ES2324907T3

ES2324907T3 - Procedimiento para la fabricacion de comprimidos analgesicos que comprenden un par efervescente para su administracion a traves de la mucosa oral.

Info

Publication number: ES2324907T3
Application number: ES03029877T
Authority: ES
Inventors: Sathasivan Indiran Pather; Rajendra K. Khankari; Jonathan D. Eichman; Joseph R. Robinson; John Hontz
Original assignee: Cima Labs Inc
Current assignee: Cima Labs Inc
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-22
Publication date: 2009-08-19
Anticipated expiration: 2020-03-22
Also published as: DE60032691D1; JP4789324B2; CA2333375C; PT1417959E; CA2569674A1; CY1109172T1; ATE434432T1; JP4954170B2; EP1417959A1; EP2095813A1; JP2002540141A; EP1417959B1; WO2000057858A1; CY1107592T1; DE60032691T2; ES2324908T3; ES2276677T3; CA2569674C; PT1419765E; EP2095813B1

Abstract

Método de fabricación de un comprimido para la administración oral directa de un medicamento analgésico que puede distribuirse sistémicamente a través de la mucosa oral de un sujeto, comprendiendo dicho método: (a) combinar i. una cantidad farmacéuticamente eficaz de un medicamento que puede administrarse por vía bucal, sublingual y gingival, y ii. al menos una sustancia que ajusta el pH en una cantidad que permite controlar las partes relativas de formas ionizadas y no ionizadas del medicamento, iii. al menos un par efervescente activado por la saliva presente en una cantidad suficiente para aumentar la absorción de dicho medicamento que puede administrarse por vía oral a través de la mucosa oral, en el que dicha cantidad de dicho al menos un par efervescente está entre el 5% y el 80% en peso del comprimido para producir una combinación; y (b) usar dicha combinación para producir dicho comprimido.

Description

Procedimiento para la fabricación de comprimidos analgésicos que comprenden un par efervescente para su administración a través de la mucosa oral.

Campo técnico

La presente invención se refiere a métodos de fabricación de composiciones farmacéuticas y más particularmente a métodos de fabricación de composiciones farmacéuticas para la administración oral de un medicamento, que contienen un agente efervescente para potenciar la absorción del fármaco por vía oral a través de la mucosa bucal, sublingual y gingival.

Técnica anterior

Se ha demostrado que los agentes efervescentes son útiles y ventajosos para la administración oral. Véase Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volumen I, segunda edición. A. Lieberman. Ed. 1989, Marcel Dekker, Inc. Como se explica en este texto, y tal como se emplea de manera común, un comprimido efervescente se disuelve en agua para proporcionar una bebida líquida gaseosa o espumosa. Véanse también las patentes estadounidenses nº 5.102.665 y 5.468.504 de Schaeffer. En una bebida de este tipo el agente efervescente ayuda a enmascarar el sabor de los medicamentos.

También se han empleado composiciones efervescentes para su uso como agentes enmascaradores del sabor en formas de dosificación que no se disuelven en agua antes de su administración. Por ejemplo, la patente estadounidense nº 4.639.368 describe un chicle que contiene un medicamento que puede absorberse a través de la cavidad bucal y que contiene una cantidad de un agente efervescente que enmascara el sabor.

Más recientemente se han empleado agentes efervescentes para obtener una dispersión y/o disolución rápida del medicamento en la cavidad oral. Véanse las patentes estadounidenses nº 5.178.878 y 5.223.264. El agente efervescente tiende a estimular la producción de saliva proporcionando de este modo agua adicional para ayudar en la acción efervescente adicional. Estas formas de dosificación proporcionan una presentación agradable del fármaco, particularmente para pacientes que tiene dificultad en tragar cápsulas o comprimidos. La solicitud PCT WO 97/06786 describe la absorción pregástrica de ciertos fármacos usando formas de dosificación de liberación rápida.

