ES2325071T3 - Derivados del acido indol-oxo-acetilaminoacetico sustituido como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1). - Google Patents

Derivados del acido indol-oxo-acetilaminoacetico sustituido como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1). Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula I:** ver fórmula** en la que: R1 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1- C 6, -O-perfluoroalquilo C 1-C 6, alcoxi C 1-C 6, -OH, -NH 2, y -NO 2; R 2 es hidrógeno, alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, -CH 2-cicloalquilo C 3-C 6, o perfluoroalquilo C 1-C 3; R 3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-C 6, perfluoroalquilo C 1-C 3, alcoxi C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, -CH 2-cicloalquilo C 3-C 6, -NH 2, o -NO 2; R 4 es fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, o -CH 2-piridinilo, en el que los anillos de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OH, -NH2, y -NO2; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo C1-C3, arilo, arilo sustituido, alquil-arilo, o alquil-arilo sustituido; y R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C3-C6 ramificado, hidroxialquilo C1-C6, 4-hidroxibencilo, 3-indolilmetileno, 4-imidazolilmetileno, HSCH 2-, CH 3SCH 2CH 2-, H 2NC(=O)CH 2-, H 2NC(=O)CH 2CH 2-, HO 2CCH 2-, HO 2CCH 2 CH 2-, H 2NCH 2CH 2CH 2CH 2-, H 2NC(=NH)NHCH 2CH 2CH 2-, o, tomado junto con R 8, -CH 2CH 2CH 2-; o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados del ácido indol-oxo-acetilaminoacético sustituido como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1).
La presente invención se refiere a derivados del ácido indol-oxo-acetilaminoacético que son útiles como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), y a composiciones terapéuticas para tratar afecciones que resultan de trastornos fibrinolíticos tales como trombosis de venas profundas y cardiopatía coronaria, y fibrosis pulmonar.
Antecedentes de la invención
El inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) es un componente regulador importante del sistema plasminógeno-plasmina. El PAI-1 es el principal inhibidor fisiológico tanto del activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA) como del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (u-PA). Los niveles plasmáticos elevados de PAI-1 se han asociado a acontecimientos trombóticos, como se indica mediante experimentos con animales (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations, 92, 2756 (1993)) y estudios clínicos (Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). La neutralización de la actividad del PAI-1 por anticuerpos dio como resultado una promoción de la trombólisis y reperfusión endógenas (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-1 también se han relacionado con trastornos ginecológicos tales como poliquistosis ovárica (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)) y la osteopenia inducida por la insuficiencia de estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)). En consecuencia, los agentes que inhiben el PAI-1 serían de utilidad en el tratamiento de afecciones originadas por trastorno fibrinolítico tal como trombosis de venas profundas, cardiopatía coronaria, fibrosis pulmonar, poliquistosis ovárica, etc.
Los documentos WO 99/43654 y WO 99/43651 describen derivados indólicos de fórmula i como inhibidores de enzimas fosfolipasas, útiles para prevenir afecciones inflamatorias.
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1 
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La patente US nº 4.851.406 describe compuestos cardiotónicos de fórmula:
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2 
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en la que A es un heterociclo anular de de cinco miembros o de seis miembros; X es un enlace, un alquileno o un radical vinilénico; R_{1} es H, un radical alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxilo, ciano, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o arilo; R_{2} es H, un radical alquilo, trihalogenometilo, hidroxilo, cicloalquilo, ciano, carboxilo, etc. cicloalquenilo, carboxilo, ciano, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o arilo; y R_{3} es un átomo de hidrógeno.
\newpage
El documento WO 96/32379 describe compuestos inhibidores de PDE de fórmula iii, en la que:
3
R_{1} es hidrógeno, halógeno, nitrógeno, carboxi, carboxi protegido, alquenilo inferior, o acilo; R_{2} es hidrógeno, halógeno, carboxi, alquenilo inferior, o acilo; R_{3} es alquenilo inferior, o alquenilo inferior, ambos opcionalmente sustituidos; y R_{4} es carboxi, carboxi protegido, o acilo.
