ES2324945T3 - Proceso para la preparacion de formas enantiomericas de derivados del acido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxilico mediante la utilizacion de hidrolasas. - Google Patents

Proceso para la preparacion de formas enantiomericas de derivados del acido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxilico mediante la utilizacion de hidrolasas. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para preparar compuestos quirales no racémicos de fórmulas (Ia) y (Ib) ** ver fórmula** con R1 ** ver fórmula** en donde significan: R 3 H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C8), fenilo, (alquil C1-C3)-fenilo, heteroarilo C5-C6, (alquil C1-C3)-(heteroarilo C5-C6), o alquilo C1-C3 que está total o parcialmente sustituido con F; R 4 , R 5 , de manera independiente entre sí, H, F, Cl, Br, CF 3, OCF 3, alquilo C1-C6,O-(alquilo C1-C6), SCF 3, SF 5, OCF 2- CHF 2, arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, OH, NO 2; o R 4 y R 5 , junto con los átomos de C que los portan, forman un anillo de arilo C6-C10 o de heteroarilo C5-C11, bicíclico, parcialmente saturado o insaturado, fusionado; W CH, N, si n = 1; W O, S, NR 6 , si n = 0; m 1-6; R 6 H, (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6; o R 1 un grupo protector (GP) de OH tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, t-butildimetilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo (EE), 1-metil-1metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y R 2 ** ver fórmula** en donde significan: p 0-2; R 7 H, alquilo C1-C6; R 8 H, alquilo C1-C6; R 9 H, F, alquilo C1-C6; ES 2 324 945 T3 R 10 H, F, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-C11, O-(alquilo C1-C6) y NR 13 R 14 , y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, O-(alquilo C1-C6), F y CF3, con la condición de que R 10 no sea NR 13 R 14 ni O-(alquilo C1-C6), si R 9 = F; R 9 y R 10 , junto con el átomo de C que los porta, cicloalquilo C3-C8; R 10 y R 12 , conjuntamente, pirrolidina y piperidina, si p = 0; R 11 H, alquilo C1-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1- C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con O-(alquilo C1-C6), OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si (iPr) 3, O-CH 2-C 6H 5, SO 2C 6H 4-p-Me, SMe, CN, NO 2, CH 2COC 6H 5; R 12 H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, bencilo, CO-(alquilo C1-C6), CO-fenilo, C(0)-O- (alquilo C1-C6), aliloxicarbonilo (ALOC), benciloxicarbonilo (Cbz, Z), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil- (alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4); SO2-(alquilo C1-C6), SO2-(alquil C1-C6)-SO2-(alquilo C1-C6), SO 2-fenilo, en donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, O-(alquilo C1- C6), F, Cl; R 13 alquilo C1-C6; R 14 (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6; caracterizado porque A) a) apertura de lactona (LO) se hace reaccionar 6-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona racémica de fórmula (II)** ver fórmula** con un compuesto de fórmula (III) ** verr fórmula** en la cual HO-R 15 (III) R 15 es H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6- C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con fenilo, O-(alquilo C1-C6), OCH2CH2-OMe, OTs, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr) 3, OSi(iPr) 3, OCH 2CH 2-SiMe 3, OCH 2-Si(iPr) 3, OTHP, O-CH 2-C 6H 5, SO 2C 6H 4-p-Me, SMe, CN, NO 2, COOH, CONH 2, CH 2COC 6H 5, CO-benciloxi, CO-O(alquilo C1-C6), NHTs, NHAc, NHBoc, NHAloc, NHbencilo; en presencia de bases o ácidos adecuados, y en un disolvente adecuado o con haluros de ácido en alcoholes, en donde, en el caso de reacciones acuosas, las condiciones de elaboración determinan si se obtiene la sal de Cs o bien el ácido libre, para proporcionar, por ejemplo, un compuesto con configuración cis, racémico, de fórmula (IV), en la cual R 15 es tal como ha sido definido antes, o bien, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV) que, dependiendo de la elaboración, puede presentarse en forma iónica, por ejemplo como sal de Cs + , Li + , K + , NH4 + , Ca 2+ , Ba 2+ , Mg 2+ , y en la cual R 15 es también Cs, Li, K, NH4, Ca, Ba, Mg, y eventualmente, se convierte ulteriormente el producto así obtenido, en otro producto de fórmula (IV); ** ver fórmula** b) formación enzimática de éster (EF) + separación (S) se someten los compuestos resultantes de fórmula (IV) a una formación de éster (FE) enzimática estereoselectiva, en la cual los compuestos hidroxi en un disolvente orgánico se mezclan con un donante de acilo y la enzima del grupo de las hidrolasas, y se agita la mezcla resultante a una temperatura de -20 a 80ºC y, una vez terminada la reacción, un estereoisómero está presente como éster de fórmula (Vb) ** ver fórmula** en la cual R 16 significa C(=O)-(alquilo C1-C16), C(=O)-(alquenilo C2-C16), C(=O)-(alquinilo C3-C16), C(=O)-(cicloalquilo C3- C16), en donde uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, y puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF 3, CN, NO 2, hidroxi, metoxi, etoxi, fenilo, CO-O(alquilo C 1-C 4) y CO-O(alquenilo C 2-C 4), en donde fenilo, CO-O(alquilo C 1-C 4) y CO-O(alquenilo C 2- C4) pueden estar sustituidos a su vez con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, y R 15 es tal como ha sido definido antes, y el otro estereoisómero está presente inalterado como el alcohol de fórmula (IVa) ** ver fórmula** pudiéndose separar tales compuestos uno de otro (separación, S), por tanto, utilizando sus diferentes propiedades químicas o fisicoquímicas (por ejemplo distintos valores R f o diferentes solubilidades en agua u otros disolventes), por ejemplo mediante una simple cromatografía sobre gel de sílice, mediante extracción (por ejemplo heptano/metano) o disolvente orgánico/agua), o bien pueden ser elaborados ulteriormente mediante una posterior reacción química sucesiva, por ejemplo del compuesto de hidroxilo, en la cual no participe el éster, siendo elaborados ulteriormente los enantiómeros de fórmula (IVa) obtenidos como alcoholes, tal como se describe en d), o c) escisión de éster (EC) los enantiómeros de fórmula (Vb) obtenidos como compuestos acilados son saponificados mediante procedimientos conocidos, para proporcionar alcoholes químicamente enantiómeros (IVb) o bien, por ejemplo mediante reacción con K2CO3 en metanol, son transesterificados intramolecularmente para proporcionar la (1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona ópticamente activa, que puede ser convertida en una forma isómera del producto o bien se convierte el compuesto de fórmula (Vb), por ejemplo mediante escisión catalizada por lipasa de las dos funciones éster, para dar el compuesto ópticamente activo de fórmula (IVb, en donde R 15 = H) que puede ser convertido en una forma isómera del producto; d) alquilación (Alk-R 1 /Alk-PG) conversión ulterior con compuestos de fórmula (VI)** ver fórmula** en la cual.......

Description

Proceso para la preparación de formas enantioméricas de derivados del ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico mediante la utilización de hidrolasas.
La invención se refiere a un procedimiento para preparar ciclohexanoles o derivados de ciclohexanol, quirales, no racémicos, con configuración cis, de fórmula (I)
1
Los derivados de ácido hidroxiciclohexanocarboxílico con configuración cis de fórmula (I) son elementos estructurales fundamentales o bien precursores directos de los compuestos medicinalmente activos descritos en la solicitud alemana DE nº 103 08 355.3 o en el documento WO2004/076426, que permiten una modulación terapéutica del metabolismo de los lípidos y/o los hidratos de carbono, y son adecuados, por tanto, para prevenir y/o tratar la diabetes de tipo II y la arterioesclerosis.
Las síntesis de los elementos estructurales o derivados de ciclohexanol con configuración cis, no racémicos, que se describen en las solicitudes de patente que se han mencionado antes, no entran en consideración como procedimientos industriales: la separación de los isómeros, por ejemplo la separación de los enantiómeros (resolución del racemato) mediante cromatografía sobre una fase quiral es demasiado compleja y demasiado cara. Además, para conseguir la separación cromatográfica de los enantiómeros, el compuesto racémico debe presentar una buena pureza química, lo que en muchos casos sólo se puede conseguir mediante una cromatografía adicional en un momento anterior dentro del proceso.
Además, numerosas reacciones no pueden llevarse a cabo a una escala industrial. Estas incluyen, en particular, alquilaciones con NaH en DMF que, como es sabido, presentan un elevado riesgo para la seguridad (C&EN, 13 de septiembre de 1982, 5).
Los métodos también conocidos en la bibliografía para sintetizar derivados de ácido 3-hidroxiciclohexanocarboxílico con configuración cis, ópticamente puros, son inadecuados para producir cantidades relativamente grandes de los elementos estructurales fundamentales de los principios medicinalmente activos que se han mencionado antes, o bien son inadecuados para desarrollar un procedimiento industrial, ya que el número de pasos y/o el rendimiento, el gasto en purificaciones, en particular para las separaciones cis/trans, y en muchos casos también la pureza óptica, son inaceptables.
Por ejemplo: algunos de los métodos sintéticos descritos en la bibliografía para preparar derivados de ácido 3-hidroxiciclohexanocarboxílico con configuración cis, ópticamente puros, están basados en la hidrogenación o desaromatización del ácido m-hidroxibenzoico o de sus derivados, y una posterior resolución clásica del racemato mediante la formación de sales. En el caso de la hidrogenación del ácido m-hidroxibenzoico en presencia de PtO_{2} en etanol (D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5912; véase también J. A. Hirsch, V. C. Truc, J. Org. Chem. 1986, 51, 2218) se ha descrito que son necesarias seis cristalizaciones para obtener el ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico racémico químicamente puro, con un rendimiento de 13,8%. Noyce y Denney describen también la resolución del racemato del ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico con la ayuda del trihidrato de quinina. Partiendo de 500 g de trihidrato de quinina y 188,3 g de ácido (R,S)-cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico se obtienen, tras varios pasos de cristalización, 162 g de la sal de quinina del ácido (+)-cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico. No se dan datos exactos de la pureza óptica (exceso enantiomérico, ee), sino que se indican las rotaciones ópticas. Otro método para preparar ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico ópticamente activo aprovecha la precipitación con cinconidina del ácido carboxílico con configuración cis, racémico, [a) D. S. Noyce, D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5912; b) M. Nakazaki, K. Naemura, S. Nakahara, J. Org. Chem. 1979, 44, 2438] y la posterior recristalización en metanol o etanol de la sal resultante.
Los métodos descritos son inadecuados para preparar cantidades relativamente grandes de derivados de ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico ópticamente activo, ya que el gran número de pasos químicos y/o de pasos de purificación, el empleo de grandes cantidades de coadyuvantes quirales ópticamente puros para la resolución del racemato, la inevitable liberación del estereoisómero deseado desde la sal y, lo que no es menos importante, los escasos rendimientos totales, son poco prácticos y antieconómicos.
La preparación del éster metílico del ácido cis-3-acetoxi-ciclohexano-carboxílico, aunque en forma racémica, ha sido descrita en D. S. Noyce, H. I. Weingarten, J. Am. Chem. Soc. 1957, 70, 3098;
\newpage
En un trabajo más reciente (C. ExI, E. Ferstl, H. Hönig, R. Rogi-Kohlenprath, Chirality 1995, 7, 211) se describen las hidrogenaciones, catalizadas por Rh, de éster (-)-mentílico del ácido 3-acetoxi-benzoico y de éster (-)-mentílico del ácido 4-hidroxi-benzoico en metanol/ácido acético a 100 bares y 40ºC y 35ºC, respectivamente. En ambas reacciones se forman al menos cuatro productos, entre ellos el producto deseado. Los inconvenientes fundamentales de las reacciones son: a) un gran número de pasos a causa de la preparación de los ésteres benzoicos ópticamente activos y la posterior eliminación del auxiliar quiral; b) las condiciones de reacción técnicamente complejas (100 bares); c) los rendimientos insatisfactorios y las complicadas purificaciones a causa del gran número de subproductos; y d) las bajas purezas ópticas. A continuación, los propios autores concluyen que su procedimiento tiene sólo un escaso valor práctico.
