ES2324670T3 - Composicion farmaceutica que contiene fenofibrato y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

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ES2324670T3 ES04769636T ES04769636T ES2324670T3 ES 2324670 T3 ES2324670 T3 ES 2324670T3 ES 04769636 T ES04769636 T ES 04769636T ES 04769636 T ES04769636 T ES 04769636T ES 2324670 T3 ES2324670 T3 ES 2324670T3
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Abstract

Utilización de una composición de fenofibrato que contiene fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado celulósico aglutinante como adyuvante de solubilización, conteniendo dicha composición una cantidad de fenofibrato superior o igual a 60% en peso, para la preparación de un medicamento para tratar hipertrigliceridemias, hipercolesterolemias o hiperlipidemias mientras que se reduce el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad del fenofibrato, caracterizada porque dicha composición se encuentra en forma de gránulos que comprenden: (a) un núcleo neutro; (b) una capa activa, que rodea el núcleo; y (c) una capa exterior, en la que dicha capa activa comprende fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado celulósico aglutinante; y en la que dicha formulación presenta un perfil de disolución inferior a 10% a 5 minutos y superior a 80% a 20 minutos según la Farmacopea Europea en un medio de disolución constituido por agua con laurilsulfato de sodio 0,025 M.

Description

Composición farmacéutica que contiene fenofibrato y procedimiento para su preparación.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene fenofibrato sustancialmente independiente del efecto de los alimentos.
El fenofibrato está recomendado en el tratamiento de hiperlipidemias endógenas adultas, de hipercolesterolemias y de hipertrigliceridemias. Un tratamiento de 300 a 400 mg de fenofibrato por día permite obtener una reducción del 20 al 25% de la colesterolemia y una reducción del 40 al 50% de la trigliceridemia.
El principal metabolito de fenofibrato en el plasma es el ácido fenofíbrico. La vida media para la eliminación del ácido fenofíbrico del plasma es del orden de 20 horas. Su concentración máxima en el plasma se alcanza, de promedio, cinco horas después de la ingestión del producto medicinal. La concentración promedio en el plasma es del orden de 15 microgramos/ml para una dosis de 300 mg de fenofibrato por día. Este nivel es estable a lo largo del tratamiento.
El fenofibrato es un principio activo muy poco soluble en agua y cuya absorción en el tracto digestivo es limitada.
Debido a su baja afinidad por el agua y a su naturaleza hidrofóbica, el fenofibrato se absorbe mucho mejor tras la ingestión de alimentos que en condiciones de ayuno. Este fenómeno, llamado "efecto de los alimentos", es particularmente importante cuando se compara la absorción de fenofibrato en condiciones de alimentación rica en grasas frente a condiciones de ayuno.
La principal desventaja de este efecto de los alimentos reside en que el régimen alimenticio debe ser controlado por el paciente tratado con fenofibrato, dificultándose de este modo el cumplimiento del tratamiento. Aún así, como el fenofibrato se absorbe mejor en condiciones de alimentación rica en grasas, generalmente se toma tras una comida grasa. En consecuencia, estas condiciones de tratamiento no están adaptadas para pacientes tratados para hiperlipidemia o hipercolesterolemia, que deben seguir un régimen bajo en grasas.
Una manera de limitar el efecto de los alimentos consiste en incrementar la solubilidad o la velocidad de solubilización del fenofibrato, lo que conduce a una mejor absorción digestiva, independientemente del régimen alimenticio.
Se han explorado diversos enfoques para aumentar la velocidad de solubilización del fenofibrato: micronización del principio activo, adición de un tensoactivo y comicronización de fenofibrato con un tensoactivo.
La patente WO01/03693 da a conocer una composición farmacéutica que contiene fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado celulósico aglutinante como adyuvante de solubilización.
La patente EP 256 933 describe gránulos de fenofibrato en los que el fenofibrato está micronizado con el fin de incrementar su biodisponibilidad. Las micropartículas de fenofibrato cristalino tienen un tamaño menor de 50 \mum. El aglutinante utilizado es polivinilpirrolidona. Dicho documento recomienda otros tipos de aglutinante, tales como polímeros metacrílicos, derivados celulósicos y polietilenglicoles. Los gránulos descritos en los ejemplos de la patente EP 256 933 se obtienen mediante un procedimiento que utiliza disolventes orgánicos.
La patente EP 330 532 propone mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato por comicronización del mismo con un tensoactivo, tal como laurilsulfato de sodio. A continuación, el comicronizado se granula por granulación húmeda con el fin de mejorar las capacidades de flujo del polvo y de facilitar la transformación en cápsulas de gelatina.
Dicha comicronización permite un aumento significativo de la biodisponibilidad en comparación con la utilización de fenofibrato descrita en el documento EP 256 933. Los gránulos descritos en el documento EP 330 532 contienen polivinilpirrolidona como aglutinante.
Dicha patente da a conocer el hecho de que la comicronización del fenofibrato con un tensoactivo sólido mejora significativamente la biodisponibilidad del fenofibrato en comparación con la utilización de un tensoactivo, de la micronización o de la combinación de un tensoactivo y fenofibrato micronizado.
La patente WO 98/31361 propone mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato sujetando a un soporte inerte hidrodispersable fenofibrato micronizado, un polímero hidrofílico y, opcionalmente, un tensoactivo. El polímero hidrofílico, identificado como polivinilpirrolidona, representa como mínimo el 20% en peso de la composición descrita anteriormente.
Este procedimiento hace posible incrementar la velocidad de disolución del fenofibrato, así como su biodisponibilidad. Sin embargo, el procedimiento de preparación según dicha patente no es completamente satisfactorio, ya que requiere la utilización de una cantidad considerable de PVP y de los otros excipientes. El ejemplo presentado en dicha solicitud de patente se refiere a una composición que contiene únicamente 17,7% de fenofibrato, expresado como relación de masas. Esta relación de masas reducida para el fenofibrato conduce a una forma final muy grande en tamaño, y en consecuencia a una dificultad de administración de la dosis deseada de fenofibrato, o a la administración de dos comprimidos.