Se han sugerido varias propuestas para la administración a través de la mucosa oral de diversos fármacos. Cuando se absorben fármacos desde la mucosa oral, evitan el proceso del metabolismo hepático y gastrointestinal. Esto puede llevar a un comienzo más rápido de la acción y/o a una biodisponibilidad mejorada de un fármaco. Sin embargo, muchos compuestos no penetran rápidamente en la mucosa oral. Véase, por ejemplo, Christina Graffner, Clinical Experience with Novel Buccal and Sublingual Administration; NOVEL DRUG DELIVERY AND ITS THERAPEUTIC APPLICATION, editado por L.F. Prescott y W.S. Nimmo (1989); David Harris & Joseph R. Robinson, Drug Delivery via the Mucous Membranes of the Oral Cavity; JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 81 (enero de 1992); Oral Mucosal Delivery, editado por M.J. Rathbone. Los compuestos que pueden absorberse bien por vía oral (a través del tracto gastrointestinal) pueden no absorberse bien a través de la mucosa de la boca porque la mucosa oral es menos permeable que la mucosa intestinal y no ofrece un área de superficie tan grande como el intestino delgado.

A pesar de estos y otros esfuerzos para incrementar la penetración de medicamentos a través de la mucosa oral, ha habido necesidades incumplidas de métodos mejorados de administración de medicamentos a través de la mucosa oral.

Sumario de la invención

Las composiciones farmacéuticas fabricadas según la presente invención comprenden un medicamento analgésico que puede administrarse por vía oral en combinación con un agente efervescente usado como potenciador de la penetración para influir en la permeabilidad del medicamento a través de la mucosa bucal, sublingual y gingival.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un método de fabricación de un comprimido según la reivindicación 1 independiente. Realizaciones preferidas adicionales de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.

Un aspecto de esta invención es usar agentes efervescentes como potenciadores de la penetración para influir en la absorción oral del fármaco. Los agentes efervescentes pueden usarse solos o en combinación con otros potenciadores de la penetración, lo que lleva a un incremento en la velocidad y extensión de absorción de un fármaco activo. Se cree que un incremento de este tipo puede deberse a uno de o todos los siguientes mecanismos:

1.: reducción de la viscosidad y/o el grosor de la capa mucosa;

2.: alteración de la unión estrecha;

3.: inducción de un cambio en la estructura de la membrana celular; e

4.: incremento del entorno hidrófobo dentro de la membrana celular.

Las presentes formas de dosificación deben incluir una cantidad de un agente efervescente eficaz para ayudar en la penetración del fármaco a través de la mucosa oral. El agente efervescente se proporciona en una cantidad de entre el 5% y el 80% en peso, basándose en el peso del comprimido acabado, y más preferiblemente en una cantidad de entre el 30% y el 80% en peso. Se prefiere particularmente que se proporcione material efervescente suficiente de modo que el gas desprendido sea más de aproximadamente 5 cm^{3} pero menos de aproximadamente 3 cm^{3}, tras la exposición del comprimido a un entorno acuoso. Sin embargo, la cantidad de agente efervescente debe optimizarse para cada fármaco específico.

El término "agente efervescente" incluye compuestos que desprenden gas. Los agentes efervescentes preferidos desprenden gas por medio de una reacción química que tiene lugar tras la exposición del agente efervescente (un par efervescente) a agua y/o a saliva en la boca. Esta reacción es la mayor parte de las veces resultado de la reacción de una fuente de ácido soluble y una fuente de dióxido de carbono tal como bicarbonato o carbonato alcalino. La reacción de estos dos compuestos generales produce gas de dióxido de carbono tras el contacto con agua o saliva. Los materiales de este tipo activados por el agua deben mantenerse en un estado generalmente anhidro y poco o nada de humedad absorbida o en una forma hidratada estable, puesto que la exposición al agua disgregará prematuramente el comprimido. Las fuentes ácidas pueden ser cualquiera que sea segura para el consumo humano y pueden incluir generalmente ácidos alimentarios, ácidos y antiácidos Hydrite tales como, por ejemplo: cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico y succínico. Las fuentes de carbonato incluyen sal de bicarbonato y carbonato sólida seca tal como, preferiblemente, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y carbonato de potasio, carbonato de magnesio y similares. También se incluyen reactivos que desprenden oxígeno u otros gases y que son seguros para el consumo humano.

