991) er det blitt antydet at en aktivering av stressaktiverte signaloverføringsreaksjonsveier er nødvendig for nerveapoptose indusert ved NGF-eliminering i rotte PC-12 og overlegne cervicale ganglia (SCG) sympatetiske nerveceller. Inhibering av spesifikke kinaser, nemlig MAP-kinase kinase 3 (MKK3) og MAP-kinase kinase 4 (MKK4), eller c-Jun (del av MKK-4-kaskaden) kan være tilstrekkelig til å blokkere apoptose (se også Kumagae Y et al, i Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67( 1), 10-17 og Yang DD et al i Nature, 1977, 389 ( 6653) ; 865-870). I løpet av et par timer etter NGF-tap i SCG-neuroner, blir c-Jun sterkt fosforylert og proteinnivåene øker. På lignende måte i rotte PC-12-celler hvor NGF er fjernet, vil JNK og p38 undergå en vedvarende aktivering mens ERK blir hemmet. I overensstemmelse med dette, vil JNK3 KO-mus være resistente overfor eksitotoksitetindusert apoptose i hippocampus, og mer viktig, de viser sterkt reduserte epilepsilignende kramper som en reaksjon overfor eksitotoksitet sammenlignet med normale dyr { Nature 1997, 389, 865-870). Mer nylig er det blitt rapportert at JNK-signalreaksjonsveien inngår i celleformeringen og kan spille en viktig rolle ved autoimmunologiske sykdommer ( Immunity, 1998, 9, 575-585; Current Biology, 1999, 3, 116-125) som er kontrollert eller styrt av T-celleaktivering og formering.
Naturlige (forløper) CD4<+>hjelpe T (Th) celler gjenkjenner spesifikke MHC-peptidkomplekser på antigenpresenterende celler (APC) via T-celle reseptor (TCR) komplekset. I tillegg til det TCT-kontrollerte signalet, så blir det også tilveiebrakt et samstimulerende signal, i det minste delvis ved en ligering av CD28 uttrykt på T-celler, med B7-proteiner på de antigenpresenterende cellene. Kombinasjonen av disse to signalene induserer en T-celleklonal ekspresjon.
Etter 4-5 dagers formering, vil forløper CD4<+>T-celler differensiere seg til bevæpnede effektor Th-celler som styrer funksjonene i immunsystemet. Under denne differensieringsprosessen vil det skje en vesentlig reprogrammering av genekspresj onen.
To undersett av effektor TH-celler er blitt definert på basis av deres distinkte cytokinsekresjonsmønster og deres immunomodulerende effekter: Th 1-celler produserer IFNy og LT (TNF-P), som er nødvendige for cellekontrollerte inflammatoriske reaksjoner; Th2-celler skiller ut IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 og IL-13 som kontrollerer og styrer B-celleaktivering og differensiering. Disse cellene spiller en sentral rolle i immunreaksjonen. JNK MAP-kinasereaksjonsveien blir indusert i Thl, men ikke i Th2-effektorceller ved antigenstimulering. Videre er differensieringen av forløper CD4<+>T-celler til effektor Thl, men ikke Th2-celler, svekket i mus som mangler JNK1 og JNK2. Det er derfor i de senere år blitt forstått at JNK-kinasereaksjonsveien spiller en viktig rolle i balansen mellom Thl og Th2-immunreaksjonen via JNK1 og JNK2.
Med den hensikt å hemme JNK-kinasereaksjons veien, foreslår WO/9849188 bruken av et humant polypeptid, det vil si det JNK-interagerende proteinet 1 (JIP-1), som er et biologisk produkt, og som også er blitt undersøkt i forbindelse med apoptoserelaterte sykdommer. Skjønt det er bekreftet at slike humane polypeptider har en hemmende effekt på JNK-kinasereaksjons veien, så er det en rekke forskjellige ulemper som er assosiert med deres bruk: - Aktive biopeptider eller bioproteiner kan bare fremstilles ved hjelp av relativt omfattende og kostbare biosynteser, og dette gjør svært ofte de resulterende produktene relativt prisintensive. - Peptidene er kjent for å ha dårlig membraninntrengning og kan ofte ikke krysse blod-hjernemembranen. - Den prinsipielle ulempen ved bruken av peptidinhibitorer eller antagonister er problemet med lav oral biotilgjengelighet, som er et resultat av en nedbrytning i tarmkanalen. Forbindelsene må følgelig administreres parenteralt, og endelig
- peptidinhibitorer eller antagonister blir ofte betraktet av verten som inntrengende materiale som må elimineres, og dette utløser ofte en autoimmunologisk reaksjon.
Det er derfor hensikten å tilveiebringe nye forbindelser uten overnevnte ulemper. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer relativt små molekyler som i alt vesentlig unngår alle de ovennevnte ulemper som oppstår ved bruken av peptider eller proteiner, men som imidlertid er egnet til fremstilling av medikamenter for behandling av en rekke forskjellige lidelser, da spesielt lidelser som er relatert til nervesystemet eller det autoimmunologiske systemet. Det er spesielt en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe relativt småmolekylære kjemiske forbindelser som er i stand til å modulere, fortrinnsvis nedregulere eller hemme JNK (Jun-kinase) reaksjonsveien, og derfor være tilgjengelig som en hensiktsmessig metode for å behandle sykdommer som fortrinnsvis blir kontrollert eller styrt av JNK-funksjonen. Videre er det en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling av småmolekylære kjemiske forbindelser. Det er videre en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny kategori farmasøytiske preparater eller sammensetninger for behandling av sykdommer, da fortrinnsvis slike som er kontrollert eller styrt av JNK-funksjonen. Endelig er det en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremstilling av medikamenter for å behandle og/eller hindre sykdommer som er forårsaket av lidelser i det autoimmunologiske systemet og/eller i nervesystemet.
De forannevnte hensikter er blitt oppnådd ifølge de etterfølgende uavhengige krav. Foretrukne utførelser som er angitt innenfor de avhengige krav er herved inkorporert.
De følgende avsnitt tilveiebringer definisjoner for de forskjellige kjemiske grupper og termer som er en del av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og det er en hensikt at disse begreper og grupper ensartet vil bli brukt gjennom hele den etterfølgende beskrivelse og krav hvis intet annet er angitt i en definisjon som tilveiebringer en bredere definisjon.
"Ci-C6-alkyl" refererer seg til monovalente alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer. Dette begrepet er eksemplifisert ved grupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-heksyl og lignende.
"Aryl" refererer seg til en umettet aromatisk karbosyklisk gruppe med fra 6 til 14 karbonatomer med en enkelt ring (for eksempel fenyl) eller flere kondenserte ringer (for eksempel naftyl). Foretrukne arylgrupper innbefatter fenyl, naftyl, fenantrenyl og lignende.
"Ci-C6-alkylaryl" refererer seg til Ci-C6-alkyl-grupper med en arylsubstituent, inklusive benzyl, fenetyl og lignende.
"Heteroaryl" refererer seg til en monosyklisk, heteroaromatisk eller en bisyklisk eller trisyklisk kondensert heteroaromatisk gruppe. Spesielle eksempler på heteroaromatiske grupper innbefatter eventuelt substituert pyridyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, isobenzotienyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinolizinyl, kinazolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, kinolyl, isokinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrokinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroisokinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xantenyl eller benzokinolyl.
"Ci-Cé-alkyl heteroaryl" refererer seg til Ci-C6-alkylgrupper med en heteroarylsubstituent, inklusive 2-furylmetyl, 2-tienylmetyl, 2-(lH-indol-3-yl)etyl og lignende.
"Alkenyl" refererer seg til alkenylgrupper som fortrinnsvis har fra 2 til 6 karbonatomer og har minst 1 eller 2 posisjoner med alkenylumettethet. Foretrukne alkenylgrupper innbefatter etenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allyl, -CH2CH=CH2) og lignende.
"Alkynyl" refererer seg til alkynylgrupper som fortrinnsvis har fra 2 til 6 karbonatomer og minst 1-2 posisjoner med alkynylumettethet, og foretrukne alkynylgrupper innbefatter etynyl (-C=CH), propargyl (-CH2C=CH) og lignende.
"Acyl" refererer seg til gruppen -C(0)R, hvor R innbefatter "Ci-C6-alkyl", "aryl", "heteroaryl", "d-Ce-alkylaryl" eller "C,-C6-alkyl heteroaryl".
"Acyloksy" refererer seg til gruppen -OC(0)R hvor R innbefatter "Ci-C6-alkyl", "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkyl heteroaryl".
"Alkoksy" refererer seg til gruppen -O-R, hvor R innbefatter "Ci-C6-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "C,-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkyl heteroaryl". Foretrukne alkoksygrupper innbefatter eksempelvis metoksy, etoksy, fenoksy og lignende.
"Alkoksykarbonyl" refererer seg til gruppen -C(0)OR, hvor R innbefatter "Ci-Cé-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkyl heteroaryl".
"Aminokarbonyl" refererer seg til gruppen -C(0)NRR', hvor hver R, R' uavhengig av hverandre innbefatter hydrogen eller Ci-C6-alkyl eller aryl eller heteroaryl eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "d-Ce-alkyl heteroaryl".
"Acylamino" refererer seg til gruppen -NR(CO)R', hvor R, R' uavhengig av hverandre er hydrogen eller "Ci-C6-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "d-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkyl heteroaryl".
"Halogen" refererer seg til fluor, klor, brom og jodatomer.
"Sulfonyl" refererer seg til gruppen "-S02-R", hvor R er valgt fra H, "aryl", "heteroaryl", "Ci-C6-alkyl", "Ci-C6-alkyl" substituert med halogener, for eksempel en -S02-CF3-gruppe, "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-aIkyl heteroaryl".
"Sulfoksy" refererer seg til gruppen "-S(0)-R", hvor R er valgt fra H, "d-C6-alkyl", "Ci-C6-alkyl" substituert med halogener, for eksempel en -S02-CF3-gruppe, "Ci-C6-alkylaryl" eller "d-C6-alkyl heteroaryl".
"Tioalkoksy" refererer seg til grupper med formelen -S-R, hvor R innbefatter "d-C6-alkyl" eller "aryl" eller "heteroaryl" eller "Ci-C6-alkylaryl" eller "Ci-C6-alkyl heteroaryl". Foretrukne tioalkoksygrupper innbefatter tiometoksy, tioetoksy og lignende.
"Substituert eller usubstituert": Hvis intet annet er begrenset av definisjonen på den individuelle substituenten, så kan de ovenfor angitte grupper som "alkyl", "alkenyl", "alkynyl", "aryl" og "heteroaryl" eventuelt være substituert med fra 1 til 5 substituenter valgt fra gruppen bestående av "Ci-C6-alkyl", "Ci-C6-alkylaryl", "Ci-C6-alkyl heteroaryl", "C2-C6-alkenyl", "C2-C6-alkynyl", primære-, sekundære-eller tertiære aminogrupper eller kvarternære ammoniumgrupper, "acyl", "acyloksy", "acylamino", "aminokarbonyl", "alkoksykarbonyl", "aryl", "heteroaryl", karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, merkapto, nitro, sulfoksy, sulfonyl, alkoksy, tioalkoksy, trihalogenmetyl og lignende. Alternativt kan nevnte substitusjon også innbefatte situasjoner hvor nærstående substituenter er gått sammen til en ring, særlig når nærstående funksjonelle substituenter inngår, og således kan for eksempel danne laktamer, laktoner, sykliske anhydrider, men også acetaler, tioacetaler, aminaler dannet ved ringlukking, for eksempel i et forsøk på å oppnå en beskyttende gruppe.
"Farmasøytisk akseptable salter" eller "komplekser" refererer seg til salter eller komplekser av de nedenfor angitte forbindelser med formel I som har beholdt sin
forønskede biologiske aktivitet. Eksempler på slike salter innbefatter, men er ikke begrenset til, syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer (for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende), og salter dannet med organiske syrer så som eddiksyre, oksalsyre, tartarsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, askorbinsyre, benzosyre, garvesyre, palmoinsyre, algininsyre, polyglutaminsyre, naftalensulfonsyre, naftalendisulfonsyre og polygalakturonsyre. Nevnte forbindelser kan også administreres som farmasøytisk akseptable kvarternærsalter av velkjent type innenfor den organiske kjemi, og dette innbefatter spesifikt kvarternære ammoniumsalter med formelen -NR,R',R"<+>Z", hvor R, R<1>, R" uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller benzyl, og Z er et motion, heri inngår klorid, bromid, jodid, -O-alkyl, toluensulfonat, metylsulfonat, sulfonat, fosfat eller karboksylat (for eksempel benzoat, succinat, acetat, glykolat, maleat, malat, fumarat, citrat, tartrat, askorbat, cinnamoat, mandeloat og difenylacetat).
"Farmasøytisk aktivt derivat" refererer seg til enhver forbindelse som ved administrering til mottakeren er i stand til direkte eller indirekte å tilveiebringe den aktivitet som her er beskrevet.
"Enantiomerisk overskudd" (ee) refererer seg til produkter som er fremstilt ved en i alt vesentlig enantiomerisk syntese, eller en syntese som innbefatter et enantioselektivt trinn, for derved å få tilveiebrakt et overskudd av en enantiomer av størrelsesorden på minst 52%. I fravær av en enantiomerisk syntese, vil det vanligvis bli fremstilt racemiske produkter som imidlertid også har den aktivitet som er angitt som JunK2 og/eller 3 inhibitorer.
Det er litt overraskende nå funnet at sulfonamidderivater med formel I er egnede farmasøytisk aktive midler, ved at de effektivt modulerer, da spesielt nedregulerer den hemmende virkningen av JNK-forbindelser, da spesielt JNK2 og/eller 3.
Forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnede farmasøytiske midler, er de hvor
Ar<1>er fenyl, eventuelt substituert med halogen, nitro, cyano, hydroksyl og Ci-Cg-alkyl, Ci-C6-alkoksy,
Ar er en tienyl- eller en furylgruppe,
X er 0 eller S,
R<1>er hydrogen eller en Ci-C6-alkylgruppe,
n er 1,
Y er piperidino- eller piperazino- eller diazepam- eller pyrrolidinogruppe substituert i 4-stillingen med en gruppe L<1>,
L<1>er valgt fra gruppen -COR<3>, NHR<3>, benzotriazol-l-yl, benzimidazol-l-yl, pyrazol substituert med en diklorfenyl eller tienyl, eller purinyl substituert med amino;
L er hydrogen;
n' er 0
R<3>er valgt fra fenyl, benzyl, naftyl, eventuelt substituert med halogen, nitro, - C(0)-OCi-C6alkyl, Ci-C6alkoksy, Ci-C6alkyl, aminosulfonyl eller Ci-C6alkylsulfonyl, eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, eller R3 er valgt fra kinolyl, tiazolyl og pyrimidinyl.
Y er et pyrolidin eller en 1,4-diazepam rest med formlene nedenfor,
hvori L 1 er valgt fra gruppen -COR 3 , NHR ^, benzotriazol-l-yl og benzimidazol-1-yl;
R<3>er valgt fra fenyl, benzyl, naftyl, eventuelt substituert med halogen nitro, -C(O)-OC1-C6alkyl, C1-C6alkoksy, C1-C6alkyl, aminosulfonyl eller Ci-C6alkylsulfonyl, eventuelt substituert med en hydroksylgruppe;
R6 hydrogen.
Ar<1>er valgt fra 4-klorfenyl, nitrofenyl, hydroksyfenyl, alkoksyfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, og X er O, R<1>er hydrogen, n er 1.
Yer
hvor (R f\ )„• L 1 og L 7er som definert ovenfor.
at R6 er H, L2 er H, L<1>er valgt fra gruppen -COR<3>, NHR<3>, benzotriazol-l-yl og benzimidazol-l-yl, pyrazol substituert med en diklorfenyl eller tienyl eller purinyl substituert med amino, med R<3>valgt fra fenyl, benzyl, naftyl, eventuelt substituert med halogen, nitro, -C(0)-OC].6alkyl, Ci.6alkoksy, Ci-6alkyl, aminosulfonyl eller Ci-6alkylsulfonyl, eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, eller R er valgt fra kinolyl, tiazolyl og pyrimidinyl.