En el contexto de la presente invención, se ha descubierto que la incorporación de un derivado celulósico utilizado como aglutinante y adyuvante de solubilización en una composición que contiene fenofibrato micronizado y un tensoactivo hace posible la obtención de una biodisponibilidad mayor que para una composición que contiene un comicronizado de fenofibrato y un tensoactivo. Además, se ha descubierto que la composición farmacéutica según la presente invención hace posible la obtención de una biodisponibilidad comparable a las formulaciones según la técnica anterior que contienen una dosis más elevada de fenofibrato micronizado.
Más particularmente, se ha observado que la biodisponibilidad del fenofibrato aumenta cuando se preparan microgránulos según la presente invención mezclando en una fase líquida el fenofibrato, el tensoactivo y el derivado celulósico aglutinante antes de pulverizar dicha fase líquida sobre núcleos neutros.
De hecho, tanto el derivado celulósico como el tensoactivo se disuelven en la fase líquida en la que las micropartículas de fenofibrato micronizado se encuentran en suspensión.
De este modo, cuando el disolvente se elimina de la suspensión por evaporación tras la pulverización sobre núcleos neutros, las moléculas tanto de derivado celulósico como de tensoactivo son adsorbidas directamente sobre las micropartículas de fenofibrato. Este fenómeno provoca una repartición muy homogénea y da lugar a un contacto muy estrecho entre las micropartículas de fenofibrato y dichas moléculas, que son responsables de su mejor solubilización en los fluidos gastrointestinales y, en consecuencia, permiten una mejor absorción del fenofibrato, contribuyendo de este modo a una reducción del efecto de los alimentos, tal como se ha mencionado anteriormente.
De este modo, se ha descubierto que la composición farmacéutica según la presente invención presenta un menor efecto de los alimentos que las formulaciones según la técnica anterior al ser administrada a un paciente, es decir, la formulación según la presente invención depende menos de la presencia de alimentos en el paciente para alcanzar una elevada biodisponibilidad. Por ejemplo, las formulaciones de fenofibrato según la técnica anterior deben ser tomadas junto con alimentos con el fin de alcanzar una elevada biodisponibilidad. Inesperadamente, los inventores han descubierto una composición de fenofibrato que alcanza una elevada biodisponibilidad de forma prácticamente independiente de la presencia de alimentos en el paciente.
De este modo, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica de fenofibrato que puede ser administrada con el fin de proporcionar una reducción sustancial del efecto de los alimentos en la toma del fenofibrato, es decir, una reducción sustancial del efecto de los alimentos.
Una composición farmacéutica de este tipo presenta la ventaja de ser prácticamente independiente de las condiciones de alimentación. Una composición de este tipo reduce sustancialmente o elimina la diferencia de biodisponibilidad observada en función de la naturaleza de la comida y entre las condiciones de alimentación y de ayuno.
De hecho, los alimentos pueden modificar la biodisponibilidad de un fármaco, lo que puede tener consecuencias clínicamente significativas. Los alimentos pueden modificar la biodisponibilidad por diversas vías, incluyendo: retraso del vaciado gástrico, estimulación del flujo biliar, cambio del pH gastrointestinal (GI), aumento del flujo sanguíneo esplácnico, modificación del metabolismo luminal de una sustancia farmacéutica e interacción física o química con una forma de dosificación o una sustancia farmacéutica. Generalmente, los efectos de los alimentos sobre la biodisponibilidad son mayores cuando el producto farmacéutico se administra poco después de ingerir una comida, tal como está indicado en las formulaciones de fenofibrato según la técnica anterior. Los contenidos en nutrientes y calorías de la comida, el volumen y la temperatura de la misma pueden provocar cambios fisiológicos en el tracto GI, de tal modo que dichos cambios afecten al tiempo de tránsito del producto farmacéutico, a la disolución luminal, a la permeabilidad del fármaco y a la disponibilidad sistémica. En general, es más probable que las comidas ricas en calorías totales y en contenido en grasas afecten a la fisiología GI y, en consecuencia, tengan un mayor efecto sobre la biodisponibilidad de una sustancia farmacéutica o producto farmacéutico. Particularmente, el fenofibrato se prescribe para el control del colesterol en pacientes que no pueden ingerir alimentos ricos en grasas. En consecuencia, existe una necesidad de una composición de fenofibrato que no requiera ser administrada junto con alimentos ricos en grasas. A diferencia de la formulación de fenofibrato según la técnica anterior, la presente invención alcanza una elevada biodisponibilidad independientemente de la presencia de alimentos.
Finalmente, se ha descubierto que la adición que una capa exterior de un aglutinante hidrosoluble da lugar a un nuevo perfil de disolución in vivo, con los límites siguientes: menos de 10% en 5 minutos y más de 80% en 20 minutos, medidos utilizando el procedimiento de hoja rotativa a 75 rpm según la Farmacopea Europea, en un medio de disolución constituido por agua con un 2% en peso de polisorbato 80 o en un medio de disolución constituido por agua con laurilsulfato de sodio 0,025 M.
En consecuencia, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado celulósico aglutinante, los cuales quedan íntimamente asociados tras la eliminación del disolvente utilizado en la fase líquida.
El objetivo de la presente invención consiste en la utilización de una composición de fenofibrato que contiene fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado celulósico aglutinante como adyuvante de solubilización, conteniendo dicha composición una cantidad de fenofibrato mayor o igual a 60% en peso, para la preparación de un medicamento para tratar hipertrigliceridemias, hipercolesterolemias o hiperlipidemias a la vez que se reduce el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad del fenofibrato, encontrándose dicha composición en forma de gránulos que comprenden:
(a) un núcleo neutro;
(b) una capa activa que rodea el núcleo; y
(c) una capa exterior;
en la que dicha capa activa comprende fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado celulósico aglutinante; y en la que dicha formulación presenta un perfil de disolución menor de 10% a 5 minutos y mayor de 80% a 20 minutos, según la Farmacopea Europea, en un medio de disolución constituido por agua con laurilsulfato de sodio 0,025 M.
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La expresión "a la vez que se reduce el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad del fenofibrato" pretende hacer referencia al impedimento de que la biodisponibilidad del fenofibrato tras la administración de la composición varíe significativamente de acuerdo con la cantidad de alimentos ingeridos por el paciente, particularmente al hecho de que el efecto de los alimentos ingeridos por el paciente sobre la biodisponibilidad del fenofibrato se reduce significativamente con respecto al observado con Lipanthyl® o Tricor®.