El/los agente(s) efervescente(s) de la presente invención no siempre se basa(n) en una reacción que forma dióxido de carbono. Los reactivos que desprenden oxígeno u otros gases que son seguros para el consumo humano también se consideran dentro del alcance. Cuando el agente efervescente incluye dos componentes mutuamente reactivos, tales como una fuente de ácido y una fuente de carbonato, se prefiere que ambos componentes reaccionen completamente. Por lo tanto, se prefiere una razón equivalente de componentes que proporcione equivalentes iguales. Por ejemplo, si el ácido usado es diprótico, entonces debe usarse o bien el doble de cantidad de una base de carbonato monorreactiva o bien una cantidad igual de una base birreactiva para que se realice la neutralización completa. Sin embargo, en otras realizaciones de la presente invención, la cantidad de la fuente de ácido o carbonato puede sobrepasar la cantidad del otro componente. Esto puede ser útil para potenciar el sabor y/o la acción del un comprimido que contenga un exceso de cualquiera de los componentes. En este caso, es aceptable que la cantidad adicional de cualquiera de los componentes pueda quedar sin reaccionar.

Las presentes formas de dosificación también incluyen en cantidades adicionales a la requerida para la efervescencia sustancia que ajusta el pH. Para fármacos que son débilmente ácidos o débilmente básicos, el pH del entorno acuoso puede influir en las concentraciones relativas de las formas ionizadas y no ionizadas del fármaco presente en la disolución según la ecuación de Henderson-Hasselbach. Las disoluciones de pH en las que se ha disuelto un par efervescente son ligeramente ácidas debido al desprendimiento de dióxido de carbono. El pH del entorno local, por ejemplo, saliva en contacto directo con el comprimido y cualquier fármaco que pueda haberse disuelto a partir del mismo, puede ajustarse incorporando en el comprimido una sustancia que ajusta el pH que permita controlar las partes relativas de las formas ionizadas y no ionizadas del fármaco. De este modo, pueden optimizarse las presentes formas de dosificación para cada fármaco específico. Si se sabe o se sospecha que el fármaco no ionizado se absorbe a través de la membrana celular (absorción transcelular), sería preferible alterar el pH del entorno local (dentro de los límites tolerables para el sujeto) hasta un nivel que favorezca la forma no ionizada del fármaco. Por el contrario, si la forma ionizada se disuelve más fácilmente, el entorno local debe favorecer la ionización.

El agente efervescente y la sustancia que ajusta el pH no deben comprometer preferiblemente la solubilidad acuosa del fármaco, de modo que las formas de dosificación permitan que una concentración suficiente del fármaco esté presente en la forma no ionizada. Por tanto, el porcentaje de la sustancia que ajusta el pH y del agente efervescente debe ajustarse dependiendo del fármaco.

Las sustancias que ajustan el pH adecuadas para su uso en la presente invención incluyen cualquier ácido débil o base débil en cantidades adicionales a las requeridas para la efervescencia o, preferiblemente, cualquier sistema de tampón que no dañe la mucosa oral. Las sustancias que ajustan el pH adecuadas para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los ácidos o bases que se han mencionado previamente como compuestos efervescentes, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio y la sal de potasio equiva-
lente.

El principio activo adecuado para su uso en las presentes formas de dosificación es un medicamento analgésico que puede distribuirse sistémicamente que puede absorberse por el organismo a través de la mucosa oral. Las formas de dosificación son especialmente adecuadas para fármacos y otros componentes farmacéuticos que experimentan una pérdida significativa de actividad en la luz del tracto gastrointestinal o en los tejidos del tracto gastrointestinal durante el proceso de absorción o tras el paso por el hígado tras la absorción en el tracto intestinal. La absorción a través de la mucosa oral permite que el fármaco entre en la circulación sistémica sin pasar primero por el hígado, y así reduce la pérdida de actividad tras el paso por el hígado.