D. A. Evans, G. C. Fu y A. H. Hoveida (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6671) describen la hidroboración, catalizada por Ir(I), de amidas secundarias o terciarias del ácido 3-ciclohexenocarboxílico. Aunque los rendimientos y la diastereoselección son buenos, subsiste el problema de eliminar el isómero trans. Además, la conversión de las amidas mencionadas en los compuestos deseados de fórmula (I) requiere, o bien la escisión del enlace amida en condiciones relativamente drásticas, con epimerización parcial y lactonización concomitantes, o bien la transposición directa de las amidas a los compuestos deseados de fórmula (I) lo que implica, por ejemplo, la síntesis estereoselectiva de radicales de aminoácido, y conlleva un gran número de pasos, por lo que es antieconómica. Como procedimiento técnico esto no entra en consideración.
Se ha descrito la síntesis de éster metílico del ácido (1R,3R)-3-hidroxi-4-ciclohexeno-carboxílico, que es un precursor directo del éster metílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico, en una escala de 500 mg (J. A. Marshall, S. Xie, J. Org. Chem. 1995, 60, 7230 y la bibliografía allí citada). El paso clave de la síntesis es una cicloadición [4+2] asimétrica entre un bisacrilato ópticamente activo y butadieno en presencia de TiCl_{4}. Después de la eliminación del auxiliar quiral se obtiene el ácido (R)-3-ciclohexenocarboxílico con un ee de 95%, el cual, por yodolactonización y posterior eliminación de HI, es convertido en (1R,5R)-7-oxabiciclo[3.2.1]oct-2-en-6-ona. La apertura de la lactona insaturada por medio de NaHCO_{3}/MeOH proporciona éster metílico del ácido (1R,3R)-3-hidroxi-4-ciclohexenocarboxílico.
Existen diversas descripciones de la síntesis del ácido (R)- o (S)-3-ciclohexenocarboxílico a través de cicloadiciones de este tipo. Esencialmente, los numerosos ejemplos difieren en el auxiliar quiral utilizado. Se pueden mencionar, a modo de ejemplo, algunos trabajos: a) W. Oppolzer, C. Chapuis, D. Dupuis, M. Guo, Helv. Chim. Acta 1985, 68, 2100; b) C. Thom, P. Kocienski, K. Jarowicki, Synthesis 1993, 475; c) B. M. Trost, Y. Kondo, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1613. A escala industrial, estas reacciones requieren medidas particulares para asegurar la manipulación segura de los acrilatos y del butadieno.
Un gran inconveniente de estas síntesis son las grandes cantidades de yodo y yoduro potásico empleadas para lactonizar el ácido ciclohexenocarboxílico: en el trabajo de J. A. Marshall y S. Xie se requieren 1,61 g de yodo (aproximadamente 1 eq.) y 6,0 g (aproximadamente 6 eq.) de yoduro potásico para preparar 460 mg de éster metílico del ácido (1R,3R)-3-hidroxi-4-ciclohexenocarboxílico mediante la ciclización intramolecular de 760 mg de ácido ciclohexenocarboxílico. En la publicación de A. S. Raw y E. B. Jang, (Tetrahedron 2000, 56, 3285), las yodolactonizaciones se llevan a cabo empleando hasta el triple de la cantidad de yodo. Por razones de seguridad, y desde un punto de vista ecológico, no entra en consideración llevar a cabo esta reacción en una escala de varios kg. Además, la preparación de las lactonas mencionadas requiere purificaciones cromatográficas.
Las fenilseleno- y fenilsulfeno-lactonizaciones [a) K. C. Nicolaou, S. P. Seitz, W. J. Sipio, J. F. Blount, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3884; b) K. C. Nicolaou, Tetrahedron 1981, 37, 4097] no representan una alternativa adecuada. No sólo son en muchos casos extremadamente malolientes los reactivos empleados y/o los productos y los subproductos formados, sino que también son tóxicos y producen un daño ecológico. En la mayoría de los casos se requieren purificaciones cromatográficas para eliminar subproductos con Se o S indeseados que se forman. Por tanto, no resulta factible llevar a cabo una reacción de este tipo a escala de varios kg.
La bromolactonización (C. Iwata, A. Tanaka, H. Mizuno, K. Miyashita, Heterocycles 1990, 31, 987 y la bibliografía allí citada) tampoco representa una alternativa a escala industrial, ya que por razones ecológicas se deben evitar bromuros o fuentes de bromo, y/o bien requieren precauciones particulares.
Se puede obtener también ácido (R)-ciclohexenocarboxílico por desimetrización enzimática de ésteres 1,2-ciclohex-4-enodicarboxílicos (P. Kocienski, M. Stocks, D. Donald, M. Perry, Synlett 1990, 38); sin embargo, aquí también son aplicables los inconvenientes que se han mencionado antes para la yodolactonización.
Otra alternativa es la reducción de 2-yodo-7-oxabiciclo[3,2,1]octan-6-ona (también denominada 4-yodo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona), el producto directo de la yodolactonización del ácido ciclohexenocarboxílico, por medio de Bu_{3}SnH, para proporcionar la lactona saturada, que puede ser convertida después, empleando por ejemplo NaOEt en etanol, en éster etílico del ácido 3-hidroxiciclohexanocarboxílico. La eliminación del yodo ha sido descrita en numerosos ejemplos, entre ellos en A. S. Raw, E. B. Jang, Tetrahedron 2000, 56, 3285. Con frecuencia, la elaboración de la reacción con Bu_{3}SnH y la eliminación completa de los compuestos de Sn y de yodo resultantes es difícil, y en muchos casos requiere purificaciones cromatográficas adicionales, lo que tampoco es deseable para un proceso industrial. Lo mismo se aplica a la eliminación de los compuestos de Se, S y Br en el caso de las fenilseleno-, fenilsulfeno- y bromolactonizaciones.
Tampoco es probable que la resolución enzimática del racemato del éster metílico del ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico o del derivado de tetrahidropiranilo mediante hidrólisis de los ésteres catalizadas por \alpha-quimotripsina (J. B. Jones, P. W. Marr, Tetrahedron Lett. 1973, 3165) constituya un procedimiento adecuado, ya que las purezas ópticas de los productos son insatisfactorias: los experimentos realizados proporcionaron 42% y 50% de ee, respectivamente. Empleando un control optimizado de la conversión, es posible conseguir excesos enantioméricos de 85%. Por un lado, esto es insatisfactorio, y por otro, ello sólo es posible aceptando unos rendimientos considerablemente reducidos.
La preparación de éster metílico del ácido 3-oxo-ciclohexeno-1-carboxílico y de éster metílico del ácido 3-oxo-ciclohexanocarboxílico por reducción de ácido m-metoxibenzoico con sodio en amoníaco líquido ha sido descrita en M. E. C. Biffin, A. G. Moritz, D. B. Paul, Aust. J. Chem. 1972, 25, 1320.
La reducción microbiana estereoselectiva de los ésteres 3-oxo-ciclohexanocarboxílicos racémicos, con Rhizopus arrhizus y la posterior separación de los diastereoisómeros, conducen también a ésteres cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílicos ópticamente activos (F. Trigalo, D. Buisson, R. Azerad, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 6109 y la bibliografía allí citada). La complicada separación de los diastereómeros hace poco atractivo el aumento a escala industrial.
La reducción de éster metílico del ácido (R)-3-oxo-ciclohexanocarboxílico con HLAD (siglas inglesas de alcohol-deshidrogenasa de hígado de caballo) en presencia de NADH conduce a una mezcla cis/trans del éster metílico del ácido 3-hidroxiciclohexanocarboxílico (J. J. Willaert, G. L. Lemiere, L. A. Joris, J. A. Lepoivre, F. C. Alderweireldt, Bioorganic Chemistry 1988, 16, 223). En consecuencia, tampoco este método es adecuado para preparar elementos estructurales de ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico ópticamente puros.
La reducción asimétrica de éster isopropílico del ácido 3-oxo-ciclohexeno-1-carboxílico con Geotrichum candidum (L. Fonteneau, S. Rosa, D. Buisson, Tetrahydron: Asymmetry 2002, 13, 579), tampoco tiene interés alguno, ya que sólo se forma el isómero trans del éster isopropílico del ácido 3-hidroxiciclohexanocarboxílico.
El examen de la reacción de la shikimato-deshidrogenasa con ácido 3-oxo-ciclohexanocarboxílico en presencia de NADPH indica que esta enzima convierte el enantiómero (S), con un rendimiento de 90%, en el ácido trans-3-hidroxiciclohexanocarboxílico (T. D. H. Bugg, C. Abell, J. R. Coggins, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6779). Por tanto, esta reacción es asimismo inadecuada.
La aplicación industrial de la biosíntesis de ácido ciclohexanocarboxílico en Alicyclobacilus acidocaldarius (antes Bacillus acidocaldarius) y Streptomyces collinus, que comienza en el ácido shikímico y transcurre a través del ácido 3-hidroxi-ciclohexanocarboxilico, no es posible, ya que el ácido 3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico es el isómero (1S,3S) con configuración trans (B. S. Moore, K. Poralla, H. G. Floss, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5267).
Por tanto, era misión de la presente invención desarrollar un procedimiento que no presente los inconvenientes mencionados.
Objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar compuestos quirales no racémicos de fórmulas (Ia) y (Ib)
2
con:
R^{1}
3
en donde significan:
R^{3}
H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C8), fenilo, (alquil C1-C3)-fenilo, heteroarilo C5-C6, (alquil C1-C3)-(heteroarilo C5-C6), o alquilo C1-C3 que está total o parcialmente sustituido con F;
R^{4}, R^{5}, de manera independiente entre sí, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), SCF_{3}, SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, OH, NO_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con los átomos de C que los portan, forman un anillo de arilo C6-C10 o de heteroarilo C5-C11, bicíclico, parcialmente saturado o insaturado, fusionado;
W
CH, N, sin = 1;
W
O, S, NR^{6}, sin = 0;
m
1-6;
R^{6}
H, (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6; o
R^{1}
un grupo protector (GP) de OH tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, t-butildi-metilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo (EE), 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y
R^{2}
4
en donde significan:
p
0-2;
R^{7}
H, alquilo C1-C6;
R^{8}
H, alquilo C1-C6;
R^{9}
H, F, alquilo C1-C6;
R^{10}
H, F, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-C11, O-(alquilo C1-C6) y NR^{13}R^{14}, y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, O-(alquilo C1-C6), F y CF_{3}, con la condición de que R^{10} no sea NR^{13}R^{14} ni O-(alquilo C1-C6), si R^{9} = F;
\quad
R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de C que los porta, cicloalquilo C3-C8;
\quad
R^{10} y R^{12}, conjuntamente, pirrolidina y piperidina, si p = 0;
R^{11}
H, alquilo C1-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con O-(alquilo C1-C6), OCH_{2}CH_{2}-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH_{3})_{3}, OSi(CH_{3})_{3}, Si(iPr)_{3}, OSi(iPr)_{3}, OCH_{2}CH_{2}-SiMe_{3}, OCH_{2}-Si(iPr)_{3}, O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, SO_{2}C_{6}H_{4}-p-Me, SMe, CN, NO_{2}, CH_{2}OOC_{6}H_{5};
\quad
R^{12} H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, bencilo, CO-(alquilo C1-C6), CO-fenilo, C(0)-O-(alquilo C1-C6), aliloxicarbonilo (ALOC), benciloxicarbonilo (Cbz, Z), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4); SO_{2}-(alquilo C1-C6), SO_{2}-(alquil C1-C6)-SO_{2}-(alquilo C1-C6), SO_{2}-fenilo, en donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), F, Cl;
\quad
R^{13} alquilo C1-C6;
\quad
R^{14} (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6;
caracterizado porque
A)
a) apertura de lactona (siglas inglesas LO)
se hace reaccionar 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica de fórmula (II)
5
con un compuesto de fórmula (III)
(III)HO-R^{15}
en la cual
R^{15}
es H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con fenilo, O-(alquilo C1-C6), OCH_{2}CH_{2}-OMe, OTs, F, Cl, Br, I, Si(CH_{3})_{3}, OSi(CH_{3})_{3}, Si(iPr)_{3}, OSi(iPr)_{3}, OCH_{2}CH_{2}-SiMe_{3}, OCH_{2}-Si(iPr)_{3}, OTHP, O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, SO_{2}C_{6}H_{4}-p-Me, SMe, CN, NO_{2}, COOH, CONH_{2}, CH_{2}COC_{6}H_{5}, CO-benciloxi, CO-O(alquilo C1-C6), NHTs, NHAc, NHBoc, NHAloc, NHbencilo;
en presencia de bases o ácidos adecuados, y en un disolvente adecuado (por ejemplo con hidróxidos tales como NaOH o CsOH en agua o bien, por ejemplo, con carbonatos tales como K_{2}CO_{3} en alcoholes o bien, por ejemplo, con ácidos tales como HCl en agua) o con haluros de ácido tales como cloruro de acetilo en alcoholes, preferiblemente cloruro de acetilo en isopropanol, en donde, en el caso de reacciones acuosas, las condiciones de elaboración determinan si, por ejemplo, se obtiene la sal de Cs (por ejemplo si se emplea CsOH) o la sal de Na (por ejemplo con NaOH) o la sal de amonio (por ejemplo con NH_{3}) o bien el ácido libre,
para proporcionar, por ejemplo, un compuesto con configuración cis, racémico, de fórmula (IV),
6
en la cual R^{15} es tal como ha sido definido antes, o bien, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV) que, dependiendo de la elaboración, puede presentarse en forma fónica, por ejemplo como sal de Cs^{+}, Li^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, Ca^{2+}, Ba^{2+}, Mg^{2+}, y en la cual R^{15} es también Cs, Li, K, NH_{4}, Ca, Ba, Mg, y si es apropiado, se convierte ulteriormente el producto resultante, por ejemplo un compuesto de fórmula (IV) en la cual R^{15} = Cs, con un agente alquilante tal como bromuro de bencilo, en un compuesto de fórmula (IV) en la cual R^{15} = CH_{2}C_{6}H_{5}, es decir, otro producto en el cual R^{15} es tal como ha sido definido antes;
b) formación enzimática de éster (EF) + separación (S)
se someten los compuestos resultantes de fórmula (IV) a una formación de éster (FE) enzimática estereoselectiva, en la cual se añaden un donante de acilo (tal como, por ejemplo, un éster vinílico R^{16}-O-CH=CH_{2}, preferiblemente acetato de vinilo, o un anhídrido de ácido R^{16}-O-R^{16}, preferiblemente anhídrido succínico y anhídrido glutárico) y la enzima del grupo de las hidrolasas, a los compuestos hidroxilicos en un disolvente orgánico (tal como, por ejemplo, diclorometano) y se agita la mezcla resultante a una temperatura de -20 a 80ºC y, una vez terminada la reacción, un estereoisómero está presente como éster de fórmula (Vb)
7
en la cual
R^{16}
significa C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{16}), C(=O)-(alquenilo C_{2}-C_{16}), C(=O)-(alquinilo C_{3}-C_{16}), C(=O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{16}), en donde uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, y puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, hidroxi, metoxi, etoxi, fenilo, CO-O(alquilo C_{1}-C_{4}) y CO-O(alquenilo C_{2}-C_{4}), en donde fenilo, CO-O(alquilo C_{1}-C_{4}) y CO-O(alquenilo C_{2}-C_{4}) pueden estar sustituidos a su vez con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, y
R^{15}
es tal como ha sido definido antes,
y el otro estereoisómero está presente inalterado como el alcohol de fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
pudiéndose separar tales compuestos uno de otro (separación, S), por tanto, utilizando sus diferentes propiedades químicas o fisicoquímicas (por ejemplo distintos valores R_{f} o diferentes solubilidades en agua u otros disolventes), por ejemplo mediante una simple cromatografía sobre gel de sílice, mediante extracción (por ejemplo heptano/metanol o disolvente orgánico/agua), o bien pueden ser elaborados ulteriormente mediante una posterior reacción química sucesiva, por ejemplo del compuesto de hidroxilo, en la cual no participe el éster,
siendo elaborados ulteriormente los enantiómeros de fórmula (IVa) obtenidos como alcoholes, tal como se describe en d), o
c) escisión de éster (siglas inglesas EC)
los enantiómeros de fórmula (Vb) obtenidos como compuestos acilados son saponificados mediante procedimientos conocidos, para proporcionar alcoholes químicamente enantiómeros (IVb) o bien, por ejemplo mediante reacción con K_{2}CO_{3} en metanol, son transesterificados intramolecularmente para proporcionar la (1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona ópticamente activa, que puede ser convertida en una forma isómera del producto (véanse los esquemas más adelante)
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
o bien se convierte el compuesto de fórmula (Vb), por ejemplo mediante escisión catalizada por lipasa de las dos funciones éster, para dar el compuesto ópticamente activo de fórmula (IVb, en donde R^{15} = H) que puede ser convertido en una forma isómera del producto (véanse los esquemas más adelante);
d) alquilación (Alk-R^{1}/Alk-PG)
conversión ulterior con compuestos de fórmula (VI)
(VI)R^{1}-X
\newpage
en la cual
R^{1}
significa
10
\quad
y R^{3}, R^{4}, R^{5}, W, n y m son tales como han sido definido antes, o bien
R^{1}
representa un grupo protector (PG) de OH tal como ha sido definido antes, con excepción de THP, EE, 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y
X
significa Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf;
en presencia de bases, y en un disolvente adecuado, para proporcionar compuestos de fórmula (VIIa) ó (VIIb);
11
o bien, en caso de ser R^{1} = PG, para proporcionar compuestos de fórmula (VIIIa) o (VIIIb)
12
o bien
R^{1}
representa un grupo protector (PG) de OH tal como tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo 6 1-metil-1-benciloxietilo; y
para introducir los grupos protectores de OH, se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (IVa) o (IVb), con catálisis ácida, con los enol-éteres conocidos adecuados, asimismo para proporcionar compuestos de fórmula (VIIIa) o (VIIIb); y
e) reacción directa o escisión de éster y acoplamiento (DR o C + Cou)
e1) se transforman los compuestos resultantes de fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien los compuestos de fórmula (VIIIa) o (VIIIb), en una reacción directa (RD), por ejemplo haciendo reaccionar una amina de fórmula (IX)
(IX)R^{2}-H
en la cual
R^{2}
significa
13
en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12 y p son tales como han sido definidos antes, o el correspondiente derivado de litio o de dimetilaluminio, o bien haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien los compuestos de fórmula (VIIIa) o (VIIIb) y la amina o el derivado de aminoácido R^{2}-H de fórmula (IX), en presencia de reactivos activantes o catalizadores, tales como, por ejemplo, el ion cianuro, para proporcionar compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), o formas isómeras de los mismos,
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14 
\vskip1.000000\baselineskip
o bien, en caso de ser R^{1} = PG, para proporcionar compuestos de fórmula (Xa) o (Xb),
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
e2) se someten los compuestos resultantes de fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien (VIIIa) o (VIIIb), a una escisión de éster, por ejemplo una hidrólisis básica por medio de NaOH acuoso, una hidrólisis ácida por medio de HCl acuoso, o una hidrólisis enzimática por medio de una lipasa, o bien una hidrogenólisis mediante H_{2} en presencia de Pd/C, y se someten los compuestos resultantes de fórmula (XIa) o (XIb), o bien (XIIIa) o (XIIIb),
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales correspondientes, por ejemplo las sales de Li, Na, K, Cs o NH_{4} de estos compuestos, a un posterior acoplamiento con un compuesto de fórmula (IX)
(IX)R^{2}-H
\newpage
en la cual
R^{2}
significa
17
y en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12 y p son tales como han sido definidos antes, en presencia de reactivos deshidratantes o activantes, tales como, por ejemplo, PPA (anhídrido propanofosfánico), TOTU (tetrafluoroborato de [ciano(etoxicarbonil)-metilenamino]-1,1,3,3-tetrametiluronio), EDC (hidrocloruro de 1-(3-(dimetilamino)-propil)-3-etilcarbodiimida), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), DMAP (4-dimetilamino-piridina), DCC (diciclohexilcarbodiimida), CDl (N,N'-carbonildiimidazol), para proporcionar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una forma isómera del mismo;
18
y, eventualmente,
f) eliminación del grupo protector PG (EPG)
si R^{1} representa un grupo protector (PG) de OH tal como ha sido definido antes en el caso de R^{1}, se convierten los compuestos de fórmula (Xa) o (Xb)
19
en las cuales R^{2} y PG son tales como han sido definidos antes, eliminando el grupo protector mediante procedimientos conocidos, tales como, por ejemplo, la eliminación de PG = benciloximetilo o de PG = bencilo por hidrogenación en Pd/C, o la eliminación de PG = para-metoxibencilo empleando, por ejemplo, DDQ (2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona), la eliminación de PG = t-butildimetilsililo, por ejemplo, empleando Bu_{4}NF, o la eliminación de PG = tetrahidropiranilo (THP), PG = 1-etoxietilo, PG = 1-metil-1-metoxietilo o PG = 1-metil-1-benciloxietilo, por ejemplo, con catálisis ácida empleando ácido p-toluensulfónico o HCl;
en compuestos de fórmula (XIIa) o (XIIb)
20
en las cuales R^{2} es tal como ha sido definido antes, que seguidamente son convertidos, de acuerdo con variantes del procedimiento indicadas en los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), o formas isómeras de los mismos;
siendo posible también alterar la secuencia de los pasos de reacción individuales tal como se describe antes en el apartado A):
21 
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En los esquemas I hasta V, que figuran a continuación, se muestran posibles variantes de procedimiento:
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(Esquema pasa a página siguiente)
22
23
24
25
26
Los compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib) tienen dos centros de asimetría en el anillo de ciclohexano. Aquí, la unión cis es esencial. No obstante, también pueden estar presentes más centros de asimetría, por ejemplo en el radical R2. Por tanto, los compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib) pueden estar presentes en forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros. La presente invención abarca todas estas formas isómeras de los compuestos de fórmulas (Ia) o (Ib). Incluso aunque no se haya descrito expresamente en algunos casos, estas formas isómeras pueden obtenerse por métodos conocidos.
Se entiende por "anillo heteroaromático" tanto anillos monocíclicos como bicíclicos que tienen un máximo de 4 heteroátomos, en particular los que tienen hasta 4 átomos de nitrógeno y/ó 1 átomo de oxígeno ó 1 átomo de azufre, tales como, por ejemplo: furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, triazol, piridina, triazina, quinoleína, isoquinoleína, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotriazol. Los anillos aromáticos pueden ser mono- o bicíclicos y también pueden estar condensados, por ejemplo naftilo, benzo[1,3]dioxol, dihidro-benzo[1,4]dioxina.
El procedimiento de acuerdo con la invención es económico, simple y rápido. No requiere cantidades equimolares de materiales de partida o coadyuvantes ópticamente puros, ni tampoco reactivos caros, ni reactivos que presenten riesgos particulares, ni la resolución de racematos mediante cromatografía sobre fases quirales, ni cantidades irrazonablemente grandes de disolventes, o procesos costosos.