Otro objetivo de la presente invención consiste en la utilización de una composición de fenofibrato que contiene fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado celulósico aglutinante como adyuvante de solubilización, conteniendo dicha composición una cantidad de fenofibrato mayor o igual a 60% en peso, para la preparación de un medicamento para tratar hipertrigliceridemias, hipercolesterolemias o hiperlipidemias a la vez que se reduce el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad del fenofibrato, caracterizada porque la biodisponibilidad del fenofibrato es equivalente tanto si el paciente es alimentado con una comida con un elevado contenido en grasas como si se encuentra en ayunas.
Otro objetivo de la presente invención consiste en la utilización de una composición de fenofibrato que contiene fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado celulósico aglutinante como adyuvante de solubilización, conteniendo dicha composición una cantidad de fenofibrato mayor o igual a 60% en peso, para la preparación de un medicamento para tratar hipertrigliceridemias, hipercolesterolemias o hiperlipidemias a la vez que se reduce el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad del fenofibrato, caracterizada porque la biodisponibilidad del fenofibrato es equivalente tanto si el paciente es alimentado, como mínimo, con 800-1.000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas, como si se encuentra en ayunas.
Otro objetivo de la presente invención consiste en la utilización de una composición de fenofibrato que contiene fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado celulósico aglutinante como adyuvante de solubilización, conteniendo dicha composición una cantidad de fenofibrato mayor o igual a 60% en peso, para la preparación de un medicamento para tratar hipertrigliceridemias, hipercolesterolemias o hiperlipidemias a la vez que se reduce el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad del fenofibrato, caracterizada porque la biodisponibilidad del fenofibrato es equivalente tanto si el paciente es alimentado con una dieta terapéutica de cambio de estilo de vida como si se encuentra en ayunas.
La composición según la presente invención se proporciona ventajosamente en forma de cápsulas de gelatina que contienen gránulos. Particularmente, dichos gránulos se pueden preparar por disposición sobre núcleos neutros, pulverizando una solución acuosa que contiene el tensoactivo, el derivado celulósico aglutinante solubilizado y el fenofibrato micronizado en suspensión.
Por ejemplo, la composición farmacéutica según la presente invención puede incluir una composición en forma de gránulos que comprende:
(a) un núcleo neutro; y
(b) una capa activa que rodea el núcleo neutro;
en la que dicho núcleo neutro puede incluir lactosa, manitol, una mezcla de sucrosa y almidón, o cualquier otro azúcar aceptable, y en la que dicha capa activa comprende el fenofibrato micronizado, el tensoactivo y el derivado celulósico aglutinante.
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La composición farmacéutica según la presente invención presenta una elevada proporción de fenofibrato; en consecuencia, se puede proporcionar en una formulación más pequeña en tamaño que las formulaciones según la técnica anterior, lo que hace que dicha composición según la presente invención resulta de fácil administración. Además, la composición farmacéutica según la presente invención proporciona una biodisponibilidad comparable a las formulaciones según la técnica anterior para mayores concentraciones de dosis de fenofibrato. De este modo, la composición según la presente invención proporciona ventajas sobre las formulaciones según la técnica anterior. Por ejemplo, la formulación según la presente invención que contiene únicamente 130 mg de fenofibrato presenta una biodisponibilidad comparable con una formulación según la técnica anterior que contiene 200 mg de fenofibrato en condiciones de alimentación o de ayuno, y con una dosis individual o múltiple.
La cantidad de fenofibrato es mayor o igual a 60% en peso, preferentemente mayor o igual a 70% en peso, aún más preferentemente mayor o igual a 75% en peso, en relación con el peso de la composición.
En el contexto de la presente invención, el fenofibrato no se comicroniza con un tensoactivo. Por el contrario, se microniza individualmente y a continuación se combina con un tensoactivo y con el derivado celulósico aglutinante, que es un adyuvante de solubilización.
El tensoactivo se selecciona de entre tensoactivos que son sólidos o líquidos a temperatura ambiente, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, Polysorbate® 80 (monooleato de sorbitán polioxietileno 20), Montane® 20 (monodecanoato de sorbitán) o estearato de sucrosa, preferentemente laurilsulfato de sodio.
La relación fenofibrato/HPMC está comprendida preferentemente entre 5/1 y 15/1.
El tensoactivo representa entre aproximadamente 1 y 10%, preferentemente entre aproximadamente 3 y 5% en peso, en relación con el peso de fenofibrato.
El derivado celulósico aglutinante representa entre aproximadamente 2 y 20%, preferentemente entre 5 y 12%, en peso de la composición.
Se selecciona preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa, cuya viscosidad aparente está comprendida entre 2,4 y 18 cP, y aún más preferentemente entre aproximadamente 2,4 y 3,6 cP, tal como por ejemplo Pharmacoat
603®.
El tamaño promedio de las partículas de fenofibrato es menor de 15 \mum, preferentemente 10 \mum, aún más preferentemente menor de 8 \mum.
La composición según la presente invención también puede contener por lo menos un excipiente, tal como diluyentes, por ejemplo lactosa, agentes antiespumantes, por ejemplo Dimethicone® (\alpha-(trimetilsilil)-\gamma-metilpoli[oxi(dimetilsilileno)]) y Simethicone® (mezcla de \alpha-(trimetilsilil)-\gamma-metilpoli[oxi(dimetilsilileno)] con dióxido de silicio), o lubricantes, por ejemplo talco o dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil®.
El agente antiespumante puede representar entre aproximadamente 0 y 10%, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y 5%, aún más preferentemente entre aproximadamente 0,1 y 0,7% en peso de la composición.
El lubricante puede representar entre aproximadamente 0 y 10%, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y 5%, aún más preferentemente entre aproximadamente 0,2 y 0,6%, en peso de la composición.
La composición según la presente invención también puede incluir un recubrimiento o capa exterior de un aglutinante hidrosoluble. El aglutinante hidrosoluble de la capa exterior representa entre aproximadamente 1 y 15%, preferentemente entre aproximadamente 1 y 8%, aún más preferentemente entre aproximadamente 2 y 4% en peso de la composición. El aglutinante hidrosoluble puede incluir hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa, o una mezcla de los mismos. Sin embargo, el experto en la materia apreciará que se pueden utilizar otras sustancias como aglutinante hidrosoluble en la capa exterior.
