ES2324536T3 - Derivados de tienopirimidina como inhibidores de los canales de potasio. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I)** ver fórmula** en la cual R1 es arilo C 6-C 10 que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquitio, alcoxi, NR9R10, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO2NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO2NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C3-6; R2 es H, nitro -CO 2R7, CONR4R5, halo o alquilo C 1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO2NR9R10; R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo, trifluometilo, nitrilo, alcoxi C 1-3 o alquilo C 1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir CO2R7, C(O) NR9R10, NHC(O)R8, o SO2NR9R10; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H, alquilo C 1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir CO 2R7, C(O)NR9R10, NHC(O) R8 o SO2NR9R10; arilo C6-C10 que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluormetilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO2NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO 2R7, C(O)NR9R10, NHC(O) R8, SO 2NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C 3-C 6; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más hetereoátomos adicionales seleccionados entre N, O o S; X es O, S o NR6; R6 es H o alquilo C1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR 9 NR 10 , alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO2NR9R10; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 es metilo o etilo; L es (CH 2) n en el que n es 1, 2 ó 3; y Y es arilo C6-C10 que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO2NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico, que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO 2R7, C(O)NR9R10, NHC(O) R8, SO 2NR9R10 o hidroxilo; alquenilo; cicloalquilo C 3-C 6, un alquilo C 1-C 6 sin sustituir o alquilo C 1-C 6 sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO2NR9R10; R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre H, alquilo C 1-6 sin sustituir, arilo C 6- C 10 sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9 y R10 pueden formar conjuntamente un anillo de 4-7 miembros saturado o parcialmente saturado, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales, o sus sales farmacéuticamente aceptables; 86 null ES 2 324 536 T3 con la condición de que cuando Y es fenilo, fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo, entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno o fenilo sustituido con metilo; y en que el compuesto no es: N-Butil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-[3-1H-imidazol-1-il)propil]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(2-furilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Fluorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-Alil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Metilfenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(2-Furilmetil)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Fluorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-Alil-5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-Fenil-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Bromofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 1-(2-{[5-(4-Metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}etil)imidazolidin-2-ona; o N-(2-Furilmetil)-5-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
Description
Derivados de tienopirimidina como inhibidores de
los canales de potasio.
La presente invención se refiere a compuestos de
tienopirimidina que son inhibidores de canales de potasio. Se
proporcionan también composiciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos y su uso en el tratamiento de la arritmia.
Los canales de iones son proteínas que expanden
la bicapa de lípidos de la membrana celular y proporcionan una
trayectoria acuosa a través de la cual pueden pasar iones
específicos como Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+} y Cl^{-} ((Herbert,
1998). Los canales de potasio representan el subgrupo mayor y más
diverso de canales de iones y desempeñan una función crucial en la
regulación del potencial de membrana y el control de la
excitabilidad celular (Armstrong & Bille, 1998). Los canales de
potasio han sido divididos en categorías en forma de familias de
genes basadas en su secuencia de aminoácidos y sus propiedades
biofísicas (para la nomenclatura véase Gutman et al.,
2003).
Los compuestos que modulan los canales de
potasio tienen múltiples aplicaciones terapéuticas en diversos
sectores de enfermedades que incluyen el cardiovascular, neuronal,
auditivo, renal, metabólico y de proliferación celular (Shieh et
al., 2000; Ford et al., 2002). Más específicamente, los
canales de potasio como Kv4.3, Kir2.1, hERG, KCNQ1/minK, y Kv1.5
están involucrados en la fase de repolarización del potencial de
acción en los miocitos cardíacos. Estos subtipos de Canales de
potasio han estado asociados con enfermedades y trastornos
cardiovasculares que incluyen el síndrome QT largo, hipertrofia,
fibrilación ventricular y fibrilación auricular y que pueden
provocar fallo cardíaco y mortalidad (Marban, 2002).
La subunidad de canales de potasio humana
regulada por voltaje rectificador retrasado, Kv1.5, es expresada
exclusivamente en miocitos auriculares y se cree que ofrece
oportunidades terapéuticas para el tratamiento de la fibrilación
auricular por diversas razones diferentes (véase el estudio de
Brendel and Peukert; 2002): (i) Hay una evidencia de que el Kv 1.5
subyace en la corriente fisiológica rectificadora, retrasada y
ultrarrápida cardíaca (Kv_{(ur)}) en seres humanos, debido a las
propiedades biofísicas y farmacológicas similares (Wang et
al., 1993; and Fedida et al., 1993). Esto ha sido
soportado con oligonucleótidos antisentido respecto a Kv 1.5 que se
ha mostrado que reducen la amplitud de Kv_{(ur)} en miocitos
auriculares humanos (Feng et al., 1997). (ii) Los registros
eletrofisiológicos han demostrado que el Kv_{(ur)} es expresado
selectivamente en miocitos auriculares y, por lo tanto, evita la
inducción de la arritmia ventricular potencialmente mortal
interfiriendo con la repolarización ventricular (Amos et al.,
1996; Li et al., 1996; and Nattel, 2002). (iii) La
inhibición de Kv_{(ur)} en miocitos auriculares humanos de tipo
fibrilación auricular prolongó la acción de la duración potencial
en comparación con miocitos auriculares humanos sanos normales
(Courtemanche et al., 1999). (iv) La prolongación de la
duración potencial de acción mediante la inhibición selectiva de Kv
1.5 podría presentar intervenciones farmacológicas más seguras para
la protección contra arritmias re-entrantes
auriculares como la fibrilación auricular y las palpitaciones
auriculares en comparación con los antiarritmícos tradicionales de
clase III, prolongando el período refractario auricular al mismo
tiempo que deja inalterado el carácter refractario ventricular
(Nattel et al., 1999, Knobloch et al., 2002; and Wirth
et al., 2003). Los antiarrítmicos de clase III han sido
ampliamente descritos como un método preferido para tratar las
arritmias cardíacas (Colatsky et al., 1990).
Los bloqueadores de canales de potasio
antiarrítmicos de clase III tradicionales y nuevos se ha descrito
que tienen un mecanismo de acción que modula directamente Kv 1.5 o
Kv_{(ur)}. Los antiarrítmicos conocidos de clase III ambasilida
(Feng et al., 1997), quinidina (Wang et al., 1995),
clofilium (Malayev et al., 1995) y bertosamilo (Godreau
et al., 2002) han sido descritos todos como bloqueadores de
canales de potasio de Kv_{(ur)} en miocitos auriculares humanos.
El nuevo derivado de benzopirano, NIP-142, bloquea
los canales Kv 1.5, prolonga el período refractario auricular y
termina con la fibrilación y palpitaciones auriculares en modelos
caninos in vivo (Matsuda et al., 2001) y el S9947
inhibió Kv 1.5 establemente expresado en oocitos Xenopus y células
de ovarios de hámster chino (CHO) y Kv_{(ur)} en miocitos
cardíacos nativos de rata y humanos (Bachmann et al., 2001).
Por otra parte, han sido descritos otros moduladores de canales de
potasio nuevos que dirigen a diana Kv 1.5 o Kv_{(ur)} para el
tratamiento de arritmias cardíacas, los cuales incluyen bifenilos
(Peukert et al 2003), amidas de ácidos
tiofeno-carboxílicos (documento WO 0248131)
derivados de bisarilo (documentos WO 02441327, WO 0246162),
derivados de carbonamida (documentos WO 0100573, WO 0125189),
amidas de ácido antranílico (documentos WO 2002100825, WO 02088073,
WO 02087568), dihidropirimidinas (WO 0140231), derivados de
cicloalquilo (WO 03063797), derivados de indano (documentos WO
0146155 WO 9804521), derivados de
tetralina-benzocicloheptano (documento WO 9937607),
derivados de tiazolidona y metatiazanona (documento WO 9962891),
derivados de benzamidas (documento WO 0025774), derivados de
isoquinolina (documento WO 0224655), derivados de piridazinona
(documentos WO 9818475 WO 9818476), derivados de cromano (documento
(WO 9804542), derivados de benzopirano (documentos WO 0121610, WO
03000675, WO 0121609, WO 0125224, y WO 02064581), derivados de
benzoxazina (documento WO 00l2492) y el compuesto nuevo A1998
purificado a partir de material oceánico (Xu & Xu, 2000).
La tienopirimidinas se ha descrito que son
útiles como agentes antiinflamatorios, antifúngicos,
anti-osteoporosis y antimicrobianos, entre otros.
Aunque han sido descritos también como agentes cardiovasculares (que
actúan a través de la modulación del grupo de fosfodiesterasa de
enzimas a través de la modulación del sistema de intercambio de
sodio/protón), las tienopirimidinas no han sido previamente
descritas como agente útiles para modular canales de iones.
Las
tieno[2,3-d]-pirimidinas
sustituidas en la posición 4 con un resto bencilamina o fenetilamina
opcionalmente sustituido en la posición 5 con un resto metilo
pueden servir como agentes antiinflamatorios o
anti-osteoporosis (Katada et al., 1999).
Estos compuestos se conocía que modulaban la actividad de diversos
tipos de células que incluyen leucocitos, que proceden de células
precursoras hematopoyéticas en la médula ósea. La actividad
aumentada de los leucocitos puede conducir a diversas enfermedades
inflamatorias, por lo tanto, los compuestos citotóxicos para los
leucocitos podrían funcionar como agentes antiinflamatorios. Estos
compuestos se cree que suprimen la actividad celular uniéndose a
integrinas en la superficie de los leucocitos y evitando los
acontecimientos señalizadores celulares en dirección descendente.
Las tieno[2,3-d]pirimidinas
sustituidas en la posición 4 con grupos heteroariltioles,
aril-tioles, arimetil-tioles,
heteroarilaminas, bencilamina, hidroxilo y cloro pueden ser también
agentes antiinflamatorios útiles (Stewart et al., 2001). Esta
serie de compuesto se mostró que inhibía la expresión inducida de
moléculas de adhesión celular en la superficie luminal del
endotelio vascular evitando así la adhesión de leucocitos en el
sitio de inflamación.
