ES2240130T3 - Uso de ortoesteres para la sintesis de los acidos quirales en procedimientos de esterificacion irreversible biocatalizados. - Google Patents
Uso de ortoesteres para la sintesis de los acidos quirales en procedimientos de esterificacion irreversible biocatalizados.Info
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Abstract
Un procedimiento para la resolución de mezclas enantioméricas de un ácido carboxílico quiral de fórmula R-COOH, en la que R es un residuo de hidrocarburo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y opcionalmente mono- o polisustituidos, que comprende una reacción de esterificación de dicho ácido carboxílico en un disolvente orgánico, en presencia de una hidrolasa estereoselectiva, caracterizado porque se usa como reactivo de esterificación un ortoéster de fórmula R1- C(OR2)3, en la que R1 se selecciona entre H y alquilo C1-C4 y R2 es alquilo C1-C8 o -CH2-ariloC6-10.
Description
Uso de ortoésteres para la síntesis de los ácidos
quirales en procedimientos de esterificación irreversible
biocatalizados.
Los compuestos quirales enantioméricamente puros
están cada vez más solicitados últimamente, ya que estos compuestos
se pueden usar en varios campos diferentes (biomédico,
agroalimentario, materiales especiales y similares). Los ácidos
quirales racémicos se pueden conseguir por medio de esterificación
en disolventes orgánicos, catalizada por hidrolasas (lipasa,
esterasa, proteasa), como se ilustra a modo de ejemplo en el
documento IT-1274482 y el documento
IT-1275458.
Cuando un ácido RCOOH racémico reacciona con un
alcohol R'OH en presencia de una hidrolasa con estereopreferencia R,
este enantiómero será el que reaccione más rápido, experimentando
más rápidamente la esterificación, de modo que el ácido que no ha
reaccionado se enriquecerá del enantiómero S, de acuerdo con el
esquema siguiente:
R-COOH +
R'-OH \leftrightarrow (R) \ R-COOR'
+ (S) \ R-COOH +
H_{2}O
Aparentemente, parece posible obtener el isómero
S ópticamente puro simplemente ampliando la conversión a un valor
suficientemente alto. Sin embargo la reversibilidad de esta reacción
hace la situación complicada, ya que el enantiómero R, que es el
más rápido en formarse, es también el que más fácilmente
experimenta la hidrólisis, en detrimento de las purezas ópticas
tanto del éster R como del residuo ácido S (Chen, C. S.; Wu, S. H.;
Girdaukas, G. y SiH, C. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109,
2812-2817).
Los límites anteriormente mencionados también se
encuentran en la desimetrización de las formas meso de los ácidos
policarboxílicos, cuando se lleva a cabo su esterificación
enantiotoposelectiva en presencia de hidrolasas.
Se han propuesto muchos enfoques para superar los
problemas relacionados con la reversibilidad de la reacción de
esterificación:
a) extracción del agua del equilibrio de reacción
mediante adición de sales deshidratantes (Kvittingen, L.; Sjursnes,
B. y Anthonsen, T. Tetrahedron 1992, 48,
2793-2802). El inconveniente del procedimiento es
que las colisiones entre las partículas de sal y las de enzimas
dañan éstas últimas, reduciendo así sus tiempos de vida y haciendo
difícil su recuperación.
b) extracción del agua del equilibrio mediante
adición de filtros moleculares (Fonteyn, F.; Blecker, C.; Lognay,
G.; Marlier, M. y Severin, M. Biotechnol. Lett. 1994, 16,
693-696). Además de los inconvenientes anteriores,
también se puede extraer el alcohol, particularmente en el caso de
alcoholes moleculares bajos.
c) extracción del agua mediante destilación. Este
procedimiento sólo se puede usar cuando el agua es el componente de
más bajo punto de ebullición de la mezcla; por lo tanto no se puede
usar con alcoholes o disolventes de bajo punto de ebullición.
d) reciclado de los productos de reacción para
incrementar su pureza óptica (Morrone, R.; Nicolosi, G.; Patti, A. y
Piatelli, M. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6,
1773-1778). Este procedimiento aumenta claramente
los costes de producción.