Se selecciona preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa, cuya viscosidad aparente está comprendida entre 3 y 15 cP, tal como por ejemplo Pharmacoat 606®, una mezcla de diferentes grados con viscosidades variables. La cantidad de HPMC en la capa exterior es inversamente proporcional a la viscosidad. Entra dentro del alcance del experto en la materia la determinación de la cantidad de aglutinante hidrosoluble requerida para obtener las propiedades deseadas en el perfil de disolución.
La capa exterior también puede incluir uno o más excipientes, tal como lubricantes, por ejemplo talco. El lubricante puede representar entre aproximadamente 0 y 10%, preferentemente entre aproximadamente 1 y 5%, aún más preferentemente entre aproximadamente 1 y 2% en peso de la composición.
La composición farmacéutica según la presente invención está compuesta ventajosamente por gránulos en una cantidad equivalente a una dosis de fenofibrato comprendida entre 50 y 300 mg, preferentemente entre 130 y 200 mg, y más preferentemente igual a 200 mg.
La expresión "capa exterior" significa un recubrimiento exterior que se aplica sobre el núcleo neutro (A) recubierto con la capa activa (B). Dicho recubrimiento puede consistir en una o diversas capas.
La capa exterior puede comprender un aglutinante hidrosoluble.
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El aglutinante hidrosoluble de la capa exterior puede incluir hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa. Sin embargo, el experto en la materia comprenderá que se pueden utilizar otras sustancias como derivado celulósico aglutinante en la capa exterior.
En la capa exterior, la hidroxipropilmetilcelulosa se selecciona preferentemente de entre hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad aparente de 3 (cP) mPa.s, tal como Pharmacoat 603®, o 6 (cP) mPa.s, tal como Pharmacoat 606®, ó 15 (cP) mPa.s, tal como Pharmacoat 615®.
La capa exterior puede comprender además talco. En este caso, la relación de masas HPMC/talco está comprendida preferentemente entre 1/1 y 5/1.
Además, la presente invención da a conocer una composición que comprende fenofibrato que presenta un nuevo perfil de disolución in vivo de menos de 10% en 5 minutos y más de 80% en 20 minutos, medidos utilizando el procedimiento de hoja rotativa a 75 rpm según la Farmacopea Europea, en un medio de disolución constituido por agua con un 2% en peso de polisorbato 80 o en un medio de disolución constituido por agua con laurilsulfato de sodio 0,025 M.
La composición según la presente invención presenta ventajosamente un perfil de disolución de menos de 5% a 5 minutos y más de 90% a 20 minutos, medidos utilizando el procedimiento de hoja rotativa a 75 rpm según la Farmacopea Europea, en un medio de disolución constituido por agua con laurilsulfato de sodio 0,25 M.
La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento para preparar los gránulos, cuya composición se ha descrito anteriormente. Dicho procedimiento no utiliza ningún disolvente orgánico.
Los gránulos se preparan por disposición sobre núcleos neutros.
Los núcleos neutros presentan un tamaño de partícula comprendido entre 200 y 1.000 micrones, preferentemente entre 400 y 600 micrones. Los núcleos neutros pueden representar entre aproximadamente 1 y 50%, preferentemente entre aproximadamente 10 y 20%, aún más preferentemente entre aproximadamente 14 y 18% en peso de la composición.
La preparación se lleva a cabo en un tambor de recubrimiento de azúcar, en un tambor de recubrimiento perforado o en un lecho de aire fluidizado, preferentemente en un lecho de aire fluidizado.
La preparación sobre núcleos neutros se lleva a cabo pulverizando una solución acuosa que contiene el tensoactivo, el derivado celulósico aglutinante solubilizado y el fenofibrato micronizado en suspensión, y a continuación, opcionalmente, pulverizando una solución acuosa que contiene el aglutinante hidrosoluble.
La presente invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes.
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Breve descripción de las figuras
La figura 1 representa el perfil de liberación in vivo de la formulación del ejemplo 1C y de una formulación según la técnica anterior en individuos en ayuno. (Curva 1: Lipanthyl® 200M; Curva 2: composición según La presente invención).
La figura 2 representa el perfil de liberación in vivo de la formulación del ejemplo 1C y de una formulación según la técnica anterior en condiciones de alimentación. (Curva 1: Lipanthyl® 200M; Curva 2: composición según la presente invención).
La figura 3 representa el perfil de liberación in vivo de la formulación del ejemplo comparativo 2 y de una formulación según la técnica anterior en condiciones de alimentación.
La figura 4 representa el perfil de disolución in vitro como función de la cantidad de suspensión (HPMC 603/talco) aplicada sobre los microgránulos.
La figura 5 representa el perfil de disolución in vitro como función de la cantidad de suspensión (HPMC 606/talco) aplicada sobre los microgránulos.
La figura 6 representa el perfil de disolución in vitro como función de la cantidad de suspensión (HPMC 615/talco) aplicada sobre los microgránulos.
La figura 7 representa el perfil de disolución in vitro como función de la cantidad de suspensión (HPMC 606/talco) al 4% aplicada sobre los microgránulos.
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Ejemplo de referencia 1
Gránulos 1A) Microgránulos (XFEN 1735)
Los microgránulos se obtienen por pulverización de una suspensión acuosa de fenofibrato micronizado sobre núcleos neutros. La composición se indica en la tabla siguiente:
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1 
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La disolución in vitro se determinó según un procedimiento de celda de flujo continuo con una velocidad de flujo de 8 ml/min de laurilsulfato de sodio 0,1 N. Los porcentajes de producto disuelto en función del tiempo, en comparación con una formulación según la técnica anterior, 15 Lipanthyl, 200 M, se indican en la tabla siguiente.
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2 
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La formulación 1A se disuelve más rápidamente que el Lipanthyl 200 M.
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1B) Microgránulos (X FEN 1935)
El tamaño promedio de las partículas de fenofibrato es igual a 6,9 \pm 0,7 micrones.
Los microgránulos se obtienen por pulverización de una suspensión acuosa sobre núcleos neutros. La suspensión contiene fenofibrato micronizado, laurilsulfato de sodio y HPMC. La preparación se lleva a cabo en un lecho de aire fluidizado Huttlin (rotoproceso).
La fórmula obtenida se indica continuación.
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3 
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El tamaño de los núcleos neutros está comprendido entre 400 y 600 \mum.