El documento WO 9928297 describe indoles sustituidos de fórmula iv que tienen un efecto inhibidor de la trombina y un efecto antagonista del receptor de fibrinógeno:
4
en la que:
Ra es halógeno, carboxi, R_{3}R_{4}N-CO-, R_{3}R_{4}SO_{2}-, o R_{4}R_{5}N-; Rb y Rd son alquilo o R_{2}-A, en el que R_{2} es un fenilo opcionalmente sustituido y A es un alquileno o un alquileno sustituido; y Rc es un hidrógeno, o alquilo.
El documento EP 0655439 describe compuestos bicíclicos de anillos 5, 6 condensados de la fórmula general I, que son útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria.
5 
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
6
en la que:
\quad
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{8}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, fenilo o bencilo, en el que los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
\quad
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, o -NO_{2};
\quad
R_{4} es fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, o -CH_{2}-piridinilo, en el que los anillos de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
\quad
R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilo, arilo sustituido, alquil-arilo, o alquil-arilo sustituido; y
\quad
R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{3}-C_{6} ramificado, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, 4-hidroxibencilo, 3-indolilmetileno, 4-imidazolilmetileno, HSCH_{2}-, CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NC(=O)CH_{2}-, H_{2}NC(=O)CH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, H_{2}NC(=NH)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o, tomado junto con R_{8}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Compuestos preferidos de la invención son aquellos de fórmulas II y III:
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7 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{8} y R_{9} son como se definen anteriormente, o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos más preferidos de esta invención son aquellos de fórmula (IV) y (V):
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que:
\quad
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{8}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o bencilo, en el que los anillos de los grupos cicloalquilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferiblemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferiblemente -O-CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
\quad
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, o -NO_{2};
\quad
R_{5}, R_{6} y R_{7} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
\quad
R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilo, arilo sustituido, alquil-arilo, o alquil-arilo sustituido;
\quad
R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{3}-C_{6} ramificado, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, 4-hidroxibencilo, 3-indolilmetileno, 4-imidazolilmetileno, HSCH_{2}-, CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NC(=O)CH_{2}-, H_{2}NC(=O)CH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, H_{2}NC(=NH)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o, tomado junto con R_{8}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos específicos según la presente invención son:
\quad
ácido {[[1-(4-tercbutilbencil)-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetil]amino}acético;
\quad
ácido 2-[(2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-indol-3-il}-2-oxoacetil)amino]-acético; y
\quad
ácido 2-[(2-{1-bencil-5-{3-trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetil)(metil)-amino}acético, o formas de sal o de éster farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Esta invención comprende además un método para inhibir en un mamífero el activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I:
9
en la que:
\quad
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{8}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, fenilo o bencilo, en el que los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
\quad
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, o -NO_{2};
\quad
R_{4} es fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, o -CH_{2}-piridinilo, en el que los anillos de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
\quad
R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilo, arilo sustituido, alquil-arilo, o alquil-arilo sustituido; y
\quad
R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{3}-C_{6} ramificado, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, 4-hidroxibencilo, 3-indolilmetileno, 4-imidazolilmetileno, HSCH_{2}-, CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NC(=O)CH_{2}-, H_{2}NC(=O)CH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HOCCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, H_{2}NC(=NH)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o, tomado junto con R_{8}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las formas de sales preferidas de los compuestos aquí incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas útiles de sales de estos compuestos incluyen las formadas con bases inorgánicas y orgánicas, farmacéuticamente aceptables, conocidas en la técnica. Las formas de sales preparadas usando bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o alcalino-térreos terapéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina, mono-, di- y trialquilaminas, preferiblemente las que tienen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di- y trietanolamina. También son útiles las alquilendiaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilendiamina; bases cíclicas, saturadas o insaturadas, que contienen hasta 6 átomos de carbono, incluyendo pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, y sus derivados N-alquílicos y N-hidroxialquílicos, tales como N-metil-morfolina y N-(2-hidroxietil)-piperidina, o piridina. También se pueden formar sales cuaternarias, tales como formas de tetralquilo, tales como formas de tetrametilo, formas de alquil-alcanol, tales como formas de metil-trietanol o trimetil-monoetanol, y formas de sales de amonio cíclicas, tales como formas de sales de N-metilpiridinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, N,N-di-metil-morfolinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio o N,N-dimetilpiperidinio. Estas formas de sales se pueden preparar usando el compuesto o compuestos ácidos de Fórmula I y procedimientos conocidos en la técnica.