Spesifikke eksempler på forbindelser med formel I omfatter de følgende: 4-klor-A^-[5-(piperazin-l-sulfonyl)-tiofen-2-yl-metyl]-benzamid 4-klor-N-[(5- {[4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid N-({5-[(4-benzoylpiperidin-l-yl)sulfonyl]tien-2-yl}metyl)-4-klorbenzamid 4-klor-N-[(5- {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl] benzamid
4-klor-N- [(5 - {[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(2,3,4,5,6-pentametylbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] benzamid
4-klor-N-[(5 - {[4-(fenylacetyl)-1,4-diazepan-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid
2- {1 - [(5 - {[(4-klorbenzoyl)amino]metyl} tien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl} -2H-l,2,3-benzotriazol-5-karboksylsyre
4-klor-N- [(5 - {[4-(6-klor-1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] benzamid
N-[(5-{[4-(2-amino-9H-purin-9-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-4-klorbenzamid
4-klor-N-[(5-{[4-(9H-purin-9-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid N- [(5 - {[4-(6-amino-9H-purin-9-yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-klorbenzamid
N- [(5 - {[4-( 1 H-benzimidazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-klorbenzamid
4-klor-N- {[5-( {4- [3 -propylanilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl}benzamid
4-klor-N-( { 5 - [(4- {3 -nitroanilino }piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(2-metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] benzamid
3- ({l-[(5-{ [(4-klorbenzoyl)amino]metyl} tien-2-y l)sulfonyl]piperidin-4-yl} amino)benzamid
4- klor-N-[(5-{[4-(4-kloranilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N-( { 5- [(4- {2-nitroanilino }piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)benzamid N-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)tien-2-yl]metyl}-4-klorbenzamid
N- [(5- {[4-(3 -kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 -nitrobenzamid 4-klor-N-[(5-{[4-(3-kloranilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N- [(5- {[4-(3 -metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] benzamid
4-klor-N- {[5-({4-[3 -(metylsulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl] metyl} benzamid
4-klor-N- [(5 - {[4-(3 -toluidino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid
N- [(5 - {[4-(3 -tert-butylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-klorbenzamid
4-klor-N- [(5 - {[4-(2-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] benzamid
4-klor-N- [(5- {[4-(4-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)mety 1] benzamid
N- [(5- {[4-(3 -benzylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-klorbenzamid
4-klor-N-{[5-({4-[4-(morfolin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)tien-2-yl] metyl} -4-klorbenzamid
N-({5-[(4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)-4-klorbenzamid
4-klor-N- [(5- {[4-(3 -etylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid N- {[5 -({4-[3 -(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl} -4-klorbenzamid
4-klor-N- [(5- {[4-(kinolin-5 -ylamino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] benzamid
4-klor-N-[(5-{[4-(kinolin-8-ylamino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl] benzamid
4-klor-N-( { 5- [(4- {4-nitrobenzoyl} piperazin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-y 1} mety l)benzamid
N-( {5 - [(4-benzoylpiperazin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)-4-klorbenzamid 4-klor-N-{[5-({4-[4-(dimetylamino)benzoyl]piperazin-l-yl}sulfonyl)tien-2-y 1] mety 1} benzamid
4-klor-N- [(5 - {[4-(2-fluorbenzoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)mety 1] benzamid 4-klor-N-[(5- {[4-(2,6-difluorbenzoyl)piperazin-1 -yl]sulfonyl}tien-2-yl)mety 1] benzamid
4-klor-N- [(5- {[4-(3 -fluorbenzoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N-[(5- {[4-(2-naftoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N- [(5- {[4-( 1 -naftoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid
4-klor-N-( { 5 - [(4- { 2-nitrobenzoyl} piperazin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-y 1} metyl)benzamid
4-klor-N- [(5 - {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] benzamid
4-klor-N- [(5 - {[4-(2,4,6-trifluorbenzoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] benzamid
4-klor-N- [(5 - {[4-(2,6-diklorbenzoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] benzamid
4-klor-N- [(5 - {[4-(kinolin-8-ylsulfonyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid
N- [(5 - {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl] -4-nitrobenzamid
N- [(5 - {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-nitrobenzamid
N- [(5 - {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - nitrobenzamid
N- [(5- {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-nitrobenzamid
N- [(5- {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-nitrobenzamid
3 -nitro-N- [(5 - {[4-(3 -metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 3 -nitro-N- {[5 -({4- [3 -(metylsulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl}benzamid N- {[5-( {4- [3 -(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl} -3 - nitrobenzamid 3 -nitro-N-( {5 - [(4- {3 -nitroanilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)benzamid 3 -nitro-N- [(5 - {[4-(2-metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid
yl]metyl} benzamid
3- nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]tien-2-yl}metyl)benz N-[(5-{[4-(4-kloranilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid N-[(5-{[4-(3-kloranilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid 4- nitro-N-[(5-{[4-(3-metoksyanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid
4-nitro-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid 4-nitro-N- {[5-( {4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl}benzamid
N-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)tien-2-yl]metyl}-4-nitrobenzamid
metyl3-{[l-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)metyl]-tien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-yl} amino} benzoat
3 - {[ 1 -({5- [({4-nitrobenzoyl} amino)metyl]tien-2-yl} sulfonyl)piperidin-4-yl]amino } benzamid
4-nitro-N-( {5- [(4- { 3 -nitroanilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} mety l)benzamid
4-nitro-N- [(5- {[4-(2-metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] benzamid
4-nitro-N-( {5 - [(4- { 2-nitroanilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} mety l)benzamid
N- [(5 - {[4-(4-kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-nitrobenzamid N-( {5 - [(4- { 3 - [(2-hydroksyetyl)sulfonyl] anilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl}metyl)-3-nitrobenzamid N-( { 5 - [(4-anilinopiperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)-3 -nitrobenzamid N-( {5 - [(4- {3 - [(2-hydroksyetyl)sulfonyl]anilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)-4-nitrobenzamid N-({5-[(4-anilinopiperidin-l-yl)sulfonyl]tien-2-yl}metyl)-4-nitrobenzamid 3 -nitro-N- [(5 - {[4-(2-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid
3 -nitro-N- [(5 - {[4-(4-propylanilino)piperid in-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] benzamid
N- [(5 - {[4-(3 -tert-butylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - nitrobenzamid
N- [(5- {[4-(3 -benzylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - nitrobenzamid
3 -nitro-N- {[5 -( { 4- [3 -(morfolin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl}benzamid
4-nitro-N- [(5 - {[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid
yl)metyl]benzamid
4-nitro-N-[(5- {[4-(2-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl]benzamid
4-nitro-N-[(5 - {[4-(4-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl]benzamid
N- [(5 - {[4-(3 -tert-butylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-nitrobenzamid
N- [(5 - {[4-(3 -benzylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-nitrobenzamid
N-( {5 - [(4- {3 - [(butylamino)sulfonyl]anilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)-3 -nitrobenzamid
N- [(5 - {[4-(3 -etylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 -nitrobenzamid N- [(5 - {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - nitrobenzamid
N- [(5 - {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid
N- [(5 - {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid
N- [(5 - {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]-2-hydroksybenzamid
3 -metoksy-N- [(5 - {[4-(3 -metoksyanilino)piperid in-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] benzamid 3 -metoksy-N- [(5 - {[4-(3 -propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 3 -metoksy-N- {[5 -({4- [3 -(metylsulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl}benzamid 3 -metoksy-N- {[5 -({4- [3 -(metylsulfanyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl}benzamid N-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)tien-2-yl]metyl}-3-metoksybenzamid metyl3 -({1 - [(5- {[(3 -methoksbenzoyl)amino] -metyl} tien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)-benzoat 3 -metoksy-N- [(5 - {[4-(2 -metoksy anilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] benzamid N-( {5 - [(4- { 3 -nitroanilino } piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)-3 - metoksybenzamid N-( {5 - [(4- { 2-nitroanilino }piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)-3 - metoksybenzamid N- [(5 - {[4-(3 -kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid N- [(5 - {[4-(4-kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid N-( { 5- [(4- { 3 - [(2-hydroksyetyl)sulfonyl]anilino } piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)-3 -metoksybenzamid N-( {5- [(4-anilinopiperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)-3 -metoksybenzamid N- [(5 - {[4-(2-hydroksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid 3-metoksy-N-[(5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl] benzamid 3 -metoksy-N- [(5 - {[4-(2-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 3 -metoksy-N- [(5 - {[4-(4-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid
N- [(5 - {[4-(3 -tert-butylamino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid
3 -metoksy-N- {[5 -({4- [3 -(morfolin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1 - yl}sulfonyl)tien-2-yl]metyl}benzamid
N- [(5 - {[4-(3 -benzylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid
N-( {5 - [(4- { 3 - [(butylamino)sulfonyl] anilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)-3 -metoksybenzamid
N- [(5- {[4-(3 -etylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid
N- [(5- {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] - 3,4-dihydroksybenzamid
4-klor-N- [(5 - {[4-(3 -propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} -2-furyl)metyl]benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(3 -kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} -2-furyl)metyl]benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(3 -metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} -2-furyl)metyl] benzamid
4-klor-N-{[5-( {4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperi din-1 -yl} sulfonyl)-2-furyl] metyl} benzamid
N- {[5 -({4- [3 -(metylsulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)-2-furyl]metyl} -4-klorbenzamid
4-klor-N-( { 5- [(4- { 3 -nitroanilino } piperidin-1 -yl)sulfonyl] -2-furyl} metyl)benzamid 4-klor-N-[(5- {[4-(2-metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} -2-fury l)metyl] benzamid
4-klor-N-( { 5- [(4- {2-nitroanilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl] -2-furyl} metyl)benzamid 4-klor-N-[(5- {[4-(4-kloranilino)piperidin-l -yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår bruken av sulfonamidderivater med formel I for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger og preparater for modulering, da spesielt nedreguleringen, for eksempel hemmingen av JNK-funksjonen eller signalveisassosierte lidelser, spesielt mot nervelidelser og/eller mot lidelser i immunsystemet, så vel som nevnte farmasøytiske sammensetninger og preparater som sådan. Foretrukne JNK-reaksjonsveier er JNK 1 og/eller 2 og/eller JNK3.
Som nevnt ovenfor, så er forbindelsene med formel I egnet for anvendelse som et medikament. Enkelte av forbindelsene med en ovenfor generelle formel I er blitt beskrevet før innsending av den foreliggende søknad, mens for 9 av disse er det ikke beskrevet noen medisinsk eller biologisk aktivitet. I foreliggende søknad er det således angitt både nye og et par kjente forbindelser som har den ovenfor generelle formel I og som er egnet for anvendelse ved behandling av lidelser i det autoimmunologiske systemet og i nervesystemet hos pattedyr, da spesielt mennesker. Mer spesifikt er forbindelsene med formel I, enten alene eller i form av en farmasøytisk blanding eller preparat, brukbare for modulering av JNK-reaksjonsveien, mer spesifikt for behandling eller å hindre lidelser som er assosiert med unormal ekspresjon eller aktivitet av JNK, da spesielt JNK2 og 3. Nevnte modulering innbefatter fortrinnsvis en inhibering av JNK-reaksjonsveier, da spesielt JNK2 og/eller 3. En slik unormal ekspresjon eller aktivitet for JNK kan utløses ved tallrike stimuli (for eksempel stress, blodforgiftning, oksidativt stress, cytokiner), og kan føre til en apoptose som er ute av kontroll eller til autoimmunologiske lidelser som ofte inngår i de ovennevnte lidelser og sykdomstilstander. Forbindelser med formel I kan følgelig brukes for behandlingen av lidelser ved å modulere JNK-funksjonen eller signalreaksjonsveiene. Nevnte modulering av JNK-funksjonen eller signalveiene kan innbefatte dets aktivering, men innbefatter fortrinnsvis en nedregulering og opp til inhibering av JNK-reaksjonsveiene, da spesielt JNK1 og/eller 2 og/eller JNK3. Forbindelsene med formel I kan brukes alene eller i kombinasjon med andre farmasøytiske midler, for eksempel en ytterligere JNK-modulator.
Spesifikt er forbindelsene med formel I brukbare til fremstilling av medikamenter for behandlingen eller for å hindre immuno- og/eller nerverelaterte sykdommer eller patologiske tilstander hvor inhiberingen av JNK2 eller JNK3 spiller en kritisk rolle, for eksempel som i epilepsi; nevrodegenererende lidelser så som Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom; retinale sykdommer; skade på ryggmargen; hodetraume; autoimmunologiske sykdommer som innbefatter multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), reumatisk artritt; astma; septisk sjokk; avstøtning av transplanterte organer; cancere så som brystcancer, kolorektal eller pancreatiske cancere foruten kardiovaskulære sykdommer så som slag, cerebral ischemi, arteriosklerose, myokardialt infarkt og myokardial reperfusj onsskade.
Meget overraskende er det funnet at forbindelsene med formel I har en betydelig aktivitet som inhibitorer av JNK2 og 3. Ifølge en foretrukket utførelse er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i alt vesentlig inaktive i forbindelse med to ytterligere apoptosemodulerende enzymer, det vil si p38 og/eller ERK2, som hører til samme gruppe som JNK2 og 3. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse gir derfor mulighet til selektivt å modulere JNK-reaksjonsveien, og da spesielt å behandle lidelser som står i forhold til JNK-reaksjonsveiene, mens de i alt vesentlig er ineffektive med hensyn til andre mål som nevnte p38 og ERK2, slik at de kan betraktes som selektive inhibitorer. Dette er av betydelig signifikans ettersom disse beslektede enzymer inngår i forskjellige lidelser, slik at for behandlingen av en distinkt lidelse er det ønskelig å kunne anvende et tilsvarende selektivt medikament.
Som nevnt tidligere, har foreliggende søkere overraskende funnet at i forbindelse med de farmasøytisk aktive sulfonamidderivater med formel I, så var ingenting kjent med hensyn til bruken av småmolekylære kjemiske forbindelser som inhibitorer av JNK-kinasereaksjonsveien.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår således nye sulfonamidderivater med formel I, det vil si de sulfonamidderivater med formel I som tidligere ikke er blitt beskrevet. Totalt er 9 forbindelser blitt beskrevet av CEREP-kompaniet (www.cerep.fr) ettersom disse er nevnt i kompaniets katalog, dog uten noen medisinsk indikasjon.
Forbindelsene med formel I som er beskrevet av CEREP-kompaniet er generelt bare de hvor Ar<1>er 4-klorfenyl og X er O og R<1>er H, Ar2 er en tienylgruppe, mens Y er piperazino-, en 3-metylpiperazino-, en piperazino-3,5-dion- eller en piperidinogruppe som er substituert på følgende måte: hvor Y er en piperazinogruppe, så er L<1>difenylmetyl, benzo[l,3]dioksol-5-yl- metyl, 4-metoksyfenyl, 2-hydroksyetyl, metylgruppe, 4-klorfenylmetyl,
hvor Y er en 3-metylpiperazino, så er L<1>4-klorfenylmetyl,
hvor Y er en piperazino-3,5-diongruppe, så er L<1>2-fenyletyl, og
hvor Y er en piperidinogruppe, så er L<1>H og L2 er 2-hydroksyetyl.
Forbindelser med formel I som tidligere er blitt beskrevet sammen med en medisinsk indikasjon, er de hvor: Y er en piperidino- eller pyrrolidinogruppe substituert i p-stillingen på nevnte sulfonamidnitrogenatom med en R<6>= benzo[5,6]syklohepta[l,2b]pyridin, eller en benzo[5,6]syklohept(3,4)en[l,2b]pyridin, hvor Ar<1>er fenyl, Ar2 er tienyl, X er oksygen, R<1>er hydrogen;L<1>og L2 er H og n er 1 for behandling av oppformerende sykdommer (WO 96/30017). • X er oksygen, R<1>er hydrogen mens n er 1, og hvor Y er en piperazinogruppe, hvor L<1>er en substituent som inkluderer en fenylgruppe som imperativt er substituert med gruppen -C(=NH)-NH.2 (benzamidin) eller en beskyttet form av denne, og som er angitt at kan brukes som faktor XA-inhibitorer (WO 99/16751). • To ytterligere forbindelser er videre beskrevet i WO 97/45403 (det vil si 2-{[2-(benzoylaminometyl)-tiofen] -5 -sulfonyl} -1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylsyklopent[f]isoindol-6-amin som selektivt dopamin D3-ligand) og i WO 97/30992 (det vil si N-[[5-[[7-cyano-l,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-3 -(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-yl] sulfonyl] -2-tienyl]metyl]benzamid og dets hydroklorid, som kan brukes for å hemme farnesy 1-proteintransferase). • Endelig er forbindelser med formel I hvor X er oksygen og Y er en 4-8-leddet mettet syklisk alkylgruppe med fra 1 til 2 nitrogenatomer, og hvor Y imperativt er substituert med en amidogruppe (C=0)N(R,R') i alfastillingen på sulfonamidnitrogenatomet, beskrevet i WO 98/53814. Det er nevnt at slike forbindelser kan brukes for å hemme celletilfesting.
De fullstendig nye sulfonamidderivatene er således de som er angitt nedenfor ved formel I, og hvorfra de ovenfor identifiserte kjente forbindelser er utelukket.
Det er videre en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av de nye sulfonamidderivatene med formel I som angitt ovenfor.
Sulfonamidderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsforbindelser ved å bruke de følgende generelle fremgangsmåter og prosedyrer.
Det er underforstått at hvor det er angitt typiske eller foretrukne eksperimentelle betingelser (for eksempel reaksjonstemperaturer, tidsrom, mol med hensyn til reagenser, løsemidler etc), så kan også andre eksperimentelle betingelser enn de som er nevnt kunne brukes. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med spesielle reaktanter og løsemidler, men slike betingelser kan lett bestemmes av en kjemiker ved rutinemessige optimaliseringsmetoder.