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1C) Cápsulas de gelatina de microgránulos (Y FEN 001)
Se preparan microgránulos con la siguiente composición:
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4 
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Según el procedimiento descrito en el párrafo 1A).
Los microgránulos obtenidos se distribuyen en cápsulas de gelatina de tamaño 1, cada una de las cuales contiene 200 mg de fenofibrato.
La disolución in vitro se determinó según un procedimiento de celda de flujo continuo con una velocidad de flujo de 8 ml/min de laurilsulfato de sodio 0,1 N. Los resultados comparativos con una formulación según la técnica anterior, Lipanthyl 200 M, se indican en la siguiente tabla.
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5 
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La fórmula 1C se disuelve más rápidamente que el Lipanthyl 200 M.
Las cápsulas de gelatina se conservan durante 6 meses a 40ºC/75% de humedad relativa. Los gránulos son estables en estas condiciones aceleradas de almacenamiento. Se llevaron a cabo ensayos de disolución in vitro (en celdas de flujo continuo con una velocidad de flujo de 8 ml/min de laurilsulfato de sodio 0,1 N). Los porcentajes de producto disuelto en función del tiempo para cápsulas de gelatina conservadas durante 1, 3 y 6 meses se indican en la tabla siguiente.
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6 
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La evolución del contenido de principio activo durante el almacenamiento se indica en la tabla siguiente.
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7 
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Estudio farmacocinético llevado a cabo en individuos en ayuno
El perfil de liberación in vivo de las cápsulas de gelatina que contienen los gránulos del ejemplo 1C en una dosis de 200 mg de fenofibrato se compara con el de las cápsulas de gelatina comercializadas bajo la marca registrada Lipanthyl 200 M.
Este estudio se lleva a cabo en 9 individuos. Se extraen muestras de sangre en intervalos regulares de tiempo y se analiza el ácido fenofíbrico.
Los resultados se indican en la siguiente tabla y en la figura 1.
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8 
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En la presente solicitud, se utilizan las siguientes abreviaciones:
C_{max}: concentración máxima en plasma,
T_{max}: tiempo requerido para alcanzar la C_{max}
Elim ½: vida media plasmática,
AUC_{0-t}: área bajo la curva de 0 a t,
AUC_{0-\infty}: área bajo la curva de 0 a \infty,
Ke: Constante de eliminación.
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Los resultados obtenidos para Lipanthyl 200 M y para el producto del ejemplo 1C se representa en la figura 1 mediante las curvas 1 y 2, respectivamente.
Estos resultados muestran que la composición según la presente invención presenta una biodisponibilidad mayor que la del Lipanthyl 200 M en individuos en ayuno.
Estudio farmacocinético llevado a cabo en individuos en condiciones de alimentación
El perfil de liberación in vivo de las cápsulas de gelatina que contienen los gránulos del ejemplo 1C en una dosis de 200 mg de fenofibrato se compara con el de las cápsulas de gelatina comercializadas bajo la marca registrada Lipanthyl 200 M.
Este estudio se lleva a cabo en 18 individuos. Se extraen muestras de sangre en intervalos regulares de tiempo y se analiza el ácido fenofíbrico.
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Los resultados se indican en la siguiente tabla y en la figura 2.
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9 
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Los resultados obtenidos para Lipanthyl 200 M y para el producto del ejemplo 1C se representan en la figura 2 mediante las curvas 1 y 2, respectivamente.
Estos resultados muestran que la composición según la presente invención es bioequivalente a la del Lipanthyl 200 M en individuos en condiciones de alimentación.
Comparación de la farmacocinética en individuos en condiciones de alimentación frente a la farmacocinética en individuos en ayuno
En condiciones de ayuno, se puso de manifiesto inesperadamente que la formulación según la presente invención proporcionaba una biodisponibilidad relativa incrementada en forma estadísticamente significativa de aproximadamente 1,4 veces la del Lipanthyl®, tal como evidenciaba una concentración máxima promedio (C_{max}) mayor en el 100% del fármaco y aproximadamente un AUC promedio mayor en un 62%. La diferencia significativa entre las dos formulaciones desapareció en condiciones de alimentación.
Cuando se comparó la biodisponibilidad de la formulación de la presente invención en condiciones de alimentación frente a condiciones de ayuno, la C_{max} aumentó significativamente (418%) y el AUC promedio aumentó significativamente (152%).
En cambio, cuando se comparó la biodisponibilidad del Lipanthyl® en condiciones de alimentación frente a condiciones de ayuno, la C_{max} aumentó significativamente únicamente en un 170% y el AUC promedio aumentó únicamente en un 76%.
La formulación según la presente invención proporciona un perfil farmacocinético en el que el efecto de la ingestión de alimentos sobre la toma del fármaco se reduce sustancialmente en comparación con la observada con Lipanthyl®.
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Ejemplo comparativo 2
Lote ZEF 001
Este ejemplo ilustra la técnica anterior.
Combina la micronización de fenofibrato y la utilización de un tensoactivo. Difiere de la presente invención por la utilización de la mezcla de excipientes aglutinantes que consisten en un derivado celulósico distinto de HPMC: Avicel PH 101 y polivinilpirrolidona (PVP K30).
Se prepara por extrusión-esferonización.
\bullet Fórmula teórica
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10 
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\bullet Perfil de disolución in vitro
La disolución in vitro se determinó según un procedimiento de celda de flujo continuo con una velocidad de flujo de 8 ml/min de laurilsulfato de sodio 0,1 N. Los resultados comparativos con Lipanthyl 200 M se indican en la siguiente tabla.
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11 
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La disolución es más lenta que la observada para Lipanthyl 200 M.
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Estudio farmacocinético llevado a cabo en individuos en ayuno
El perfil de liberación in vivo de las cápsulas de gelatina que contienen los gránulos de ZEF 001 en dosis de 200 mg de fenofibrato se compara con el de las cápsulas de gelatina comercializadas bajo la marca registrada Lipanthyl 200 M.
Este estudio se lleva a cabo en 5 individuos en ayuno que reciben una única dosis. Se extraen muestras de sangre en intervalos regulares de tiempo y se analiza el ácido fenofíbrico.
Los resultados se indican en la tabla siguiente y en la figura 3.
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12 
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Los resultados obtenidos para Lipanthyl 200 M y para el producto del ejemplo 2 se representan en la figura 3 mediante las curvas 1 y 2, respectivamente.