La forma de dosificación incluye un par efervescente, en combinación con los demás componentes para potenciar la absorción del componente farmacéutico a través de la mucosa oral y para mejorar el perfil de disgregación y las propiedades organolépticas de la forma de dosificación. Por ejemplo, el área de contacto entre la forma de dosificación y la mucosa oral, y el tiempo de residencia de la forma de dosificación en la cavidad oral, pueden mejorarse incluyendo un polímero bioadhesivo en este sistema de administración de fármaco. Véase, por ejemplo, Mechanistic Studies on Effervescent - Induced Permeability Enhancement de Jonathan Eichman (1997). La efervescencia, debido a sus propiedades de separación de mucosidad, también potenciará el tiempo de residencia del bioadhesivo, incrementando por tanto el tiempo de residencia para la absorción del fármaco. Ejemplos no limitativos de bioadhesivos usados en la presente invención incluyen, por ejemplo, Carbopol 934 P, Na CMC, Methocel, policarbófilo (Noveon AA-1), HPMC, alginato de Na, hialuronato de Na y otros bioadhesivos naturales o sintéticos.

Además de los agentes productores de efervescencia, una forma de dosificación fabricada según la presente invención también puede incluir agentes de disgregación no efervescentes adecuados. Ejemplos no limitativos de agentes de disgregación no efervescentes incluyen: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidones, almidón de maíz, almidón de patata y almidones modificados de los mismos, edulcorantes, arcillas, tales como bentonita, alginatos, gomas tales como agar, guar, harina de algarrobo, karaya, pectina y tragacanto. Los disgregantes pueden comprender hasta aproximadamente el 20 por ciento en peso y preferiblemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 10% del peso total de la composición.

Además de las partículas según la presente invención, las formas de dosificación también pueden incluir componentes deslizantes, lubricantes, aglutinantes, edulcorantes, aromatizantes y de coloración. Puede usarse cualquier componente edulcorante o aromatizante convencional. Del mismo modo pueden usarse combinaciones de componentes edulcorantes, aromatizantes, o componentes edulcorantes y aromatizantes.

Ejemplos de aglutinantes que pueden usarse incluyen goma arábiga, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, ácidos algínicos y sales de los mismos, silicato de magnesio y aluminio, polietilenglicol, goma guar, ácidos de polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos y similares. Los aglutinantes pueden usarse en una cantidad de hasta el 60 por ciento en peso y de manera preferible de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 40 por ciento en peso de la composición total.

Los agentes de coloración pueden incluir dióxido de titanio, y los colorantes adecuados para alimentos tales como los conocidos como colorantes FDC y agentes de coloración naturales tales como extracto de piel de uva, polvo de remolacha roja, betacaroteno, annato, carmín, cúrcuma, páprika, etc. La cantidad de agente de coloración usado puede oscilar desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 3,5 por ciento en peso de la composición total.

Los aromas incorporados en la composición pueden seleccionarse de aceites de aroma sintéticos y aceites naturales y/o aromáticos aromatizantes, extractos de plantas, hojas, flores, frutas, etcétera, y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. También son útiles como aromas vainilla, aceite de cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frutas, incluyendo manzana, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etcétera. Los aromas que se han encontrado como particularmente útiles incluyen aromas comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y chicle y mezclas de los mismos. La cantidad de aromatizante puede depender de varios factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los aromas pueden estar presentes en una cantidad que oscila desde aproximadamente el 0,05 hasta aproximadamente el 3 por ciento en peso basándose en el peso de la composi-
ción. Son aromas particularmente preferidos los aromas de uva y cereza, y los aromas de cítricos tales como de naranja.

Un aspecto de la invención proporciona la fabricación de una forma de dosificación de comprimido oral sólido, adecuado para la administración sublingual, bucal y gingival. Pueden usarse cargas de excipientes para facilitar la formación del comprimido. La carga también ayudará de manera deseable en la disolución rápida de la forma de dosificación en la boca. Ejemplos no limitativos de cargas adecuadas incluyen: manitol, dextrosa, lactosa, sacarosa y carbonato de calcio.