I en foretrukket syntesemetode blir sulfonamidderivater ifølge oppfinnelsen fremstilt ved først å koble et amin med formel II:
hvor Ar<2>og R<1>er som definert ovenfor, med et acylklorid med formel III: hvor Ar<1>er som definert ovenfor, noe som gir et amid med formel IV:
Aminer med formel II er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved vanlig kjente fremgangsmåter. Foretrukne aminer som utgangsforbindelser innbefatter tien-2-yl-metylamin, furan-2-yl-metylamin, pyridyl-2-ylmetylamin og lignende. Acylkloridene med formel III er også kommersielt tilgjengelige eller tidligere beskrevne forbindelser. Foretrukne acylklorider innbefatter 4-klorbenzoylklorid, 4-fluorbenzoylklorid, 4-trifluormetylbenzoylklorid og lignende. Hvis de ikke er kjente, kan syrehalogenidet fremstilles ved å reagere den tilsvarende karboksylsyren med et uorganisk syrehalogenid, for eksempel tionylklorid, fosfortriklorid eller oksalylklorid under vanlig kjente betingelser.
Generelt vil denne reaksjonen kunne utføres ved å bruke fra 1 til 5 molekvi val enter av det uorganiske syrehalogenidet eller oksalylkloridet, enten i ren form eller i et inert løsemiddel, så som karbontetraklorid, ved temperaturer fra 0°C til 80°C i tidsrom fra 1 til 48 timer. Som katalysatorer kan også Af,Af-dimetylformamid brukes i denne reaksjonen.
Når et acylhalogenid brukes i koblingsreaksjonen, blir det typisk reagert med amin II i nærvær av en egnet base for å absorbere den syren som utvikles under reaksjonen. Egnede baser innbefatter for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin, Af-metylmorfolin og lignende. Alternativt kan et overskudd av amin II brukes for å absorbere den syren som utvikles under reaksjonen.
Alternativt kan karboksyl syren av forbindelse III brukes i koblingsreaksjonen. Karboksyl syren av III er vanligvis en kommersielt tilgjengelig reagens eller kan fremstilles ved vanlige kjente fremgangsmåter.
Koblingsreaksjonen med karboksylsyren av III (det vil si acylkloridet) kan utføres ved å bruke vanlige kjente koblingsreagenser, for eksempel karbodiimider så som disykloheksylkarbodiimid, N-(3 -dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid eller andre fremmende midler så som JV,JV-karbonyl-diimidazol eller PyBOP. Denne reaksjonen kan utføres med eller uten bruk av velkjente additiver så som N-hydroksysuccinimid, 1-hydroksybenzotriazol etc, som er kjent for å lette koblingen av karboksylsyrer og aminer.
Koblingsreaksjonen hvor det anvendes enten syrehalogenid III eller dets karboksylsyre, utføres fortrinnsvis ved temperaturer fra 0 til 6°C i tidsrom fra 1 til 24 timer. Typisk vil reaksjonen bli utført i et inert aprotisk polart løsemiddel så som N,N-dimetylformamid, diklormetan, kloroform, acetonitril, tetrahydrofuran og lignende, ved å bruke fra 1 til 5 molekvivalenter av aminet basert på karboksylsyren eller dets syrehalogenid. Etter at reaksjonen er ferdig, kan karboksamidet med IV innvinnes på vanlig kjent måte, for eksempel ved utfelling, kromatografi, filtrering, destillasjon og lignende.
Sulfonylkloridene med formel V som er nødvendige for fremstillingen av sulfonylpipderinene eller -piperazinene med formel I, kan fremstilles ved å bruke vanlige kjente sulfoneringsmetoder.
En foretrukket sulfoneringsreagens for bruk i denne reaksjonen er klorsulfonsyre. Typisk vil sulfoneringsreaksjonen bli utført ved å behandle karboksamidet med formel IV fra 5 til 10 molekvivalenter av sulfoneringsmiddelet i et inert løsemiddel, for eksempel diklormetan, ved temperaturer fra -70 til +50°C. Fortrinnsvis blir tilsettingen av klorsulfonsyre utført ved -70°C, noe som fører til dannelsen av den intermediære sulfonsyren. Ved å øke temperaturen til 20°C, vil det skje en dannelse av sulfonylkloridet med formel V.
Ifølge en ytterligere foretrukket fremgangsmåte for fremstilling, da spesielt i de tilfeller hvor den ovennevnte fremgangsmåten som fører til en preliminær syntese av sulfonylkloridet med formel V ikke lar seg anvende, kan sulfonylpiperidinet og piperaziner ifølge oppfinnelsen fremstilles ved følgende trinn: • Beskyttelse av aminfunksjonen i forbindelser med formel II; • Klorsulfonylering av den aromatiske gruppen; • Dannelse av sulfonamidfunksjonen; • Avbeskyttelse av den beskyttende gruppen;
• Acylering av det ovennevnte utviklede frie aminet.
Aminer med formel II kan beskyttes ved hjelp av en egnet beskyttende gruppe for en amingruppe, noe som gir mellomproduktet med formel VI, hvor P betegner den beskyttende gruppen.
Tallrike beskyttende grupper P for aminfunksjonen så vel som deres innføring og fjerning, er godt beskrevet i T.W. Greene og G.M. Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 3. utgave, Wiley, New York, 1998, og de referanser som der er angitt. Det er foretrukket å bruke beskyttende grupper som er syre- og basestabile og som ytterligere kan fjernes ved å bruke metallovergangskomplekser så som palladiumkomplekser, for eksempel allylkarbamatgruppen (Alloc) eller N,N'-bisallylgruppen. Andre foretrukne beskyttende grupper er maleimidgruppen som er stabil innenfor alle de her beskrevne eksperimentelle betingelser.
Innføringen av nevnte grupper kan utføres ved å reagere det tilsvarende bisallylkarbonatanhydridet eller allylbromidet eller maleinsyreanhydridet i nærvær av en base så som trietylamin, diisopropyletylamin, A^-metylmorfolin og lignende, i et aprotisk løsemiddel så som N,N-dimetylformamid, diklormetan, kloroform, acetonitril, tetrahydrofuran og lignende ved temperaturer fra ca 0 til ca 80°C.
Forbindelser med formel VI kan så sulfoneres ved å bruke vanlige milde sulfoneringsmetoder som gjør det mulig å fremstille et sulfonylklorid med formel
VII.
Typisk vil det beskyttede amin VI behandles med en base så som n-butyllitium eller tert-butyllitium i en inert atmosfære, i et polart aprotisk løsemiddel så som tetrahydrofuran, eter eller dioksan, ved en temperatur fra -70 til 0°C i tidsrom fra 15 minutter til 4 timer. Det således dannede anionet kan så behandles med SO2CI2eller fortrinnsvis SO2ved å boble gassen inn i reaksjonsblandingen ved en temperatur fra -70 til +20°C i et tidsrom fra 5 minutter til 1 time. Det fremstilte sulfonatet kan så transformeres " in situ" til sulfonylkloridet med formel VII ved at det kontaktes Af-klorsuccinimid ved temperaturer fra 0 til 70°C.
Sulfonamidderivatene med formel I kan så fremstilles av de tilsvarende ovennevnte sulfonylkloridene V eller VII ved en reaksjon med et tilsvarende syklisk amin, for eksempel enten via et piperazin- eller piperidinderivat med de generelle formler VIII eller IX
eller et pyrrolidin, et azepan eller et 1,4-diazepan med de nedenforstående formler
hvor R , n, L<1>og L2 er som definert ovenfor.
De ovenfor angitte sykliske aminer, da spesielt de med formlene VIII eller IX, er enten kommersielt tilgjengelige forbindelser, eller de kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Typisk kan piperaziner av type VIII fremstilles ved å bruke vanlige kjente fremgangsmåter innenfor den organiske kjemi.
For L 1 og/eller L 9= aryl, er egnede fremgangsmåter for fremstilling beskrevet i Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8487-8488 og de referanser som er angitt der.
For L<1>og/eller L2 = aryl C1-C6alkyl, er en ytterligere foretrukket fremgangsmåte å reagere de tilsvarende piperazin eller mono-JV-beskyttede piperazin med forbindelser med formel X
hvor X er Cl, Br, I, OTs, OMs.
Reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av en base så som trietylamin, diisopropyletylamin, kaliumkarbonat og lignende, i et løsemiddel som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, etanol, acetonitril, ved temperaturer fra mellom 0 og 100°C.
For L' og/eller 1</>= -C(S)-, så er en ytterligere foretrukket fremgangsmåte omdannelse av forbindelser av type XI med Lawessons reagens, noe som muliggjør transformeringen av et amid til en tioamidgruppe som beskrevet i Bull. Soc. Chim. Belgium, 1978, 87, 229.
Sulfonamidene med formel I fremstilles lett ved å kontakte sulfonylkloridene V med et amin med formel VIII i nærvær av en egnet base for å absorbere den syre som utvikles under reaksjonen. Egnede baser innbefatter for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin og lignende. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et løsemiddel så som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, etanol, acetonitril etc, ved temperaturer fra ca 0 til 100°C.
Alternativt kan sulfonamidderivatene med formel I lett fremstilles fra det
tilsvarende sulfonylklorid V eller VII ved en reaksjon med et piperidin med formel IX. Piperidiner med formel IX er enten kommersielt tilgjengelige forbindelser eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Typisk kan piperidiner av type IX fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter innenfor den organiske kjemi,
for eksempel av den type som er beskrevet i J. Pharm. Sei. 1972, 61, 1316; J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1297, US 5106983, WO/9113872 og WO/9606609.
Foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av piperidiner med formel IX er de følgende: For L<1>= H og L<2>= (CH.2)n-aryl, hvor n = 0, 1 eller 2; addering av en organometallisk forbindelse som Ar<3>(CH2)„Li eller Ar<3>(CH2)„MgBr på et monobeskyttet 4-piperidon fulgt av en reduksjon av den dannede dobbeltbinding, noe som muliggjør dannelsen av forbindelser av type IX.
For L = -NR-(CH2)n-aryl, hvor n = 0, 1 eller 2, en foretrukket fremgangsmåte er den reduktive amineringen av 4-piperidon med aminer av type aryl-(CH)„-NR-H.
En ytterligere foretrukket fremgangsmåte i de tilfeller hvor n = 0, er en "Mitsunobu-type" kobling mellom et aktivert anilin av type XII med et mono-N-beskyttet 4-piperidol som beskrevet i Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374.
Avbeskyttelsen av sulfaminogruppen utføres ved å bruke tiofenol i nærvær av kaliumkarbonat.
ForL2=-NR<3>'C(0)R<3>, -NR<3>'C(0)NR3'R<3>, NR<3>'S02-R3, en foretrukket fremgangsmåte for syntese av forbindelser med formel IX, er reaksjonen mellom det kommersielt tilgjengelige N-BOC-4-aminopiperidinet med de respektive acylklorider, isocyanater og sulfonylklorid under klassiske betingelser som er velkjente innenfor den organiske kjemi.
Når L<2>= -CO-aryl, så kan forbindelser med formel IX lett fremstilles ved å kontakte velkjente aromatiske eller heteroaromatiske ringer med mellomproduktet av type XIII
i nærvær av en Lewissyre, for eksempel aluminiumtriklorid eller titantetraklorid, i et polart aprotisk løsemiddel så som diklormetan. Mellomproduktet XIII kan lett fremstilles ved først å acetylere piperid-4-yl karboksylsyre, og den påfølgende dannelsen av acylkloridet ved behandling med tionylklorid.
Sulfonamidene med formel I kan lett fremstilles ved å kontakte sulfonylkloridet V med et amin med formel IX i nærvær av en egnet base for nøytralisering av den syren som utvikles under reaksjonen. Egnede baser innbefatter for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin og lignende. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et løsemiddel som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, etanol, acetonitril etc, ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Sulfonamidene med formel XIV kan lett fremstilles ved å kontakte sulfonylkloridet VII med et amin med formel VIII eller IX i nærvær av en egnet base for å nøytralisere den syren som utvikles under reaksjonen. Egnede baser innbefatter for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin og lignende. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et løsemiddel som er N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, etanol, acetonitril ved temperaturer mellom 0 og 100°C. Bruken av et sulfonylklorid av type VII fører til aminer som må avbeskyttes ved hjelp av kjente fremgangsmåter, noe som gir aminet med formel
XIV
hvor R 1 , Ar 0, Y og n er som definert ovenfor.
Derivater av type XIV kan så acyleres ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet for fremstillingen av amider ved å kondensere aminer med syreklorider eller karboksylsyrer, som i foretrukne betingelser som er beskrevet ovenfor, og som fører til forbindelser med formel 1.1 forbindelse med forbindelser med formel I hvor Y representerer et piperazinderivat, så vil en alternativ fremgangsmåte være en kondensering av et piperazinderivat med formel XV
med elektrofiler L<1>som kan velges avhengig av type av L<1>(se ovenfor med hensyn til definisjonen av L i og L " y). Fremgangsmåter for å gjennomføre disse typer av kondensering er velkjente, og er godt beskrevet med hensyn til synteser av N-substituerte piperazinderivater.
Hvis de ovenfor angitte generelle syntesemetoder ikke lar seg anvende for å fremstille forbindelser med formel I, så er det mulig å bruke egnede syntesemetoder av den type som er kjent fra den organiske kjemi. For eksempel nå At er fenyl, er det mulig å starte det kommersielt tilgjengelige 4-cyanofenylsulfonylkloridet og anvende vanlige kjente fremgangsmåter for å nå sulfonamidderivater med formel I.
Et endelig aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår bruken av forbindelser med formel I for moduleringen av JNK-funksjonen, eller signalreaksjonsveiene, ved å bruke nevnte forbindelser for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger eller preparater for å modulere JNK-reaksjonsveien, så vel som preparater som inneholder de aktive forbindelser med formel I. Nevnte modulering av JNK-reaksjons veien anses som en egnet fremgangsmåte for behandling av forskjellige lidelser og sykdommer. Når de anvendes som farmasøytika, vil de foreliggende sulfonamidderivater ifølge foreliggende oppfinnelse typisk administreres i form av en farmasøytisk sammensetning eller preparat. Slike farmasøytiske sammensetninger eller preparater som inneholder en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, inngår således i foreliggende oppfinnelse. En fagperson vil være oppmerksom på at en rekke forskjellige bærere og fortynningsmidler er egnede for å fremstille et farmasøytisk preparat eller en sammensetning. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser for bruk som et medikament. Mer spesielt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel I for bruke som JNK-inhibitor, da spesielt JNK2 og JNK3, for behandling av lidelser i immunsystemet så vel som i nervesystemet hos pattedyr, da spesielt hos mennesker, enten alene eller i kombinasjon med andre medikamenter.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med vanlige anvendte adj uvanter, bærere eller fortynningsmidler kan opparbeides i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoseringer, og slike former kan for eksempel være faste i form av tabletter eller fylte kapsler, eller væsker så som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, safter eller kapsler fylt med samme, alle for oral bruk, eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteral (heri inngår subkutan bruk). Slike farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoseringsformer kan innbefatte bestanddeler i vanlige kjente mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og en slik enhetsdoseform kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel som er forenlig med den påtenkte daglige dose som skal anvendes.
Når de anvendes som farmasøytika, så vil sulfonamidderivatene ifølge oppfinnelsen vanligvis administreres i form av et farmasøytisk preparat eller en sammensetning. Slike preparater eller sammensetninger kan fremstilles på velkjent måte og vil innbefatte minst én aktiv forbindelse. Vanligvis vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert i en farmasøytisk effektiv mengde. Mengden av forbindelsen som skal administreres vil vanligvis bestemmes av en lege på bakgrunn av relevante betraktninger så som den tilstand som skal behandles, valgt administrasjonsvei, den forbindelse som administreres, alder, vekt og reaksjon hos den individuelle pasienten, foruten graden av pasientens symptomer og lignende.
De farmasøytiske sammensetningene og preparatene ifølge oppfinnelsen kan administreres på en rekke forskjellige måter, for eksempel oralt, rektalt, transdermalt, subkutant, intravenøst, intramuskulært og intranasalt. Avhengig av den påtenkte tilførselsveien, vil forbindelsene fortrinnsvis bli opparbeidet som enten injiserbare eller orale preparater. Sammensetningene eller preparatene for oral administrering kan være i form av større volumer, flytende løsninger, suspensjoner eller pulvere. Mer vanlig vil imidlertid preparatene eller sammensetningene være tilstede i enhetsdoseringsform for derved å lette en nøyaktig dosering. Begrepet "enhetsdoseform" refererer seg til fysisk diskrete enheter som er egnet som enhetsdoser for mennesker og andre pattedyr, og hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddelen beregnet slik at den frembringer den forønskede terapeutiske effekten, i assosiasjon med et egnet farmasøytisk fortynningsmiddel. Typiske enhetsdoseformer innbefatter på forhånd fylte og på forhånd oppmålte ampuller eller sprøyter med flytende sammensetninger, eller pipper, tabletter, kapsler eller lignende i forbindelse med faste preparater. I slike sammensetninger og preparater vil sulfonamidforbindelsen vanligvis utgjøre en mindre komponent (fra ca 0,1 til ca 50 vekt%, fortrinnsvis fra 1 til ca 40 vekt%), mens den gjenværende delen er forskjellige bærere og andre prosesshjelpemidler som er gunstige for fremstilling av den forønskede doseringsform.