Estos resultados ponen de manifiesto la mayor biodisponibilidad del Lipanthyl 200 M en comparación con esta formulación basada en la técnica anterior.
El ejemplo 2 pone de manifiesto que la combinación del conocimiento según la técnica anterior (en concreto, la micronización o la utilización de tensoactivos) no permite obtener una rápida disolución del fenofibrato. Este hecho da lugar a una biodisponibilidad baja en comparación con Lipanthyl 200 M.
Las composiciones preparadas según la presente invención exhiben una disolución más rápida que la fórmula según la técnica anterior, y una biodisponibilidad mejorada.
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Ejemplo 3
Microgránulos recubiertos con una capa exterior
Se prepararon microgránulos pulverizando una suspensión acuosa sobre núcleos neutros.
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La composición de la suspensión se indica en la tabla siguiente:
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13 
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La composición de los microgránulos obtenidos se indica en la tabla siguiente:
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14 
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Se aplicaron diferentes capas exteriores adicionales compuestas por una suspensión de HPMC y talco (2:1, p:p) sobre los microgránulos obtenidos. Difieren entre ellos:
-
por el tipo de HPMC utilizado: Pharmacoat® 603, 606 ó 615. La principal diferencia entre estas HPMC reside en su viscosidad, que aumenta en el orden HPMC 603 < HPMC 606 < HPMC 615.
-
en la cantidad de suspensión (HPMC/talco) aplicada sobre los microgránulos: 1, 2, 3, 4, 5 ó 10%, expresado como HPMC/talco seco relativo al microgránulo total.
Se llevaron a cabo ensayos de disolución con cápsulas de gelatina llenadas a mano. La masa de microgránulos introducidos en la cápsula se calculó de acuerdo con el contenido teórico de fenofibrato en la fórmula.
El equipo estaba compuesto por:
-
un dissolutest (por ejemplo: modelo SOTAX AT7),
-
una bomba que permite el análisis directo de la muestra,
-
un espectrofotómetro UV (por ejemplo: Lambda 12 de Perkin Elmer).
El procedimiento de disolución utilizado fue un procedimiento de hoja rotativa a 75 rpm de acuerdo con la Farmacopea Europea.
El medio de disolución estaba compuesto por agua con laurilsulfato de sodio 0,025 M. La temperatura se fijó a 37,0ºC \pm 0,5ºC.
Perfil de disolución como función de la cantidad de suspensión (HPMC/talco) aplicada sobre los microgránulos.
Se estudió el efecto ejercido sobre el perfil de disolución por la cantidad de suspensión HPMC/talco aplicada sobre los microgránulos. Los resultados se indican en las figuras 4 a 6 para HPMC 603, 606 y 615, respectivamente. El recubrimiento provoca la aparición de un retraso tras 5 min de disolución.
Ejemplo 4
Microgránulos recubiertos con una capa exterior aplicada por pulverización de una suspensión (HPMC 606/talco) al 4%
Los microgránulos se obtienen pulverizando una suspensión acuosa de fenofibrato micronizado, preparada tal como se ha descrito en el ejemplo 3, sobre núcleos neutros, seguido de una capa exterior de HPMC y talco. La composición de los microgránulos se indica en la tabla siguiente:
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15 
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Ejemplo 5
Perfil de disolución
Se llevó a cabo un perfil de disolución para una composición de fenofibrato preparada según el ejemplo 4 mediante un procedimiento de hoja rotativa a 75 rpm, según la Farmacopea Europea. El medio de disolución estaba compuesto por agua con laurilsulfato de sodio 0,025 M. La temperatura se fijó a 37ºC \pm 0,5ºC.
El recipiente se llenó con 1.000 ml de laurilsulfato de sodio 0,025 M. Se añadió al recipiente una cápsula rellenada a mano. La muestra de ensayo se extrajo en intervalos de tiempo de 5 minutos (durante 1 hora) y se analizó a una longitud de onda de 290 nm, a través de celdas de cuarzo de 2 mm, frente a un blanco constituido por laurilsulfato de sodio 0,025 M. Los resultados obtenidos se muestran gráficamente en la figura 7, en la que se muestra el porcentaje de disolución, y en la siguiente tabla.
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16 
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Estos resultados muestran claramente que la composición según la presente invención presenta un perfil de disolución menor de 10% en cinco minutos y mayor de 80% en 20 minutos.
Ejemplo 6
Comparación de la biodisponibilidad relativa de una composición con 130 mg de fenofibrato preparada según el ejemplo 4 y 200 mg de Tricor® en condiciones de ayuno y tras la consumición de una comida de ensayo estándar FDA rica en grasas en sujetos adultos sanos.
Se llevó a cabo un ensayo de biodisponibilidad sobre voluntarios sanos. Se sometieron a ensayo las siguientes composiciones: cápsulas que contenían microgránulos preparados según el ejemplo 4, que contenían 130 mg de fenofibrato y Tricor® de Abbott Laboratories, que contenían 200 mg de fenofibrato. El estudio se llevó a cabo en 32 voluntarios sanos en un estudio cruzado de 4 fases aleatorio, de dosis única, de etiqueta abierta (ciego a laboratorio), con el fin de determinar la biodisponibilidad relativa en condiciones de ayuno y de alimentación en sujetos adultos sanos. También se analizó la biodisponibilidad relativa de cada formulación en condiciones de ayuno y de alimentación. Los sujetos sometidos aleatoriamente al tratamiento A recibieron una única dosis oral de 130 mg de fenofibrato preparada según el ejemplo 4, tomada con 240 ml de agua corriente después de un ayuno de 10 horas. Los sujetos sometidos aleatoriamente al tratamiento B recibieron una única dosis oral de la misma formulación, tomada con 240 ml de agua corriente después de una comida estandarizada rica en grasas. Los sujetos sometidos aleatoriamente al tratamiento C recibieron una única dosis oral de 200 mg de cápsula micronizada Tricor® (fenofibrato), tomada con 240 ml de agua corriente después de un ayuno de 10 horas. Los sujetos sometidos aleatoriamente al tratamiento D recibieron una única dosis oral de 200 mg de cápsula micronizada Tricor® (fenofibrato), tomada con 240 ml de agua corriente después de una comida estandarizada rica en grasas.