Las
tieno[2,3-d]pirimidinas con una
hidracina sustituida en la posición 4 y un grupo fenilo en la
posición 5 (Hozien et al. 1996),
tetrahidrobenzo[b]tieno[2,3-d]pirimidinas
(Ismail et al., 1995),
tieno[2,3-d]pirimidinas que tienen un
grupo hidrógeno, cloro, hidrazino, heterocíclico, amino, metilo,
etilo o fenilo en la posición 2, un sustituyente alquilamino,
alquilarilamino, amino, dialquilamino o hidrazino en la posición 4,
un grupo hidrógeno o metilo en la posición 5, un grupo hidrógeno,
metilo, acetamido o fenilo en la posición 6 o un tetrametileno en
la posición 5,6 (documento GB 7549025) y la serie principal de
5-fenil- y
5,6-tetrametilenotieno[2,3-d]pirimidinas
con un grupo metilo o fenilo en la posición 2 y alquilamino o
arilamino en la posición 4 (Kono et al., 1989) se ha
mostrado que tienen actividad antimicrobiana. La
tetrahidrobenzotieno[2,3-d]pirimidina
con el resto
2-oxo-3-pirrolidinometileno-hidrazino
en la posición 4 mostraron alguna actividad herbicida contra la
abuta (Ram et al., 1981). Se ha descrito también que la
4-clorotetrahidrobenzotieno[2,3-d]pirimidina
es herbicida, las
tetrahidrobenzotieno-[2,3-d]pirimidinas con
un sustituyente tiol, hidrazino, 2-fluoroanilino,
3-fluoroanilino o 4-dietilanilino en
la posición 4 son bactericidas contra Streptococcus fecales y
la
tetrahidrobenzotieno[2,3-d]pirimidinas
con un sustituyente 2,4-diclorobencilamino o
2-fluoroanilino en la posición 4 son fingicidas
contra Pythium (Ram, 1979). Las
tieno[2,3-d]pirimidinas con un grupo
hidrógeno, hidroxilo, tiol, halógeno o ciano en la posición 2,
grupos alquilamino, arilalquilamino o hidroxialquilo en la posición
4, un hidrógeno, alquilo o halógeno en la posición 5 y/o 6 o
alquileno en la posición 5,6 han sido descritas como agentes
represores de garrapatas (documento AU 521790).
Por otra parte, las
tetrahidrobenzo[b]tieno[2,3-d]pirimidinas
exhibían actividad antitumoral (Shehata et al.,
1996)y la mitad de la actividad analgésica de la aspirina
(Moneer et al., 1994), una serie de
tieno[2,3-d]pirimidinas con
4-alquilamino o arilamino, 5-H o
5-metilo, 6-metilo o
5,6-tetrametileno se mostró que tenían una capacidad
potencial como anticitoquininas (Jordis et al., 1986), una
serie de
5,6-dimetil-tieno[2,3-d]pirimidinas
y
5,6-tetramitemetilenotieno[2,3-d]pirimidinas,
ambas sustituidas en la posición 2 con arilaminas o aminas
heterocíclicas y en la posición 4 con arilaminas, mostraban
propiedades inhibidores de la agregación plaquetaria en sangre
(documento DD 226893), pirano- y
tiopirano-[3,4-d]tieno[5,4-d]pirimidinas
sustituidas en la posición 4 con grupos amino, butilamino, anilino,
ciclohexilamino, bencilamino, fenetilamino y
2-hidroxietilamino se ha descrito que exhiben una
actividad anticonvulsiva (Noravyan et al., 1977) y la
4-[(benzo-2,1,3-tiadiazolil-4)amino]-5,6,7,8-tetrahidrobenzotieno-(2,3-d)pirimidina
se ha descrito que posee actividad antihelmíntica en equinocosis
alveolar larval (documento RU 2116309).
La
tieno[2,3-d]pirimidinas con un grupo
amino sustituido en la posición 4, una sustitución de hidrógeno,
alquilo o halo en las posiciones 5 y 6 y una cadena de alquilo en
la posición 2 se reivindica que son inhibidores de fosfodiesterasa
V y útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y para
trastornos de la capacidad sexual (documento DE 10104802).
Por otra parte, las
5-alquil-tieno[2,3-d]pirimidinas
con un sustituyente piperazinilo en la posición 4 se encontró que
eran inhibidores del intercambio de sodio/protones y útiles en el
tratamiento de diversos trastornos cardiovasculares que incluyen la
angina de pecho y la arritmia (documento WO 01/27107).
Las
4-[(fenil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidinas
que portan un sustituyente 5-tiofenilo y un
sustituyente 2-metilo se encontró que tenían
actividad molusquicida (Hosni et al, Acta Poloniae
Pharmaceutica.1999, 56(1), 49-56).
Recientemente se han descrito también
tienopirimidinas como potentes inhibidores VGFR (Munchhof,
2004).
Diversas publicaciones describen compuestos que
están indicados para actuar sobre los canales de potasio. Así, el
documento US 6531495 describe
2'-aminometilbifenil-2-carboxamidas,
el documento WO 2002/100825 describe amidas de ácido antranílico
como antiarrítmicos y el documento WO 2002/036556 describe
acilaminoalquilbenzenosulfonamidas como agentes
cardiovasculares.
Esta invención proporciona compuestos que son
inhibidores de canales de potasio. Estos compuestos son
particularmente útiles para inhibir canales de potasio Kv 1.5 o
Kv_{(ur)}, que son dianas conocidas para el tratamiento de la
arritmia cardíaca en las aurículas como la fibrilación auricular
(Nattel et al., 1999; Wang et al., 1993). Esta
invención no está limitada a los compuestos descritos para las
arritmias cardíacas y los compuestos son útiles también para tratar
enfermedades que requieren la inhibición de canales de potasio (por
ejemplo, Shieh et at., 2000; Ford et al., 2002). Por
tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula (I)
en la
cual
R1 es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquitio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3-6};
R2 es H, nitro -CO_{2}R7, CONR4R5, halo o
alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo,
trifluometilo, nitrilo, alcoxi C_{1-3} o alquilo
C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con
halógeno, ciano, nitro NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin
sustituir, heteroarilo sin sustituir CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, o
SO_{2}NR9R10;
R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden
ser H, alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin
sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluormetilo,
alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar
conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado
de 4 a 7 miembros en que dicho anillo puede comprender
opcionalmente uno o más hetereoátomos adicionales seleccionados
entre N, O o S;
X es O, S o NR6;
R6 es H o alquilo C_{1-6} que
está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
R8 es metilo o etilo;
L es (CH_{2})_{n} en el que n es 1, 2
o 3; y
Y es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; un grupo heterocíclico, que está sin sustituir o
sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi,
NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; alquenilo;
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un alquilo
C_{1}-C_{6} sin sustituir o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, ciano,
nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se
pueden seleccionar entre H, alquilo C_{1-6} sin
sustituir, arilo C_{6}-C_{10} sin sustituir,
heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo,
metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9
y R10 pueden formar conjuntamente un anillo de 4-7
miembros saturado o parcialmente saturado, en que dicho anillo
puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos
adicionales, o sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando Y es fenilo,
fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo,
entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno o
fenilo sustituido con metilo;
y en que el compuesto no es:
N-Butil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-[3-1H-imidazol-1-il)propil]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(2-furilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Fluorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-Alil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Metilfenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(2-Furilmetil)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Fluorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-Alil-5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-Fenil-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Bromofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
1-(2-{[5-(4-Metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}etil)imidazolidin-2-ona;
o
N-(2-Furilmetil)-5-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
un grupo o resto alquilo es normalmente un grupo o resto alquilo
lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono como un
grupo resto alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
butilo, i-butilo, t-butilo. Un grupo
o resto alquilo puede estar sin sustituir o sustituido en cualquier
posición. Normalmente, está sin sustituir o porta uno o dos
sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno,
ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, hidroxilo, arilo sin sustituir,
heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 y SO_{2}NR9R10.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
un grupo arilo es normalmente un grupo arilo
C_{6}-C_{10} como fenilo o naftilo. Un grupo
arilo preferido es fenilo. Un grupo arilo puede estar sin sustituir
o sustituido en cualquier posición. Normalmente porta 1, 2, 3 o 4
sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen ciano,
halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi,
NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8
y SO_{2}NR9R10 e hidroxilo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
un grupo heterocíclico es un grupo heteroarilo, normalmente un
anillo aromático de 5 a 10 miembros, como un anillo de 5 o 6
miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre
O, S y N. Ejemplos incluyen los grupos piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirazilidinilo,
pirrolilo y pirazolilo. Los grupos heteroarilos preferidos son
furanilo, tienilo y piridilo. Ejemplos de heterociclos policíclicos
incluyen indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo y benzodioxolilo.
Los grupos heterocíclicos no arílicos están también incluidos, como
tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo. Un grupo heterocíclico puede
estar sin sustituir o sustituido en cualquier posición. Los
sustituyentes adecuados incluyen ciano, nitro, halógeno, alquilo,
alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 e hidroxilo.
R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se
pueden seleccionar entre H, alquilo sin sustituir, arilo sin
sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir,
aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo,
alcoxietilo o R9 y R10 pueden formar conjuntamente un anillo de 4 a
7 miembros saturado, insaturado o parcialmente saturado.
Cuando R4 y R5 o R9 y R10 forman conjuntamente
un anillo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o parcialmente
saturado, el anillo puede comprender opcionalmente uno, dos o tres
heteroátomos adicionales.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
alcoxi significa alcoxi C_{1-3}, cicloalquilo
significa cicloalquilo C_{3-6} y halógeno
significa Cl, F, Br o I, preferentemente Cl, F o Br.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos en los que R1 es arilo o heteroarilo, R2 es H o alquilo,
R3 es H, NR4R5, alcoxi o alquilo, X es O o NR6, R6 es H, n es 1 o 2
e Y es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.
Los compuestos más preferidos de fórmula I son
aquellos en los que R1 arilo o heteroarilo, R2 es H o metilo, R3 es
H, NR4R5, alcoxi o alquilo X es NR6, R6 es H, n es 1 e Y es
heteroarilo. Preferentemente Y es furanilo, tienilo o piridilo. Más
preferentemente Y es furan-2-ilo
opcionalmente sustituido o
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido.
Los compuestos preferidos incluyen:
2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-propano-1,3-diol;
2-{5-(4-Fluorofenil)-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-etanol;
Piridin-2-ilmetil-(5-p-tolil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-etanol;
2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}etanol;
2-((2-Hidroxi-etil)-{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-amino)-etanol;
2-Metil-N-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
2-{4-[(Furano-2-ilmetil)-amino]-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-etanol;
[2-(2-Metoxi-etoxi)-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;
(2-Metoxi-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina;
5-(4-Fluorofenil)-N^{2}-(2-metoxi-etil)-N^{4}-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina;
[5-(4-Dimetilamino-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;
5-(4-Fluorofenil)-N^{2},N^{2}-dimetil-N^{4}-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina;
Piridin-2-ilmetil-[5-(4-trifluorometil-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
[5-(1H-Indol-6-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina;
2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-propano-1,3-diol;
3-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-propano-1,2-diol;
N-Metil-2-{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acetamida;
o
6-Metil-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I en los que R3 es H,
alquilo o trifluoroalquilo se sintetizan a partir de un compuesto
de fórmula II mediante reacción con un nucleófilo adecuado
X-L-Y, en el que X, Y y L son como
se definen en la presente memoria descriptiva, opcionalmente en
presencia de un disolvente y una base y opcionalmente a una
temperatura elevada o con irradiación de microondas.