Flytende former som er egnet for oral administrering innbefatter egnede vandige eller ikke-vandige væsker med buffere, suspenderende og dispenserende midler, fargestoffer, smaksstoffer og lignende. Faste former kan for eksempel innbefatte enhver av de følgende bestanddeler eller forbindelser av tilsvarende type: Et bindemiddel så som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragakant eller gelatin; et fortynningsmiddel så som stivelse eller laktose, et nedbrytningsmiddel som for eksempel algininsyre, Primogel eller maisstivelse; et smøremiddel så som magnesiumstearat; et glidemiddel som kolloidal silisiumdioksid; et søtningsstoff så som sukrose eller sakkarin; eller et smaksstoff så som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak.
Injiserbare sammensetninger er typisk basert på injiserbare sterile saltløsninger eller fosfatbufrede saltløsninger eller andre injiserbare bærere av velkjent type. Som nevnt ovenfor, så vil sulfonamidforbindelsen med formel I i slike preparater vanligvis utgjøre en mindre komponent, vanligvis mellom 0,05 og 10 vekt%, hvor resten er den injiserbare bæreren og lignende tilsetningsstoffer.
De ovenfor angitte komponenter for oralt administrerbare eller injiserbare preparater er kun ment å være representative eksempler. Ytterligere komponenter og tilsetningsstoffer så vel som bearbeidingsteknikker og lignende er angitt i del 8 av Remingtor<i>s Pharmaceutical Sciences, 17. utgave, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, som her inngår som referanse. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i former for forsinket og langvarig frigjøring, eller fra tilførselssystemer for langvarig frigjøring av medisinsk aktive forbindelser. En beskrivelse av representative stoffer eller midler i så henseende kan også finnes i Remington' s Pharmaceutical Sciences.
I det følgende vil oppfinnelsens område illustreres ved hjelp av enkelte eksempler som dog ikke må anses å være en begrensning av oppfinnelsen.
Eksempler
Protokoll nr. 1
Eksempel 1: Fremstilling av 4- klor- JV-[ 5-( piperazin- l- sulfonyl')- tiofen- 2- vlmetvll-benzamid 1
4- kIor- A^- tiofen- 2- vlmetvl- benzamid la
En løsning av 4-klorbenzoylklorid (0,114 mol) i 50 ml tørr metylenklorid ble i løpet av 30 minutter tilsatt en rørt løsning av 2-aminometyl-tiofen (0,137 mol) og
Pr2NEt (0,25 mol) i 200 ml metylenklorid ved 0°C. Et hvitt stoff dannet seg, og reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 1 time. Blandingen ble fortynnet med 200 ml metylenklorid, vasket to ganger med vandig HC1 (0,1 N) og tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av løsemidlene ga 28 g (98%) av tittelbenzamidet som et hvitt fast stoff: smeltepunkt 153-154°C, 'H NMR (CDC13) 8 7,9 (d, J= 8,67 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 3,77, 1,13 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 5,27 Hz, 1H), 7,16 (dd, J= 3,39, 5,27 Hz, 1H), 6,62 (br d, 1H), 4,98 (d, J= 5,65 Hz, 2H). 5 -(([ 1 -( 4- klorfenvl)- metanovl] - amino} - metyD- tiofen- 2- sulfonylklorid 1 b Klorsulfonsyre (20,1 ml, 198 mmol) i 80 ml metylenklorid ble dråpevis tilsatt en løsning av la (10 g, 40 mmol) i 500 ml metylenklorid ved -80°C. Blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt over is og raskt ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet til tørrhet, og dette 8,8g (63%) av det forønskede sulfonylkloridet lb; smeltepunkt 133-135°C,
'H NMR (DMSO-rftf) 8 9,21 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,67 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 8,67 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 3,39 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 3,39 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 3,77 Hz, 2H).
4- klor- jV- r5-( piperazin- 1 - sulfonvlVtiofen- 2- ylmetyll- benzamid lc En løsning av lb (1 g, 2,9 mmol) i 0,5 ml DMF og 2 ml metylenklorid ble langsomt ved 0°C tilsatt piperazin (985 mg, 11,4 mmol) i 11 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer samtidig som det skjedde en oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble så vasket med mettet NaCHC<3og tørket over magnesiumsulfat. Etter fordamping av løsemiddelet ble det isolert 1,76 g (62%) av lc.<!>H NMR (DMSO-</tf) 8 9,38 (t, J= 5,27 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,67 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 8,67 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 3,77 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 4,67 (d, J= 6,03 Hz, 2H), 2,66-2,84 (m, 8H).
Eksempel 2: Fremstilling av 4- klor- N- l5-[ 4-( 3- trifluormetansulfonvlfenvlamino)-piperidin- 1 - sulfonyl] - tiofen- 2- ylmetyl I - benzamid 2
En rørt løsning av 4-((3-trifluormetansulfonyl)-fenylamino)-piperidin (580 mg, 1,88 mmol) og iPr2NEt (1,46 |xl, 8,6 mmol) i 250 ml metylenklorid ble tilsatt lb (600 mg, 1,71 mmol) i DMF/CH2C12(1:3,15 ml). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen vasket med 0,1 N saltsyre og mettet NaCl-løsning og så tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fordampet, og resten ble filtrert gjennom silikagel ved å bruke sykloheksan/etylacetat 1:1 som elueringsmiddel. 2 ble isolert som et hvitt fast stoff (840 mg, 79%), smeltepunkt: 198-199°C.<l>H NMR (DMSO- d6) 8 9,38 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,45-7,33 )m, 4H), 7,28 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,00 (s, b, Hz, 1H), 3,71 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,32 (s, b, 1H), 2,62 (dd, J= 12,1 Hz, 2,26 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 13,56 Hz, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H). M/Z APCI: 622,2 (M+l), 620,1 (m-l). C24H23CIF3N3O5S3. Beregnet: C: 46,34%, H: 3,73%, N: 6,75%. Funnet: C: 46,05%, H: 3,84%, N: 6,69%.
Alternativt kan 2 syntetiseres i en parallelløsningsfasemetode.
I et 4 ml Alltech<®->rør ble 1 ekvivalent amin ristet med polymerbundet NMM (4 ekvivalenter) i 1,2 ml CH2C12/DMF. Etter 15 minutter ble 1 ml av en lagerløsning av lb i CH2C12/DMF (1,2 ekvivalenter) tilsatt, og reaksjonssuspensjonen ble ristet. Etter 3 timer ble 0,4 ekvivalenter av aminometyl Merryfield-harpiks tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ristet over natten. Løsningen ble frafiltrert, og harpiksen vasket tre ganger med metylenklorid, hvoretter løsemidlene ble fordampet ved middels temperatur i en Savant Speed Vac<®>Plus vakuumsentrifuge i 1 time.
De følgende forbindelser ble fremstilt på en parallell måte til de som er beskrevet i de ovenfor angitte eksempler.
Den følgende tabell gir HPLC-data og massespektroskopidata for de angitte eksempler 1 og 2.
Eksempel 91: Fremstillin<g>av N-[( 5-{ r4- nH- 1. 2. 3- benzotriazol- l- vDpiperidin- l-yll sulfonyl} tien- 2- vDmetvll - 4- klorbenzamid 91
4- H//- 1, 2, 3- benzotriazol- 1- vDpiperidinium trifluoracetat. 91a
En løsning av Boc-4-hydroksy-piperidin (201 mg, 1 mmol), benzotriazol (238 mg, 2 mmol) og trifenylfosfin (523 mg, 2 mmol) i 15 ml THF ble tilsatt en løsning av dietylazodikarboksylat (326 fil, 2 mmol) i 10 ml THF. Den gule løsningen ble rørt over natten, løsemiddelet ble fordampet til tørrhet, og den urene resten ble eluert på silikagel (etylacetat/sykloheksan 7:3). De fraksjoner som inneholdt 1- og 2-regioisomerene ble isolert.
Fraksjon 1 inneholdt 2-benzotriazol-piperidinisomeren (250 mg, 82%). 'H NMR (CDC13) 57,84 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,90 (kvint, J= 6,8 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 1,68 (s, 9H). M/Z APCI: 303,2 (M+l), 247 (M-Wyl+1), 203 (M-Boc+1).
Fraksjon 2 inneholdt 1-benzotriazol-piperidinisomeren (50 mg, 16%):<]>H NMR (CDCI3) 58,06 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,92 (d, ./ = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 8,3 Hz), 7,42 (t, J= 8,3 Hz), 5,25 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 4H), 1,66 (s, 9H). M/Z APCI: 303,2 (M+l), 247 (M-Wyl+1), 203 (M-Boc+1).
Fraksjon 1 (250 mg, 0,82 mmol) ble løst i 5 ml metylenklorid. 1 ml TFA ble dråpevis tilsatt og løsningen ble rørt i 3 timer. Løsemidlene ble fordampet til tørrhet, og den oljeaktige resten ble utfelt med dietyleter, og dette ga 240 mg (95%) av 91a: 'H NMR (DMSO-rf*) 59,10 (b, m, 1H), 8,72 (b, m, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J= 8,3 Hz), 7,40 (t, J= 8,3 Hz), 5,25 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 4H), M/Z APCI: 203,2 (M+l).
N- IY5- fT4-( 1H- 1. 2. 3 - benzotriazol- 1 - vnpiperidin- 1 - vil sulfonyl) tien- 2- vnmetvll - 4-klorbenzamid 91 91 ble syntetisert ved å følge den protokoll som ble angitt for syntesen av 2. Etter flashkromatografi ble hovedfraksjonen utkrystallisert fra C^Ch/sykloheksan. Isolert utbytte: 3,1 g (71%), smeltepunkt: 174-175°C.<J>H NMR (DMSO-</tf) 59,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d,V = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,52 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 3,77 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,70 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,78 (d, J= 10,6 Hz, 2H), 2,80-2,64 (m, 2H), 2,34-2,17 (m, 4H). M/Z APCI: 516,2 (M+l), 514,1 (M-l). C23H22CIN5O3S2. Beregnet: C: 53,53%, H: 4,30%, N: 13,57%. Funnet: C: 52,74%, H: 4,29%, N: 13,26%.
Alternativt kan 91 syntetiseres i en fremgangsmåte med såkalt parallelløsningsfase ved å bruke den protokoll som er anvendt for 2.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i de ovenfor angitte eksempler.
Den følgende tabell gir HPLC-data og massespektroskopidata for de angitte eksempler.
Eksempel 110: Fremstilling av 4- klor- N-( r5-(( 4- r3- propvlanilino] piperidin- l-yl I sulfonvl') tien- 2- vll metyl I benzamid 110
4-(3-propylanilino)piperidintrifluoracetatsalt, 110b
Boc-piperidin-4-on (2,5 g, 12,5 mmol) og 3-propylanilinhydroklorid (2,15 g, 12,5 mmol) og 2,1 ml DIEA ble rørt i 15 ml DCE i 1 time. Denne løsningen ble tilsatt eddiksyre (750 ul, 12,5 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (3,72 g, 17,6 mmol), og løsningen ble rørt over natten under Argon. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og tilsatt 12 ml NaOH (2 N) (pH 9-10). Den organiske fasen ble vasket to ganger med saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å bruke petroleter/etylacetat 7:1 som elueringsmiddel. 3,7 g (94%) av rent 110a ble isolert som et fargeløst fast stoff.<!>H NMR (DMSO-^) 56,93 (t, J= 7, 7 Hz, 2H), 6,31-6,39 (m, 3H), 5,31 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,84 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,39 (t, J= 7, 7 Hz, 2H), 1,84 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,20 (m, 2H), 0,86 (t, J= 7,3 Hz, 3H), M/Z ESI: 319,2 (M+l).
110a (1,5 g, 4,71 mmol) ble løst i 20 ml CH2C12. 5 ml TFA ble dråpevis tilsatt og løsningen ble rørt i 3 timer. Løsemidlene ble fordampet til tørrhet, og den oljeaktige resten ble utfelt med dietyleter, noe som ga 1,45 g(92%) av 110b. 'H NMR (DMSO-rfff) 58,59 (m, 2H), 7,00 (t, J= 7, 7 Hz, 1H), 6,44-6,50 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,42 (t, J= 7, 7 Hz, 2H), 2,00 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 1,57-1,47 (m, 4H), 0,87 (t, J= 7,3 Hz, 3H), M/Z ESI: 219,2 (M+l).
4- klor- N- {[ 5 -({ 4- [ 3 - propylanilinolpiperidin- 1 - yl} sulfonyl) tien- 2-<y>llmetvllbenzamid 110
110 ble syntetisert ved hjelp av den fremgangsmåten som er angitt for syntesen av 2. Etter flashkromatografi ble hovedfraksj onene utkrystallisert fra CH2Cl2/sykloheksan. Isolert utbytte: 430 mg (56%), smeltepunkt 169-170°C. 'H
NMR (DMSCWtf) 59,36 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,49-6,42 (m, 3H), 5,33 (d, J= 7, 9 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,55 (t, J= 10,5 Hz, 2H), 2,36 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,56-1,37 (m, 4H), 0,84 (t, J= 7,3 Hz, 3H). M/Z APCI: 532,2 (M+l), 530,1 (M-l). C26H3oClN303S2. Beregnet: C: 58,70%, H: 5,68%, N: 7,90%. Funnet: C: 58,55%, H: 5,67%, N: 7,93%.
Alternativt kan 110 syntetiseres i en parallelløsningsfasemetode:
I et 4 ml Alltech -rør ble 1 ekvivalent piperidintrifluoracetatsalt ristet med polymerbundet NMM (4 ekvivalenter) i 1,2 ml CH2C12/DMF. Etter 15 minutter ble det tilsatt 1 ml av en lagerløsning av lb i CH2CI2/DMF (1,2 ekvivalenter), og reaksjonssuspensjonen ble ristet. Etter 3 timer ble det tilsatt 0,4 ekvivalenter aminometyl Merryfield-harpiks, og reaksjonsblandingen ble ristet over natten. Av og til ble gjenværende amin fjernet med polymerbundet isocyanat (0,2 ekvivalenter). Suspensjonen ble igjen ristet i 1 time. Løsningen ble frafiltrer, og harpiksene ble vasket tre ganger med metylenklorid, hvoretter løsemidlene ble fordampet ved middels temperatur i en Svant Speed Vac<®>Plus vakuumsentrifuge i 1 time.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i de foregående eksempler.
Den følgende tabell gir HPLC-data og massespektroskopidata for de angitte eksempler.
Eksempel 158: Fremstilling av 4- klor- N-[( 5-{[ 4-( 3- propylfenoksv) piperidin- l-vl] sulfonyl > tien- 2- yDmetyl] benzamid 158
4-( 3 - propvlfenoksv) piperidintrifluoracetat. 158a
En løsning av Boc-4-hydroksy-piperidin (1 g, 4,97 mmol), 3-propylfenol (677 mg, 4,97 mmol) og trifenylfosfm (1,304 g, 4,97 mmol) i 30 ml THF ble tilsatt en løsning av dietylazodikarboksylat (866 mg, 4,97 mmol) i 10 ml THF. Den gule løsningen ble rørt over natten og løsemiddelet ble fordampet til tørrhet, hvoretter råproduktet ble eluert på silikagel (etylacetat/sykloheksan 1:9), noe som ga 880 mg (56%) rent 158a.
158a ble løst i 10 ml metylenklorid og tilsatt 2 ml TFA. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet, og den gjenværende oljen ble utfelt i dietyleter, og dette ga 800 mg (92%) rent TFA-salt av 158a.<!>H NMR (DMSO-rf*) 8 8,42 (b, m, 2H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,65 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 3,20-2,80 (b, m, 4H), 2,46 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,74 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
4- klor- N- [( 5 - ([ 4-( 3 - propvlfenoksy) piperidin- 1 - yl] sulfonyl} tien- 2-vDmetyll benzamid 158
158 ble syntetisert ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet for syntesen av 2. Etter flashkromatografi ble hovedfraksj onene omkrystallisert fra metylenklorid/sykloheksan. Isolert utbytte: 24 mg(88%).<*>H NMR (DMSO-rf5) S 9,38 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,7Hz, 2H), 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,85-6,66 (m, 3H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,87 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,00 (d, J= 10,9 Hz, 2H), 1,56-1,37 (m, 4H), 0,84 (t, J= 7,2 Hz, 3H). M/Z APCI: 533,2 (M+l), 531,1 (M-l).