Las formas de ésteres de los compuestos de esta invención incluyen ésteres de alquilo de cadena lineal que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen 3 ó 6 átomos de carbono, incluyendo ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo. Otros ésteres útiles en esta invención incluyen los de fórmula -COOR_{10}, en los que R_{10} se selecciona de las fórmulas:
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10 
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en las que R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono; heteroarilo o alquilheteroarilo, en el que el anillo heteroarílico está unido mediante una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre las formas de ésteres preferidas de los compuestos de la presente memoria se incluyen, sin limitarse a, ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, ésteres de alquilo ramificado C_{3}-C_{6}, ésteres bencílicos, etc.
Como se usa en la presente memoria, el término alquilo incluye cadenas de carbono tanto lineales como ramificadas. Preferiblemente, el sustituyente perfluoroalquílico C_{1}-C_{3} es -CF3; el sustituyente -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3} es OCF_{3}; y el sustituyente -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3} es SCF_{3}.
Como se usa en la presente memoria, "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, y similares. Como se usa en la presente memoria, "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en al menos un anillo (si hay más de un anillo). Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo, tal como en el caso de grupos piridilo, pirrolilo o furilo, o múltiples anillos condensados, como en el caso de grupos indolilo, indolizinilo, benzofuranilo o benzotienilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
Excepto que estén limitados de otro modo por la definición de los grupos arilo o heteroarilo de la presente memoria, tales grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilamino de 1 a 6 átomos de carbono, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los sustituyentes en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, tioalcoxi y alcoxi mencionados anteriormente incluyen grupos halógeno, CN, OH y amino. Los sustituyentes preferidos de los grupos arilo de la presente memoria incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
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Los compuestos de la presente invención son inhibidores del inhibidor de serina-proteasa PAI-1, y son por lo tanto útiles para el tratamiento, la inhibición, la prevención o la profilaxis en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, de aquellos procesos que implican la producción y/o la acción del PAI-1. De este modo, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus no insulinodependiente y de la enfermedad cardiovascular causada por dicha afección, y en la prevención de sucesos trombóticos asociados con la arteriopatía coronaria y la enfermedad cerebrovascular. Estos compuestos también son útiles para inhibir los procesos patológicos que implican estados trombóticos y protrombóticos que incluyen, sin limitarse a, formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía (tales como artroplastia), y oclusión arterial periférica. Estos compuestos son también útiles para el tratamiento del ictus asociado con, o debido a, la fibrilación auricular.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en el tratamiento de enfermedades asociadas con la acumulación de la matriz extracelular, incluyendo, pero sin limitarse a, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, poliquistosis ovárica, restenosis, enfermedad renovascular y rechazo de trasplantes de órganos.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en el tratamiento de neoplasias malignas, y enfermedades asociadas con la neoangiogénesis (tales como la retinopatía diabética).
Los compuestos de la invención también se pueden usar conjuntamente o después de procesos o procedimientos que implican el mantenimiento de la permeabilidad de los vasos sangumeos, incluyendo la cirugía vascular, permeabilidad de injertos vasculares y de endoprótesis vasculares, implante y trasplante de órganos, tejidos y células.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, choque septicémico y la lesión vascular asociada con infecciones.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la sangre y productos sanguíneos usados en diálisis, conservación de sangre en fase líquida, especialmente agregación plaquetaria ex vivo. Los presentes compuestos también se pueden añadir al plasma humano durante los análisis bioquímicos de la sangre en instalaciones hospitalarias para determinar la capacidad fibrinolítica de la misma.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar junto con agentes protrombolíticos, fibrinolíticos y anticoagulantes.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento del cáncer, incluyendo, sin limitarse a, cáncer de mama y de ovario, y como agentes para la formación de imágenes para la identificación de cánceres metastásicos.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este método también se puede caracterizar como la inhibición del activador del plasminógeno por PAI-1 en un mamífero, particularmente un ser humano, que sufre o está afectado por la enfermedad de Alzheimer. Este método también se puede caracterizar como un método para aumentar o normalizar los niveles de la concentración de plasmina en un mamífero, particularmente los que sufren o están afectados por la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de la mielofibrosis con metaplasia mieloide, regulando la hiperplasia de las células del estroma y el aumento de las proteínas de la matriz extracelular.