Preferentemente, el disolvente (si está presente) es un alcohol,
preferentemente etanol y la base es una base de nitrógeno con
impedimento estérico como trietilamina. Si está presente un
disolvente, la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo
del disolvente o bajo condiciones herméticas y con irradiación de
microondas a una temperatura de 120-160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula II puede ser obtenido a
partir de un compuesto de fórmula III mediante reacción con un
reactivo clorante como dicloruro fenil-fosfónico o
con oxicloruro fosforoso en un disolvente adecuado o un no
disolvente y con calentamiento. Preferentemente, el reactivo
clorante es oxicloruro fosforoso y la reacción se lleva a cabo a la
temperatura de reflujo y en ausencia de disolvente adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula III pueden ser
obtenidos mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV con
una amidina adecuada sustituida o sin sustituir de fórmula V o su
equivalente de sal. La reacción se puede llevar a cabo en presencia
de un disolvente adecuado a temperatura elevada. Preferentemente, el
disolvente es etanol y la reacción se lleva a cabo bajo condiciones
de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una síntesis alternativa de compuestos de
fórmula III, aplicable también a los ejemplos en los que R3 es un
grupo alquilo, se realiza la reacción de un compuesto de fórmula VI
bajo condiciones básicas en un disolvente adecuado. Las bases
adecuadas incluyen alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de
sodio. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes como
metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Un compuesto de fórmula VI puede ser preparado
mediante reacción de fórmula VII bajo condiciones acilantes, por
ejemplo, en presencia de un cloruro de ácido y una base. Ejemplos de
cloruros de ácidos incluyen cloruro de acetilo. Las bases adecuadas
incluyen bases nitrogenadas como trietilamina y piridina.
Los compuestos de fórmula VII están ampliamente
disponibles a partir de fuentes comerciales o pueden ser obtenidos
a partir de compuestos de fórmula IV mediante interconversiones de
grupos funcionales simples.
Los compuestos de fórmula V están ampliamente
disponibles a partir de fuentes comerciales estándar o pueden ser
sintetizados mediante procedimientos rutinarios de química
orgánica.
Un compuesto de fórmula IV puede ser preparado
mediante la reacción de un compuesto de fórmula VIII, bajo
condiciones básicas y en un disolvente adecuado, con azufre en
polvo. Preferentemente, la base es dietilamina y la reacción se
lleva a cabo de 25 a 65ºC. El disolvente puede ser un alcohol,
preferentemente etanol.
Los compuestos de fórmula VIII pueden ser
preparados calentando un compuesto de fórmula IX con cianoacetato
de etilo (NCCH_{2}CO_{2}Et) en presencia de un ácido y acetato
de amonio en un disolvente adecuado, opcionalmente con separación
azeotrópica de agua. Preferentemente, el ácido es ácido acético.
Los compuestos de fórmula IX están ampliamente
disponibles a partir de fuentes comerciales o pueden ser fácilmente
sintetizados usando procedimientos estándar de química orgánica
sintética.
Alternativamente, los compuestos de fórmula de I
en la que R3 es distinto de H, alquilo o trifluoroalquilo pueden
ser preparados a partir de un compuesto de fórmula X mediante
desplazamiento del sustituyente 2-cloro con una
especie nucleofílica adecuada. Esta reacción se puede llevar a cabo
con calentamiento o irradiación de microondas.
\newpage
Los compuestos de fórmula de X son fácilmente
sintetizados a partir de compuestos de fórmula XI mediante reacción
con un nucleófilo adecuado X-L-Y,
opcionalmente en presencia de un disolvente y una base y
opcionalmente a temperatura elevada con irradiación de microondas.
Preferentemente, el disolvente (si está presente) es un alcohol,
preferentemente propan-2-ol, y la
base es una base de nitrógeno con impedimento estérico como
trietilamina. La reacción se lleva a cabo a temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula XI puede ser sintetizado
mediante reacción de compuesto de fórmula XII con un reactivo
clorante como dicloruro fenilfosfónico u oxicloruro fosforoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XII están disponibles
mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV con un cianato
de metal alcalino, preferentemente cianato de potasio.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en
la que R3 es un grupo alquilo sustituido con éster, en particular
un éster de ácido acético, se pueden preparar mediante la reacción
de un compuesto de fórmula XIII mediante reacción con un nucleófilo
adecuado X-L-Y opcionalmente en
presencia de un disolvente de una base y, opcionalmente, a
temperatura elevada o con irradiación de microondas. Preferentemente
el disolvente (si está presente) es un alcohol, preferentemente
etanol y la base es una base de nitrógeno con impedimento estérico
como trietilamina. Si está presente un disolvente, la reacción se
lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente o bajo
condiciones herméticas y con irradiación de microondas a una
temperatura de 120-160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XIII pueden ser
sintetizados a partir de compuestos de fórmula XIV mediante reacción
con un reactivo clorante como dicloruro difenilfosfónico u
oxicloruro fosforoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XIV son sintetizados
mediante reacción de compuestos de fórmula IV con cianoacetato de
etilo, realizada bajo condiciones ácidas con o sin la presencia de
un disolvente. Los ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno
gaseoso.
Debe entenderse que los compuestos de fórmula I
en la que R3 es un grupo carboetoxi pueden experimentar una
transformación de grupos funcionales en el resto éster usando
métodos habituales para los expertos en la técnica. En un caso
preferido, estos compuestos pueden experimentar una amidación
mediante reacción con una alquil- o dialquil-amina.
En otro caso preferido, los compuestos de fórmula I en la que R3 es
un grupo 1-hidroxietilo pueden ser preparados
mediante reacción con un agente reductor como hidruro de
diisobutil-aluminio o hidruro de
litio-aluminio. En un caso adicional los compuestos
de fórmula I en la que R3 es un grupo carboetoxi se pueden hacer
reaccionar con un carbonato de dialquilo bajo condiciones básicas
para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R3 es un
grupo dialquilmalonilo. Estos compuestos pueden ser reducidos,
preferentemente con un agente reductor como hidruro de
diisobutil-aluminio o hidruro de
liti-aluminio para proporcionar compuestos de
fórmula I en la que R3 es un grupo propanodiol.
Los compuestos de fórmula I en la que R3 es un
grupo clorometilo pueden ser sintetizados a partir de compuestos de
fórmula XV mediante reacción con un nucleófilo adecuado
X-L-Y opcionalmente en presencia de
un disolvente y una base y, opcionalmente a temperatura elevada o
con irradiación de microondas. Preferentemente el disolvente (si
está presente) es un alcohol, preferentemente
propan-2-ol y la base es una base de
nitrógeno con impedimento estérico como trietilamina. La reacción
se lleva a cabo a temperatura ambiente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XV pueden ser
sintetizados a partir de compuestos de fórmula XVI mediante reacción
con un reactivo clorante como dicloruro fenilfosfónico u oxicloruro
fosforoso.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XVI pueden ser
sintetizados mediante reacción de un compuesto de fórmula IV bajo
condiciones ácidas en un disolvente adecuado con cloroacetonitrilo.
Los ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno gaseoso. Los
disolventes adecuados incluyen ésteres alquílicos como
1,4-dioxano.
Debe entenderse que los compuestos de fórmula I
en la que R3 es un grupo clorometilo pueden experimentar
transformaciones estándar de grupos funcionales del resto
clorometilo usando métodos habituales para los expertos en la
técnica. En un caso preferido se lleva a cabo una reacción con un
nucleófilo. Los nucleófilos adecuados pueden incluir alquil- o
dialquil-amina, un alcohol o un tiol o sus derivados
de aniones.
En una síntesis alternativa de compuestos de
fórmula I, particularmente aplicable a los ejemplos en los que R1
comprende un grupo arilo o heteroarilo, un compuesto de fórmula XVII
se hace reaccionar con un ácido aril- o
heteroaril-borónico, preferentemente bajo
condiciones de acoplamiento como e presencia de un catalizador de
paladio (0), preferentemente
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) que
puede ser generado in situ o unido a una resina polímera.
Las condiciones de acoplamiento alternativas serán conocidas por los
expertos en la técnica. Si está presente un disolvente, la reacción
se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente o bajo
condiciones herméticas y con irradiación de microondas a una
temperatura de 120-160ºC.
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\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula XVII puede ser
sintetizado a partir de un compuesto de fórmula XVIII mediante
reacción con un nucleófilo adecuado
X-L-Y opcionalmente en presencia de
un disolvente y una base y opcionalmente a temperatura elevada o
con irradiación de microondas. Preferentemente el disolvente (si
está presente) es un alcohol, preferentemente etanol, y la base es
una base de nitrógeno con impedimento estérico como trietilamina.
Si está presente un disolvente, la reacción se lleva a cabo a la
temperatura del reflujo del disolvente o bajo condiciones
herméticas y con irradiación de microondas a una temperatura de
120-160ºC.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XVIII en la que R2 es
H pueden ser sintetizados mediante reacción de un compuesto de
fórmula XIX, bajo condiciones básicas a temperatura reducida en un
disolvente adecuado. Preferentemente, la base es un
alquil-litio, en el caso más preferido
diisopropilamina de litio y el disolvente es un alquil-éter, en el
caso más preferido tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a
cabo desde -80ºC hasta temperatura ambiente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula XIX puede ser obtenido a
partir de un compuesto de fórmula XX mediante reacción con un
reactivo clorante como dicloruro fenilfosfónico u oxicloruro
fosforoso en un disolvente adecuado o un no disolvente y con
calentamiento. Preferentemente, el reactivo clorante es oxicloruro
de fosforo y la reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo y
en ausencia de disolvente adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de fórmula XX pueden ser
sintetizados mediante reacciones de compuestos de fórmula III en la
que R1 es H y R2 es H con un reactivo halogenante electrofílico,
preferentemente bromo en un disolvente adecuado, preferentemente
ácido acético glacial.
Alternativamente, los compuestos de fórmula
XVIII en la que R3 es distinto de H, alquilo o trifluoroalquilo y
R2 es distinto de hidrógeno pueden ser sintetizados a partir de
compuestos de fórmula XXI mediante desplazamiento del sustituyente
2-cloro con una especie nucleofílica adecuada. Esta
reacción se puede llevar a cabo con calentamiento o irradiación de
microondas.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula XXI son fácilmente
sintetizados a partir de compuestos de fórmula XXII mediante
reacción con un nucleófilo adecuado
X-L-Y, opcionalmente en presencia de
un disolvente y una base y opcionalmente a temperatura elevada o
con irradiación de microondas. Preferentemente el disolvente (si
está presente) es un alcohol, preferentemente etanol y la base es
una base de nitrógeno con impedimento estérico como
trietilamina.
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\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de Fórmula XXII puede ser
sintetizado mediante reacción de un compuesto de fórmula XXIII con
un reactivo clorante como dicloruro fenilfosfónico u oxicloruro
fosforoso.