Protokoll nr. 2
Eksempel 159: Fremstilling av 4- klor- N- ir5-(( 4- r( 2E)- 3- fenvlprop- 2-enoyl] piperazin- 1 - yl} sulfonyl) tien- 2- vl"| metvl) benzamid 159
En rørt løsning av 1 (36 mg, 0,09 mmol) og iPr2NEt (32 fil, 0,189 mmol) i 2 ml kloroform ble tilsatt [(2E)-3-fenylprop-2-enoyl]klorid (15 mg, 0,09 mmol). Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen vasket med 1 N saltløsning og en mettet natriumkloridløsning, og så tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fordampet, og resten filtrert gjennom en silikagel ved å bruke etylacetat/metanol 1% som elueringsmiddel, og dette ga 159 som et hvitt fast stoff (10 mg, 20%). M/Z APCI: 531,2 (M+l), 529,1 (m-l). Analyse HPLC: rt = 6,18 minutter (fremgangsmåte a).
De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempelet ovenfor.
Den følgende tabell gir HPLC-data og massespektroskopidata for de angitte eksempler.
Protokoll nr. 3
Eksempel 177: Fremstilling av 4- nitro- N-(( 5- r( 4-( 3-f ( trifluormetyl) sulfonyl] anilino} piperidin- 1 - vl) sulfonvl] tien- 2- vl I metyl ) benzamid 177
{[( 3- nitrobenzovnamino] metylUiofen- 2- sulfonylklorid 177a En løsning av 2-aminometyltiofen (10,6 ml, 103 mmol) og pyridin (9,1 ml, 104 mmol) i 100 kloroform ble ved 0°C tilsatt en løsning av 3-nitrobenzoylklorid (19,2 g, 103 mmol) i metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 1 time og så rørt i ytterligere 3 timer. Vann ble tilsatt samtidig som 3-nitro-Af-(tien-2-ylmetyl)-benzamid (10,1 g) ble utfelt. Dette ble frafiltrert og vasket med vann. Det gjenværende organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet, noe som ga<y>tterligere 3-nitro-JV-(tien-2-ylmetyl)benzamid (15,2 g). Det totale utbyttet var 25,3 g(99,9%). 3-nitro-iV-(tien-2-ylmetyl)benzamid ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Klorsulfonsyre (5,62 ml, 84 mmol) ble løst i 20 ml metylenklorid og ble så tilsatt en løsning av 3-nitro-JV-(tien-2-ylmetyl)benzamid (11,0 g, 42 mmol) i 100 ml metylenklorid under kraftig røring. Det dannet seg et gummiaktig fast stoff, og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer. Reaksjonen ble så stoppet med is, og iskald NaHOC3-løsning ble tilsatt til en pH på 8,5. Det vandige laget ble vasket to ganger med metylenklorid. Tetrabutylammoniumhydroksid (40% i vann) (32 ml, 50 mmol) ble tilsatt det vandige laget mens det dannet seg et fast stoff. Bunnfallet ble ekstrahert over i metylenklorid og det vandige laget ble vasket tre ganger med metylenklorid. De samlede organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet, noe som ga et svakt farget skum av tetrabutylammonium 5-{[(3-nitrobenzoyl)amino]metyl}tiofen-2-sulfonat (24 g, 97%). NMR-spektra indikerte en ren forbindelse, og denne ble brukt i det etterfølgende klorineringstrinnet.
En løsning av tetrabutylammonium 5-{[(3-nitrobenzoyl)amino]metyl}tiofen-2-sulfonat (2,0 g, 3,4 mmol) i 50 metylenklorid ble tilsatt trifosgen (800 mg, 2,7 mmol, 2,3 ekvivalenter) løst i 10 ml metylenklorid. Denne reaksjonsblandingen ble så dråpevis tilsatt DMF (0,1 ml, 1,4 mmol) i løpet av 10 minutter mens det ble observert en gassutvikling. Gassene ble fanget ved utløpet av reaksjonskolben i en 2N NaOH-løsning. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer, og råproduktet ble direkte filtrert gjennom silikagel ved å bruke etylacetat/heksan 1:2 som elueringsmiddel. Det ble isolert et oransje fast stoff som ble omkrystallisert fra sykloheksan/metylenklorid. 177a (730 mg, 60%) ble fremstilt som fargeløse nåler. •h NMR (CDCb) 58,83 (t, J= 1,5 Hz, 1H), 8,35 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,05 (t, J= 3,8 Hz, 1H).
3 - nitro- N-( { 5 - [( 4- { 3 - [( trifluormetyDsulfonyl] anilino } piperidin- 1 - yl) sulfonyl] tien-2- vllmetvDbenzamid 177
En suspensjon av sulfonylklorid 177a (573 mg, 1,58 mmol), 4-(3-trifluormetansulfonyl-fenylamino)piperidin (490 mg, 1,58 mmol) og Et3N (330^il, 2,38 mmol) i 30 ml metylenklorid ble rørt i 3 timer ved 23°C, og på dette tidspunkt var suspensjonen blitt en klar løsning. Standard opparbeiding (HC1 IN; saltløsning; magnesiumsulfat) ga råproduktet som et gult skum. Dette ble løst i 1 ml DMSO og 3 ml CH3CN og deretter injisert i en reversert fase preparativ HPLC (C8, gradient H20:CH3CN 60:40 -> 0:100 i løpet av 40 minutter, tilbakeholdelsestid = 20 minutter). Frysetørking av de forønskede fraksjoner ga 667 mg (67%) av tittelsulfonamidet som et blekgult pulver.<!>H NMR (DMSO-rf*) 5 9,69 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, .7=3,8 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 3H), 6,52 (d, .7=7,9 Hz, 1H), 4,73 ( d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,57-3,42 (br. d, J= 11,7 Hz, 2H), 3,52-3,33 (m, 1H), 2,62 (t, J= 10,4 Hz, 2H), 2,00-1,90 (br. d, J= 10,6 Hz), 1,43 (qd, J« 10,2, 3 Hz, 2H).<13>C NMR (DMSO-cfc) 5164,66 (s, C=0), 150,51 (s), 149,32 (s), 148,20 (s), 135,30 (s), 134,22 (s), 134,11 (d), 132,98 (d), 131,49 (d), 130,67 (d), 130,44 (s), 127,00 (d), 122,38 (d), 120,41 (d), 119,81 (q, J= 326 Hz, CF3), 116,72 (d), 47,43 (d), 45,15 (t), 38,58 (t), 30,66 (t). M/Z APCI: 633 (M+l), 631 (M-l). Analyse HPLC: R.t = 6,41 minutter (metode a). C24H23F3N407S3. Beregnet: C: 45,56%, H: 3,66%, N: 8,86%. Funnet: C: 45,30%, H: 3,73%, N: 8,85%.
I den her angitte syntesen, kan 3-nitrobenzoylklorid som ble brukt i begynnelsen av syntesen erstattes med andre acyleringsreagenser, som innbefatter (men som ikke er begrenset til): 4-nitrobenzoyl, 4-klorbenzoylklorid, 3-metoksybenzoylklorid, trifluoreddiksyreanhydrid.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i de foregående eksempler.
Den følgende tabell gir HPLC-data og massespektroskopidata for de angitte eksempler.
Protokoll nr. 4
Eksempel 268: Fremstillin<g>av N- r( 5- ir4-( 2. 4- difluorbenzovl') piperidin- l-vl] sulfonyl} tien- 2- vnmetvll - 3 - metoksybenzamid 268
{ r( 3- metoksvbenzovDamino1metvlUiofen- 2- sulfonylklorid 268a Tittelsulfonylkloridet ble fremstilt ifølge den syntetiske protokoll nr. 3 (eksempel 177).
Etter flashkromatografi og ved å bruke sykloheksan/etylacetat 1:1 som elueringsmiddel, ble hovedfraksj onene omkrystallisert fra
metylenklorid/sykloheksan, og dette 17,5 g rent 268a.<*>H NMR (CDC13) 57,79 (t, J= 4,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,70-7,35 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H).
N- [( 5- (|" 4-( 2. 4- difluorbenzovl') piperidin- 1 - yl] sulfonyl I tien- 2- vDmetyll - 3 - metoks<y>benzamid, 268
268 ble fremstilt ved å bruke den generelle fremgangsmåten som er anvendt for fremstillingen av 2, og kunne isoleres som et fargeløst fast stoff i et utbytte på 98%
(62 mg). M/Z APCI: 535 (M+l), 533 (M-l). Analyse HPLC: rt. = 6,22 minutter (metode a).
Eksempel 269: Fremstilling av 2- hvdroksv- N- f{ 5- IY4-( 3-rCtrifluormetvDsulfonvlI anilino > piperidin- 1 - vDsulfonvlltien- 2- yl} metvDbenzamid 269
Diallyl- tiofen- 2- ylmetvlamin 269a
En løsning av 2-aminometyl-tiofen (51,4 g, 956 mmol) og /-P^NEt (140 g, 1081
mmol) i 1 1 metylenklorid ble plassert i en 3 liters kolbe utstyrt med en kjøler og en effektiv magnetisk rører. Allylbromid (115,7 g, 454 mmol) ble tilsatt, og det oppsto en moderat eksoterm reaksjon som nådde kokepunktstemperatur i løpet av 2 timer. Blandingen ble rørt over natten (16 timer), vasket (NaHC03mettet; saltløsning), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Den resulterende oljen ble filtrert over silikagel (etylacetat:heksan 1:4). Filtratet ble konsentrert og filtreringen ble gjentatt, noe som ga 70,3 g (80%) av tittel diallylaminet som en brungul olje, ren ved NMR:<J>H NMR (CDC13) 57,75 (br. d, J= 5,9 Hz, 1H), 6,98 (br. dd, J= 5,1, 2,8 Hz, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 5,99-5,86 (m, 2H), 5,29-5,18 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 6,3, 0,9 Hz, 4H).
5 - diallvlaminometvl- tiofen- 2- sulfonylklorid 269b
En løsning av det allylbeskyttede tiofenet 269a (6,2 g, 32,1 mmol) i eter ble avkjølt til -70°C ved hjelp av et aceton/tørrisbad. En løsning av f-BuLi i pentan (21,38 ml, 1,5 M, 32,1 mmol) ble i løpet av 2 minutter tilsatt, og den indre temperaturen steg
øyeblikkelig til -50°C, og blandingen ble oransje. Etter 10 minutter ble SO2boblet gjennom løsningen i 2 minutter, noe som førte til en umiddelbar dannelse av et tykt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til 0°C og tilsatt en suspensjon av NCS (4,63 g, 32,1 mmol) i 20 ml THF, hvoretter suspensjonen ble purpurrød. Etter 45 minutter ved romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom SiC>2 og eluert med etylacetat. Fordamping, fortynning med etylacetat:heksan 1:5 og filtrering over Si02, ga 5,0 g (53%) av tittel sulfonylkloridet 269b som en blekbrun olje som ble brukt uten ytterligere rensing.
N . N - diallvl - N -( ( 5- [( 4- { 3 - [( trifluormetyDsulfonyllanilino ) piperidin- 1 - vl) sulfonvl] tien- 2- yl} metvl) amin 269c
En løsning av 4-(3-trifluormetansulfonyl-fenylamino)piperidin (731 mg, 2,37 mmol) og Et3N (0,5 ml, 3,58 mmol) i 20 ml metylenklorid ble behandlet med diallylaminosulfonylkloridet 269b ved 23°C. Det dannet seg et bunnfall i løpet av 5 minutter, og blandingen ble rørt over natten (selv om den var fullstendig i løpet av noen minutter). Fortynning med 50 ml metylenklorid og vasking med vann og saltløsning og en påfølgende tørking på magnesiumsulfat og fordamping, ga et råprodukt som ble filtrert over silikagel (etylacetat:sykloheksan 1:1), og dette ga 1,15 g (86%) av tittel bisallylaminet, som ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
2- hydroksv- AT-( ( 5- | Y4- ( 3 - lYtrifluormetyD sulfonyl] anilino > piperidin- 1 - yl) sulfonyl1tien- 2- yl} metyl) benzamid 269
En løsning av bisallylaminet 269c (1,15 g, 2,04 mmol), N,N'-dimetylbarbitursyre (NDMBA, 637 mg, 4,08 mmol) og Pd(PPh3)4(110 mg, 0,096 mmol) i 20 ml metylenklorid ble avgasset ved gjennombobling med argon i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 23 °C over weekenden (3 dager), konsentrert, fortynnet med 12 ml DMF og så behandlet med salisylsyre (290 mg, 3,10 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (HOBt, 283 mg, 2,10 mmol) og N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (EDC, 402 mg, 2,10 mmol) i 24 timer ved 23°C. Fortynning med etylacetat, vasking med vann og NaHCC«3 mettet saltløsning og påfølgende tørking med magnesiumsulfat og fordamping, ga det urene 3-hydroksybenzamidet. Rensing ved revers-fase preparativ HPLC (C8, H20:CH3CN 60:40 -> 0:100 i løpet av 40 minutter, r.t. = 23 minutter), og frysetørking, ga 466 mg (38% fra 269c) av tittel 3-hydroksybenzamidet som et hvitt pulver.<!>H NMR (DMSO-rf*) S 12,1 (s, 1H), 9,48 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 8,9, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,93 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 1, 1 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,57-3,47 (br. d, J= 12,1 Hz, 2H), 3,52-3,35 (br. m, 1H), 2,62 (t, J= 10,4 Hz, 2H), 2,07 (s, 1.2H, residual CH3CN), 2,02-1,92 (br. d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,47 (qd, J* 11,2, 3,6 Hz, 2H).<13>CNMR (DMSO-rftf) 5167,52 (s, C=0), 158,36 (s), 148,98 (s), 147,85 (s), 132,83 (d), 132,74 (s), 131,47 (d), 130,00 (d), 128,98 (s), 127,09 (d), 125,52 (d), 124,83 (s), 118,92 (q, residual CH3CN), 118,34 (q, J= 326 Hz, CF3), 117,75 (d), 116,24 (d), 115,23 (d), 114,19 (q), 111,33 (d), 45,93 (d), 43,66 (t), 36,66 (t), 29,18 (t), 0,00 (s, residual CH3CN). M/Z APCI: 604 (M+l), 602 (M-l). Analyse HPLC: R.t = 6,60 minutter (metode a). C24H24F3N3O6S3 • 0,3 CH3CN • 1,0 H20. Beregnet: C: 47,53%, H: 4,36%, N: 7,44%. Funnet: C: 47,41%, H: 4,09%, N: 7,49%.
I denne protokollen kan salisylsyre erstattes med andre karboksylsyrer, som innbefatter (men ikke som er begrenset til): 4-klorbenzosyre, 4-nitrobenzosyre, 3- nitrobenzosyre, 3-metoksybenzosyre, 5-nitro-lH-pyrazol-3-karboksylsyre, 2-hydroksynikotinsyre, 2-merkaptonikotinsyre, 3,4-dihydroksybenzosyre og 2-pikolinsyre.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av de generelle fremgangsmåter som er beskrevet i de foregående eksempler.
Den følgende tabell gir HPLC-data og massespektroskopidata for de angitte eksempler.
Eksempel 326: Fremstillin<g>av N- r( 5- ir4-( heksvloksv') piperidin- l- vllsulfonvlltien-2- vl) metvl]- 3- metoksvbenzamid 326
jVJV- diallyl- jV- [( 5 - {[ 4-( heksyloksy') piperidin- 1 - yl] sulfonyl} tien- 2- vOmetvnamin 326a
En løsning av 4-hydroksy-piperidin (190 mg, 1,88 mmol) og DIEA (0,87 ml, 5,13 mmol) i 10 ml metylenklorid ble tilsatt en løsning av 5-({[l-(4-klor-fenyl)-metanoyl]-amino}-metyl)-tioren-2-sulfonylklorid lb (500 mg, 1,71 mmol) i varm DCE. Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt og overskuddet av aminer ble fjernet ved ekstraksjon med 1 N HC1. Sulfonamidmellomproduktet ble brukt uten ytterligere rensing, hvor 300 mg (0,84 mmol) ble løst i tørr DMF under argon. NaOH (60 mg, 50% i parafinolje, 1,01 mmol) ble tilsatt som et fast stoff. Fargen på reaksjonsblandingen ble oransje. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter inntil all gassutvikling var stoppet opp. Jodheksan (356 mg, 1,68 mmol) løst i 1 ml DMF ble tilsatt den ovennevnte løsningen, og reaksjonsblandingen ble holdt på 70°C over natten. DMF ble fordampet til tørrhet, og råproduktet ble løst i metylenklorid. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet ble renset på silikagel ved å bruke sykloheksan/etylacetat 3:1 som elueringsmiddel, og dette ga 210 mg (59%) rent 326a som en fargeløs olje.
N- |"( 5- ([ 4-( heksvloksy) piperidin- 1 - yl] sulfonyl} tien- 2- yl") metyl] - 3 - metoks<y>benzamid 326
En løsning av 326a (134 mg, 0,3 mmol), 1,3 dimetylbarbitursyre (94 mg, 0,6 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (12 mg, 0,01 mmol) ble rørt under argon i 3 ml metylenklorid. Reaksjonsutviklingen ble etterfulgt av HPLC inntil alt utgangsmateriale var borte. Råproduktet ble fordampet til tørrhet og løst i tørr THF. Denne løsningen ble tilsatt DIEA (23 \ xl, 1,5 mmol) og 3-anisoylklorid (51 mg, 0,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble så rørt i 3 timer, etylacetat ble tilsatt og det organiske laget ble ekstrahert med NaHCC*3, mettet HC1 (0,1 N) og saltløsning. Den tørre løsningen ble fordampet og renset ved flashkromatografi på silikagel ved å bruke sykloheksan/etylacetat 7:3 som elueringsmiddel. 326 ble oppnådd som en olje (54 mg, 37%). 'H NMR (CDC13) 57,43-7,25 (m, 4H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,35 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,35-3,23 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,30-1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J= 6,8 Hz, 3H), M/Z APCI: 495,2 (M+l).