En estos ejemplos, el término "ayuno" se refiere a un periodo de ausencia de alimento de 10 horas; sin embargo, el experto en la materia conocerá otros procedimientos para disponer condiciones de ayuno. Por ejemplo, "ayuno" se puede entender como la ausencia de alimentos durante 10 horas o más.
La comida estandarizada rica en grasas contiene aproximadamente un 50 por ciento del contenido calórico total de dicha comida como grasas o un contenido calórico de 800-1.000 calorías, de las cuales el 50 por ciento procede de grasas. Un ejemplo de la comida estandarizada rica en grasas consiste en dos huevos fritos en mantequilla, dos lonchas de panceta, dos rebanadas de pan tostado con mantequilla, cien gramos de patatas salteadas (fritas con mantequilla) y doscientos gramos de leche entera. Se pueden llevar a cabo sustituciones en esta comida de ensayo, siempre y cuando dicha comida proporcione una cantidad similar de calorías procedentes de proteínas, hidratos de carbono y grasas, y presente un volumen y viscosidad de comida comparable. Los resultados obtenidos se indican en las tablas 1 y 2 siguientes:
TABLA 1 Parámetros farmacocinéticos para ácido fenofíbrico tras dosis única en condiciones de ayuno y alimentación (comida de ensayo estándar FDA rica en grasas) 
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TABLA 2 Relaciones alimentación/ayuno para formulaciones individuales 
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La tabla 1 muestra que la extensión de la absorción (AUC) de ácido fenofíbrico tras la administración de 130 mg de fenofibrato según la presente invención es comparable a la de la cápsula de 200 mg de Tricor® en condiciones de ayuno.
Además, la tabla 2 muestra que la concentración máxima en plasma (C_{max}) para la invención es menor que para Tricor®, lo que indica que la alimentación afecta a la tasa de biodisponibilidad para la formulación de Tricor®. Particularmente, el efecto de los alimentos observado para la invención es aproximadamente 2 veces menor que el observado para la cápsula de 200 mg de Tricor®. Este hecho sugiere que la tasa de biodisponibilidad para la presente invención es prácticamente independiente de la presencia de alimentos. En cambio, la tasa de biodisponibilidad para Tricor® aumenta significativamente con la presencia de alimentos.
Ejemplo 7
Comparación de la biodisponibilidad relativa de 130 mg de composición de fenofibrato preparada según el ejemplo 4 frente a cápsulas de 200 mg de Tricor® en estado estacionario en sujetos adultos sanos sometidos a dieta terapéutica de cambio de estilo de vida ("TLC").
Se llevó a cabo un ensayo de biodisponibilidad sobre voluntarios sanos. Se sometieron a ensayo las siguientes composiciones: cápsulas que contenían microgránulos preparados según el ejemplo 4, que contenían 130 mg de fenofibrato y Tricor® de Abbott Laboratories, que contenían 200 mg de fenofibrato. El estudio se llevó a cabo en 28 voluntarios sanos en un estudio cruzado de 2 fases, aleatorio, con múltiples dosis, de etiqueta abierta (ciego a laboratorio), con el fin de determinar y comparar la biodisponibilidad de la formulación preparada según el ejemplo 4 de la presente invención con cápsulas orales de 200 mg de Tricor® inmediatamente después de la consumición de una comida de la dieta TLC. Los sujetos sometidos aleatoriamente al tratamiento A recibieron una dosis oral única de una cápsula de 130 mg de la presente invención, tomada con 240 ml de agua corriente a temperatura ambiente, diariamente durante 7 días. Los sujetos sometidos aleatoriamente al tratamiento B recibieron una dosis oral única de una cápsula micronizada de 200 mg de Tricor® (fenofibrato), tomada con 240 ml de agua corriente a temperatura ambiente, diariamente durante 7 días.
La dieta TLC pone el acento en la reducción de la ingesta de grasas saturadas y colesterol. La dieta TLC contiene aproximadamente 25-30 por ciento de grasas por comida. Un ejemplo de una comida TLC es 1 bol de cereales de fibra, 1 bol de leche desnatada, 200 gramos de zumo de naranja, 1 plátano pequeño, 1 tostada integral, 1 cucharadita de margarina y café, solo o con leche desnatada. Se pueden llevar a cabo sustituciones en esta comida de ensayo, siempre y cuando dicha comida proporcione una cantidad similar de calorías procedentes de proteínas, hidratos de carbono y grasas, y presente un volumen y viscosidad de comida comparable. Los resultados obtenidos se indican en la tabla 3 siguiente:
TABLA 3 Parámetros farmacocinéticos para ácido fenofíbrico tras múltiples dosis en sujetos sanos sometidos a dieta TLC 
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Los resultados de la tabla 3 muestran que la biodisponibilidad de las cápsulas según la presente invención y las cápsulas de 200 mg de Tricor® son comparables tras múltiples dosis, inmediatamente después de la consumición de una comida de dieta TLC.
Ejemplo 8
Comparación de la biodisponibilidad relativa de una composición con 130 mg de fenofibrato preparada según el ejemplo 4 y 200 mg de Tricor® en condiciones de ayuno y tras la consumición de una comida terapéutica de cambio de estilo de vida en sujetos adultos sanos.
Se llevó a cabo un ensayo de biodisponibilidad sobre voluntarios sanos. Se sometieron a ensayo las siguientes composiciones: cápsulas que contenían microgránulos preparados según el ejemplo 4, que contenían 130 mg de fenofibrato y Tricor® de Abbott Laboratories, que contenían 200 mg de fenofibrato. El estudio se llevó a cabo en 32 voluntarios sanos en un estudio cruzado de cuatro fases aleatorio, de dosis única, de etiqueta abierta (ciego a laboratorio), con el fin de determinar la biodisponibilidad relativa de 130 mg de la invención preparada según el ejemplo 4 y cápsulas orales de 200 mg de Tricor® en condiciones de ayuno y de alimentación en sujetos adultos sanos. También se analizó la biodisponibilidad relativa de cada formulación en condiciones de ayuno y de alimentación. Los sujetos sometidos aleatoriamente al tratamiento A recibieron una única dosis oral de 130 mg de fenofibrato preparada según el ejemplo 4, tomada con 240 ml de agua corriente en condiciones de ayuno. Los sujetos sometidos aleatoriamente al tratamiento B recibieron una única dosis oral de 130 mg de fenofibrato preparada según el ejemplo 4, tomada con 240 ml de agua corriente a temperatura ambiente tras una comida de dieta TLC. Los sujetos sometidos aleatoriamente al tratamiento C recibieron una única dosis oral de una cápsula de 200 mg de Tricor®, tomada con 240 ml de agua corriente en condiciones de ayuno. Los sujetos sometidos aleatoriamente al tratamiento D recibieron una única dosis oral de una cápsula de 200 mg de Tricor®, tomada con 240 ml de agua corriente tras una comida de dieta TLC.