Método de fabricación

Los comprimidos pueden fabricarse por compresión directa, granulación en húmedo o cualquier otra técnica de fabricación de comprimidos. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses nº 5.178.878 y 5.223.264. El comprimido puede ser un comprimido estratificado constituido por una capa del principio activo colocado entre una capa bioadhesiva y una capa de efervescencia. Otras formas estratificadas incluyen los componentes expuestos anteriormente en capas de diversas composiciones.

Nivel de efervescencia:: entre el 5% y el 95%

Tamaño del comprimido:: entre 3/16'' - 5/8''

Dureza del comprimido:: entre 5 N y 80 N

Vía de administración:: sublingual, bucal, gingival

La forma de dosificación puede administrarse a un ser humano o a otro sujeto mamífero colocando la forma de dosificación en la boca del sujeto y manteniéndola en la boca, adyacente a una mejilla (para administración bucal), debajo de la lengua (para administración sublingual) y entre el labio superior y la encía (para administración gingival). La forma de dosificación comienza a disgregarse espontáneamente debido a la humedad de la boca. La disgregación, y particularmente la efervescencia, estimulan la salivación adicional, que potencia adicionalmente la disgregación.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

La forma de dosificación debe incluir fentanilo, un agente efervescente y una sustancia que ajusta el pH, de forma que el pH se ajusta hasta neutro (o ligeramente superior) ya que el pKa de fentanilo es de 7,3. A este pH, la solubilidad acuosa de este fármaco poco soluble en agua no se comprometerá excesivamente, y permitirá que una concentración suficiente del fármaco esté presente en la forma no ionizada.

Se produjeron dos formulaciones de fentanilo, conteniendo cada una una efervescencia del 36%. Se comprimieron estos comprimidos usando troqueles cóncavos con una profundidad de media pulgada.

\vskip1.000000\baselineskip

Componente

1

2

Aplicabilidad industrial

La invención se refiere a las industrias farmacéutica y médica y a la producción de formas de dosificación.

Claims

1. Método de fabricación de un comprimido para la administración oral directa de un medicamento analgésico que puede distribuirse sistémicamente a través de la mucosa oral de un sujeto, comprendiendo dicho método:

(a) combinar

i.: una cantidad farmacéuticamente eficaz de un medicamento que puede administrarse por vía bucal, sublingual y gingival, y

ii.: al menos una sustancia que ajusta el pH en una cantidad que permite controlar las partes relativas de formas ionizadas y no ionizadas del medicamento,

iii.: al menos un par efervescente activado por la saliva presente en una cantidad suficiente para aumentar la absorción de dicho medicamento que puede administrarse por vía oral a través de la mucosa oral, en el que dicha cantidad de dicho al menos un par efervescente está entre el 5% y el 80% en peso del comprimido para producir una combinación; y

(b) usar dicha combinación para producir dicho comprimido.

2. Método según la reivindicación 1, en el que dicho comprimido comprende además al menos un bioadhesivo.

3. Método según la reivindicación 1, en el que dicho comprimido comprende además un agente de disgregación no efervescente.

4. Método según la reivindicación 1, en el que dicho comprimido comprende además uno o más deslizantes, lubricantes, aglutinantes, edulcorantes, aromatizantes y un componente de coloración.

5. Método según la reivindicación 1, en el que dicho al menos un par efervescente activado por la saliva está presente en una cantidad de entre el 20% y el 80% en peso.

6. Método según la reivindicación 5, en el que dicho al menos un par efervescente está presente en una cantidad de entre el 30% y el 80% en peso.

7. Método según la reivindicación 1, en el que dicho al menos un par efervescente está presente en una cantidad suficiente para desprender un gas en una cantidad entre 5 cm^{3} y 30 cm^{3}.

8. Método según la reivindicación 1, en el que dicha dosificación farmacéutica sólida comprende además al menos otro potenciador de la penetración.

9. Método según la reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación farmacéutica sólida es un comprimido estratificado.

10. Método según la reivindicación 1, que está adaptado para la administración bucal.

11. Método según la reivindicación 1, que está adaptado para la administración gingival.

12. Método según la reivindicación 1, que está adaptado para la administración sublingual.

13. Método según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento es fentanilo.

14. Método según la reivindicación 13, en el que dicha sustancia que ajusta el pH es una base débil.