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Un compuesto de fórmula XXIII puede ser
sintetizado mediante reacción de un compuesto de fórmula XII en la
que R1 es H y R2 es alquilo con un reactivo halogenante
electrofílico, preferentemente bromo, en un disolvente adecuado,
preferentemente ácido acético glacial.
Muchos de los materiales de partida citados en
las reacciones anteriormente descritas están disponibles a partir
de fuentes comerciales o pueden ser preparados mediante métodos
citados en las referencias bibliográficas. Los métodos sintéticos
pueden ser encontrados también en estudios; los tiofenos, por
ejemplo, se pueden encontrar en referencias citadas en la
publicación Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds Katritzky, A.
R., Rees, C. R., (4), 863-934, y Comprehensive
Heterocyclic Chemistry (II), Eds Katritzky, A. R., Rees, C. W.,
Scriven, E. F. V., (2), 607-678.
Los materiales de partida adecuados
incluyen:
Como se expone en la presente memoria
descriptiva, los compuestos de la invención son útiles en
tratamiento de diversos estados. Por tanto, en un segundo aspecto,
la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que
comprende al menos un compuesto y, opcionalmente, uno o más
excipientes, vehículos o diluyentes; en la que dicho compuesto
tiene la fórmula:
en la
cual
R1 es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R2 es H; alquilo C_{1-6} que
está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10, nitro, -CO_{2}R7;
CONR4R5 o halo;
R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo,
trifluorometilo, alquilo C_{1-6} que está sin
sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10; nitrilo o alcoxi;
R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden
ser H, alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin
sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo,
alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar
conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado
de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados
entre N, O o S;
X es O, S o NR6;
R6 es H, o alquilo C_{1-6} que
está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
R8 es metilo o etilo;
L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 o
3; y
Y es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; un grupo heterocíclico que está sin sustituir o
sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi,
NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; alquenilo;
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilo
C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con
halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir,
heteroarilo sin sustituir, C(O)NR9^{R10,}
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R9 y R10 puede ser iguales o diferentes y se
pueden seleccionar entre H, alquilo C_{1-6} sin
sustituir, arilo C_{6}-C_{10} sin sustituir,
heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo,
metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9
y R10 pueden formar conjuntamente un anillo saturado o parcialmente
saturado de 4-7 miembros, en que dicho anillo puede
comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos
adicionales;
o sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando Y es fenilo,
fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo,
entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno o
fenilo sustituido con metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de la invención pueden estar
presentadas en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad
predeterminada de cada ingrediente activo por dosis. Esta unidad
puede estar adaptada para proporcionar 5-100 mg/día
del compuesto, preferentemente 5-15 mg/día,
10-30 mg/día, 25-50 mg/día,
40-80 mg/día o 60-100 mg/día. Para
compuestos de fórmula I, se proporcionan dosis en el intervalo de
100-1.000 mg/día, preferentemente
100-400 mg/día, 300-600 mg/día o
500-1000 mg/día. Estas dosis pueden ser
proporcionadas en una dosis unitaria o en forma de un cierto número
de dosis discretas. La dosis final dependerá del estado de que esté
siendo tratado, la vía de administración y la edad, peso y estado
del paciente y estarán a la discreción del facultativo.
Las composiciones de la invención pueden estar
adaptadas para una administración mediante cualquier vía apropiada,
por ejemplo, por la vía oral (que incluye bucal o sublingual),
rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o
transdermal), vaginal o parenteral (que incluye subcutánea,
intramuscular, intravenosa o intradermal). Estas formulaciones
pueden ser preparadas mediante cualquier método conocido en la
técnica de la farmacia, por ejemplo, poniendo en asociación el
ingrediente activo con el (o los) vehículo(s) o
excipiente(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
una administración oral pueden ser presentadas como unidades
discretas como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones
o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o barritas
comestibles o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones
líquidas de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
una administración transdermal pueden ser presentadas como parches
discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por
ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado desde el
parche mediante iontoforesis como se describe de forma general en
la publicación Pharmaceutical Research, 3(6),
318(1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
una administración tópica pueden ser formuladas como ungüentos,
cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles,
pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para aplicaciones al ojo u otros tejidos
externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones son
aplicadas preferentemente como un ungüento o crema tópicos. Cuando
es formulado en un ungüento, el ingrediente activo puede ser
empleado en una base parafínica o de ungüentos miscibles con agua.
Alternativamente, el ingrediente activo puede ser formulado en una
crema con una base para cremas de aceite en agua o una base de agua
en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
una administración tópica al ojo incluyen gotas oculares en las que
el ingrediente activo está disuelto o puesto en suspensión en un
vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
una administración tópica en la boca incluyen píldoras, pastillas y
líquidos de enjuague bucal.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
una administración rectal pueden ser presentadas como supositorios
o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
una administración nasal en la que el vehículo es un sólido
incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas, por
ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que es
administrado de la manera en que se toma el rape, es decir, mediante
inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente
del polvo mantenido próximo a la nariz. Las formulaciones adecuadas
en las que el vehículo es un líquido, para una administración en
forma de pulverización nasal o gotas nasales, incluyen soluciones
acuosas o aceitosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
una administración por inhalación incluyen polvos o nebulizaciones
de partículas finas que pueden ser generados por medios de diversos
tipos de aerosoles presurizados de dosis medidas, nebulizadores o
insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
una administración vaginal pueden ser presentadas como presarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones
pulverizables.
La formulaciones farmacéuticas adaptadas para
una administración parenteral incluyen soluciones de inyección
esterilizadas acuosas y no acuosas que pueden contener
antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la
formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y
suspensiones esterilizadas acuosas y no acuosas que pueden incluir
agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones pueden
ser presentadas en recipientes de dosis unitarias o dosis
múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y pueden ser
almacenadas en un estado liofilizado que requiere solamente la
adición del vehículo líquido esterilizado, por ejemplo, agua para
inyecciones, inmediatamente entes de ser usadas. Las soluciones de
inyecciones extemporáneas pueden ser preparadas a partir de polvos,
gránulos y comprimidos esterilizados.
Las formulaciones de dosificaciones unitarias
preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como
se indicó anteriormente en la presente memoria descriptiva o una
fracción apropiada de las mismas, de un ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes
particularmente mencionados con anterioridad, las formulaciones
pueden incluir también otros agentes convencionales en la técnica
teniendo en consideración el tipo de formulación en cuestión, por
ejemplo, los adecuados para una administración oral pueden incluir
agentes para dar sabor.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto o una composición farmacéutica que
comprende dicho compuesto para ser usada en medicina, en la que
dicho compuesto tiene la fórmula:
en la
cual
\global\parskip0.900000\baselineskip
R1 es cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; arilo
C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido
con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio,
alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o heteroarilo
que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno,
alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo;
R2 es H, nitro, -CO_{2}R7, CONR4R5, halo, o
alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo,
trifluorometilo, nitrilo, alcoxi o alquilo C_{1-6}
que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro,
NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden
ser H; alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin
sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo,
alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar
conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado
de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados
entre N, O o S;
X es O, S, o NR6;
R6 es H, o alquilo C_{1-6},
que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro,
NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
R8 es etilo o metilo;
R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se
pueden seleccionar entre H, alquilo C_{1-6} sin
sustituir, arilo C_{6}-C_{10} sin sustituir,
heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo,
metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9
y R10 pueden formar conjuntamente un anillo saturado o parcialmente
saturado de 4-7 miembros, en que dicho anillo puede
comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos
adicionales;
L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 o
3; y
Y es alquenilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido
con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio,
alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; un grupo
heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro,
halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9NR10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; o alquilo C_{1-6} que está sin
sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
o sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando Y es fenilo,
fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo,
entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno ni
fenilo sustituido con metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de la invención pueden ser
usadas para tratar estados que requieren la inhibición de canales
de potasio, por ejemplo, en el tratamiento de arritmia.
Por tanto, las composiciones pueden ser usadas
en un método para tratar o prevenir un trastorno que requiere la
inhibición de canales de potasio, por ejemplo arritmia, que
comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de al menos
un compuesto o una composición farmacéutica que comprende dicho
compuesto al menos único y opcionalmente uno o más excipientes,
diluyentes y/o vehículos, en el que dicho compuesto tiene la
fórmula:
en la
cual
\global\parskip1.000000\baselineskip
R1 es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o alquilo C_{1-6}
que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro,
NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R2 es H, nitro, CO_{2}R7, CONR4R5, halo, o
alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R3 es es H, NR4R5, halo, trifluorometilo,
nitrilo, alcoxi o alquilo C_{1-6} que está sin
sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden
ser H; alquilo C_{1-6}, que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin
sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo,
alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar
conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado
de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados
entre N, O o S;
X es O, S, o NR6;
R6 es H, o alquilo C_{1-6},
que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro,
NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
R8 es metilo o etilo;
L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 ó
3; y
Y es alquenilo; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido
con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio,
alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; un grupo
heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro,
halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; o alquilo C_{1-6} que está sin
sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10 o
NHC(O)R8,
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Además de ello, la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de la invención la elaboración de un
medicamento para ser usado en la inhibición de canales de potasio;
en el que el compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R1 es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R2 es H, nitro, -CO_{2}R7, CONR4R5, halo, o
alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo,
trifluorometilo, nitrilo, alcoxi o alquilo
C_{1-6}, que está sin sustituir o sustituido con
halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin
sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden
ser H; alquilo C_{1-6}, que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin
sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo,
alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar
conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado
de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre
N, O o S;
X es O, S o NR6;
R6 es H o alquilo C_{1-6}, que
está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
R8 es metilo o etilo;
L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 ó
3; y
Y es alquenilo; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido
con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio,
alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo, un grupo
heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro,
halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo, cicloalquilo o alquilo C_{1-6} que
está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10, o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando la información indicada en la presente
memoria descriptiva, se pueden sintetizar los siguientes compuestos
que se proporcionan solamente a modo de ejemplo. El perfil
farmacológico de los compuestos de la presente invención puede ser
fácilmente valorado por los expertos en la técnica usando una
experimentación rutinaria, como los procedimientos y técnicas
ilustrados en la presente memoria descriptiva, descritos en detalle
en la publicación de Ford et al., 2002.
Una mezcla agitada de acetofenona (180 g, 1,5
moles), cianoacetato de etilo (170 g, 1,3 moles) acetato de amonio
(23,1 g), ácido acético (72 g) y tolueno (300 mm) se calentó bajo
reflujo durante 18 horas mediante se separaba agua de la reacción
mediante destilación azeotrópica. La mezcla se dejó enfriar a
temperatura ambiente, se añadió tolueno (100 ml), seguidamente la
mezcla se lavó con agua (3 x 100 ml). Los líquidos de lavados
acuosos combinados se agitaron con tolueno (50 ml), seguidamente de
la soluciones de tolueno combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se separó a vacío. El aceite residual se destiló bajo
presión reducida para proporcionar éster etílico de ácido
2-ciano-3-fenil-but-2-enoico
en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional.