Eksempel 327: Fremstilling av Ar-({ 5-[( 4- heptanovlpiperidin- l- vl) sulfonylltien- 2-yllmetvD- S- metoksybenzamid 327
Met<y>l 1 -({ 5-[( diallylamino') metyntien- 2- vllsulfonvl) piperidin- 4- karboksvlat 327a 5-diallylaminometyl-tiofen-2-sulfonylklorid 229b (270 mg, 1,88 mmol) og DIEA (0,88 ml, 5,13 mmol) ble løst i 10 ml kloroform. Denne løsningen ble tilsatt metylisonipectoat (269 mg, 1,88 mmol) i 1 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 3 timer, fortynnet med metylenklorid og ekstrahert med HC1 (0,1 N), NaHCOamettet og saltløsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å bruke sykloheksan/etylacetat 1:1 som elueringsmiddel, og dette ga 440 mg (65%) av 327a som en fargeløs olje: 'H NMR (CDC13) 57,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 5,78 (m, 2H), 5,18 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,52 (m, 6H), 3,07 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,84 (m, 2H). M/Z APCI: 399,2 (M+l).
1 -({ 5 - |"( diallvlamino) metvl1tien- 2- yl} sulfonvl)- A^- metoksv- JV- metvlpiperidin- 4-karboksamid 327b
327a (390 mg, 1 mmol) og N,0-dimetylhydroksylamin (148 mg, 1,52 mmol) ble rørt ved -20°C i vandig THF, mens isopropylmagnesiumklorid i THF (2 M, 1,65 ml, 3,23 mmol) langsomt ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 30 minutter fulgt av en ytterligere røring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonen ble stoppet med ammoniumkloridløsning (20%). Det vandige laget ble ekstrahert med t-butylmetyleter, og de samlede organiske lagene ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å bruke sykloheksan/etylacetat 1:1 som elueringsmiddel. 327b (380 mg, 90%) ble oppnådd som et fargeløst fast stoff:<*>H NMR (DMSO d6) 57,53 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 5,89 (m, 2H), 5,24 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,62 (m, 5H), 3,15 (m, 7H), 2,74 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,63 (m, 2H). M/Z APCI: 428,1 (M+l). 1 - | T -(( 5 - [( diallvlamino) metyll tien- 2- vl) sulfonyl ) piperidin- 4- vl] heptan- 1 - on 327c 327b (376 mg, 0,88 mmol) ble løst i vannfri THF og avkjølt til -20°C. Denne løsningen ble dråpevis ved -20°C tilsatt heksyllitium (2 M i heksan) (2,46 ml, 6,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 3 timer og så helt over i 100 ml HCl/etanol (5%). Den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid, og de samlede organiske lagene ble vasket med 2 N NaOH og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å bruke sykloheksan/etylacetat 4:1 som elueringsmiddel, og dette ga 186 mg (47%) av 327c som en brun olje:<!>H NMR (CDC13) 57,40 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 5,95 (m, 2H), 5,50 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 6H), 0,80 (t, J= 6,6 Hz, 3H), M/Z APCI: 453,2 (M+l).
N -( 15-|"( 4- heptanovl] piperidin- 1 - vl) sulfonvl] tien- 2- vl >metyl)- 3 - metoksybenzamid 327
En løsning av 327c (100 mg, 0,22 mmol), 1,3-dimetylbarbitursyre (69 mg, 0,44 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (12 mg, 0,01 mmol) ble rørt i 3 ml metylenklorid over natten. Avbeskyttelsen ble fulgt av TLC. Etter fullstendig avspalting av de beskyttende grupper ble løsemiddelet fordampet til tørrhet. Råproduktet ble så løst i THF, tilsatt DIEA (76 ul, 0,33 mmol) fulgt av en langsom tilsetting av 3-anisoylklorid (38 mg, 0,22 mmol) i THF. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer, fortynnet med etylacetat og ekstrahert med NaHC03og saltløsning. De organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktblandingen ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å bruke sykloheksan/etylacetat 1:1 som elueringsmiddel, og dette ga 30 mg (50%) av 327 som en fargeløs olje: 'H NMR (CDC13) 57,40-7,10 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 4,70 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,27 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,13 (m, 8H), 0,74 (t, J = 6,8 Hz, 3H), M/Z APCI: 506,3 (M+l).
Eksempel 328: Fremstillin<g>av 4- klor- N- T( 5-([ 4-( 3- propvlanilino^ piperidin- l-vllsulfonvl}- 2- furvl) metyl] benzamid 328
4- klor- A^- 2- furylmetvl- benzamid 328a
En løsning av 4-klorbenzoylklorid (3,2 g, 18,5 mmol) i 50 ml tørr metylenklorid ble i løpet av 30 minutter tilsatt en rørt løsning av 2-furfurylamin (2 g, 20,6 mmol) og 'P^NEt (7 ml, 41 mol) i 200 ml metylenklorid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 3 timer. Den ble så fortynnet med 200 ml metylenklorid, vasket to ganger med vandig HC1 (1 N) og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsemiddelet ga 4 g (83%) av tittelbenzamidet som et hvitt fast stoff:<*>H NMR (DMSO-d<6>) 59,05 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 7,89 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,40 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 1H), 6,28 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 4,46 (d, J= 5,6 Hz, 2H). M/Z APCI: 236,6 (M+l), 234,8 (M-l).
5 -({[ 1 -( 4- klorfenvnmetanoyll amino I metyl) furan- 2- sulfonylklorid 328b Klorsulfonsyre (494 mg , 4,24 mmol) i 10 ml metylenklorid ble dråpevis tilsatt en løsning av 9a (500 mg, 2,12 mmol) i 20 ml metylenklorid ved
-80°C. Blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 5 timer. Overskuddet av sulfonsyre ble eliminert med is og NaHC03. 1,62 ml (40% vandig
løsning, 2,52 mmol) tetrabutylammoniumhydroksid ble tilsatt, og det dannede saltet ble ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet. Det ble isolert en rød olje (1,11 g) i et utbytte på 94%, og denne ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.
Det intermediære sulfonsyre tetrabutylammoniumsaltet (1,1 6, 1,97 mmol) ble løst i 20 ml DCM og renset med argon. Trifosgen (410 mg, 1,38 mmol) ble tilsatt som et fast stoff fulgt av en tilsetning av en løsning av 60 ul DMF i 2 ml DCM. Reaksjonsblandingen ble rørt under argon i 3 timer ved romtemperatur. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og den urene resterende oljen ble renset ved flashkromatografi ved å bruke PE/etylacetat 2:1 som elueringsmiddel. Hovedfraksjonene ga 450 mg (69%) av tittelsulfonylkloridet 328b. 'H NMR (CDC13) 81, 51 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 6,43 (t, b, 1H), 6,40 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
4- klor- N-[( 5-([ 4-( 3- propylanilino>) piperidin- l- vllsulfonvl>- 2- furvl') metvllbenzamid 328
328 ble syntetisert ifølge den protokollen som er angitt for syntesen av 2. Isolert utbytt: 21 mg (82%). Analyse HPLC: R.t = 5,34 minutter (metode a). M/Z APCI: 516,2 (M+l), 514,1 (m-l).
De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av de generelle fremgangsmåter som er beskrevet i foregående eksempler.
Den følgende tabell gir HPLC-data og massespektroskopidata for de angitte eksempler.
Eksempel 351: Fremstilling av 4- klor- A^-(( 5- r( 3-( 3- rftrifluormetvnsulfonvn-anilino) pyrrolidin- l - ynsulfonyl1tien- 2- yl} metyl) benzamid 351
4- klor- A^-[( 5-([( 3i?)- 3- hvdroksvpvrrolidin- l- vllsulfonvl) tien- 2- vl') metvnbenzamid 351a
En suspensjon av R-3-pyrrolidinolhydroklorid (530 mg, 4,29 mmol) og DIEA (0,75 ml, 14,3 mmol) i metylenklorid/DMF 1:1 ble tilsatt en løsning av 5-({[l-(4-klorfenyl)metanoyl]amino}metyl)tiofen-2-sulfonylklorid lb (1,0 g, 2,86 mmol). Ved slutten av tilsettingen var suspensjonen gått over til en løsning. Denne ble rørt over natten. 100 ml etylacetat ble tilsatt, og overskuddet av amin ble ekstrahert med 1 N HC1 fulgt av vasking med saltløsning. De organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet, noe som ga 351a (1,14 g, 99,9%) som et fargeløst skum: 'H NMR (DMSO-cfc) 59,34 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, /= 3,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 4,95 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 5H), 3,00 (m, 1H), 3,35-3,23 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 2H), M/Z APCI: 401,2 (M+l), 398,9 (M-l).
4- klor- iV-({ 5-[( 3- oksopvrrolidin- 1 - vl) sulfonvl] tien- 2- vl} metvllbenzamid 351b Ved -80°C ble oksalylklorid (36 mg, 0,28 mmol) løst i tørr metylenklorid samtidig som DMSO (50 \ xl, 0,6 mmol) langsom ble tilsatt. Løsningen ble så rørt under argon i 15 minutter. 351a (100 mg, 0,25 mmol) ble løst i 2 ml metylenklorid, og denne løsningen ble dråpevis tilsatt den ovennevnte reaksjonsblandingen ved -80° C. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 15 minutter ved lav temperatur før DIEA (0,21 ml, 1,25 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -80°C i 30 minutter og
så hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 2 timer. Et hvitt fast stoff dannet seg, og reaksjonen ble stoppet med vann og produktet ekstrahert med flere gangers tilsetning av metylenklorid. De samlede organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å bruke etylacetat/sykloheksan 2:1 som elueringsmiddel. 351b (80 mg, 80%) ble oppnådd som et fargeløst fast stoff: 'H NMR (CDC13) 57,72 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,54 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,35-3,23 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,30-1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J= 6,8 Hz, 3H), M/Z APCI: 399,0 (M+l), 397,2 (M-l).
4- klor- iV-( { 5- [( 3 - { 3 - [( trifluormetvBsulfonvllanilino I pvrrolidin- 1 - vl) sulfonyl"| tien-2- vllmetvl') benzamid 351
351b ble fremstilt ved hjelp av protokoll 1 eksempel 110, og ble isolert som et fargeløst fast stoff i et utbytte på 84% (15 mg). M/Z APCI: 609 (M+l), 607 (M-l).
Eksempel 352: Fremstilling av 4- klor- JV- f( 5- rf4-( 3-[( trifluormetvnsulfonvllanilino ) azepan- 1 - yDsulfonyl] tien- 2- yl} metvDbenzamid 352
352 ble fremstilt ifølge protokoll 1 eksempel 110, og ble isolert som et fargeløst fast stoff i et utbytte på 47% (12 mg). M/Z APCI: 637 (M+l), 639 (M-l).
Eksempel 353: Fremstilling av et farmasøytisk preparat
De følgende preparateksempler illustrerer representative farmasøytiske preparater og sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, uten at oppfinnelsen som sådan er begrenset til disse.
Preparat 1 - Tabletter
En sulfonamidforbindelse med formel I ble blandet som et tørt pulver med et tørt gelatinbindemiddel i et omtrentlig vektforhold på 1:2. En mindre mengde magnesiumstearat ble tilsatt som smøremiddel. Blandingen ble opparbeidet til 240-270 mg tabletter (80-90 mg av aktiv sulfonamidforbindelse pr tablett) i en
tablettpresse.
Preparat 2 - Kapsler
En sulfonamidforbindelse med formel I ble blandet som et tørt pulver med et stivelsesfortynningsmiddel i et omtrentlig 1:1 vektforhold. Blandingen ble fylt i 250 mg kapsler (125 mg aktiv sulfonamidforbindelse i hver kapsel).
Preparat 3 - Væske
En sulfonamidforbindelse med formel I (1250 mg), sukrose (1,75 g) og xantangummi (4 mg) ble blandet og ført gjennom en nr. 10 mesh U.S. sikt, og så blandet med en på forhånd fremstilt løsning av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose (11:89, 50 mg) i vann. 10 mg natriumbenzoat, smak og farge ble fortynnet med vann og tilsatt under røring. Det ble tilsatt tilstrekkelig vann til å produsere et totalt volum på 5 ml.
Preparat 4 - Tabletter
En sulfonamidforbindelse med formel I ble som et tørt pulver blandet med et tørt gelatinbindemiddel i et omtrentlig 1:2 vektforhold. En mindre mengde magnesiumstearat ble tilsatt som smøremiddel. Blandingen ble opparbeidet til 450-900 mg tabletter (150-300 mg aktiv sulfonamidforbindelse) i en tablettpresse.
Preparat 5 - Injeksjon
En sulfonamidforbindelse med formel I ble løst i et bufret, sterilt, saltholdig injiserbart vandig medium til en konsentrasjon på ca 5 mg/ml.
Eksempel 354: Biologiske prøver
Biologiske resultater
Aktivitetene for sulfonamidderivatene med formel I ble undersøkt ved å bruke de nedenfor angitte in vitro og in vivo biologiske prøver.
JNK2 og 3 in vitro-prøver: JNK3 og/eller 2-prøver ble utført i 96-brønns MTT-plater, ved innkubering av 0,5 \ ig rekombinant, preaktivert GST-JNK3 eller GST-JNK2 med 1 ug rekombinant, biotinylert GST-c-Jun og 2 |iM<33>y-ATP (2 nCi/^il) i nærvær eller fravær av sulfonamidinhibitorer med formel I og et reaksjons volum på 50 ul som inneholdt 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1 mM ditiotreitol og 100 \ iM NaVCv Innkuberingen ble utført i 120 minutter ved romtemperatur og stoppet ved å tilsette 200 \ il av en løsning som inneholdt 250 |!g streptavidinbelagte SPA-perler (Amersham, Inc.), 5 mM EDTA, 0,1% Triton X-100 og 50 u,M ATP i en fosfat saltbuffer. Etter innkubering i 60 minutter ved romtemperatur, ble perlene sedimentert ved sentrifugering ved 1500 x g i 5 minutter, igjen suspendert i 200 (il PBS inneholdende 5 mM EDTA, 0,1% Triton X-100 og 50 \ iM ATP, og radioaktiviteten ble så målt i en scintillasjons B-teller fulgt av sedimentering av perlene som beskrevet ovenfor. Ved å erstatte GST-c-Jun med biotinylert GST-1ATF2eller myelinbasisk protein, kan denne prøven brukes for å måle hemmingen av preaktivert p38 og ERK MAP-kinaser henholdsvis. Verdiene som er angitt med hensyn til JNK2 og 3, p38 og ERK2 refererer seg til IC50(^M), det vil si den mengden som er nødvendig for å oppnå 50% hemming av nevnte mål (for eksempel JNK2). Fra den ovennevnte tabellen fremgår det at nevnte prøveforbindelser med formel I har en signifikant effekt både på JNK2 og 3, men så å si ingen effekt på p38 og ERK2, slik at de gir en selektiv hemmende effekt.
Sympatisk neurondyrking og overlevelsesprøve:
Sympatiske neuroner fra de øvre cervicale ganglia (SCG) hos nyfødte rotter (p4) ble dissosiert i dispase, utplatet med en tetthet på IO<4>celler/cm<2>i 48 brønns MTT-plater belagt med rottehalecollagen og dyrket i et Leibowitz-medium inneholdende 5% rotteserum, 0,75 u,g/ml NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) og arabinosin IO<5>M. Celledød ble indusert på dag 4 etter utplating ved at dyrkningsmediet ble eksponert overfor et medium som inneholdt 10fig/ml av anti NGF antistoff (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) og intet NGF eller arabinosin, i nærvær eller fravær av sulfonamidinhibitorer. 24 timer etter celledødsinduksjonen ble bestemmelse av cellelevedyktigheten utført ved å innkubere kulturen i 1 time ved 37°C i 0,5 mg/ml av 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT). Etter innkubering i MTT, ble cellene igjen suspendert i DMSO og overført til en 96 MTT-plate, og cellelevedyktigheten ble bedømt ved å måle den optiske tettheten ved 590 nm.
Resultatene av denne prøven med forskjellige prøveforbindelser viser at forbindelser med formel I er i stand til å skjerme neuronene mot celledød (% neuroner i live mellom 10 og 80).