Los compuestos de la invención también se pueden usar junto con la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) que contiene inhibidores de proteasas, para el tratamiento de enfermedades debidas a disfunción fibrinolítica e hipercoagulabilidad de pacientes infectados con el VIH-1 que reciben tal terapia.
Los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de nefropatía diabética y de diálisis renal asociada con nefropatía.
Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar cáncer, septicemia, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedades proliferativas tales como psoriasis, para mejorar la homeostasis de la coagulación, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad microvascular, hipertensión, demencia, osteoporosis, artritis, asma, insuficiencia cardíaca, arritmia, angina de pecho, y como agente para la hormonoterapia sustitutiva, para el tratar, prevenir o invertir la progresión de la aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, osteopenia; para reducir los marcadores inflamatorios, para reducir la proteína C reactiva, o para prevenir o tratar la inflamación vascular leve, ictus, demencia, cardiopatía coronaria, prevención primaria y secundaria del infarto de miocardio, angina de pecho estable e inestable, prevención primaria de sucesos coronarios, prevención secundaria de sucesos cardiovasculares, vasculopatía periférica, arteriopatía periférica, síndromes vasculares agudos, para reducir el riesgo de sufrir un procedimiento de revascularización del miocardio, microvasculopatías tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico, hipertensión, diabetes de tipo 1 y 2 y enfermedades relacionadas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, lesiones neoplásicas, lesiones preneoplásicas, neoplasias gastrointestinales malignas, liposarcomas y tumores epiteliales, enfermedades proliferativas tales como psoriasis, para mejorar la homeostasis de la coagulación, y/o mejorar la función endotelial, y para todas las formas de enfermedades cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención se pueden usar para aplicaciones tópicas en la curación de heridas para la prevención de la cicatrización.
Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que compreden una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención, o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo, ya sea solo o en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables (es decir, materiales farmacéuticamente aceptables sin efectos farmacológicos). Se entenderá que una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto aquí se refiere a una cantidad del compuesto en cuestión que inhibirá suficientemente el inhibidor de serina proteasa PAI-1 en el mamífero que lo necesite en un grado suficiente para proporcionar una mejora deseable de la afección en cuestión, o proporcionará una inhibición suficiente del inhibidor de serina proteasa PAI-1 para prevenir, inhibir o limitar el comienzo de la base fisiológica para la enfermedad o afección en cuestión.
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Procedimiento de la invención
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente según el método descrito en el siguiente esquema de reacción, o una modificación del mismo, que será reconocido por un experto en la técnica usando materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles y procedimientos sintéticos convencionales. También es posible emplear variantes de estas etapas del procedimiento, que son en sí mismas conocidas y se encuentran dentro de la pericia preparatoria del experto en química médica. En los siguientes esquemas de reacción R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan de los grupos definidos anteriormente.
Los bromo-indoles (II) estaban comercialmente disponibles o se prepararon siguiendo procedimientos conocidos en la bibliografía (por ejemplo, Ayer et al., Tetrahedron Letters, 48 (14) 2919-2924,1992; Rapoport et al., JOC, 51, 5106-5110, 1986).