\newpage
Ejemplos 2 a
18
Los compuestos expuestos a continuación se
prepararon de la misma forma que en el Ejemplo 1, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió éster etílico de ácido
2-ciano-3-fenil-but-2-enoico
(513,25 g, 2,3 moles) a temperatura ambiente a una suspensión
vigorosamente agitada de azufre en polvo (76 g, 2,3 moles) en etanol
(500 ml). Se añadió dietilamina (200 ml) por partes durante 20
minutos, tiempo durante el cual la temperatura de la reacción se
elevó hasta 62ºC. La mezcla se dejó enfriar a 36ºC, seguidamente se
calentó a 50ºC y se continuó la agitación a esa temperatura durante
1 hora. Después de este tiempo, se interrumpió la agitación, la
solución caliente se separó por decantación del azufre sin
reaccionar, seguidamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El
sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con un poco de
etanol frío y se secó a vacío para proporcionar éster etílico de
ácido
2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico
en forma de un sólido color naranja que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos 20 a
36
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el Ejemplo 19, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de éster etílico de ácido
2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico
(350,43 g, 1,535 moles), acetato de formamidina (799,13 g, 7,7
mmol) y etanol (1500 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas y
seguidamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido
resultante se recogió por filtración, se lavó con un poco de etanol
frío, seguidamente se cristalizó en etanol para proporcionar
5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
en forma de un sólido amarillo que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 38 a
54
Los compuestos expuestos a continuación se
prepararon de la misma forma que en el Ejemplo 37, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de éster etílico de ácido
2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico
(350,43 g, 1,54 moles), hidrocloruro de acetamidina (725,13 g,
7,676 moles) y etanol (1500 ml) se calentó bajo reflujo durante 18
horas y seguidamente se dejó enfriar a temperatura ambiente. El
sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con un poco de
etanol frío y seguidamente se cristalizó en etanol para proporcionar
2-metil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
en forma de un sólido amarillo que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto indicado a continuación se preparó
de la misma forma que en el ejemplo 55, usando los materiales de
partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de amida de ácido
2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico
(3,0 g, 13,8 mmol) y piridina anhidra (12 ml) se trató con cloruro
de propionilo (1,32 ml, 15,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. La piridina en exceso se separó a vacío para
proporcionar un residuo, que se trató con etanol (50 ml) y metóxido
de sodio (2,24 g, 41,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó bajo
reflujo durante 18 horas. La mezcla seguidamente se diluyó con agua
(300 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El sólido
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a
vacío para proporcionar amida
4-fenil-2-propionilaminotiofeno-3-carboxílica.
\newpage
La amida
4-fenil-2-propionilaminotiofeno-3-carboxílica.
Sólida se añadió a una mezcla de etanol (50 ml) y metóxido de sodio
(2,24 g) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo con
agitación durante 18 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua
(300 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El sólido
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y
seguidamente con acetonitrilo y se secó a vacío para proporcionar
2-etil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
(2,38 g), que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de éster etílico de ácido
2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico
(350,43 g, 1,535 moles), hidrocloruro de triflurometilacetamidina
(1.167,36 g, 7,676 moles) y etanol (1500 ml) se calentó bajo reflujo
durante 18 horas y seguidamente se dejó enfriar a temperatura
ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó
con un poco de etanol frío, seguidamente se cristalizó en etanol
para proporcionar
5-fenil-2-trifluorometil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
en forma de un sólido amarillo que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de éster etílico de ácido
2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico
(350,43 g, 1,54 moles), hidrocloruro de isopropilacetamidina
(958,75 g, 7,7 moles) y etanol (1500 ml) se calentó bajo reflujo
durante 18 horas y seguidamente se dejó enfriar a temperatura
ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó
con un poco de etanol frío, seguidamente se cristalizó en etanol
para proporcionar
2-isopropil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
en forma de un sólido amarillo que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió por partes
5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
(294,6 g, 1,29 moles) a cloruro de fosforilo agitado (1000 ml),
seguidamente la suspensión agitada se calentó suavemente a
temperatura de reflujo, se calentó bajo reflujo durante 4 horas y
se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. La
solución oscura resultante se separó por decantación de un residuo
sólido y se concentró a vacío para proporcionar un sólido gomoso.
Los dos sólidos se combinaron y se añadieron a hielo triturado (1000
ml). El producto se extrajo en diclorometano (3 x 500 ml),
seguidamente los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 300
ml) y solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio (500 ml) y se secó y se
decoloró (MgSo_{4} + carbón). El disolvente se separó a vacío
para proporcionar
4-cloro-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina
en forma de un sólido amarillo/naranja que se usó sin
purificación
adicional.
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos 62 a
82
Los compuestos recogidos a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 61, usando los
materiales de partida apropiados.
Una mezcla agitada de
4-cloro-5-feniltieno[2,3-d]pirimidina
(2,2 g, 0,009 moles), furfurilamina (1,26 g, 0,013 moles),
trietilamina (1,3 g) y etanol (20 ml) se calentó bajo reflujo
durante 2 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y
se vertió en agua (50 ml). El sólido resultante se recogió por
filtración, se lavó con agua (30 ml), se secó a vacío y se
cristalizó en una mezcla de hexano y tolueno para proporcionar
furan-2-ilmetil-(5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
en forma de un sólido amarillo pálido, P.F
77-79ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 a
100
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma manera que en el ejemplo 83, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de vidrio de 10 ml se colocaron
2-metil-4-cloro-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina
(0,076 g, 0,293 mmol), 2-(aminometil)piridina (0,0364 g,
0,03 mmol) y etanol (2,5 ml). El recipiente se selló con una lámina
y se colocó en la cavidad del microondas. Se usó una irradiación de
microondas de 200 W, siendo elevada la temperatura desde
temperatura ambiente hasta 150ºC. Una vez que se alcanzaron los
150ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante
10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió
agua (4 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. El sólido
resultante se recogió por filtración se lavó con agua y se secó a
vacío para proporcionar
2-metil-n-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina
(0,084 g) en forma de un sólido blanco, P.F.
110-112ºC.
\newpage
Ejemplos
102-167
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 101, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-amino-4-fenil-tiofeno-3-carboxilato
de etilo (2,0 g, 8,1 mmol) y cianato de potasio (2,0 g, 24,3 mmol)
en ácido acético glacial (20 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas. El material sólido resultante se separó por
filtración. El filtrado se diluyó con agua (50 ml) y el sólido
precipitado se separó por filtración. Los dos sólidos se
combinaron, se pusieron en suspensión en agua (100 ml) y se hicieron
alcalinos mediante la adición de solución concentrada de hidróxido
de sodio. La suspensión resultante se calentó a 100ºC durante 2
horas con agitación, seguidamente se dejó enfriar a temperatura
ambiente y se acidificó mediante la adición de ácido acético
glacial. El sólido resultante se recogió por filtración para
proporcionar
5-fenil-1,3H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
(1,1 g) en forma de un sólido blanco que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 169 a
174
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 168, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de
5-fenil-1,3H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
(1,07 g, 4,39 mmol) y dicloruro fenilfosfónico (100 ml) se calentó
a 150ºC durante 7 horas y seguidamente se dejó en reposo a
temperatura ambiente durante 18 horas. La solución oscura
resultante se vertió en hielo-agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio
(150 ml) y se secaron (MgS_{4} El disolvente se separó a vació y
el residuo aceitoso se trituró con petróleo a
40-60ºC para proporcionar
2,4-dicloro-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina
(0,82 g) en forma de un sólido amarillo pálido que se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 176 a
180
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 175, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,4-dicloro-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina
(0,82 g, 2,92 mmol), 2-(aminometil)piridina (0,35 g, 3,21
mmol), trietilamina (0,32 g, 0,45 ml, 3,21 mmol) y
propan-2-ol (20 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió agua (50 ml) a la
mezcla de reacción y la fase orgánica se extrajo usando
diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con
agua y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío
para proporcionar
2-cloro-N-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2-3-d]pirimidin-4-ilamina
(1,0 g) en forma de un sólido blanco que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos 182 a
187
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 181, usando los
materiales de partida apropiados.
En un tubo de vidrio de 10 ml se colocaron
2-cloro-N-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina(0,03
g, 0,0852 mmol) y ciclopropilmetilamina (0,5 ml). El recipiente se
selló con una lámina y se colocó en la cavidad del microondas. Se
usó una irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la
temperatura desde temperatura ambiente hasata 200ºC. Una vez que se
alcanzaron los 200ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta
temperatura durante 40 minutos. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadió agua (4 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5
horas. El sólido resultante se recogió por filtración se lavó con
agua y se secó bajo presión reducida para proporcionar
N^{2}-ciclopropilmetil-5-fenil-N^{4}-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
(0,025 g) en forma de un sólido amarillo P.F.
109-111ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 189 a
224
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 188, usando los
materiales de partida apropiados.
Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno a través
de una mezcla de reacción agitada de éster etílico de ácido
2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxílico
(4,94 g, 0,02 moles) en cianoacetato de etilo (50 ml) durante 2
horas. Se formó inicialmente una suspensión espesa que se disolvió
lentamente al calentar suavemente. La mezcla se dejó en reposo a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se separó el cloruro de
hidrógeno en exceso haciendo burbujear nitrógeno a través de la
mezcla de reacción y la mayor parte del cianoacetato de etilo en
exceso se separó por destilación a presión reducida. El residuo
sólido se recristalizó en etanol para proporcionar Éster etílico de
ácido
(4-oxo-5-fenil-3,4-dihicrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)acético
(3,64 g) que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 226 a
230
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 225, usando los
materiales de partida apropiados.
Una solución agitada de éster etílico de ácido
(4-oxo-5-fenil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)acético
(1,0 g, 3,185 mmol), cloruro de fosforilo (15 ml) y
N,N-dimetilanilina (4,8 ml) se calentó bajo reflujo
durante 6 horas y seguidamente se dejó en reposo en temperatura
ambiente durante 18 horas. El cloruro de fosforilo en exceso se
separó a vacío para proporcionar un residuo oscuro, que se disolvió
en diclorometano (100 ml) y seguidamente se lavó con agua (2 x 50
ml) seguido de solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio (50 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para
proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante
cromatografía rápida (sílice) eluyendo con diclorometano y éter de
petróleo a 40º-60º (3:1) proporcionó Éster etílico de ácido
(4-cloro-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)acético
en forma de un sólido amarillo pálido (0,86 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 232 a
236
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 231, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de éster etílico de ácido
(4-cloro-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-2-il)acético
(0,36 g, 1,08 mmol),
2-aminometilpriridina(0,12 ml) 1,19 mmol),
trietilamina (0,17 ml, 1,19 mmol) y etanol (8 ml) se calentó bajo
reflujo durante 4 horas. Seguidamente la solución se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con
diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSo_{4}) y el disolvente se separó a vacío para
proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante
cromatografía rápida (sílice) eluyendo con acetato de etilo y éter
de petróleo 40º-60º (1:2) proporcionó Éster etílico de ácido
{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-acético
en forma de una goma incolora (0,41 g).