Se prefieren los procedimientos A), B) y D) antes mencionados; se prefiere particularmente el procedimiento A).
Se prefiere un procedimiento para preparar los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib), en las cuales uno o más radicales son tales como se definen a continuación:
R^{1}
significa
27
\quad
o bien
R^{1}
significa un grupo protector (PG) de OH, tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, terc.-butildimetilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo (EE), 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo;
en donde
R4
significa F, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), fenilo; o bien aquellos en los cuales el sustituyente
R4
está situado en la posición meta o para; o
R5
es hidrógeno; o bien
R4 y R5, junto con el anillo de fenilo, son = naftilo; o
R3
es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C5-C6), fenilo, (alquil C1-C3)-fenilo; o
W
es CH, si n = 1; o
m
es 1; o
R2
es
28
\quad
en donde
p
es 0; o
R9
es H, alquilo C1-C6; o bien
R9 y R10, junto con el átomo de C que los porta, son cicloalquilo C3-C6, en particular ciclopentilo;
R10
es alquilo C1-C6, en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-C11, alcoxi C1-C6 y NR13R14, en donde
R13 y R14 son H, alquilo C1-C6;
R11
es H, alquilo C1-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), en donde alquilo, bencilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con OMe, OCH_{2}CH_{2}-OMe, F, Cl, Br, Si(CH_{3})_{3}, OSi(CH_{3})_{3}, OCH_{2}CH_{2}-SiMe_{3}, O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, SMe, CN, NO_{2}, CH_{2}COC_{6}H_{5}.
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Se prefiere particularmente, además, un procedimiento para preparar los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib), en las cuales significan
R10
alquilo C1-C4, (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4) o bencilo;
R11
H, alquilo C1-C8, bencilo;
de manera muy particularmente preferible
R10
alquilo C1-C4 o bencilo,
R11
H, alquilo C1-C8.
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También se prefiere muy particularmente un procedimiento para preparar los compuestos de fórmulas (Ia) o (Ib)
en las cuales significan
R4
Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6);
R5
H, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), o bien
R4 y R5, junto con el anillo de fenilo, son = naftilo;
R3
CF_{3}, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo;
W
CH, si n = 1;
m
1;
p
0;
R9
H, alquilo C1-C6;
R10
alquilo C1-C6, en donde alquilo puede estar eventualmente sustituido con fenilo;
R10 y R12, junto con los átomos que los portan, pirrolidina, si p = 0;
R9 y R10, junto con el átomo de carbono que los porta, cicloalquilo C3-C6;
R11
H;
R12
H, alquilo C1-C6, bencilo.
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Los compuestos racémicos de fórmula (IV) se preparan por apertura de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona con alcoholes o en presencia de agua. La 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona (II) racémica se encuentra comercialmente disponible, y puede ser sintetizada, por ejemplo, mediante desaromatización, por ejemplo hidrogenando el ácido m-hidroxibenzoico o derivados de ácido m-hidroxibenzoico, y ciclando el ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico.
La apertura de la lactona se puede realizar, tal como se describe en la bibliografía para muchas lactonas (por ejemplo en M. Carballido, L. Castedo, C. Gonzalez, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3973), en condiciones ácidas o en condiciones básicas, por ejemplo empleando agua en presencia de hidróxidos tales como LiOH, por ejemplo con agua en presencia de ácidos tales como el ácido acético, por ejemplo con alcoholes en presencia de bases tales como K_{2}CO_{3} y, por ejemplo, empleando alcoholes en presencia de ácidos tales como HCl.
Para abrir la lactona se prefiere emplear cloruro de acetilo en alcoholes.
Para resolver el racemato de los compuestos hidroxílicos, éstos se recogen en disolventes orgánicos tales como, por ejemplo, dimetoxietano (DME), metil-terc.-butiléter (MTBE), diisopropiléter (DIPE), THF, n-hexano, ciclohexano, tolueno, clorobenceno, acetona, dimetilformamida (DMF), diclorometano, 1,2-dicloroetano y terc.-butanol, se añaden donantes de acilo tales como acetato de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo, 2H,2H-perfluorodecanoato de 2,2,2-trifluoroetilo, acetato de etoxivinilo, acetato de p-nitrofenilo o p-clorofenilo, ésteres de oxima, anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido succínico, anhídrido glutárico, anhídrido isovalérico, butirato de 2,2,2-tricloroetilo, 2H,2H-perfluorodecanoato de 2,2,2-trifluoroetilo, y después se añade una enzima adecuada a la mezcla de reacción, que se agita a una temperatura de -20 a 80ºC. La proporción de codisolvente en la solución es, preferiblemente, 10-90%; no obstante, eventualmente, también resulta ventajoso llevar a cabo la reacción enzimática en un donante de acilo puro, por ejemplo acetato de vinilo, sin codisolvente.
Una vez terminada la reacción, se pueden separar los productos o los enantiómeros de una manera sencilla, por ejemplo mediante extracción según los métodos conocidos en la bibliografía [a).T. Yamano, F. Kikumoto, S. Yamamoto, K. Miwa, M. Kawada, T. Ito, T. Ikemoto, K. Tomimatsu, Y. Mizuno, Chem. Lett. 2000, 448; b). B. Hungerhoff, H. Sonnenschein, F. Theil, J. Org. Chem. 2002, 67, 1781] o bien mediante el empleo de métodos cromatográfi-
cos.
En otro método, una vez completada la reacción enzimática, se incrementa considerablemente la solubilidad en agua del compuesto hidroxílico remanente, por derivatización, por ejemplo mediante acilación empleando anhídridos cíclicos, tales como, por ejemplo, el anhídrido glutárico, o convirtiéndolo en un éster de colina [a). H. Kunz, M. Buchholz, Chem. Ber. 1979, 112, 2145; b.) M. Schelhaas, S. Glomsda, M. Hánsler, H.-D. Jakubke, H. Waldmann, Angew. Chem. 1996, 108, 82] para conseguir separarlo, mediante extracción, de los ésteres insolubles en agua o de los ésteres con escasa solubilidad en agua. Tras la separación, se puede revertir la derivatización de los alcoholes mediante hidrólisis química o enzimática. Una opción particularmente interesante para separar los enantiómeros consiste, en el caso de la acilación enzimática, en escoger el donante de acilo de manera tal que el enantiómero acilado sea considerablemente más soluble en agua que el compuesto hidroxílico sin reaccionar. Son donantes de acilo adecuados, por ejemplo, anhídridos cíclicos, tales como el anhídrido succínico. Una vez terminada la acilación enzimática, el producto de acilación lleva un grupo carboxilo libre que permite la rápida separación del producto mediante extracción acuosa en medio básico, empleando, por ejemplo, solución acuosa saturada de NaHCO_{3}.
Como enzimas se emplean hidrolasas procedentes de hígado de mamífero, tales como, por ejemplo, lipasa de páncreas de porcino (Fluka), o bien procedentes de microorganismos, tales como, por ejemplo, lipasa B de Candida antarctica (Roche Diagnostics), lipasa A de Candida antarctica (Roche Diagnostics), lipasa OF de Candida rugosa (Meito Sangyo), Lipasa SL de Pseudomonas cepacia (Meito Sangyo), lipasa L-10 de Alcaligenes spec. (Roche Diagnostics), lipasa QL de Alcaligenes spec. (Meito Sangyo) y glutaril-7-ACA-acilasa (Roche Diagnostics).
Se prefiere particularmente lipasa B de Candida antarctica (Roche Diagnostics), y puede ser ventajoso emplear la enzima libre o bien una forma inmovilizada de la enzima, por ejemplo uno de los tres productos que se encuentran comercialmente disponibles en la actualidad.
Cada una de las enzimas mencionadas puede ser empleada en forma libre o en forma inmovilizada (Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988). La cantidad de enzima se elige libremente, dependiendo de la velocidad de reacción o del tiempo de reacción deseado, y del tipo de enzima (por ejemplo libre o inmovilizada), y puede determinarse fácilmente mediante sencillos ensayos preliminares. La enzima puede ser recuperada mediante liofilización. La inmovilización puede facilitar la separación (y, eventualmente, la reutilización posterior) de la
enzima.
Llevando a cabo la reacción de una manera adecuada, siempre es posible obtener al menos un enantiómero en forma ópticamente pura. Si el producto deseado es un éster ópticamente puro, en el caso de la formación enzimática del éster la conversión debe situarse por debajo de (o ser igual a) 50%. Si el producto deseado es un alcohol ópticamente puro, en el caso de la formación del éster catalizada enzimáticamente, la conversión debe situarse por encima de (o ser igual a) 50%. La conversión de la reacción enzimática ha sido determinada mediante GC o HPLC, o bien directamente en la mezcla de reacción, o bien por cálculo a partir de las purezas ópticas de los productos de reacción (éster y ácido) que han sido asimismo determinadas directamente en la mezcla de reacción mediante GC o HPLC sobre una fase quiral.
Los compuestos R^{1}-X de fórmula (VI) y los alcoholes R^{1}-OH correspondientes, que pueden servir como precursores, o bien se encuentran comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar por métodos conocidos en la bibliografía [a) The Chemistry of Heterocyclic Compounds (compiladores: A. Weissberger, E. C. Taylor): Oxazoles (compilador: I. J. Turchi); b). Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl 4ª edición, Hetarene III, subvolumen 1; c) O. Diels, D. Riley, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1915, 48, 897; d) W. Dilthey, J. Friedrichsen, J. Prakt. Chem. 1930, 127, 292; e) A. W. Allan, B. H. Walter, J. Chem. Soc. (C) 1986, 1397; f) P. M. Weintraub, J. Med. Chem. 1972, 15, 419; g) I. Simit, E. Chindris, Arch. Pharm. 1971, 304, 425;h) Y. Goto, M. Yamazaki, M. Hamana, Chem. Pharm. Bull. 1971, 19 (10), 2050-2057].
Se hacen reaccionar los compuestos R^{1}-X de fórmula (VI) con los derivados de ácido 3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico con configuración cis ópticamente puros, en presencia de bases. Son bases adecuadas, por ejemplo, hidróxidos tales como KOH, carbonatos tales como Cs_{2}CO_{3}, alcoholatos tales como KOtBu, así como compuestos tales como LDA, BuLi, LiHMDS, KHMDS, NaH y NaHMDS. Son disolventes adecuados, por ejemplo, THF, MTBE, DME, NMP, DMF, tolueno y clorobenceno.
La introducción de los grupos protectores (PG) de OH, haciendo reaccionar los compuestos de fórmulas (IVa) y (IVb) con un compuesto de fórmula (VI), se lleva a cabo por métodos conocidos en la bibliografía (T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
Además, para introducir grupos protectores de OH tales como tetrahidropiranilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo, en los compuestos de fórmulas (IVa) y (IVb), es posible utilizar los enol-éteres conocidos correspondientes (por ejemplo éteres con dihidropirano y con etil-vinil éter), empleando métodos conocidos en la bibliografía (T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
Se elige R^{1}, en calidad de PG, de manera tal que la eliminación del PG durante el curso de la síntesis ulterior pueda ser nuevamente fácil y selectiva; así, por ejemplo, PG es benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, terc.-butildimetilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS), 1-etoxietilo (EE), o tetrahidropiranilo (THP).
La posterior eliminación del grupo protector se lleva a cabo igualmente de acuerdo con procedimientos conocidos, tales como, por ejemplo, la eliminación de PG = benciloximetilo o PG = bencilo por hidrogenación en Pd/C, o la eliminación de PG = para-metoxibencilo empleando, por ejemplo, DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-benzoquinona), o la eliminación de PG = terc.-butil-dimetilsililo o PG = terc.-butildifenilsililo empleando, por ejemplo, Bu_{4}NF, o la eliminación de PG = tetrahidropiranilo (THP), PG = 1-etoxietilo, PG = 1-metil-1-metoxietilo o PG = 1-metil-1-benciloxietilo, por ejemplo con catálisis ácida, empleando ácido p-toluensulfónico o HCl.