Los resultados obtenidos se indican en las siguientes tablas 4 y 5:
TABLA 4 Parámetros farmacocinéticos para ácido fenofíbrico tras dosis única en condiciones de ayuno y alimentación (comida terapéutica de cambio de estilo de vida) 
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TABLA 5 Relaciones alimentación/ayuno para formulaciones individuales
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Los resultados de la tabla 4 muestran que tras la consumición de una comida de dieta TLC, la concentración máxima en plasma (C_{max}) de ácido fenofíbrico y la extensión de la absorción (AUC) de la presente invención es comparable a Tricor®. De forma similar, en condiciones de ayuno, la extensión de la absorción (AUC) de la presente invención es comparable a Tricor®. Sin embargo, la concentración máxima en plasma (C_{max}) de ácido fenofíbrico es mayor para la formulación según la presente invención que para la formulación Tricor®, lo que indica que la presente invención se absorbe más fácilmente.
Además, los resultados de la tabla 5 muestran que la consumición de una comida de dieta TLC afecta a la concentración máxima en plasma (C_{max}) tanto para la invención como para Tricor®. Sin embargo, el efecto de los alimentos es más de 2 veces menor para la invención que para Tricor®. Este hecho sugiere que la tasa de biodisponibilidad para la presente invención es prácticamente independiente de la presencia de alimentos. En cambio, la tasa de biodisponibilidad para Tricor® aumenta significativamente con la presencia de alimentos.

Claims (19)

1. Utilización de una composición de fenofibrato que contiene fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado celulósico aglutinante como adyuvante de solubilización, conteniendo dicha composición una cantidad de fenofibrato superior o igual a 60% en peso, para la preparación de un medicamento para tratar hipertrigliceridemias, hipercolesterolemias o hiperlipidemias mientras que se reduce el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad del fenofibrato, caracterizada porque dicha composición se encuentra en forma de gránulos que comprenden:
(a) un núcleo neutro;
(b) una capa activa, que rodea el núcleo; y
(c) una capa exterior,
en la que dicha capa activa comprende fenofibrato micronizado, un tensoactivo y un derivado celulósico aglutinante; y en la que dicha formulación presenta un perfil de disolución inferior a 10% a 5 minutos y superior a 80% a 20 minutos según la Farmacopea Europea en un medio de disolución constituido por agua con laurilsulfato de sodio 0,025 M.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la biodisponibilidad del fenofibrato es equivalente tanto si el paciente es alimentado con una comida con un elevado contenido en grasas como si se encuentra en ayunas.
3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la biodisponibilidad del fenofibrato es equivalente tanto si el paciente es alimentado con por lo menos 800-1.000 calorías, el 50% de las cuales proceden de grasas, como si se encuentra en ayunas.
4. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la biodisponibilidad del fenofibrato es equivalente tanto si el paciente es alimentado con una dieta terapéutica de cambio de estilo de vida como si se encuentra en ayunas.
5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicho derivado celulósico aglutinante, que es un adyuvante de solubilización, es la hidroxipropilmetilcelulosa.
6. Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque dicha hidroxipropilmetilcelulosa presenta una viscosidad aparente de entre aproximadamente 2,4 y 18 (cP) mPa.s, preferentemente entre aproximadamente 2,4 y 3,6 (cP) mPa.s.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque dicha composición contiene una cantidad de fenofibrato superior o igual a 70% en peso en relación con el peso de la composición, preferentemente superior o igual a 75% en peso en relación con el peso de la composición.
8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque dicho tensoactivo se selecciona de entre el grupo constituido por monooleato de sorbitán polioxietileno 20, monodecanoato de sorbitán, estearato de sacarosa y laurilsulfato de sodio.
9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque dicho tensoactivo representa entre aproximadamente 1 y 10% en peso en relación con el peso del fenofibrato, preferentemente entre 3 y 5% en peso en relación con el peso del fenofibrato.
10. Utilización según la reivindicación 5 ó 6, caracterizada porque la relación de masa fenofibrato/hidroxipropil-
metilcelulosa es de entre 5/1 y 15/1.
11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque dicho derivado celulósico aglutinante representa entre aproximadamente 2 y 15% en peso de la composición, preferentemente entre aproximadamente 5 y 12% en peso de la composición.
12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque dicha composición contiene además por lo menos un excipiente, tal como un diluyente, por ejemplo lactosa, un agente antiespumante, por ejemplo \alpha-(trimetilsilil)-\gamma-metilpoli[oxi(dimetilsilileno)] o una mezcla de \alpha-(trimetilsilil)-\gamma-metilpoli[oxi(dimetilsilileno)] con dióxido de silicio, o un lubricante, por ejemplo talco o dióxido de silicio coloidal.
13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el tamaño promedio de las partículas de fenofibrato es inferior a 15 \mum, preferentemente inferior a 8 \mum.
14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque dicha composición presenta un perfil de disolución inferior a 5% a 5 minutos y superior a 90% a 20 minutos según la Farmacopea Europea en un medio de disolución constituido por agua con laurilsulfato de sodio 0,025 M.
15. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque dicha composición comprende menos de 20% en peso del núcleo neutro; más de 60% en peso de fenofibrato micronizado; menos de 20% en peso de derivado celulósico aglutinante y más de 3% en peso de tensoactivo.
16. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la capa exterior comprende un aglutinante hidrosoluble, tal como hidroxipropilmetilcelulosa.
17. Utilización según la reivindicación 16, caracterizada porque la hidroxipropilmetilcelulosa se selecciona de entre hidroxipropilmetilcelulosa que presenta una viscosidad aparente de 3 (cP) mPa.s ó 6 (cP) mPa.s ó 15 (cP) mPa.s, o una mezcla de las mismas.
18. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque la capa exterior comprende además talco.
19. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque la capa exterior comprende una relación de masa hidroxipropilmetilcelulosa/talco entre 1/1 y 5/1.
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