\newpage
Ejemplos 238 a
249
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 237, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de éster etílico de ácido
{5-fenil-4[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acético
(0,10 g, 0,248 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) se enfrió
en un baño con hielo y se trató, bajo atmósfera de nitrógeno con
hidruro de isobutil-aluminio (solución 1 M en
hexano, 1,04 ml, 1,04 mmol) durante aproximadamente 15 minutos. La
mezcla de reacción se dejó calentar y se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió
seguidamente en un baño con hielo y se inactivó mediante la adición
lenta de metanol (0,5 ml) seguido de agua (1 ml). La mezcla
seguidamente se diluyó con solución 2 M de hidróxido de sodio (10
ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se
separó a vacío para proporcionar el producto en bruto. Una
purificación mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con
acetato de etilo y éter de petróleo 40º-60º (4:1) proporcionó
2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}etanol
en forma de un sólido blanco apagado (0,05 g, P.F. 90º-92ºC).
\newpage
Ejemplos
251-262
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 250, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite, 64 mg, 1,59 mmol) con una solución de éster etílico de
ácido
{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acético
(0,43 g, 1,06 mmol) en carbonato de dietilo (2,5 ml). La supresión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó
en reposo durante 18 horas. Seguidamente la mezcla se inactivó con
solución acuosa de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con
dietil-éter (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para
proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante
cromatografía rápida (sílice) eluyendo con diclorometano seguido de
diclorometano y acetato de etilo (5:1) proporcionó Éster dietílico
de ácido
2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}malónico
en forma de una goma incolora (0,32 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 264 a
274
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 263, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de éster dietílico de ácido
2-{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}malónico
(0,32 g, 0,672 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se enfrió
en un baño con hielo y se trató bajo una atmósfera de nitrógeno,
con hidruro de diisobutilaluminio (solución 1 M en hexano, 5,52 ml,
5,52 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó
calentar y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas.
Seguidamente la mezcla resultante se enfrió en un baño con hielo y
se inactivó mediante la adición lenta de metanol (5 ml) seguido de
agua (10 ml). Seguidamente la mezcla se diluyó con solución 2 M de
hidróxido de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x
50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4})
y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en
bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice
eluyendo con metanol al 5% en diclorometano proporcionó
2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-propano-1,3-diol
en forma de un sólido amarillo pálido (0,08 g), P.F.
137-139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 276 a
286
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 275, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de vidrio de 10 ml se colocó éster
etílico de ácido
{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acético
(35 mg, 0,088 mmol) y una solución saturada de metilamina en etanol
(2,0 ml). El tubo se selló con una lámina y se colocó en la cavidad
del microondas. Se usó una irradiación de microondas de 200 W,
siendo elevada la temperatura desde temperatura ambiente hasta
100ºC. Una vez que se alcanzaron los 100ºC la mezcla de reacción se
mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Seguidamente la
temperatura se elevó hasta 150ºC y la mezcla de reacción se mantuvo
a esta temperatura durante 30 minutos adicionales. La mezcla
resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con
diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para
proporcionar un residuo que se purificó por cromtografía (sílice
eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para proporcionar
N-Metil-2-{5-fenil-4-[{piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acetamida
(2 mg).
\newpage
Ejemplos 288 a
298
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 287, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno a través
de una solución agitada de éster etílico de ácido
2-amino-4-feniltieofeno-3-carboxílico
(2,94 g, 0,02 moles) y cloroacetonitrilo (1,4 ml, 0,022 moles) en
1,4 dioxano anhidro (60 ml) durante aproximadamente 4 horas. Se
formó inicialmente una suspensión espesa que se disolvió lentamente.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de
ser vertida en agua (250 ml) y se basificó (pH 8) mediante la
adición de hidrógeno-carbonato de sodio.
Seguidamente la materia sobrenadante se separó por decantación para
dejar un sólido gomoso que se trituró con etanol acuoso para
proporcionar
2-clorometil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
en forma de un sólido amarillo (3,70 g) que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de
2-clorometil-5-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
(1,5 g, 5,42 mmol) y cloruro de fosforilo (23 ml) se calentó bajo
reflujo durante 7 horas y seguidamente se dejó en reposo a
temperatura ambiente durante 18 horas. El cloruro de fosforilo en
exceso se separó a vacío para proporcionar un residuo oscuro, que
se disolvió en diclorometano (100 ml) y seguidamente se lavó con
agua (2 x 100 ml) seguida de solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio (100 ml). El extracto
orgánico se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío
para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante
cromatografía rápida (sílice) eluyendo con diclorometano
proporcionó
4-cloro-2-clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidina
en forma de un sólido amarillo pálido (1,42 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de reacción de
4-cloro-2-clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidina
(0,50 g, 1,69 mmol), 2-aminometilpiridina (0,17 ml,
1,69 mmol), trietilamina (0,26 ml, 1,86 mmol) y
propan-2-ol (15 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 4 días. Seguidamente la solución se
vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75
ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el
producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida
(sílice) eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo a 40º-60º
(1:4) proporcionó
(2-Clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina
en forma de un sólido amarillo (0,17 g), P.F. 97º-99ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de vidrio de 10 ml se colocó
(2-clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina
(50 mg, 0,136 mmol) y una solución saturada de dimetilamina en
etanol (2,0 ml). El tubo se selló con una lámina y se colocó en la
cavidad del microondas. Se usó una irradiación de microondas de 200
W, siendo elevada la temperatura desde temperatura ambiente hasta
150ºC. Una vez que se alcanzaron los 150ºC, la mezcla de reacción
se mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos. La mezcla
resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con
diclorometano (3 x 50 ml. Los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para
proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante
cromatografía rápida (sílice) eluyendo con trietilamina al 4% en
acetato de etilo proporcionó
(2-Dimetilaminometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina
en forma de una goma amarilla (36 mg).
\newpage
Ejemplos 303 a
304
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 302, usando los
materiales de partida apropiados.
En un tubo de vidrio de 10 ml se colocó metanol
anhidro (1 ml). Éste se en un baño con hielo y se trató con hidruro
de sodio (dispersión al 60% en aceite, 6 mg, 0,147 mmol). Después de
agitar durante aproximadamente 10 minutos, se añadió
(2-clorometil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina
(36 mg, 0,098 mmol). El tubo se selló con una lámina y se colocó en
la cavidad del microondas. Se usó una irradiación de microondas de
200 W, siendo elevada la temperatura desde temperatura ambiente
hasta 150ºC. Una vez que se alcanzaron los 150ºC, la mezcla de
reacción se mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos. La mezcla
resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con
diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para
proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante
cromatografía rápida (sílice) eluyendo con acetato de etilo y éter
de petróleo de 40º-60º (3:2) proporcionó
(2-metoximetil-5-feniltien[2,3-d]primidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina
en forma de una goma marrón pálido (1 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
(7,68 g, 0,056 moles) en ácido acético glacial (75 ml) se trató con
bromo (7,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El
sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua u se
secó a vacío para proporcionar
6-bromo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
en forma de un sólido marrón claro (11,64 g) que se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto indicado a continuación se preparó
de la misma forma que en el Ejemplo 306, usando los materiales de
partida apropiados.
Se añadió por partes
6-bromo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
(11,64 g, 0,05 moles) a cloruro de fosforilo (220 ml) y la mezcla
resultante se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Seguidamente el
cloruro de fosforilo en exceso se separó a vacío. El residuo
resultante se disolvió en diclorometano (250 ml) y se lavó con agua
(2 x 100 ml), seguido de solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio (100 ml). La capa
orgánica seguidamente se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
separó a vacío para proporcionar
6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina
(9,06 g) en forma de un sólido amarillo, que se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto indicado a continuación se preparó
de la misma forma que en el Ejemplo 308, usando los materiales de
partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina
(4,0 g, 0,016 moles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se enfrió
en un baño de hielo seco/acetona y se trató bajo una atmósfera de
nitrógeno, con diisopropilamida de litio (solución 1,8 M en
tetrahidrofurano, 9,0 ml, 0,016 moles) durante aproximadamente 20
minutos. La solución oscura resultante se agitó en frío durante 1
hora y seguidamente se trató con una mezcla de agua (5 ml) y
tetrahidrofurano (20 ml) durante aproximadamente 20 minutos.
Seguidamente la mezcla se dejó calentar hasta aproximadamente 0ºC
antes de ser vertida en agua (250 ml) y extraída con diclorometano
(3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el
producto en bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida
(sílice) eluyendo con diclorometano proporcionó
5-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina
en forma de un sólido marrón pálido (3,8 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de
5-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina
(3,8 g, 15,2 mmol), etanol (250 ml), trietilamina (2,32 ml, 16,7
mmol) y 2-aminometilpiridina (1,72 ml, 16,7 mmol) se
calentó bajo reflujo durante 2,5 horas. Seguidamente la solución se
enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (300 ml) y se
extrajo con diclorometano (3 x 150 ml. Los extractos orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío
para proporcionar el producto en bruto. Una purificación mediante
cromatografía rápida (sílice) eluyendo con acetato de etilo y éter
de petróleo de 40º-60º (1:1) proporcionó
(5-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina
en forma de un sólido amarillo (3,1 g, P.F. 127º-129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de vidrio de 10 ml se colocaron
5-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina
(47 mg, 0,146 mmol), ácido
N-metilindol-5-borónico
(51 mg, 0,294 mmol), trifenilfosfina-Pd(0)
unido a polímero (Argonaut
PS-PPh_{3}-Pd, 0,13 mmol/g, 146
mg, 0,0146 mmol), carbonato de sodio (46 mg, 0,440 mmol),
dimetoxietano (0,75 ml), etanol (0,75 ml) y agua (0,5 ml). El tubo
se selló con una lámina y se colocó en la cavidad del microondas. Se
usó una irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la
temperatura desde temperatura ambiente hasta 150ºC. Una vez que se
alcanzaron los 150ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta
temperatura durante 1 hora. La mezcla resultante se filtró a través
Kieselburg, siendo lavado el sólido filtrado por medio de agua y
diclorometano. El filtrado seguidamente se extrajo con diclorometano
(3 x 50 ml) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}). El
disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en
bruto. Una purificación mediante cromatografía rápida (sílice)
eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo de 40º-60º (1:1)
proporcionó
[5-(1-metil-1H-indol-5-il)tieno[2,3-dlpirimidin-4-il]piridin-2-ilmetilamina
en forma de un sólido amarillo (25 mg), P.F.