IL-2 frigjøringsprøve:
Jurkat-celler, en human T-celle leukemicellelinje (American Type Culture Collection # TIB 152) ble dyrket i RPMI 1640-medium (Gibco, BRL) supplert med 10% varmeaktivert FCS, glutamin og penstrep. Cellesuspensjonen i mediet ble fortynnet til 2.IO<6>celler/ml. Cellene ble utplatet (2.10<5>celler/brønn) på en 96 brønns plate inneholdende forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelsen (sluttkonsentrasjon på forbindelsene var 10, 3, 1, 0,3, 0,1 uM). Denne blandingen ble innkubert i 30 minutter ved 37°C i en fuktig C02-atmosfære.Cellene ble så behandlet med 10 fil PMA 0 ionomycin (0,1 uM og 1 |iM sluttkonsentrasjon) i alle brønner bortsett fra den negative kontrollen. I brønnene uten forbindelsene ble det tilsatt 10 ul RPMI 2% DMSO (= 0,1% sluttkonsentrasjon). Cellene ble innkubert i 24 timer ved 37°C, hvoretter supernatanten ble innhøstet (frysing ved -20°C hvis ikke brukt samme dag), før det ble utført en IL-2- ELISA-test på supernatanten.
IL-2 ELISA-prøve:
Frigjøringen av IL-2 over i mediet ved PMA + ionostimulerte Jurkat-celler i nærvær eller fravær av prøveforbindelsene ble bedømt ved ELISA. Den følgende fremgangsmåte ble anvendt:
Løsninger
Vaskebuffer: PBS-Tween 0,05%
Fortynningsmiddel: PBS-Tween 0,05%
Substratløsning: Sitronsyre 0,1 M/Na2HP040,1 M
Stoppløsning: H2S0420%
Tilpassede antistoffpar/ standard:
Fra R&D Systems
Monoklonalt antihumant IL-2-antistoff (MAB602) (innfanging)
Biotinylert antihumant IL-2-antistoff (BAF202) (påvisning)
Rekombinant humant IL-2 (202-IL-010) (standard)
Platefremstilling
Overfør 100 ul innfanget antistoff fortynnet i PBS ved 5 ug/ml til en 96 brønns ELISA-plate og innkuber denne over natten ved romtemperatur.
Utluft hver brønn og vask 3 ganger med vaskebuffer. Etter siste vasking, fukt platen.
1. Mett med 200 ul PBS-10% FCS. Innkuber i 1 time ved romtemperatur.
2. Gjenta vasketrinn 2.
Prøveprosedyre
1. Tilsett 100 ul av prøve eller standard (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/ml) og innkubert i 2 timer ved romtemperatur.
2. Vask 3 ganger.
3. Tilsett 100 ul biotinylert anti-humant IL-2 ved 12,5 ng/ml. Innkubert i 2 timer ved romtemperatur.
4. Vask 3 ganger.
5. Tilsett 100 ul streptavidin-HRP (Zymed # 43-4323) i en konsentrasjon på 1:10000. Innkuber i 30 minutter ved romtemperatur.
6. Vask 3 ganger.
7. Tilsett 100 fil substratløsning (sitronsyre/Na2HP04(1:1) + H20 1:2000 + OPD). Innkubert i 20-30 minutter ved romtemperatur.
8. Tilsett 50 ul stoppløsning til hver brønn.
9. Bestem optisk tetthet ved å bruke en mikrotitreringsplateleser satt på 450 nm med korreksjon ved 570 nm.
Resultatene av denne prøven med forskjellige prøveforbindelser er angitt nedenfor:
C-Jun rapportørassay
Cellekultur
Hir c-Jun HeLa-celler ble dyrket i DMEM høy Gle supplert med 10% FCS (Sigma), 2 mM Glutamin (Gibco), P/S, Hygromycin b 100 ug/ml og G418 250 ug/ml.
Cellekulturfremstilling
Cellebanker
Cellene ble lagret frosset i kryorør under flytende nitrogen som 1,8 ml volumer av en cellesuspensjon i dyrkningsmedium inneholdende 10% dimetylsulfoksid.
Cellene ble holdt i kultur med ikke mer en 20 passasjer.
Tining av cellekultur
Når det var nødvendig, ble de frosne ampullene med cellene raskt tint ved 37°C i et vannbad med forsiktig bevegelse frem og tilbake inntil det var en nesten fullstendig opptining. Deretter ble cellesuspensjonen tilsatt 10 ml dyrkningsmedium.
Cellesuspensjonen ble så sentrifugert i 5 minutter ved 1200 rpm hvoretter supernatanten ble fjernet, og cellepelleten ble rekonstituert i et medium og tilsatt 175 cm<2>kolbe inneholdende 25 ml medium. Kolbene ble innkubert ved 37°C i en atmosfære inneholdende 5% CO2.
Cellepassasje
Cellene ble seriesubdyrket (passert) når det ble oppnådd 80% sammenflytende monolag.
Mediet i hver kolbe ble fjernet, og monolaget ble vasket med 10-15 ml fosfatbufferløsning (PBS).
Trypsin-EDTA-løsning ble tilsatt cellemonolaget, og innkubert ved 37°C og forsiktig ristet med jevne mellomrom for å løsne cellene. Fullstendig løsning og disaggregering av cellemonolaget ble bekreftet ved mikroskopiundersøkelse. Cellene ble så resuspendert i 10 ml fullstendig medium og sentrifugert i 5 minutter ved 1200 omdreininger pr minutt.
Supernatanten ble kastet, cellene ble så resuspendert i dyrkningsmedium og fortynnet 1/5 i 175 cm kolber.
Dag 0 morgen
Fremstille celler for transfeksjoner
Cellene fra kolber med nesten sammenflytende kulturer ble løsnet og disaggregert ved behandling med trypsin som beskrevet ovenfor.
Cellene ble resuspendert i dyrkningsmedium og telt.
Cellesuspensjonen ble fortynnet med medium til en konsentrasjon på 3,5 x IO<6>celler/ml, og 1 ml av cellesuspensjonen ble ført over på 2 10 cm dyrkningsskåler som inneholdt 9 ml dyrkningsmedium.
Platene ble innkubert ved 37°C i en fuktig atmosfære bestående av 5% CO2i luft.
Dag 0 kveld
Transfeksjoner
Kontroll: 0,2 ug pTK Renilla, 5,8 ug pBluescript KS, 500 ul OPTIMEM
(GIBCO), 18 ul Fugene 6
Indusert: 0,1 ug pMEKKl, 0,2 ug pTK Renilla, 5,7 ug pBluescript KS, 500
ul OPTIMEM (GIBCO), 18 ul Fugene 6 30 minutter romtemperatur
Transfeksjonsblandingen ble tilsatt de utplatede cellene. Platene ble innkubert over natten ved 37°C i en fuktig atmosfære av 5% CO2i luft.
Dagl
En 96 brønns plate inneholdende 100 ul dyrkningsmedium pr brønn ble fremstilt.
Negativ kontroll (væske): 2 ul DMSO ble tilsatt nevnte 100 ul (i tre paralleller).
Forbindelse: 2 ul av Hit-forbindelsens lagerløsning ble tilsatt nevnte 100 (il (i tre paralleller). De transfekterte cellene ble trypsinbehandlet og resuspendert i 12 ml dyrkningsmedium. 100ul av fortynning ble tilsatt hver av brønnene på den nevnte 96 brønns platen.
Platen ble innkubert over natten ved 37°C i en fuktig atmosfære av 5% CO2i luft.
Hit- forbindelsesfortynninger
Hit-forbindelsens lagerløsninger er som følger:
3,1 og 0,1 mM i 100% DMSO.
Dag 2
Testprosedyre
Dual-Luciferase™ Rapportørassay (Promega)
Mediet ble fjernet fra platen, og cellene vasket to ganger med 100 ul PBS. Fullstendig fjerning av vaskeløsningen før PLB-reagensen ble påsatt. Hver dyrkningsbrønn ble så tilsatt 5 ul IX PLB. Plasser dyrkningsplatene på en risteplattform eller et roterende risteapparat med forsiktig risting eller rotasjon for å sikre en fullstendig og jevn dekning av cellemonolaget med IX PLB. Rist dyrkningsplatene ved romtemperatur i 15 minutter. Overfør 20 ul av lysatet til en hvit ugjennomskinnelig 96 brønns plate. Avles i et luminometer.
- Injiser 50 ul Luciferase assayreagens II, vent 5 sekunder, avles i 10 sekunder.
- Injiser 50 (il Stop & Glo ® reagens, vent 5 sekunder, avles i 10 sekunder.
Kontroller RLU Luciferase/RLU Renilla* 1000
Resultatene av denne prøven med forskjellige prøveforbindelser er angitt nedenfor:
LPS-indusert endotoksinsjokk i mus
Evnen til JNK- inhibitorene beskrevet med formel I til signifikant å redusere nivået av inflammatoriske cytokiner indusert ved LPS- eksponering, ble undersøkt ved hjelp av følgende protokoll: LPS (L. abortus-Galanos Lab.) ble injisert (200 ug/kg i.v.) til hannlige C57BL/6 for å indusere et endotoksinsjokk, og forbindelsene (0,1, 1 og 10 mg/kg) eller NaCl (200 uM) ble injisert intravenøst (10 ml/kg) 15 minutter før LPS-eksponeringen. Heparinisert blod ble oppnådd fra den orbitale sinus ved forskjellige tidspunkter etter LPS-eksponeringen, og blodet ble sentrifugert ved 9000 rpm i 10 minutter ved 4°C for oppsamling av supernatanten for etterfølgende måling av cytokinproduksjonen ved hjelp av et muse ELISA-sett, så som IFNy (Duoset R&D Ref. DY485). Prøveforbindelsene viste betydelig evne til å redusere inflammatorisk relaterte cytokiner.
Global ischemi i ørkenrotter
Evnen til de JNK- inhibitorer som er beskrevet med formel I for å beskytte celledød under et slag ble bedømt ved hjelp av den følgende protokoll:
-1-METODE
<*>Operativt inngrep
- Bedøvelse: Halotan eller isofluran (0,5-4%).
- Barber halsen og snitt huden.
- De store karotidarteriene (både venstre og høyre) befris for vev.
- Tett arteriene ved å bruke Bulldog mikroklemmer i 5 minutter.
- Desinfiser snittflaten (Betadin®) og sy huden (Autoclip® eller Michels haker).
- Stabiliser dyrene under en varmelampe inntil de våkner.
- Stabiliser dyrene i individuelle bur.
<*>Avliving av dyrene
- 7 dager etter ischemi (avhugging av hode eller overdose av pentobarbital).
- Prøvetaking av hjernen.
<*>Histologiske parametere
- Frys hjernen i isopentan (-20°C).
- Snitt hippocampus ved å bruke en kryo-mikrotom (20 um).
- Farging med cresylfiolett og/eller TUNEL-metoden.
- Bedømmelse av sårene (i CA1/CA2 underfeltene i hippocampus)
- Gerhard & Boast score modifisert eller
- Celletelling i CA1/CA2.
<*>Biokjemiske parametere
- Mikrosnitt av hjernestrukturer.
- Bestemte parametere: DNA- fragmentering. laktat, kalsiuminntrengning. - Analytiske metoder: ELISA, kolorimetri, enzymologi og radiometri.
-2-BEHANDLING
- Administrering av prøveforbindelsen eller ren væske: 15 minutter etter reperfusjon (5-10 minutter etter oppvåkning etter bedøvelse).
- Standard protokoll.
50 dyr: 5 grupper å 10 (gruppe A: kontroll, gruppene B-D: prøveforbindelsen i 3 forskjellige doser og gruppe E: referanseforbindelse (ketamin 3 x 120 mg/kg, ip eller oroti8nsyre 3 x 300 mg/kg ip)).
Prøveforbindelsene viste betydelig evne til beskyttelse mot neuronal apoptose under indusert global ischemi.

Claims (15)

1. Sulfonamidderivater,karakterisert vedved formel I
så vel som farmasøytisk akseptable salter, hvor Ar<1>er fenyl, eventuelt substituert med halogen, nitro, cyano, hydroksyl og C1-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, At gt en tienyl- eller en furylgruppe, X er O eller S, R<1>er hydrogen eller en Ci-C6-alkylgruppe, n er 1, Y er piperidino- eller piperazino- eller diazepam- eller pyrrolidinogruppe substituert i 4-stillingen med en gruppe L<1>,
L<1>er valgt fra gruppen -COR<3>, NHR<3>, benzotriazol-l-yl, benzimidazol-l-yl, pyrazol substituert med en diklorfenyl eller tienyl, eller purinyl substituert med amino; L2 er hydrogen; n' er 0 R3 er valgt fra fenyl, benzyl, naftyl, eventuelt substituert med halogen, nitro, - C(0)-OCi-C6alkyl, Ci-C6alkoksy, Ci-C6alkyl, aminosulfonyl eller Ci-C6alkylsulfonyl, eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, eller R<3>er valgt fra kinolyl, tiazolyl og pyrimidinyl.
2. Sulfonamidderivat som angitt i krav 1, karakterisert vedat X er lik O.
3. Sulfonamidderivat, karakterisert vedformel I hvor Y er et pyrolidin eller en 1,4-diazepam rest med formlene nedenfor,
hvori L<1>er valgt fra gruppen -COR<3>, NHR<3>, benzotriazol-l-yl og benzimidazol-1-yl; R<3>er valgt fra fenyl, benzyl, naftyl, eventuelt substituert med halogen, nitro, - C(0)-OCi-C6alkyl, Ci-C6alkoksy, Ci-C6alkyl, aminosulfonyl eller Ci-C6alkylsulfonyl, eventuelt substituert med en hydroksylgruppe; R<6>hydrogen.
4. Sulfonamidderivat som angitt i ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat Ar<1>er valgt fra 4-klorfenyl, nitrofenyl, hydroksyfenyl, alkoksyfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, og X er O, R<1>er hydrogen, n er 1.
5. Sulfonamidderivat ifølge krav 4, karakterisert vedatYer
hvor (R fk )„• L 1 og L 0er som definert ovenfor.
6. Sulfonamiderivat i henhold til krav 5, karakterisert vedat R6 er H, L2 er H, L1 er valgt fra gruppen -COR3, NHR<3>, benzotriazol-l-yl og benzimidazol-l-yl, pyrazol substituert med en diklorfenyl eller tienyl eller purinyl substituert med amino, med R<3>valgt fra fenyl, benzyl, naftyl, eventuelt substituert med halogen, nitro, -C(0)-OCi-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci^alkyl, aminosulfonyl eller Ci-6alkylsulfonyl, eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, eller R3 er valgt fra kinolyl, tiazolyl og pyrimidinyl.