Los documentos
EP-A-0510712 y
EP-A-0407033 desvelan los
procedimientos de esterificación biocatalizada para la síntesis de
los ácidos quirales. El uso de ortoésteres no es desvelado por
dichos documentos.
El documento
US-A-4107439 desvela la preparación
de ésteres que usan un ortoéster para extraer el agua de la mezcla
de reacción.
Ahora se ha encontrado, y este es el objetivo de
la invención, que cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de
ortoésteres, estos últimos reaccionan con el agua formada durante
la reacción, haciendo por lo tanto el procedimiento
irreversible.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La presente invención proporciona por lo tanto un
procedimiento para la resolución de mezclas enantioméricas de un
ácido carboxílico quiral de fórmula
R-COOH,
en la que R es un residuo de
hidrocarburo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y
opcionalmente mono- o polisustituidos, que comprende una reacción de
esterificación de dicho ácido carboxílico en un disolvente orgánico,
en presencia de una hidrolasa estereoselectiva, caracterizado porque
se usa como reactivo de esterificación un ortoéster de
fórmula
R^{1}-C(OR^{2})_{3},
en la
que
R^{1} se selecciona entre H y alquilos
C_{1}-C_{4} y R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{8} o
-CH_{2}-ariloC_{6-10}.
R es preferentemente el residuo de un ácido
arilpropiónico antiinflamatorio como los ácidos
(\pm)-(R,S)-2-(2-fluoro-4-bifenil)-propiónico,
(\pm)-(R,S)-2-(3-benzoilfenil)-propiónico,
(\pm)-(R,S)-2-(4-isobutilfenil)-propiónico,
(\pm)-(R,S)-2-[4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenil]-propiónico,
(\pm)-(R,S)-2-[4-(2-tenoil)fenil]-propiónico,
(\pm)-(R,S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propiónico.
R^{1} se selecciona preferentemente entre H,
metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo.
La hidrolasa estereoselectiva preferentemente es
una lipasa de Candida antarctica, Candida cylindracea,
Pseudomonas cepacia, Mucor miehei, Mucor
javanicus, Aspergillus niger, páncreas porcino, o una
proteasa de Aspergillus subtilis.
La reacción de esterificación se lleva a cabo
generalmente a una temperatura de 0-50ºC,
preferentemente a 45ºC. De forma similar, se puede usar un gas
supercrítico, tal como CO_{2}, como disolvente de reacción.
Se puede usar la forma meso de un ácido
bicarboxílico en la reacción de esterificación.
Convenientemente el procedimiento de acuerdo con
la invención comprende la etapa de adición de una cantidad de agua o
un alcohol con 1-8 átomos de carbono equivalentes al
1-5% en moles comparado con los moles de dicho ácido
carboxílico quiral, a la mezcla de reacción, que consiste en el
ácido carboxílico, la hidrolasa y el disolvente orgánico,. De este
modo la reacción se activa, y después continúa gracias a la
formación del alcohol que sigue a la reacción del ortoéster con el
agua formada durante la reacción de esterificación.
La suspensión resultante se mantiene en agitación
a la temperatura óptima para la enzima usada. El progreso de la
reacción se puede controlar mediante los procedimientos analíticos
habituales conocidos por los expertos en la técnica. Cuando se
alcanza el valor de conversión deseado, del que depende el exceso
enantiomérico de los productos deseado, la reacción se detiene
mediante filtración de la enzima. Los productos de reacción se
recuperan después mediante separación con procedimientos conocidos
por los expertos en la técnica.
Alternativamente al uso de ortoésteres, también
se pueden usar carbonatos en el procedimiento de la inven-
ción.
ción.
La irreversibilidad de la esterificación, llevada
a cabo con el procedimiento de la invención, permite preparar ácidos
quirales en forma enantiopura (en particular el enantiómero no
preferido por la enzima) mediante la ampliación de los tiempos de
reacción hasta valores de conversión superiores al 50%.