184-185ºC.
\newpage
Ejemplos 313 a
333
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 312, usando los
materiales de partida apropiados.
En un matraz de fondo redondeado de vidrio
marrón se introdujeron
6-metil-1H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
(2,70 g, 14,8 mmol) y ácido acético glacial (30 ml). Se añadió
bromo (2,70 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
4 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (30 ml) y el sólido
se recogió por filtración, se lavó a fondo con agua y seguidamente
se secó a vacío para proporcionar
5-bromo-6-metil-1H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
en forma de un sólido marrón (2,43 g) que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de
5-bromo-6-metil-1H-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
(2,43 g, 9,3 mmol) y dicloruro fenilfosfónico (15 ml) se calentó a
una temperatura de 150ºC durante 6 horas en un recipiente protegido
por medio de un tubo secador de cloruro de calcio. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en
hielo-agua (250 ml). Después de agitar durante 45
minutos, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml)
seguido de solución saturada de hidrógeno-carbonato
de sodio (100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó
a vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó
mediante cromatografía rápida (sílice) eluyendo con diclorometano,
proporcionando 2,02 g de
5-bromo-2,4-dicloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidina
en forma de un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de
5-bromo-2,4-dicloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidina
(1,0 g, 3,35 mmol), etanol (40 ml),
2-aminometilpiridina (0,40 ml, 3,69 mmol) y
trietilamina (0,50 ml, 3,69 mmol) se calentó a una temperatura de
60ºC durante 1 hora. Seguidamente la mezcla de reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se
extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a
vacío para proporcionar un residuo. Una purificación mediante
cromatografía rápida (sílice) eluyendo con diclorometano seguido de
acetato de etilo al 5% en diclorometano proporcionó
5-Bromo-2-cloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina
en forma de un sólido blanco (0,99 g).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto indicado a continuación se preparó
de la misma forma que en el Ejemplo 336, usando los materiales de
partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de vidrio de 10 ml se colocaron
5-bromo-2-cloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilmetilamina
(0,10 g, 0,27 mmol) y dietanolamina (0,80 ml). El tubo se selló con
una lámina y se colocó en la cavidad de un microondas. Se usó una
irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la temperatura
desde temperatura ambiente hasta 200ºC. Una vez que se alcanzaron
200ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante
30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió
agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se separó a vacío para proporcionar el producto en
bruto, que se recristalizó en diclorometano para proporcionar
2-[15-Bromo-6-metil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-(2-hidroxietil)amino]etanol
en forma de un sólido blanco (0,71 g, P.F. 152ºC.
\newpage
Ejemplos 339 a
341
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 338, usando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de vidrio de 10 ml se colocaron
2-[{5-bromo-6-metil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-(2-hidroxietil)amino]etanol
(32 mg, 0,073 mmol) ácido fenilborónico (20 mg, 0,166 mmol),
carbonato de sodio (26 mg, 0,249 mmol), trifenilfosfina (7 mg,
0,025 mmol), acetato de paladio (II) (2 mg, 0,008 mmol),
dimetoxietano (0,75 ml) y agua (0,25 ml). El tubo se selló con una
lámina y se colocó en la cavidad de un microondas. Se usó una
irradiación de microondas de 200 W, siendo elevada la temperatura
desde temperatura ambiente hasta 150ºC. Una vez que se alcanzaron
150ºC, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 1
hora. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml), se extrajo
en diclorometano (3 x 50 ml)y los extractos orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se separó a vacío
para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por
cromatografía rápida (sílice) eluyendo con acetato de etilo seguido
de metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar
2-((2-hidroxietil)-{6-metil-5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il}amino)etanol
en forma de una goma marrón (7 mg).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos 343 a
353
Los compuestos indicados a continuación se
prepararon de la misma forma que en el ejemplo 342, usando los
materiales de partida apropiados.
Los datos analíticos para los compuestos
representativos de los Ejemplos anteriores se indican en la Tabla
siguiente.
El poro de un canal de potasio es permeable a
otros cationes monovalentes como Rb^{+} y Tl^{+}. El análisis
de efluente celular de iones permeables de canales de potasio hace
posible que sea directamente verificada la actividad de los canales
de potasio. Se hicieron crecer células establemente transfectadas
con cDNA para Kv 1.5 humano (en
pEF6::VA-His-TOPO) en medios Eagle
Modificados de Dulbeco (DMEM) alfa-complementados
con 10% de suero de ternera fetal (FCS), 20\mul/ml de penicilina
(5000 U/ml) estreptomicina (5000 \mug/ml), 10 \mul/ml [100x] de
glutamina y blasticidina (7,5 \mug/ml). Las células se dispusieron
en placas cellstar TC de 96 pocillos y se dejaron crecer hasta que
era visible una monocapa confluente. En la mañana de la realización
del ensayo, se aspiraron medios fríos usando el lavador de placas
TECAN y se añadieron salpicaduras de medios de 50 \mul que
contenían 2 \muCi/ml (37 kBq/ml) de ^{86}Rb^{+}a cada pocillo
que contenía células usando el dispositivo de placas
Shalow-Well Matrix. Las placas se colocaron en un
incubador a 37ºC durante un mínimo de 3 horas. El ^{86}Rb^{+}
no introducido en los medios "calientes" se aspiró y cada
pocillo se lavó 4 x 250 \mul con solución de sales equilibrada de
Earls (EBSS) que contenía KCl 5 mM, NaCl 140 mM, CaCl_{2} 2 mM,
MgSO_{4} 1mM, HEPES 10 mM y glucosa 5 mM, pH 7,4,
290-300 mOsm. Estas células seguidamente fueron
pre-incubadas con 500 \mul de EBSS +/- compuestos
del ensayo durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de la
incubación de 10 minutos, se añadió EBSS modificada que contenía KCl
145 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgSO_{4} 1 mM HEPES 10 mM, glucosa 5 mM,
pH 7,4, 290-300 mOsm y las células se incubaron
durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente. La EBSS con
elevado contenido de KCl se usó para despolarizar células a un
potencial de membrana que activaría canales Kv 1.5. Después de la
incubación final, se transfirieron 80 \mul/100 \mul de la
reacción de cada pocillo a pocillos equivalentes en una placa de 96
pocillos blanca Packard "Optiplate" y se contaron en un
contador de centelleo líquido Packard TopCount mediante emisión
Cerenkov. El porcentaje de inhibición de efluente de
^{86}Rb^{+} a través Kv 1.5 se calculó mediante normalización
respecto a un bloque testigo en
4-amino-piridina 2,5 mM de Kv 1.5.
Alternativamente, se introdujo en las células un contenido de
^{85}Rb^{+} y se cuantificó mediante espectroscopía de absorción
atómica. Las determinaciones de IC_{50} se derivaron de curvas de
respuesta a la concentración de 10 puntos n=2 usando el método
anteriormente descrito. Los datos se ajustaron en forma de un ajuste
sigmoide dependiente variable usando el programa de ordenador
Graphpad Prism (V 3.02).
\vskip1.000000\baselineskip
La solución del baño externo contenía (en mM):
NaCl 150, KCl 10, gluconato de potasio 100, MgCl_{2} 3, CaCl_{2}
1, HEPES 10, pH 7,4. Las pipetas de los ajustes se rellenaron con
una solución de electrodo con una composición de (en mM): Kcl 160,
MgCl_{2} 0,5, HEPES 10, EGTA 1, pH 7,4 con KOH.
Los compuestos se disolvieron en DMSO (100%) y
se prepararon en el dispositivo de baño externo a una concentración
de 1 \muM. Todos los experimentos se realizaron a temperatura
ambiente (22-24ºC).
Una suspensión celular (10 ml) con una densidad
de 100.000 células/ml, se dividió en partes alícuotas en un tubo de
centrifugadora de 15 ml y se transfirió a un incubador (37ºC, 5% de
CO_{2}) durante aproximadamente 1 hora antes de ser usada.
Después de una incubación de 60 minutos, se cogió un tubo y se
centrifugó a 1.000 rpm durante 4 minutos a temperatura ambiente.
Seguidamente se desecharon 9,5 ml de materia sobrenadante, dejando
un sedimento celular en el fondo del tubo. Seguidamente el sedimento
se volvió a poner en suspensión usando 100 \mul de solución fría
(4ºC) y filtrada (0,22 \mum) de 0,2% de BSA/líquido (0,02 g de
BSA/10 ml de líquido). El fondo del tubo se agitó a mano suavemente
hasta que la solución se hizo nebulosa con las células.
Seguidamente se almacenaron 100 \mul de solución de la nueva
suspensión celular en el armario a 4ºC (usando un dispositivo de
control de la temperatura basado en Peltier) hasta que se usó.
Una longitud de vidrio capilar
(1B150F-4,WPI) se sumergió en la solución de
suspensión celular, de forma que se recogieran \sim 3 cm de
columna de fluido por la acción capilar. Se dejó caer también un
alambre de Ag/AgCl en el extremo no sumergido del capilar. La parte
exterior del extremo relleno con solución del capilar se secó
seguidamente y el capilar se introdujo en el dispositivo AutoPatch®.
Unas pipetas de ajustes de vidrio de borosilicato (con 1,5 mM de OD
(diámetro externo), con filamentos en paredes delgadas, vidrio
capilar GC150-TF, Harvard) se extrajeron usando un
extractor de pipetas DMZ (Zeitz Instruments) y se volvieron a
rellenar usando la solución interna de pipetas, teniendo cuidado de
que no quedaran burbujas en la punta o en la estructura de la
pipeta. Las pipetas de ajustes tenían normalmente resistencias de
2,3-3,5 M\Omega. Una vez rellenas, la punta de
las pipetas y una proporción del eje (\sim 15 mm) se sumergieron
en Sigmacote (Sigma). La pipeta registradora se introdujo
seguidamente en el dispositivo AutoPatch®. Se inició la sujeción del
ajuste automatizado por el operario, pero posteriormente el
programa AutoPatch.exe continuó el experimento proporcionando las
condiciones previamente ajustadas y se cumplieron los
criterios.
criterios.