Las aminas o derivados de aminoácido de fórmula (IX) son fácilmente accesibles. Tanto los derivados de los aminoácidos proteinogénicos como los derivados de los aminoácidos no proteinogénicos son elementos estructurales principales conocidos en la química de péptidos, y sus diferentes isómeros se encuentran comercialmente disponibles como compuestos isoméricamente puros. Además, los derivados de aminoácido de fórmula (IX) empleados se pueden preparar con ayuda de métodos conocidos en la bibliografía [a) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4ª edición, volumen E16d, subvolúmenes I y II; b) C. Cativiela, M. D. Diaz-de-VIIIegas, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3517; c) M. Beller, M. Eckert, Angew. Chem. 2000, 112, 1026].
La reacción directa de un éster de fórmula (IVa) o (IVb), (VIIa) o (VIIb) o bien de fórmula (VIIIa) o (VIIIb) con una amina o un derivado de aminoácido de fórmula (IX) se puede llevar a cabo empleando métodos conocidos en la bibliografía [a) M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5ª edición, John Wiley & Sons, Inc., 2001, página 510, y la bibliografía allí citada; b) resumen bibliográfico R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, página 987, VCH Publishers, Inc., 1989], por ejemplo a través de los correspondientes derivados de litio o de dimetilaluminio, o bien en presencia de catalizadores adecuados, tales como, por ejemplo, el ion cianuro.
La realización de la separación de los ésteres se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la bibliografía (M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5ª edición, John Wiley & Sons, Inc., 2001, página 469, y bibliografía allí citada), por ejemplo mediante hidrólisis básica empleando NaOH acuoso, hidrólisis ácida empleando HCl acuoso, o bien hidrólisis enzimática empleando una lipasa o, por ejemplo, en el caso de un éster bencílico, mediante hidrogenólisis por medio de H_{2} en presencia de Pd/C.
La conversión de los ácidos ciclohexanocarboxílicos formados como consecuencia de la hidrólisis de los ésteres, para dar los compuestos de fórmula (XIa) o (XIb), se lleva a cabo por los métodos de acoplamiento de amidas o de péptidos conocidos en la bibliografía. Se encuentran disponibles una gran cantidad de métodos para formar enlaces amida [a) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4ª edición, volumen XV, subvolúmenes 1 y 2; b) G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis (compilador: B. M. Trost), 1991, página 381; c) Miklos Bodansky, Peptide Chemistry, 2ª edición, Springer Verlag, página 55].
Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ilustrar con más detalle la presente invención.
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Ejemplos
Para el Esquema A
Ejemplo 1 Preparación de éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico
29
Con agitación, se mezclan lentamente 245 ml de cloruro de acetilo a 2,1 L de isopropanol. En este caso, la temperatura aumentó hasta 45ºC, pero después disminuyó rápidamente hasta 35ºC. Después se añadió lentamente, gota a gota, una solución de 350 g (2,72 moles) de 6-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona racémica y 1,4 L de isopropanol, y se agitó la mezcla a 20-25ºC. Al cabo de 3 h, y de haber estado en reposo durante una noche, la reacción había terminado. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se recogió en aproximadamente 1,3 L de cloruro de metileno, y se lavó con 1 L de solución semisaturada de bicarbonato sódico. Después se secó con MgSO_{4} la fase orgánica, y se concentró en vacío; rendimiento: 501 g (98,9%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,23 (d, 6 H), 1,20-1,45 (m, 4 H), 1,68 (d, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00 (septete, 1 H).
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Ejemplo 2 Resolución enzimática del racemato de éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
30
Se agitaron lentamente 800 g del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico junto con 1,5 L de acetato de vinilo, 5 L de cloruro de metileno y 137 g de Novozym 435, a 20-23ºC. Al cabo de aproximadamente 4 h, se separó por filtración, y se concentró en vacío. Se obtuvieron 940 g y se cromatografíaron sobre 6 kg de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 2:1-AE/n-heptano 3:1): 1. fracción, 484 g, éster isopropilico del ácido (1S,3R)-3-acetoxi-ciclohexano-1-carboxílico; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,22 (d, 6 H), 1,2-1,6 (m, 4 H), 1,8-2,0 (m, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 2,20 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 5,00 (septete, 1 H); 80% ee (HPLC en Chiralpak ADH 32 250 \times 4,6; 1 ml/minuto, heptano/EtOH 3:1). 2. fracción mixta. 3. fracción, 324 g, éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,23 (d, 6 H), 1,20-1,45 (m, 4 H), 1,68 (d, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00 (septete, 1 H); > 99% ee (HPLC en Chiralpak ADH 32 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/EtOH 3:1).
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Ejemplo 3 Preparación de éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarboxílico por alquilación de éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílcio empleando 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol
31
Bajo N_{2}, se dispusieron 100 g (0,54 moles) de éster isopropilico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico y 151 g (0,48 moles) de 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol en 1 L de NMP, y se enfriaron a -20ºC. En porciones, y en el transcurso de un período de aproximadamente 1 h, se añadieron 20,4 g de NaH. Durante la adición, se mantuvo la temperatura por debajo de -15ºC. Después se agitó a -15ºC. Al cabo de 7 h, la reacción había terminado. Se vertió la mezcla de reacción sobre una mezcla de 3 L de agua y 40 ml de ácido acético glacial. Se extrajo el producto con MTB-éter (2 \times 700 ml). Se concentró la fase orgánica bajo presión reducida. Se obtuvieron 180 g de producto bruto, que fue hecho reaccionar directamente a continuación.
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Ejemplo 4 Preparación del ácido (1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarboxílico por saponificación del éster isopropílico 
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32 
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Se disolvieron en 1,6 L de NMP aproximadamente 360 g, a partir de la doble realización del Ejemplo 3, se añadieron 400 ml de NaOH, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente (TA). Al cabo de aproximadamente 1,5 h, la reacción había terminado. Se vertió la solución de reacción sobre 6 L de agua, se lavó tres veces, con 2 L de MTB-éter en cada caso, y se ajustó la fase acuosa a pH 1 empleando aproximadamente 450 ml de HCl concentrado. El producto precipitó con ello, se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a 50ºC; rendimiento: 85 g, p.f. (punto de fusión) 144-146ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,23-1,53 (m, 4 H), 1,85-2,1 (m, 3 H), 2,36-2,45 (m, 8 H), 3,45 (m, 1 H), 4,49 (dd, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 7,88 (d, 2 H).
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Ejemplo 5 Preparación de éster terc.-butílico del ácido 3-metil-2(S)-{((1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico por acoplamiento de ácido (1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarboxílico con hidrocloruro de éster terc.-butílico de (S)-valina 
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33 
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En 1,39 L de DMF se dispusieron, con agitación, 85 g de ácido (1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarboxílico con 70,4 g de hidrocloruro de éster terc.-butílico de (S)-valina y 128 ml de trietilamina. Se agitó durante aproximadamente 10 min, después se enfrió hasta 0ºC (hielo/metanol), y se añadieron lentamente, en porciones, 101 g de TOTU. Se agitó a 0ºC durante 15 min, y después a aproximadamente 20ºC. Al cabo de 2 h, la reacción había terminado. Se vertió todo sobre 4,5 L de agua, se extrajo 3 veces con 700 ml de MTB-éter en cada caso, se lavaron las fases orgánicas combinadas con aproximadamente 1 L de agua para eliminar restos de DMF, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron en vacío. Se trituró con DIPE el residuo, y se filtró con succión; rendimiento: 82 g. Se concentraron las aguas madres y se trituró nuevamente con DIPE el residuo; rendimiento total: 90 g, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,87-0,92 (2 d, 6 H), 1,25-1,55 (m, 4 H), 1,46 (s, 9 H), 1,88 (m, 2 H), 2,10-2,35 (m, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,47 (m, 1 H), 4,46 (dd, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 5,97 (d, 1 H), 7,22 (d, 2 H), 7,88 (d, 2 H).
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Ejemplo 6 Preparación de ácido 3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico
34
Se disolvieron 141,0 g de éster terc.-butílico del ácido 3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico en 700 ml de cloruro de metileno, y se mezclaron con 252 ml de ácido trifluoroacético. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción. Tras un tiempo de reacción de aproximadamente 10 horas, se concentró en vacío la solución de reacción, se mezclaron dos veces con aproximadamente 100 ml de tolueno, y se concentró en vacío. Se recogió en 1 L de agua el residuo resultante, y se mezclaron con aproximadamente 150 ml de NaOH acuoso al 33%. Se disolvió la sal de Na del ácido carboxílico, y se lavó dos veces la solución con 70 ml de MTB-éter en cada caso. Después se ajustó a pH 1 la fase acuosa, empleando HCl concentrado. El producto deseado precipitó, se separó filtrando con succión, se lavó con agua, se secó a 50ºC en vacío y se digirió con aproximadamente 1 L de acetato de etilo; rendimiento: 118,8 g, p.f. 195-196ºC; ^{1}H-RMN (DMSO): \delta = 0,86 (d, 6 H), 1,05-1,3 (m, 4 H), 1,64 (m, 1 H), 1,76 (m, 1 H), 2,04 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), \sim3,35 (m, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 7,31 (d, 2 H), 7,81 (d, 2 H), 7,84 (d, 1 H), 12,5 (s, ancho, 1 H).
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Ejemplo 7 Ácido 3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-pentanoico
De manera análoga a los Ejemplos de secuencia de reacciones 2-6, el éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico, 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol e hidrocloruro de éster terc.-butílico de (S)-leucina se obtuvo el producto ácido 3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-pentanoico; C_{25}H_{34}N_{2}O_{5} (442,56), MS (ESI): 443 (M+H^{+}).
35
Ejemplo 8 Ácido 3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-propiónico
De manera análoga al Ejemplo 7, a partir de éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico, 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol e hidrocloruro de éster terc.-butílico de (S)-alanina se obtuvo el producto ácido 3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-propiónico; C_{22}H_{28}N_{2}O_{5} (400,48), MS (ESI): 401 (M+H^{+}).
Para el Esquema B
36
Ejemplo 9 Preparación de éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico mediante resolución enzimática del racemato 
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37 
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A temperatura ambiente se agitaron lentamente 100 g del éster isopropílico del ácido 3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico, junto con 200 ml de acetato de vinilo, 800 ml de cloruro de metileno y 20 g de Novozym 435. Cuando se hubo obtenido una conversión de aproximadamente el 60% (determinada por GC), se separó por filtración y se concentró en vacío. Se obtuvieron 110 g y se cromatografíaron en 1 kg de gel de sílice (n-heptano-AE 2:1): 1. fracción, 70,9 g, éster isopropílico del ácido (1S,3R)-3-acetoxiciclohexan-1-carboxílico; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,22 (d, 6 H), 1,2-1,6 (m, 4 H), 1,8-2,0 (m, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 2,20 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,99 (septete, 1 H); 62% ee (HPLC en Chiralpak ADH 32 250 x 4,6; 1 ml/min, heptano/EtOH 3:1). 2. fracción, 35,9 g, éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,23 (d, 6 H), 1,20-1,45 (m, 4 H), 1,68 (d, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00 (septete, 1 H); > 99% ee (HPLC en Chiralpak ADH 32 250 x 4,6; 1 ml/min, heptano/EtOH 3:1).