La figura 1a muestra el cambio de la pureza
óptica del sustrato que no ha reaccionado en la esterificación del
flurbiprofeno racémico, que depende del tiempo de reacción, cuando
se usan metanol, etanol, propanol y butanol como alcoholes,
acetonitrilo como disolvente y una lipasa de Candida
antarctica (con estereopreferencia R). En la figura 1b se
representa el progreso de la reacción, en las mismas condiciones
operativas, usando un ortoformiato (metilo, etilo, propilo y butilo
respectivamente) como fuente de alcohol.
Cuando se compara el progreso de la reacción con
alcoholes (figura 1a) y con ortoformiatos (figura 1b) es evidente
que en la esterificación normal del flurbiprofeno el ee del sustrato
que no cambia alcanza un valor máximo de 80-85 y
después comienza a caer.
Por el contrario, cuando se usan los
ortoformiatos el valor ee continúa incrementándose mediante la
ampliación del periodo de incubación y por consiguiente del valor de
conversión. Con todos los ortoformiatos probados, el valor ee del
ácido que no reacciona alcanza el 95-98%.
En la figura 2 se representa la tendencia para la
esterificación en el hexano del ácido
2-metilvalérico en presencia de lipasa de
Candida cylindracea (estereopreferencia S). La
esterificación con alcohol (figura 2a) muestra el curso habitual de
las reacciones reversibles y el ee del ácido residual desciende
cuando la conversión se amplía mucho más del 50%. La esterificación
con el uso de ortoformiatos se realizó como una reacción
irreversible (figura 2b) y con el mejor de los cuatro probados, el
ortoformiato de tributilo, el valor ee del sustrato remanente
obtenido es > 98.
Obviamente, el procedimiento aquí propuesto se
puede usar no sólo en la resolución de ácidos quirales, sino también
en la esterificación de ácidos aquirales, en particular cuando son
muy caros, para incrementar el rendimiento llevando el equilibrio
hasta la finalización.
Los siguientes ejemplos describen la invención
con más detalle.
Se añadió Novozym 435® (lipasa de Candida
antarctica) (100 g) a una disolución de flurbiprofeno racémico
(41 mmol, 10 g) en CH_{3}CN (1 litro) que contiene ortoformiato de
tripropilo (123 mmol, 26,5 ml) y 0,1 ml de
n-propanol. La mezcla se incubó a 45ºC en agitación
(300 rpm) y la conversión y el ee del flurbiprofeno que no reacciona
se siguieron mediante HPLC usando una columna Chirex
R-NGLY y DNB (250 x 4,0 mm). Después de 6 días la
conversión había alcanzado el 60% y la reacción se detuvo filtrando
la enzima. La extracción en vacío del disolvente dejó un residuo que
se repartió entre hexano y NaHCO_{3} acuoso (3 g en 200 ml de
agua). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se extrajo el disolvente para proporcionar 6,8 g
de éster propílico de
(-)-R-flurbiprofeno (rendimiento
58%, ee 64%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,89 (t, 3H, J = 7
Hz), 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,65 (m, 2H), 3,78 (c, 1H, J = 7 Hz),
4,06 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,1-7,6 (m, 8H). Calc. anal.
para C_{18}H_{19}FO_{2}; C, 75,70; H, 6,69. Hallado: C. 75,62;
H, 6,89.
La acidificación de la fase acuosa con
H_{2}SO_{4} dio un precipitado de
(+)-S-flurbiprofeno (3,9 g,
rendimiento 39%, ee >98%). Calc. anal. para
C_{15}H_{13}FO_{2}; C, 73,76; H, 5,36. Hallado: C. 73,90; H,
5,52.
Se añadió lipasa de Candida cylindracea
(50 g) a una disolución de ácido 2-metilvalérico
racémico (86,2 mmol, 10 g) en hexano (500 ml) que contiene
ortoformiato de tributilo (86,2 mmol, 23 ml) y 0,1 ml de
n-butanol. La mezcla se incubó a 45ºC en agitación
(300 rpm). La conversión y el ee del butiléster se siguieron
mediante CG usando una columna de
\beta-ciclodextrina (dimetilpentilbetacdx/OV1701
3:7). Después de 48 horas la conversión había alcanzado el 65% y la
reacción se detuvo filtrando la enzima. Después de repartirla con
NaHCO_{3} acuoso (3 g en 200 ml de agua) la fase del hexano se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó en vacío para proporcionar
9,6 g de éster butílico del ácido
(S)-2-metilvalérico (rendimiento
65%, ee 53%). Datos de EM de acuerdo con lo publicado en la
bibliografía (Kim Ha, J.; Lindsay, R. C.; J. Food Compos. Anal.