Se hicieron registros de de
ajustes-fijaciones celulares usando el conjunto
AutoPatch®, que incorporaba un amplificador EPC9 (HEKA, Alemania)
bajo el control de un programa de ordenador Pulse (v8. 54, HEKA,
Alemania), un controlador del movimiento con 2 traductores
(Newport, Reino Unido), controlador de válvulas (VF1) y dispositivo
de succión de nivel c, todos a temperatura ambiente
(22-24ºC). Esta instalación estaba completamente
bajo el control del programa AutoPatch.exe y la intervención del
operario se hizo solamente cuando hubo una necesidad de rellenar
los depósitos de fármaco o evitar la pérdida de una celda debido a
un error técnico. Las celdas con un valor de R_{series} de más de
18 M\Omega se descontaron del experimento.
Las fases de cualificación previas a la
perfusión y aplicación de fármacos aseguraron que la corriente
observada cumplía los criterios del experimento. Solamente las
celdas con un valor de I_{K} > 500 pA fueron usadas para los
experimentos. Las celdas fueron continuamente perfusionadas con una
solución externa a un caudal de 1,8-2 ml/minuto. La
cámara de perfusión tenía un volumen de trabajo de
80-85 \mul y permitió un intercambio rápido de
soluciones de fármacos. Se realizó un análisis on line de la
corriente hK_{v} 1.5 durante la aplicación de los compuestos por
medio del programa de ordenador AutoPatch®. Los protocolos de las
etapas de voltaje y los análisis de datos se realizaron como se
describió para una electrofisiología convencional.
Los protocolos de etapas de voltaje de
electrofisiología y los análisis de datos se realizaron como sigue.
Los datos se tomaron de muestras a 5 kHz y se filtraron con una
anchura de banda de -3 dBa 2,5 kHz. Las celdas se mantuvieron a un
voltaje de -80 mV. Se provocaron corrientes a una etapa de voltaje
de 1.000 ms con una duración a 0 mV cada 5 s. Las corrientes fueron
analizadas usando un programa de ordenador Pulsefit (v8.54, HEKA,
Alemania), con la carga total medida durante la totalidad de la
etapa de voltaje. Todos los demás gráficos se produjeron usando un
programa Igor Pro (WaveMetrics).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R1 es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquitio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3-6};
R2 es H, nitro -CO_{2}R7, CONR4R5, halo o
alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo,
trifluometilo, nitrilo, alcoxi C_{1-3} o alquilo
C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con
halógeno, ciano, nitro NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin
sustituir, heteroarilo sin sustituir CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, o
SO_{2}NR9R10;
R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden
ser H, alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxilo, hidroxilo,
arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
arilo C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o
sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluormetilo, alquilo,
alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que
está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo,
alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar
conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado
de 4 a 7 miembros en que dicho anillo puede comprender
opcionalmente uno o más hetereoátomos adicionales seleccionados
entre N, O o S;
X es O, S o NR6;
R6 es H o alquilo C_{1-6} que
está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro,
NR^{9}NR^{10}, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir,
heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
R8 es metilo o etilo;
L es (CH_{2})_{n} en el que n es 1, 2
ó 3; y
Y es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; un grupo heterocíclico, que está sin sustituir o
sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi,
NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; alquenilo;
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un alquilo
C_{1}-C_{6} sin sustituir o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, ciano,
nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se
pueden seleccionar entre H, alquilo C_{1-6} sin
sustituir, arilo C_{6}-C_{10} sin sustituir,
heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo,
metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9
y R10 pueden formar conjuntamente un anillo de 4-7
miembros saturado o parcialmente saturado, en que dicho anillo
puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos
adicionales, o sus sales farmacéuticamente aceptables;
\newpage
con la condición de que cuando Y es fenilo,
fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo,
entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno o
fenilo sustituido con metilo;
y en que el compuesto no es:
N-Butil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-[3-1H-imidazol-1-il)propil]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(2-furilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Fluorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-Alil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Metilfenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(2-Furilmetil)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Fluorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-Alil-5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Clorofenil)-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-Fenil-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
5-(4-Bromofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
1-(2-{[5-(4-Metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}etil)imidazolidin-2-ona;
o
N-(2-Furilmetil)-5-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R1 es arilo o heteroarilo, R2 es H o alquilo, R3 es H, NR4R5,
alcoxi o alquilo, X es O o NR6, R6 es H, n es 1 ó 2 e Y es un
alquilo sin sustituir o alquilo sustituido con halógeno, ciano,
nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9Rl0, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R1 es arilo o heteroarilo, R2 es H o metilo, R3 es H, NR4R5,
alcoxi o alquilo, X es NR6, R6 es H, n es 1 e Y es heteroarilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es funarilo, tienilo o
piridilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es
furan-2-ilo opcionalmente
sustituido o piridin-2-ilo
opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-propano-1,3-diol;
2-{5-(4-Fluorofenil)-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-etanol;
Piridin-2-ilmetil-(5-p-tolil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-etanol;
2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}etanol;
2-((2-Hidroxi-etil)-{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-amino)-etanol;
2-Metil-N-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
2-{4-[(Furano-2-ilmetil)-amino]-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-etanol;
[2-(2-Metoxi-etoxi)-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;
(2-Metoxi-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina;
5-(4-Fluorofenil)-N^{2}-(2-metoxi-etil)-N^{4}-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina;
[5-(4-Dimetilamino-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;
5-(4-Fluorofenil)-N^{2},N^{2}-dimetil-N^{4}-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina;
Piridin-2-ilmetil-[5-(4-trifluorometil-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
[5-(1H-Indol-6-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;
(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina;
2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-propano-1,3-diol;
3-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-propano-1,2-diol;
N-Metil-2-{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acetamida;
o
6-Metil-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento para preparar un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que
comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
con un nucleófilo adecuado X-L-Y,
opcionalmente en presencia de un disolvente y una base y
opcionalmente a temperatura elevada o con irradiación de microondas;
o
(ii) hacer reaccionar un compuesto
de fórmula IX mediante desplazamiento del sustituyente
2-cloro con una especie nucleofílica adecuada;
o
(iii) hacer reaccionar un compuesto
de fórmula XVIII romano con un ácido aril- o
heteroaril-borónico, opcionalmente en presencia de
un catalizador de paladio y opcionalmente a temperatura elevada o
con irradiación de
microondas
8. Una composición farmacéutica, que comprende
al menos un compuesto y opcionalmente uno o más excipientes,
diluyentes y/o vehículos, en la que dicho compuesto tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R1 es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R2 es H; alquilo C_{1-6} que
está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10, nitro, -CO_{2}R7,
CONR4R5 o halo;
R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo,
trifluorometilo, alquilo C_{1-6} que está sin
sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10; nitrilo o alcoxi;
R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden
ser H, alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin
sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo,
alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar
conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado
de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados
entre N, O o S;
X es O, S o NR6;
R6 es H, o alquilo C_{1-6} que
está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
R8 es metilo o etilo;
L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 ó
3; y
Y es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; un grupo heterocíclico que está sin sustituir o
sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi,
NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; alquenilo;
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilo
C_{1-6} que está sin sustituir o sustituido con
halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir,
heteroarilo sin sustituir,
C(O)NR9R10,NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R9 y R10 puede ser iguales o diferentes y se
pueden seleccionar entre H, alquilo C_{1-6} sin
sustituir, arilo C_{6}-C_{10} sin sustituir,
heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo,
metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9
y R10 pueden formar conjuntamente un anillo saturado o parcialmente
saturado de 4-7 miembros, en que dicho anillo puede
comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales o
sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando Y es fenilo,
fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo,
entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno o
fenilo sustituido con metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que dicho compuesto es un compuesto según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
10. un compuesto o una composición farmacéutica
que comprende dicho compuesto para ser usado en medicina, en que
dicho compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R1 es cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; arilo
C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido
con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio,
alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o heteroarilo
que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno,
alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo;
R2 es H, nitro, -CO_{2}R7, CONR4R5, halo, o
alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo,
trifluorometilo, nitrilo, alcoxi o alquilo C_{1-6}
que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro,
NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden
ser H; alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin
sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo,
alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar
conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado
de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados
entre N, O o S;
X es O, S, o NR6;
R6 es H o alquilo C_{1-6}, que
está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
R8 es etilo o metilo;
R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se
pueden seleccionar entre H, alquilo C_{1-6} sin
sustituir, arilo C_{6}-C_{10} sin sustituir,
heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo,
metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9
y R10 pueden formar conjuntamente un anillo saturado o parcialmente
saturado de 4-7 miembros, en que dicho anillo puede
comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos
adicionales;
L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 o
3; y
Y es alquenilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido
con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio,
alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; un grupo
heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro,
halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; o alquilo C_{1-6} que está sin
sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10, o sus sales
farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando Y es fenilo,
fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo,
entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno ni
fenilo sustituido con metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto o composición farmacéutica
según la reivindicación 10, en que dicho compuesto es un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
12. Un compuesto, que tiene la fórmula:
en la
cual
R1 es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o alquilo C_{1-6}
que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro,
NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R2 es H, nitro, CO_{2}R7, CONR4R5, halo, o
alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R3 es es H, NR4R5, halo, trifluorometilo,
nitrilo, alcoxi o alquilo C_{1-6} que está sin
sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden
ser H; alquilo C_{1-6}, que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin
sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo,
alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar
conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado
de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados
entre N, O o S;
X es O, S o NR6;
R6 es H, o alquilo C_{1-6},
que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro,
NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
R8 es metilo o etilo;
L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 ó
3; y
Y es alquenilo; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido
con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio,
alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; un grupo
heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro,
halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; o alquilo C_{1-6} que está sin
sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10 o
NHC(O)R8, o sus sales farmacéuticamente aceptables
para ser usado como un inhibidor de potasio.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que el compuesto es un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6.
14. El uso de un compuesto, que tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R1 es arilo C_{6}-C_{10} que
está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
R2 es H, nitro, -CO_{2}R7, CONR4R5, halo, o
alquilo C_{1-6} que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo,
trifluorometilo, nitrilo, alcoxi o alquilo
C_{1-6}, que está sin sustituir o sustituido con
halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin
sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10;
R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden
ser H; alquilo C_{1-6}, que está sin sustituir o
sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo,
hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o
SO_{2}NR9R10; arilo C_{6}-C_{10} que está sin
sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo,
alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con
ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10,
CO_{2}R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8,
SO_{2}NR9R10 o hidroxilo o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o R4 y R5 pueden formar
conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado
de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre
N, O o S;
X es O, S o NR6;
R6 es H o alquilo C_{1-6}, que
está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10;
R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
R8 es metilo o etilo;
L es (CH_{2})_{n} en que n es 1, 2 ó
3; y
Y es alquenilo; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} que está sin sustituir o sustituido
con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio,
alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o hidroxilo, un grupo
heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro,
halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO_{2}R7,
C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO_{2}NR9R10 o
hidroxilo, cicloalquilo o alquilo C_{1-6} que
está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10,
alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin
sustituir, CO_{2}R7, C(O)NR9R10,
NHC(O)R8 o SO_{2}NR9R10, o sus sales
farmacéuticamente aceptables en la elaboración de un medicamento
para ser usado en la inhibición de canales de potasio.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
el medicamento es para ser usado en el tratamiento o la prevención
de la arritmia.
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