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Ejemplo 10 Preparación de ácido (1R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico por hidrólisis básica de éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico ópticamente puro 
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38 
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Se agitó durante una noche 1 g (5,4 mmol) de éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico, a TA, en 6 ml de NaOH 2N. Se añadieron unas pocas gotas de NaOH 11 N, y de nuevo se agitó durante una noche. Ya no se detectó éster. Se acidificó con HCl, se concentró en vacío, se digirió el residuo con isopropanol y se filtró, y se concentró en vacío la solución resultante; rendimiento: 0,6 g, la ^{1}H-RMN (D_{2}O) concuerda con los datos de RMN del ácido racémico.
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Ejemplo 11 Preparación de éster terc.-butílico del ácido 2(S)-[((1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-3-metilbutírico por acoplamiento de ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico con hidrocloruro de éster terc.-butílico de (S)-valina 
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39 
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En 100 ml de DMF se dispusieron 8,15 g (56,5 mmol) de ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico, 19,6 ml de trietilamina y 11,86 g (56,5 mmol) de hidrocloruro de éster terc.-butílico de (S)-valina, se enfriaron hasta 0ºC y se añadieron en porciones 22,2 g (67,8 mmol) de TOTU (tetrafluoroborato de [ciano(etoxicarbonil)metilenamino]-1,1,3,3-tetrametiluronio). Se agitó la solución de reacción a 18-22ºC durante una noche. El material de partida había sido transformado por completo, según LC-MS. Se evaporó la DMF en vacío, se recogió en acetato de etilo el residuo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica, y se concentró en vacío: se obtuvieron 29,4 g de un aceite de color pardo rojizo. Para purificarlo, se cromatografió en gel de sílice (n-heptano/AE 2/1-1/1): se obtuvieron 11,8 g de un sólido amarillo, que fue hecho reaccionar directamente a continuación. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,9 (m, 6 H), 1,25-1,57 (m, 4 H), 1,47 (s, 9 H), 1,78-1,95 (m, 3 H), 2,07-2,35 (m, 3 H), 3,67 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 6,0 (d, ancho, 1 H).
Mediante alquilación con 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol se puede convertir éster terc.-butílico del ácido 2(S)-[((1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-3-metil-butírico en éster terc.-butílico del ácido 3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
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Ejemplo 12 Preparación de ácido (1S,3R)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico a partir de éster isopropilico del ácido (1S,3R)-3-acetoxiciclohexano-1-carboxílico mediante separación enzimática del éster 
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40 
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Se agitaron a TA, durante 20 h, 10 g de éster isopropílico del ácido (1S,3R)-3-acetoxi-ciclohexano-1-carboxílico en 100 ml de tampón fosfato, pH = 7, con 5 g de Novozym 435. Ya no se detectaba éster (control por CCD o CG). Se separó por filtración la enzima inmovilizada, se acidificó con HCl y se concentró en vacío. Se digirió con isopropanol el residuo. Después de filtrar, se concentró en vacío la solución transparente resultante; rendimiento: 7,2 g; la ^{1}H-RMN (D_{2}O) concuerda con los datos de RMN del ácido racémico.
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Ejemplo 13 Preparación de éster terc.-butílico del ácido 2(R)-[((1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-3-metilbutírico por acoplamiento de ácido (1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico con hidrocloruro de éster butílico de (R)-valina 
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41 
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En 60 ml de DMF se dispusieron 2,78 g (19,3 mmol) de ácido (1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico, 6,7 ml de trietilamina, y 4,04 g (19,3 mmol) de éster terc.-butílico de (R)-valina, se enfriaron hasta 0ºC, y se mezclaron en porciones con 7,57 g (23,1 mmol) de TOTU (tetrafluoroborato de [ciano(etoxicarbonil)metilenamino]-1,1,3,3-tetrametiluronio). Se agitó la solución de reacción a 18-22ºC durante una noche. Se evaporó la DMF en vacío, se recogió en acetato de etilo el residuo, y se lavó con NaHCO_{3} acuoso. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica, se concentró en vacío y, para purificarla, se cromatografió en gel de sílice (n-heptano/AE 2/1-1/1): se obtuvieron 4,96 g de un sólido amarillo; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 0,9 (m, 6 H), 1,25-1,57 (m, 4 H), 1,47 (s, 9 H), 1,78-1,95 (m, 3 H), 2,07-2,35 (m, 3 H), 3,67 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 6,0 (d, ancho, 1 H).
Mediante alquilación con 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol se puede convertir éster terc.-butílico del ácido 2(R)-[((1S,3R)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-amino]-3- metil-butírico en éster terc.-butílico del ácido 3-metil-2(R)-{[(1S,3R)-3-(5-metil-2-p-tolil- oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
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Para el Esquema C
Ejemplo 14 Preparación de ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico por hidrólisis básica de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica 
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Se agitaron a TA durante una noche 1 g (7,9 mmol) de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica y 0,64 g (2 eq.) de NaOH, en 20 ml de agua. Se acidificó con HCl o con ácido acético, se concentró en vacío, se digirió con acetato de etilo o con isopropanol el residuo, y se concentró en vacío la solución orgánica resultante; rendimiento: 0,6-0,7 g; ^{1}H-RMN (D_{2}O): \delta = 0,9-1,2 (m, 4 H), 1,6-1,77 (m, 3 H), 1,95 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H).
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Ejemplo 15 Preparación del éster metílico del ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico 
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43
Se mezclaron lentamente, con agitación y suave enfriamiento con hielo, 7 ml de cloruro de acetilo con 10 g (79,3 mmol) de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica y 100 ml de metanol. Con ello, la temperatura aumentó hasta 45ºC, pero en el transcurso de 10 min disminuyó hasta 30ºC. Al cabo de 1 h, la reacción había terminado, y se concentró en vacío la mezcla de reacción; rendimiento: 12,1 g, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,15-1,50 (m, 5 H), 1,8-2,0 (m, 3 H), 2,2 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,7 (s, 3 H).
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Ejemplo 16 Preparación de ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico por hidrólisis básica del éster metílico racémico 
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44
Se agitó a TA, durante una noche, 1 g (6,3 mmol) de éster metílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico, en 5 ml de THF, 1 ml de agua y 1 ml de NaOH 11N. Ya no se detectaba éster. Se acidificó con HCl, y se concentró en vacío, se digirió el residuo con acetato de etilo, se filtró y se concentró en vacío la solución; rendimiento: 0,7 g, la ^{1}H-RMN (D_{2}O) concuerda con los datos de RMN del ejemplo precedente.
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Ejemplo 17 Preparación de éster bencílico del ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico
45
Se agitaron 0,99 g (7,9 mmol) de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica en 4 ml de DMF, a 20-23ºC, junto con 0,97 ml (1,2 eq.) de alcohol bencílico y 1,3 g (2,2 eq.) de carbonato potásico. Cuando la reacción hubo terminado, se añadió agua, y se extrajo con MTBE. Se lavaron con solución saturada de NaCl las fases orgánicas combinadas, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron en vacío. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-CH_{2}Cl_{2}/acetona 19:1-CH_{2}Cl_{2}/MeOH 18:1) proporcionó 0,55 g del producto deseado; la ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) concuerda con los datos de ^{1}H-RMN de la reacción de la sal de cesio del ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico con bromuro de bencilo.
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Ejemplo 18 Preparación del ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico por hidrogenólisis del éster terc.-butílico del ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico
46
Se disolvieron 4 g (17,1 mmol) de éster bencílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico, a TA, en 100 ml de MeOH, se mezclaron con cantidades catalíticas de Pd (al 10% en carbono) y se hidrogenaron a 5 bares. Una vez terminada la reacción (por TLC, LCMS), se separó el catalizador por filtración a través de Celite, y se concentró el disolvente en vacío. El residuo turbio se digirió con éster etílico del ácido acético y se filtró, y se concentró en vacío la solución resultante; rendimiento: 2,0 g, La ^{1}H-RMN (D_{2}O) concuerda con los datos de RMN antes mencionados.
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Ejemplo 19 Preparación de éster terc.-butílico del ácido 2(S)-[((1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil)amino]-3-metilbutírico por acoplamiento de ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico con hidrocloruro de éster terc.-butílico de (S)-valina, y posterior acilación enzimática estereoselectiva
47
Se acoplaron en DMF ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico e hidrocloruro de éster terc.-butílico de (S)-valina ópticamente puro, en presencia de trietilamina, empleando TOTU (tetrafluoroborato de [ciano(etoxicarbonil)metilen-amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio) (condiciones de reacción, véase el Ejemplo 11), y se elaboró la solución de reacción. Se agitaron a 20-23ºC 10 g de la mezcla de diastereoisómeros resultante en 300 ml de acetato de vinilo, junto con 1 g de lipasa B de Candida antarctica. Alcanzada una conversión de aproximadamente 53%, se detuvo la acilación estereoselectiva del grupo hidroxi, separando la enzima por filtración. Después de cromatografía se obtuvieron 4 g de éster terc.-butílico del ácido 2(S)-[((1R,3S)-3-hidroxiciclohexanocarbonil)-amino]-3-metilbutírico con 96,4% de exceso diastereomérico (de) (HPLC en Chiralpak AD 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/EtOH/MeOH 20:1:1 + TFA al 0,1%) y 6 g del acetato (S)-2-(1S,3R) con > 80% de exceso diastereomérico (de).
Por alquilación con 4-yodometil-5-metil-2-p-tolil-oxazol se convirtió la sustancia en éster terc.-butílico del ácido 3-metil-2(S)-{[(1R,3S)-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-ilmetoxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-butírico.
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Para el Esquema D
Ejemplo 20 Síntesis del éster isorpopílico del ácido (1R,3S)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico 
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48
Se disolvieron 5,8 g de éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico ópticamente puro, en 20 ml de DMF y se mezclaron con 9,74 ml de TBDPSCl (cloruro de terc.-butil-difenilsililo), 3,2 g de imidazol y 100 mg de DMAP (dimetilaminopiridina), y se agitó a 18-23ºC durante 4 h. Se separó la mayor parte del disolvente por destilación bajo presión reducida, y se distribuyó el residuo oleoso entre MTBE y agua. Después de secar (MgSO_{4}) la fase orgánica, se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida; rendimiento: 14 g de producto bruto. La cromatografía en gel de sílice (AE/n-heptano 1:6) proporcionó 7,0 g de éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexanocarboxílico; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,04 (s, 9 H), 1,19 (d, 6 H), 1,0-1,35 (m, 3 H), 1,48 (m, 1 H), 1,65-1,82 (m, 3 H), 2,06 (m, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 7,34-7,43 (m, 6 H), 7,66-7,68 (m, 4 H).
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Ejemplo 21 Síntesis de éster metílico del ácido (1R,3S)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexano-carboxílico
49
Se disolvieron 11,5 g de éster metílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico con >99% de ee en 100 ml de DMF y se mezclaron con 21,5 g de TBDPSCl (cloruro de terc.-butildifenilsililo), 6,5 g de imidazol y 500 mg de DMAP (dimetilaminopiridina), y se agitó a 18-23ºC durante una noche. Se separó la mayor parte del disolvente por destilación bajo presión reducida, y se recogió el residuo oleoso en MTBE y se lavó con agua. Después de secar (MgSO_{4}) la fase orgánica, se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida. Se obtuvieron 28 g de éster metílico del ácido (1R,3S)-3-(terc.-butildifenilsilaniloxi)-ciclohexanocarboxílico como un aceite amarillento; C_{24}H_{32}O_{3}Si (396,61), MS (ESI): 397 (M+H^{+}).
La sustancia puede ser empleada directamente para la hidrólisis básica del éster y el posterior acoplamiento con derivados de aminoácidos tales como, por ejemplo, éster terc.-butílico de alanina, leucina y valina, o el hidrocloruro correspondiente.