7. Sulfonamidderivat ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert vedå være valgt fra den følgende gruppen: 4-klor-A^-[5-(piperazin-l-sulfonyl)-tiofen-2-yl-metyl]-benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid N-({5-[(4-benzoylpiperidin-l-yl)sulfonyl]tien-2-yl}metyl)-4-klorbenzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N-[(5 - {[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-1 -yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(2,3,4,5,6-pentametylbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N-[(5 - {[4-(fenylacetyl)-1,4-diazepan-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl]benzamid 2-{l-[(5-{[(4-klorbenzoyl)amino]metyl}tien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-2H-1,2,3 -benzotriazol- 5 -karboksylsyre 4-klor-N-[(5- {[4-(6-klor- 1H-1,2,3-benzotriazol-l -yl)piperidin-1 -yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid N-[(5-{[4-(2-amino-9H-purin-9-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-4-klorbenzamid 4-klor-N-[(5-{[4-(9H-purin-9-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid N- [(5 - {[4-(6-amino-9H-purin-9-yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-klorbenzamid
N-[(5 - {[4-( 1 H-benzimidazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-klorbenzamid 4-klor-N- {[5-({4-[3-propylanilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl} benzamid 4-klor-N-( { 5 - [(4- { 3 -nitroanilino } piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)benzamid 4-klor-N- [(5- {[4-(2-metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)mety 1] benzamid
3 -({1 - [(5- {[(4-klorbenzoyl)amino]metyl} tien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-y 1} amino)benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(4-kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N-( {5 - [(4- {2-nitroanilino } piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)benzamid N- {[5 -({4- [4-(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl} -4-klorbenzamid N- [(5 - {[4-(3 -kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 -nitrobenzamid 4-klor-N- [(5- {[4-(3 -kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N- [(5- {[4-(3 -metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N- {[5 -({4- [3 -(metylsulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-y 1] metyl} benzamid 4-klor-N-[(5-{[4-(3-toluidino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid N- [(5 - {[4-(3 -tert-butylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-klorbenzamid 4-klor-N- [(5- {[4-(2-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)mety 1] benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(4-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] benzamid N- [(5 - {[4-(3 -benzylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl] -4-klorbenzamid 4-klor-N-{[5-({4-[4-(morfolin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)tien-2-yl]metyl} -4-klorbenzamid N-( {5 - [(4- {3 - [(butylamino)sulfonyl] anilino } piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl}metyl)-4-klorbenzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(3 -etylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] benzamid N-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)tien-2-yl]metyl}-4-klorbenzamid 4-klor-N- [(5- {[4-(kinolin-5 -ylamino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N-[(5-{[4-(kinolin-8-ylamino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N-( { 5 - [(4- {4-nitrobenzoyl} piperazin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)benzamid N-({5-[(4-benzoylpiperazin-l-yl)sulfonyl]tien-2-yl}metyl)-4-klorbenzamid 4-klor-N- {[5 -({4- [4-(dimetylamino)benzoyl]piperazin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-y 1] metyl} benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(2 -fluorbenzoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2 -yl)metyl] benzamid 4-klor-N- [(5- {[4-(2,6-difluorbenzoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] benzamid 4-klor-N- [(5- {[4-(3 -fluorbenzoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] benzamid 4-klor-N- [(5- {[4-(2-naftoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N- [(5- {[4-( 1 -naftoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N-({5-[(4-{2-nitrobenzoyl}piperazin-l-yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] benzamid 4-klor-N- [(5- {[4-(2,4,6-trifluorbenzoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] benzamid 4-klor-N-[(5- {[4-(2,6-diklorbenzoyl)piperazin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N-[(5-{[4-(kinolin-8-ylsulfonyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}tien-2-y l)mety 1] benzamid N- [(5- {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-nitrobenzamid N-[(5-{[4-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid N- [(5 - {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl] -3 - nitrobenzamid N- [(5 - {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-nitrobenzamid N- [(5 - {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-nitrobenzamid
3 -nitro-N-[(5 - {[4-(3 -metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid
3 -nitro-N- {[5-({4- [3 -(metylsulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl}benzamid N-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)tien-2-yl]metyl}-3-nitrobenzamid
3 -nitro-N-( { 5 - [(4- {3 -nitroanilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)benzamid
3 -nitro-N- [(5 - {[4-(2-metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2 - y l)metyl] benzamid
3- nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]tien-2-yl}metyl)benzamid N-[(5-{[4-(4-kloranilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid N-[(5-{[4-(3-kloranilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid
4- nitro-N-[(5-{[4-(3-metoksyanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid 4-nitro-N- [(5 - {[4-(3 -propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-nitro-N-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)tien-2-y 1] mety 1} benzam i d N- {[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl} -4-nitrobenzamid metyl3-{[l-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)metyl]-tien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-yl}amino}benzoat
3- {[l-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)metyl]tien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid
4- nitro-N-( {5 - [(4- { 3 -nitroanilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)benzamid 4-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoksyanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl] benzamid 4-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]tien-2-y 1} mety l)benzamid N- [(5 - {[4-(4-kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-nitrobenzamid N-( {5 - [(4- {3 - [(2-hydroksyetyl)sulfonyl] anilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)-3 -nitrobenzamid N-( {5 - [(4-anilinopiperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)-3 -nitrobenzamid N-( {5- [(4- {3 -[(2-hydroksyetyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)-4-nitrobenzamid N-( {5- [(4-anilinopiperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl }metyl)-4-nitrobenzamid
3 -nitro-N- [(5- {[4-(2-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 3-nitro-N-[(5- {[4-(4-propylanilino)piperidin-1 -yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid
N-[(5-{[4-(3 -tert-buty lanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - nitrobenzamid N- [(5- {[4-(3 -benzylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl] -3 - nitrobenzamid
3- nitro-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)tien-2-yl] metyl} benzamid
4- nitro-N- [(5- {[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)mety 1] benzamid 4-nitro-N- [(5- {[4-(2-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)mety 1] benzamid 4-nitro-N- [(5 - {[4-(4-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] benzamid N- [(5 - {[4-(3 -tert-butylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid N-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid N-( { 5 - [(4- { 3 - [(butylamino)sulfonyl] anilino } piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)-3 -nitrobenzamid N- [(5 - {[4-(3 -etylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 -nitrobenzamid N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid N- [(5 - {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid N- [(5 - {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid N- [(5 - {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -2-hydroksybenzamid
3 -metoksy-N- [(5- {[4-(3 -metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} ti en-2-yl)metyl]benzamid
3 -metoksy-N- [(5- {[4-(3 -propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)mety 1] benzamid
3 -metoksy-N- {[5-({4-[3 -(metylsulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-y 1] metyl} benzamid
3 -metoksy-N- {[5-( {4- [3 -(metylsulfanyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-y 1] mety 1} benzamid N- {[5-( { 4- [3 -(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl} -3 - metoksybenzamid metyl3 -({1 - [(5- {[(3 -methoksbenzoyl)amino] -metyl} tien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl} amino)-benzoat
3 -metoksy-N- [(5- {[4-(2-metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] benzamid N-( {5- [(4- {3 -nitroanilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)-3 - metoksybenzamid N-( { 5- [(4- {2-nitroanilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)-3 - metoksybenzamid
N-[(5-{[4-(3 -kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-y l)metyl] -3 - metoksybenzamid N- [(5 - {[4-(4-kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid N-( { 5 - [(4- { 3 - [(2-hydroksyetyl)sulfonyl] anilino } piperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)-3 -metoksybenzamid N-( { 5 - [(4-anilinopiperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)-3 -metoksybenzamid N- [(5- {[4-(2-hydroksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid
3 -metoksy-N- [(5- {[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)mety 1] benzamid
3 -metoksy-N- [(5 - {[4-(2-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)mety 1] benzamid
3 -metoksy-N- [(5 - {[4-(4-propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)mety 1] benzamid N- [(5- {[4-(3 -tert-butylamino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid
3 -metoksy-N- {[5-( {4-[3 -(morfolin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1 - yl} sulfonyl)ti en-2-yl] metyl} benzami d N- [(5- {[4-(3 -benzylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid N-( { 5- [(4- { 3 - [(butylamino)sulfonyl]anilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)-3 -metoksybenzamid N- [(5- {[4-(3 -etylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -3 - metoksybenzamid N- [(5- {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl] - 3,4-dihydroksybenzamid 4-klor-N- [(5- {[4-(3 -propylanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} -2-furyl)metyl]benzamid 4-klor-N- [(5-{[4-(3 -kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} -2-fury l)metyl] benzamid 4-klor-N-[(5 - {[4-(3 -metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} -2-fury l)mety 1] benzamid 4-klor-N- {[5-( {4- [3 -(metylsulfonyl)anilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)-2-furyl]metyl} benzamid
N-{[5-({4-[3 -(metylsulfonyl)anilino]piperid in-1 -yl} sulfonyl)-2-furyl]metyl} -4-klorbenzamid 4-klor-N-( {5- [(4- {3 -nitroanilino }piperidin-1 -yl)sulfonyl] -2-furyl} metyl)benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(2-metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} -2-furyl)metyl]benzamid 4-klor-N-( { 5 - [(4- { 2-nitroanilino } piperidin-1 -yl)sulfonyl] -2-furyl} metyl)benzamid 4-klor-N-[(5-{[4-(4-kloranilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid
8. Sulfonamidderivat ifølge krav 7, karakterisert vedå være valgt fra gruppen bestående av: 4-klor-N- [(5 - {[4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2 - yl)metyl]benzamid 4-klor-N- [(5 - {[4-(fenylacetyl)-1,4-diazepan-1 -yl] sulfonyl} tien-2 - y l)metyl] benzamid N-( {5 - [(4-anilinopiperidin-1 -yl)sulfonyl] tien-2-yl} metyl)-4-klorbenzamid N- [(5 - {[4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl }tien-2-yl)metyl] -4-klorbenzamid N- [(5 - {[4-( 1 H-benzimidazol-1 -yl)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] -4-klorbenzamid 4-klor-N- {[5-({4-[3 -propylanilino]piperidin-1 -yl} sulfonyl)tien-2-yl] metyl} benzamid 4-klor-N-[(5 - {[4-(4-kloranilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl]benzamid 4-klor-N-( {5 - [(4- { 3 - [(2-hydroksyetyl)sulfonyl] anilino} piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)benzamid N- {[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-l -yl} sulfonyl)tien-2-yl]metyl} -4-klorbenzamid 4-klor-N-[(5- {[4-(l -naftoyl)piperazin-1 -yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]benzamid 4-nitro-N- [(5- {[4-(3 -metoksyanilino)piperidin-1 -yl] sulfonyl} tien-2-yl)metyl] benzamid
N-[(5-{ [4-(l H-l ,2,3-benzotriazol-1 -yl)piperidin-1 -yl]sulfonyl}tien-2-yl)metyl]-2-hydroksybenzamid
N-({5-[(4- { 2-nitroanilino } piperidin-1 -yl)sulfonyl]tien-2-yl} metyl)-3 - metoksybenzamid
9. Anvendelse av et sulfonamidderivat med formel I, som angitt i krav 1, til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av neuronale lidelser inkludert epilepsi, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom, retinale sykdommer, ryggmargsskade, hodetraumer.
10. Avendelse av sulfonamiderivat med formel I, som angitt i krav 1, til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av autoimmune sykdommer inkludert multippel sklerose, inflamatorisk tarmsykdom (IBD), rheumatoid artritt, astma, septisk sjokk, transplantasjonsavstøting.
11. Anvendelse av et sulfonamidderivat med formel I, som angitt i krav 1, til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av kreft, inkludert brystkreft, colonrektalkreft, pankreaskreft.
12. Anvendelse av et sulfoamidderivat med formel I, som angitt i krav 1, til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av kardiovaskulære sykdommer inkludert slag, arteriosklerose, myokardialt infarkt, myokardial reperfusjonsskade.
13. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedå inneholde minst ett sulfonamidderivat ifølge ethvert av de foregående krav og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient derav.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av et sulfonamidderivat som angitt i krav 1-13, karakterisert vedat et sulfonylklorid V
reageres med et amin med formel VII eller VIII hvor (R<6>)n, L<1>og L2 er som definert ovenfor.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert vedat sulfonylkloridet med formel V fremstilles ved a) koble et amin med formel II
hvor Ar<2>og R<1>er som definert ovenfor, met et acylklorid med formel III
hvor Ar<1>er som definert ovenfor, for derved å få fremstilt et amid med formel IV: b) sulfonere amidet med formel IV for derved å få tilveiebrakt et sulfonylklorid med formel V
NO20021530A 1999-09-28 2002-03-26 Farmasoytisk aktive sulfonamidderivater NO324792B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99810869A EP1088821A1 (en) 1999-09-28 1999-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
PCT/IB2000/001380 WO2001023378A1 (en) 1999-09-28 2000-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021530D0 NO20021530D0 (no) 2002-03-26
NO20021530L NO20021530L (no) 2002-03-26
NO324792B1 true NO324792B1 (no) 2007-12-10

Family

ID=8243049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021530A NO324792B1 (no) 1999-09-28 2002-03-26 Farmasoytisk aktive sulfonamidderivater

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8012995B1 (no)
EP (2) EP1088821A1 (no)
JP (2) JP5015397B2 (no)
KR (1) KR100827533B1 (no)
CN (1) CN1189467C (no)
AR (1) AR031531A1 (no)
AT (1) ATE309998T1 (no)
AU (1) AU777708B2 (no)
BG (1) BG65797B1 (no)
BR (1) BR0014641A (no)
CA (1) CA2379575C (no)
CZ (1) CZ2002880A3 (no)
DE (1) DE60024115T2 (no)
DK (1) DK1218374T3 (no)
EA (1) EA005368B1 (no)
EE (1) EE05109B1 (no)
ES (1) ES2248114T3 (no)
HK (1) HK1048306B (no)
HU (1) HUP0203312A3 (no)
IL (2) IL148876A0 (no)
MX (1) MXPA02003199A (no)
NO (1) NO324792B1 (no)
NZ (1) NZ517424A (no)
PL (1) PL212237B1 (no)
SI (1) SI1218374T1 (no)
SK (1) SK287058B6 (no)
TR (1) TR200200789T2 (no)
UA (1) UA74796C2 (no)
WO (1) WO2001023378A1 (no)
ZA (1) ZA200201509B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1193256A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
EP1193267A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
EP1193268A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
NZ538100A (en) 2000-12-13 2006-07-28 Arqule Inc Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
AU2002255263B2 (en) 2001-04-16 2006-12-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel 1H-indazole compound
ATE419247T1 (de) * 2001-07-23 2009-01-15 Serono Lab Arylsulfonamidderivate als hemmer c-jun- terminaler kinasen (jnk)
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
CN1656079A (zh) 2002-05-31 2005-08-17 卫材株式会社 吡唑化合物和含有该化合物的药物组合物
KR20050010882A (ko) 2002-06-11 2005-01-28 와이어쓰 베타 아밀로이드 생산의 치환 페닐술폰아미드 저해제
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
EP1608373A4 (en) 2003-03-19 2010-09-29 Exelixis Inc TIE-2 MODULATORS AND USE METHOD
AU2004230844B2 (en) 2003-03-31 2010-12-09 Wyeth Fluoro-and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
ATE551997T1 (de) 2003-09-12 2012-04-15 Merck Serono Sa Sulfonamid-derivate zur behandlung von diabetes
CA2552558A1 (en) 2004-01-16 2005-08-11 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole
WO2005074921A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 University Of Zurich Treatment of atherosclerosis
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
JP2008504360A (ja) 2004-06-29 2008-02-14 ファイザー・プロダクツ・インク ヒドロキシル保護された前駆体を脱保護することによる５−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−ベンズアミド誘導体の製造方法
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
AU2011265521B9 (en) * 2005-07-15 2014-05-22 Merck Serono Sa JNK inhibitors for the treatment of endometreosis
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
EP1974013A2 (en) 2005-12-29 2008-10-01 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
WO2007141224A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Laboratoires Serono Sa Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1706174A3 (ru) * 1989-02-08 1995-10-10 Институт биохимии Литовской АН N-замещенные 5-фталимидонафталин-1-сульфамиды в качестве полупродуктов для получения n-замещенных аминонафталинсульфамидов
CA2075057A1 (en) 1990-03-15 1991-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Llc Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
US5106983A (en) 1990-04-30 1992-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process of making carfentanil and related analgesics
US5576313A (en) 1994-08-29 1996-11-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0889876B1 (en) * 1996-03-29 2001-07-25 G.D. SEARLE &amp; CO. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
KR20000016147A (ko) * 1996-05-31 2000-03-25 로렌스 티. 마이젠헬더 선택적 도파민 d3 리간드로서의 아릴 치환된 시클릭 아민
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
JP2002512625A (ja) * 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
BR9915648A (pt) * 1998-11-25 2001-08-14 Merck Patent Gmbh Benzo [de] isoquinolina-1,3-dionas substituìdas
ES2270867T3 (es) * 1999-09-23 2007-04-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina terapeuticos.
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088815A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
US6506901B2 (en) * 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU7307400A (en) 2001-04-30
CN1189467C (zh) 2005-02-16
NO20021530D0 (no) 2002-03-26
PL354169A1 (en) 2003-12-29
WO2001023378A1 (en) 2001-04-05
EP1218374B1 (en) 2005-11-16
AU777708B2 (en) 2004-10-28
CN1377347A (zh) 2002-10-30
DE60024115D1 (de) 2005-12-22
NO20021530L (no) 2002-03-26
JP2003510319A (ja) 2003-03-18
HUP0203312A3 (en) 2003-02-28
KR100827533B1 (ko) 2008-05-06
IL148876A (en) 2010-11-30
JP2012121904A (ja) 2012-06-28
ES2248114T3 (es) 2006-03-16
EA200200417A1 (ru) 2002-10-31
KR20020062282A (ko) 2002-07-25
CA2379575C (en) 2011-03-15
ZA200201509B (en) 2003-04-30
BR0014641A (pt) 2002-06-11
DK1218374T3 (da) 2005-12-27
IL148876A0 (en) 2002-09-12
EP1218374A1 (en) 2002-07-03
DE60024115T2 (de) 2006-07-27
NZ517424A (en) 2004-01-30
EP1088821A1 (en) 2001-04-04
CA2379575A1 (en) 2001-04-05
HK1048306A1 (en) 2003-03-28
EE05109B1 (et) 2008-12-15
EA005368B1 (ru) 2005-02-24
ATE309998T1 (de) 2005-12-15
SI1218374T1 (sl) 2006-02-28
TR200200789T2 (tr) 2002-08-21
PL212237B1 (pl) 2012-08-31
UA74796C2 (en) 2006-02-15
SK5802002A3 (en) 2002-08-06
MXPA02003199A (es) 2002-10-31
US8012995B1 (en) 2011-09-06
HK1048306B (zh) 2005-06-10
BG106527A (en) 2003-02-28
JP5015397B2 (ja) 2012-08-29
HUP0203312A2 (hu) 2003-01-28
SK287058B6 (sk) 2009-10-07
CZ2002880A3 (cs) 2002-06-12
BG65797B1 (bg) 2009-12-31
AR031531A1 (es) 2003-09-24
EE200200165A (et) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324792B1 (no) Farmasoytisk aktive sulfonamidderivater
JP4927304B2 (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての親油性及びイオン化できる成分を担持する医薬的活性スルホンアミド誘導体
US8008341B2 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
AU2001287991A1 (en) Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein junkinases
AU2001287992A1 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
JP2003510320A (ja) 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体
JP4927306B2 (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての医薬的活性親水性スルホンアミド誘導体
AU2001287990A1 (en) Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: ONSAGERS AS, POSTBOKS 6963 ST OLAVS PLASS, 0130 OS

MM1K Lapsed by not paying the annual fees