1989, 2, 118-131). Calc. anal. para
C_{10}H_{20}O_{2}; C, 69,72; H, 11,70. Hallado: C, 69,98; H,
11,84.
La fase acuosa se acidificó con H_{2}SO_{4},
se extrajo tres veces con hexano y se combinó la fase orgánica. La
extracción en vacío del hexano dio 3,5 g de ácido
(R)-2-metilvalérico (rendimiento
35%, ee >97%). [a]_{D}^{20} = 18,2 (puro);
([a]_{D}^{20} = 18,4 (puro), según la bibliografía);
Levene, P. A.; Marker, R. E. J. Biol. Chem. 1932, 98,1). Calc. anal.
para C_{6}H_{12}O_{2}; C, 62,04; H, 10,41. Hallado: C. 62,31;
H, 10,52.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la resolución de mezclas
enantioméricas de un ácido carboxílico quiral de fórmula
R-COOH,
en la que R es un residuo de
hidrocarburo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y
opcionalmente mono- o polisustituidos, que comprende una reacción de
esterificación de dicho ácido carboxílico en un disolvente orgánico,
en presencia de una hidrolasa estereoselectiva, caracterizado
porque se usa como reactivo de esterificación un ortoéster de
fórmula
R^{1}-C(OR^{2})_{3},
en la que R^{1} se selecciona
entre H y alquilo C_{1}-C_{4} y R^{2} es
alquilo C_{1}-C_{8} o
-CH_{2}-ariloC_{6-10}.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que R^{1} se selecciona entre H, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicha hidrolasa estereoselectiva es una lipasa seleccionada
entre Candida antarctica, Candida cylindracea,
Pseudomonas cepacia, Mucor miehei, Mucor
javanicus, Aspergillus niger, páncreas porcino, o una
proteasa de Aspergillus subtilis.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha reacción de
esterificación se lleva a cabo a una temperatura de
0-50ºC, preferentemente a 45ºC.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que comprende la etapa de adición de una
cantidad de agua o un alcohol con 1-8 átomos de
carbono equivalentes al 1-5% en moles comparado con
los moles de dicho ácido carboxílico quiral a la mezcla de
reacción.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se usa como sustrato en dicha
reacción de esterificación la forma meso de un ácido
bicarboxílico.
7. Un procedimiento según las reivindicaciones
anteriores 1-6, en el que dicho ácido carboxílico se
selecciona entre los ácidos
(\pm)-(R,S)-2-(2-fluoro-4-bifenil)-propiónico,
(\pm)-(R,S)-2-(3-benzoilfenil)-propiónico,
(\pm)-(R,S)-2-(4-isobutilfenil)-propiónico,
(\pm)-(R,S)-2-[4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenil]-propiónico,
(\pm)-(R,S)-2-[4-(2-tenoil)fenil]-propiónico,
(\pm)-(R,S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propiónico.
8. El uso de un ortoéster de fórmula
R^{1}-C(OR^{2})_{3}
en la que R^{1} se selecciona
entre H y alquilo C_{1}-C_{4} y R^{2} es un
alquilo C_{1}-C_{8} o un
-CH_{2}-ariloC_{6-10},
en combinación con una hidrolasa
estereoselectiva en la resolución de mezclas enantioméricas de
ácidos quirales
carboxílicos.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
dicha hidrolasa es una lipasa seleccionada entre Candida
antarctica, Candida cylindracea, Pseudomonas
cepacia, Mucor miehei, Mucor javanicus,
Aspergillus niger, páncreas porcino, o una proteasa de
Aspergillus subtilis.
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