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Ejemplo 22 Síntesis en dos pasos de éster terc.-butílico del ácido 2(S)-{[(1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexanocarbonil]-amino}-(3S)-metil-butírico a partir de ácido (1R,3S)-3-(terc.-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexano-1-carboxílico
50
Se dispusieron en 4 ml de DMF, con agitación, 0,35 g de ácido (1R,3S)-3-terc.-butil-difenilsilaniloxi-ciclohexanocarboxílico ópticamente puro (preparado por hidrólisis de, por ejemplo, el éster isopropílico correspondiente con NaOH en agua/isopropanol), con 0,38 g de hidrocloruro de éster terc.-butílico de (S)-valina, y 0,45 ml de trietilamina. Se añadieron en porciones, a 0-5ºC, 0,36 g de TOTU (tetrafluoroborato de [ciano(etoxicarbonil)metilenamino]-1,1,3,3-tetrametiluronio), y, enfriando, se agitó durante aproximadamente 5 minutos. Después se continuó agitando a TA. AI cabo de 16 h, la reacción había terminado. Se vertió toda la mezcla de reacción sobre aproximadamente 60 ml de agua, se extrajo dos veces, con 50 ml de acetato de etilo en cada caso, se secó con MgSO_{4} la fase orgánica, y se concentró bajo presión reducida. El residuo (1,4 g) fue purificado en gel de sílice (n-heptano/AE 1:1); rendimiento: 394 mg de un sólido blanco.
Para separar el grupo protector TBDPS, se hizo reaccionar éster terc.-butílico del ácido 2(S)-{[(1R,3S)-3-(terc.-butil-difenilsilaniloxi)-ciclohexanocarbonil]-amino}-3-metil-butírico, en THF, con fluoruro de tetrabutilamonio. La concentración de la mezcla de reacción y la purificación en gel de sílice (n-heptano/AE 3:1) proporcionaron 197 mg del compuesto deseado; C_{16}H_{29}NO_{4} (299,41), MS (ESI): 300 (M+H^{+}); HPLC (Chiralpak AD 250 \times 4,6; 1 ml/minuto, heptano/EtOH/MeOH 20:1:1 + TFA al 0,1%): T.r. (tiempo de retención) = 4,9 min.
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Para los Esquemas A, B y D
Ejemplo 23 Preparación de éster metílico del ácido (1S,3R)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico a partir de éster isopropílico del ácido (1S,3R)-3-acetoxi-ciclohexano-1-carboxílico, pasando por (1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona 
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51 
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2,74 g de éster isopropílico del ácido (1S,3R)-3-acetoxi-ciclohexano-1-carboxílico, procedentes de la formación enzimática de éster estereoselectiva de éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico en acetato de vinilo/cloruro de metileno por medio de Novozym 435, fueron convertidos, a 20-23ºC, y con un rendimiento casi cuantitativo, en (1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona, agitando con 0,3 g de K_{2}CO_{3} en 30 ml de metanol. Tras filtrar y concentrar el disolvente en vacío, se recogió la (1R,5S)-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona
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52 
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en aproximadamente 30 ml de metanol y, con agitación y ligero enfriamiento con hielo, se mezcló con 1-2 ml de cloruro de acetilo. Una vez terminada la reacción, se concentró en vacío la mezcla de reacción; rendimiento: 1,5 g, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,15-1,50 (m, 5 H), 1,8-2,0 (m, 3 H), 2,2 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,7 (s, 3 H).
El éster metílico del ácido (1S,3R)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico se hizo reaccionar directamente a continuación.
Para los Esquemas A, B, C, D, E - conversión en dos pasos del compuesto de fórmula (II) en un compuesto racémico de fórmula (IV)
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Ejemplo 24 Preparación de la sal de cesio de ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico 
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Se agitaron en 50 ml de agua, a TA, 10 g (79,3 mmol) de 6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica y 13,5 g (80,3 mmol) de monohidrato de hidróxido de cesio. Al cabo de 2 h, la reacción había terminado. Se concentró en vacío, se añadieron dos veces 50 ml de DMF en cada caso, y se concentró en vacío; rendimiento: 19,6 g (89,5%); ^{1}H-RMN (D_{2}O): \delta = 1,1-1,37 (m, 4 H), 1,75-2,25 (m, 5 H), 3,63 (m, 1 H).
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Ejemplo 25 Preparación de éster bencílico del ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico 
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54
Se agitaron en 10 ml de DMF, a TA, 2 g (7,24 mmol) de sal de cesio de ácido cis-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico racémico y 1,1 g (0,81 ml, 6,82 mmol) de bromuro de bencilo. Tras agitar durante 4 horas y dejar reposando durante una noche, la bencilación se había completado. Se vertió la mezcla de reacción sobre aproximadamente 100 ml de agua, y se extrajo dos veces, con aproximadamente 50 ml de MTBE en cada caso. Se lavaron una vez con agua las fases orgánicas combinadas, se secaron después mediante MgSO_{4}, y se concentraron en vacío; rendimiento bruto: 1,3 g (76,6%) El producto bruto se hizo reaccionar directamente a continuación, o bien se cromatografió; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,17-1,50 (m, 4 H), 1,62 (d, 1 H), 1,80-2,0 (m, 3 H), 2,22 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 7,28-7,40 (m, 5 H).
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Ejemplos adicionales de la resolución enzimática de racematos por medio de la formación estereoselectiva de ésteres Ejemplo 26 Acilación estereoselectiva de éster metílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico 
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55
A temperatura ambiente se agitaron lentamente 500 mg del éster metílico del ácido 3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico, junto con 1 ml de acetato de vinilo, 4 ml de cloruro de metileno y 25 mg de Novozym 435. Cuando se hubo alcanzado una conversión de aproximadamente 54% (por CG), se finalizó la reacción separando la enzima por filtración. Se determinó .que la pureza óptica del éster metílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico era >99% ee.
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Ejemplo 27 Síntesis de éster bencílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico por acilación estereoselectiva de éster bencílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
56
A temperatura ambiente se agitaron lentamente durante 2 h 108 mg (0,5 mmol) de éster bencílico del ácido 3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico, en 5 ml de acetato de vinilo y 4 ml de cloruro de metileno, junto con 54 mg de Novozym 435. Tras filtrar y concentrar en vacío, se cromatografió en gel de sílice (n-heptano/AE 2:1); rendimiento: 56 mg de éster bencílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,15-1,5 (m, 4 H), 1,63 (d, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 2,23 (m, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 7,35 (m, 5 H); ee > 99% (HPLC en Chiracel OJ 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/EtOH/MeOH 70:1:1).
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Ejemplo 28 Síntesis de éster bencílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico por resolución del racemato de éster bencílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico
57
Se disolvieron 29,5 g de éster bencílico del ácido cis-(1RS,3SR)-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico en aproximadamente 200 ml de acetato de vinilo, se añadieron 15 g de Novozym 435, y se agitó a 20-23ºC. Al cabo de 75 minutos, se separó por filtración la enzima, y se concentró la solución en vacío. Después de cromatografía en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 2:1) se obtuvieron 12 g de éster bencílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico; > 99% ee (HPLC en Chiracel OJ 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/EtOH/CH_{3}OH 70:1:1); ^{1}H-RMN (DMSO), \delta = 0,98-1,30 (m, 4 H), 1,66-1,82 (m, 4 H), 2,04 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 4,63 (dd, 2 H), 5,08 (m, 1 H), 7,30-7,40 (m, 5 H).
Además de ello, se obtuvieron 17 g del compuesto de (1S,3R)-acetilo; 94% ee (HPLC en Chiracel OJ 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/EtOH/CH_{3}OH 70:1:1, tras separar el grupo acetilo).
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Ejemplo 29 Resolución del racemato del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
58
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico en 10 ml de acetona, se añadieron 584 mg (5,78 mmol) de anhídrido succínico y 40 mg de Novozym 435, y se agitó a 5ºC. Cuando se alcanzó 40-45% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. A partir de una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxílico era 72% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del éster mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico) del ácido (1R,3S)-succínico era > 97% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
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Ejemplo 30 Resolución del racemato del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
59
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico en 10 ml de DIPE, se mezclaron con 584 mg (5,78 mmol) de anhídrido succínico y 40 mg de Novozym 435, y se agitó a 35ºC. Cuando se había alcanzado aproximadamente 40% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. A partir de una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico era 61% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del éster mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico) del ácido (1R,3S)-succínico era 94% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 x 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
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Ejemplo 31 Resolución del racemato del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
60
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico en 10 ml de acetona, se mezclaron con 584 mg (5,78 mmol) de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se agitó a 35ºC. Cuando se había alcanzado 45-49% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. A partir de una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico era 84% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del éster mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico) del ácido (1R,3S)-succínico era 96% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOHITFA 500:100:100:0,7).
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Ejemplo 32 Resolución del racemato del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
61
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico en 10 ml de MTB-éter, se mezclaron con 119 mg (1,18 mmol) de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se agitó a 35ºC. Cuando se había alcanzado 33-37% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. A partir de una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico era 46% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOHITFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del éster mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico) del ácido (1R,3S)-succínico era 93% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptanolMeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
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Ejemplo 33 Resolución del racemato del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
62
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico en 10 ml de THF, se mezcló con Novozym 435 L-2, y se agitó a 35ºC. Cuando se hubo alcanzado una conversión de aproximadamente 40%, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. A partir de una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico era 64% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del éster mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico) del ácido (1R,3S)-succínico era 97% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
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Ejemplo 34 Resolución del racemato del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
63
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico en 10 ml de DIPE, se mezclaron con 584 mg (5,78 mmol) de anhídrido succínico y 40 mg de Novozym 435, y se agitó a 35ºC. Cuando se había alcanzado 40-45% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima.
A partir de una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico era 70% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del éster mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico) del ácido (1R,3S)-succínico era 92% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
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Ejemplo 35 Resolución del racemato del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
64
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico en 10 ml de n-heptano, se mezclaron con 119 mg (1,18 mmol) de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se agitó a 5ºC. Cuando se hubo alcanzado aproximadamente 30% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. A partir de una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico era 43% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del éster mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico) del ácido (1R,3S)-succínico era 96% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Resolución del racemato del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico
65
Se disolvieron 200 mg (1,07 mmol) del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico en 10 ml de tolueno, se mezclaron con 584 mg (5,78 mmol) de anhídrido succínico y 160 mg de Novozym 435, y se agitó a 5ºC. Cuando se hubo alcanzado aproximadamente 46-49% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. A partir de una muestra concentrada, se determinaron las purezas ópticas tanto del sustrato sin reaccionar como del producto de acilación formado. La pureza óptica del éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico era >76% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOHITFA 500:100:100:0,7), y la pureza óptica del éster mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico) del ácido (1R,3S)-succínico era 91% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/minuto, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Preparación del éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico y del éster mono(cis-3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico) del ácido (1R,3S)-succínico mediante acilación enzimática estereoselectiva de cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico con anhídrido succínico
66
Se disolvieron 2.0 mg (10,7 mmol) del éster isopropílico del ácido cis-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico racémico en 100 ml de MTB-éter, se mezclaron con 5,84 g (57,8 mmol) de anhídrido succínico y 1,6 g de Novozym 435, y se agitó a 35ºC. Cuando se hubo alcanzado aproximadamente 50% de conversión, se detuvo la reacción separando por filtración la enzima. Se disolvió en acetona la mezcla de reacción, se concentró en vacío, y después se distribuyó entre diisopropiléter/n-heptano 4:1 y Na_{2}CO_{3} (ac.) 1 M. La concentración de la fase orgánica proporcionó 890 mg del éster isopropílico del ácido (1R,3S)-3-hidroxi-ciclohexano-1-carboxílico; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,23 (d, 6 H), 1,20-1,45 (m, 4 H), 1,68 (d, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 5,00 (septete, 1 H); pureza óptica: 90% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
Se ajustó la fase acuosa a pH 6-7 con HCl 2N, y se extrajo dos veces con éster etílico del ácido acético. Tras secar (Na_{2}SO_{4}), la concentración proporcionó 1,39 g del éster mono(3-isopropoxicarbonil-ciclohexílico) del ácido (1R,3S)-succínico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 1,22 (d, 6 H), 1,24-1,41 (m, 3H), 1,47 (q, 1 H), 1,83-2,01 (m, 3 H), 2,17-2,24 (m, 1H), 2,35 (tt, 1 H), 2,58-2,64 (m, 2 H), 2,64-2,71 (m, 2 H), 4,69-4,79 (m, 1 H), 4,99 (septete, 1 H); pureza óptica: 88% ee (HPLC en Chiralpak AD-H 250 \times 4,6; 1 ml/min, heptano/MeOH/EtOH/TFA 500:100:100:0,7).
Los productos aislados o las mezclas de productos brutos fueron identificados mediante ^{1}H-RMN y/o espectros de masas, y/o mediante CG o HPLC.
La pureza óptica de los ésteres y alcoholes fue determinada mediante HPLC, por ejemplo en Chiralpak AD 250 X 4,6 (Daicel) o Chiracel OD 250 x 4,6.

Claims (4)

1. Procedimiento para preparar compuestos quirales no racémicos de fórmulas (Ia) y (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
con:
R^{1}
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde significan:
R^{3}
H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C8), fenilo, (alquil C1-C3)-fenilo, heteroarilo C5-C6, (alquil C1-C3)-(heteroarilo C5-C6), o alquilo C1-C3 que está total o parcialmente sustituido con F;
R^{4}, R^{5}, de manera independiente entre sí, H, F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C1-C6,O-(alquilo C1-C6), SCF_{3}, SF_{5}, OCF_{2}-CHF_{2}, arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, OH, NO_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con los átomos de C que los portan, forman un anillo de arilo C6-C10 o de heteroarilo C5-C11, bicíclico, parcialmente saturado o insaturado, fusionado;
W
CH, N, si n = 1;
W
O, S, NR^{6}, si n = 0;
m
1-6;
R^{6}
H, (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6; o
R^{1}
un grupo protector (GP) de OH tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, t-butildi-metilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo (EE), 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y
R^{2}
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\newpage
en donde significan:
p
0-2;
R^{7}
H, alquilo C1-C6;
R^{8}
H, alquilo C1-C6;
R^{9}
H, F, alquilo C1-C6;
R^{10}
H, F, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-C11, O-(alquilo C1-C6) y NR^{13}R^{14}, y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, O-(alquilo C1-C6), F y CF_{3}, con la condición de que R^{10} no sea NR^{13}R^{14} ni O-(alquilo C1-C6), si R^{9} = F;
\quad
R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de C que los porta, cicloalquilo C3-C8;
\quad
R^{10} y R^{12}, conjuntamente, pirrolidina y piperidina, si p = 0;
R^{11}
H, alquilo C1-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con O-(alquilo C1-C6), OCH_{2}CH_{2}-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH_{3})_{3}, OSi(CH_{3})_{3}, Si(iPr)_{3}, OSi(iPr)_{3}, OCH_{2}CH_{2}-SiMe_{3}, OCH_{2}-Si(iPr)_{3}, O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, SO_{2}C_{6}H_{4}-p-Me, SMe, CN, NO_{2}, CH_{2}COC_{6}H_{5};
\quad
R^{12} H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, bencilo, CO-(alquilo C1-C6), CO-fenilo, C(0)-O-(alquilo C1-C6), aliloxicarbonilo (ALOC), benciloxicarbonilo (Cbz, Z), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4); SO_{2}-(alquilo C1-C6), SO_{2}-(alquil C1-C6)-SO_{2}-(alquilo C1-C6), SO_{2}-fenilo, en donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), F, Cl;
\quad
R^{13} alquilo C1-C6;
\quad
R^{14} (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6;
caracterizado porque
A)
a) apertura de lactona (LO)
se hace reaccionar 6-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona racémica de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (III)
(III)HO-R^{15}
en la cual
R^{15}
es H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con fenilo, O-(alquilo C1-C6), OCH_{2}CH_{2}-OMe, OTs, F, Cl, Br, I, Si(CH_{3})_{3}, OSi(CH_{3})_{3}, Si(iPr)_{3}, OSi(iPr)_{3}, OCH_{2}CH_{2}-SiMe_{3}, OCH_{2}-Si(iPr)_{3}, OTHP, O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, SO_{2}C_{6}H_{4}-p-Me, SMe, CN, NO_{2}, COOH, CONH_{2}, CH_{2}COC_{6}H_{5}, CO-benciloxi, CO-O(alquilo C1-C6), NHTs, NHAc, NHBoc, NHAloc, NHbencilo;
en presencia de bases o ácidos adecuados, y en un disolvente adecuado o con haluros de ácido en alcoholes, en donde, en el caso de reacciones acuosas, las condiciones de elaboración determinan si se obtiene la sal de Cs o bien el ácido libre, para proporcionar, por ejemplo, un compuesto con configuración cis, racémico, de fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{15} es tal como ha sido definido antes, o bien, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV) que, dependiendo de la elaboración, puede presentarse en forma iónica, por ejemplo como sal de Cs^{+}, Li^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, Ca^{2+}, Ba^{2+}, Mg^{2+}, y en la cual R^{15} es también Cs, Li, K, NH_{4}, Ca, Ba, Mg, y eventualmente, se convierte ulteriormente el producto así obtenido, en otro producto de fórmula (IV);
b) formación enzimática de éster (EF) + separación (S)
se someten los compuestos resultantes de fórmula (IV) a una formación de éster (FE) enzimática estereoselectiva, en la cual los compuestos hidroxi en un disolvente orgánico se mezclan con un donante de acilo y la enzima del grupo de las hidrolasas, y se agita la mezcla resultante a una temperatura de -20 a 80ºC y, una vez terminada la reacción, un estereoisómero está presente como éster de fórmula (Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{16}
significa C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{16}), C(=O)-(alquenilo C_{2}-C_{16}), C(=O)-(alquinilo C_{3}-C_{16}), C(=O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{16}), en donde uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, y puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, hidroxi, metoxi, etoxi, fenilo, CO-O(alquilo C_{1}-C_{4}) y CO-O(alquenilo C_{2}-C_{4}), en donde fenilo, CO-O(alquilo C_{1}-C_{4}) y CO-O(alquenilo C_{2}-C_{4}) pueden estar sustituidos a su vez con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, y
R^{15}
es tal como ha sido definido antes,
y el otro estereoisómero está presente inalterado como el alcohol de fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
pudiéndose separar tales compuestos uno de otro (separación, S), por tanto, utilizando sus diferentes propiedades químicas o fisicoquímicas (por ejemplo distintos valores R_{f} o diferentes solubilidades en agua u otros disolventes), por ejemplo mediante una simple cromatografía sobre gel de sílice, mediante extracción (por ejemplo heptano/metano) o disolvente orgánico/agua), o bien pueden ser elaborados ulteriormente mediante una posterior reacción química sucesiva, por ejemplo del compuesto de hidroxilo, en la cual no participe el éster,
siendo elaborados ulteriormente los enantiómeros de fórmula (IVa) obtenidos como alcoholes, tal como se describe en d), o
\newpage
c) escisión de éster (EC)
los enantiómeros de fórmula (Vb) obtenidos como compuestos acilados son saponificados mediante procedimientos conocidos, para proporcionar alcoholes químicamente enantiómeros (IVb) o bien, por ejemplo mediante reacción con K_{2}CO_{3} en metanol, son transesterificados intramolecularmente para proporcionar la (1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona ópticamente activa, que puede ser convertida en una forma isómera del producto
74
o bien se convierte el compuesto de fórmula (Vb), por ejemplo mediante escisión catalizada por lipasa de las dos funciones éster, para dar el compuesto ópticamente activo de fórmula (IVb, en donde R^{15} = H) que puede ser convertido en una forma isómera del producto;
d) alquilación (Alk-R^{1}/Alk-PG)
conversión ulterior con compuestos de fórmula (VI)
(VI)R^{1}-X
en la cual
R^{1}
significa
75
\quad
y R^{3}, R^{4}, R^{5}, W, n y m son tales como han sido definido antes, o bien
R^{1}
representa un grupo protector (PG) de OH tal como ha sido definido antes, con excepción de THP, EE, 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y
X
significa Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf;
en presencia de bases, y en un disolvente adecuado, para proporcionar compuestos de fórmula (VIIa) ó (VIIb);
76 
\vskip1.000000\baselineskip
o bien, en caso de ser R^{1} = PG, para proporcionar compuestos de fórmula (VIIIa) o (VIIIb)
77 
\newpage
o bien
R^{1}
representa un grupo protector (PG) de OH tal como tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y
para introducir los grupos protectores de OH, se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (IVa) o (IVb), con catálisis ácida, con los enol-éteres conocidos adecuados, asimismo para proporcionar compuestos de fórmula (VIIIa) o (VIIIb); y
e) reacción directa o escisión de éster y acoplamiento (DR o C + Cou)
e1) se transforman los compuestos resultantes de fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien los compuestos de fórmula (VIIIa) o (VIIIb), en una reacción directa (RD), por ejemplo haciendo reaccionar una amina de fórmula (IX)
(IX)R^{2}-H
en la cual
R^{2}
significa
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12 y p son tales como han sido definidos antes, o el correspondiente derivado de litio o de dimetilaluminio, o bien haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien los compuestos de fórmula (VIIIa) o (VIIIb) y la amina o el derivado de aminoácido R^{2}-H de fórmula (IX), en presencia de reactivos activantes o catalizadores, tales como, por ejemplo, el ion cianuro, para proporcionar compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), o formas isómeras de los mismos,
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
o bien, en caso de ser R^{1} = PG, para proporcionar compuestos de fórmula (Xa) o (Xb),
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80 
\newpage
o bien
e2) se someten los compuestos resultantes de fórmula (VIIa) o (VIIb), o bien (VIIIa) o (VIIIb), a una escisión de éster, y se someten los compuestos resultantes de fórmula (XIa) o (XIb), o bien (XIIIa) o (XIIIb),
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81 
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o las sales correspondientes, a un posterior acoplamiento con un compuesto de fórmula (IX)
(IX)R^{2}-H
en la cual
R^{2}
significa
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
y en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12 y p son tales como han sido definidos antes, en presencia de reactivos deshidratantes o activantes, para proporcionar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), o una forma isómera del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
y, eventualmente,
\newpage
f) eliminación del grupo protector PG (EPG)
si R^{1} representa un grupo protector (PG) de OH tal como ha sido definido antes en el caso de R^{1}, se convierten los compuestos de fórmula (Xa) o (Xb)
84
en las cuales R^{2} y PG son tales como han sido definidos antes,
eliminando el grupo protector mediante procedimientos conocidos, en compuestos de fórmula (XIIa) o (XIIb)
85
en las cuales R^{2} es tal como ha sido definido antes, que seguidamente son convertidos, de acuerdo con variantes del procedimiento indicadas, en los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), o formas isómeras de los mismos;
siendo posible también alterar la secuencia de los pasos de reacción individuales tal como se describe antes en el apartado A):
86
87
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplean los procedimientos A), B) y D).
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se emplea el procedimiento A).
4. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
R4
es Br, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6);
R5
es H, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), o bien
R4 y R5, junto con el anillo de fenilo, son = naftilo;
R3
es CF_{3}, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo;
W
es CH, si n = 1;
m
es 1;
p
es 0;
R9
es H, alquilo C1-C6;
R10
es alquilo C1-C6, en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con fenilo;
R10 y R12, junto con los átomos que los soportan, son pirrolidina, si p = 0;
R9 y R10, junto con el átomo de carbono que los porta, son cicloalquilo C3-C6;
R11
es H;
R12
es H, alquilo C1-C6, bencilo.
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