En el Esquema I, los bromo-indoles (II) se hicieron reaccionar con haluros de alquilo o con haluros de aril-alquilo usando una base, tal como hidruro de sodio en DMF o THF, para proporcionar los bromo-indoles N-sustituidos (III). Los bromo-indoles N-sustituidos (III) se convirtieron en los ácidos borónicos (IV) correspondientes tratando III en THF con nBuLi, seguido de borato de triisopropilo, y paralizando subsiguientemente la reacción con ácido acuoso. Los ácidos borónicos (IV) se sometieron después a un acoplamiento cruzado catalizado por paladio con diversos haluros de arilo sustituidos, dando los aril-indoles (VI). Como alternativa, los bromo-indoles N-sustituidos (III) se sometieron a acoplamiento cruzado catalizado por paladio con diversos ácidos aril-borónicos sustituidos, para dar lugar a los aril-indoles (VI). Además, la reacción de los bromo-indoles (II) con diversos ácidos aril-borónicos sustituidos, en condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio, dio lugar a los aril-indoles (V). La alquilación de (V) con haluros de alquilo o haluros de aril-alquilo en condiciones básicas, como se ha descrito anteriormente, dio los aril-indoles N-sustituidos (VI). La reacción de VI con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno, seguido de la paralización de la reacción con ésteres de aminoácidos N-sustituidos dio el oxo-acetilaminoacetato (IX). Como alternativa, los cetoácidos (VIII) se convierten en el oxo-acetilaminoacetato (IX) mediante acoplamiento con ésteres de aminoácidos N-sustituidos en presencia de HOBT, una base tal como trietilamina, y una carbodiimida tal como DCC, en un disolvente tal como diclorometano. La hidrólisis básica del acetato (IX), seguido de la acidificación, dio los compuestos (I) deseados. Los cetoácidos (VIII) se preparan haciendo reaccionar VI con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno, seguido de la paralización de la reacción con agua. Como alternativa, la reacción de VI con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno, seguido de la paralización de la reacción con alcohol, dio los cetoésteres (VII). Los cetoésteres (VII) se pueden purificar mediante cristalización o cromatografía. La conversión de los cetoésteres (VII) en los cetoácidos correspondientes (VIII) se logró por saponificación del éster, seguido de la neutralización con un ácido, tal como ácido clorhídrico.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
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La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados del ácido indol-oxo-acetilaminoacético de fórmula (I), ya sean solos o en combinación con excipientes (es decir, materiales farmacéuticamente aceptables sin efectos farmacológicos). Tales composiciones para tratar afecciones que resultan de un trastorno fibrinolítico tal como trombosis de venas profundas y cardiopatía coronaria, fibrosis pulmonar, etc.
La dosis precisa a emplear depende de varios factores, que incluyen el hospedante, ya sea en medicina veterinaria o humana, la naturaleza y gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, y la sustancia activa particular empleada. Los compuestos se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular por vía entérica, preferentemente por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas. Los compuestos administrados pueden estar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, según sea apropiado, para su utilización como un fármaco, en particular para utilización en el tratamiento profiláctico o curativo de aterosclerosis y sus secuelas (angina de pecho, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, ictus, oclusión arterial periférica, y trastornos patológicos relacionados). Estas medidas ralentizarán el progreso del estado patológico, y ayudarán al organismo a invertir la dirección del proceso de forma natural.
Para preparar las composiciones farmacéuticas, se puede usar cualquier excipiente adecuado conocido en la técnica. En tal composición, el vehículo puede ser un sólido, un líquido, o una mezcla de un sólido y un líquido. Las composiciones sólidas incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como un saborizante, lubricante, solubilizante, dispersante, aglutinante o desintegrante de comprimidos. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo está mezclado, en proporciones adecuadas, con un vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, y se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los vehículos sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. También se pueden emplear materiales encapsulante con los compuestos de la presente invención, y el término "composición" incluye el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante en forma de formulación, con o sin otros vehículos. También se pueden usar obleas para el suministro del medicamento antiaterosclerótico de la presente invención.
Las composiciones líquidas estériles incluyen disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de la presente invención se pueden disolver o suspender en el vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril, o una mezcla de ambos. Preferiblemente, el vehículo líquido es aquel adecuado para la inyección parenteral. Si los compuestos son suficientemente solubles, se pueden disolver directamente en disolución salina normal, con o sin la utilización de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Si se desea, se pueden preparar dispersiones de los compuestos finamente divididos en almidón acuoso o en disolución de carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son disoluciones o suspensiones estériles, se pueden usar mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. En muchos casos se puede usar una forma de composición líquida en lugar del método de administración preferido de sólidos por vía oral.
Se prefiere preparar formas de dosis unitarias de los compuestos para los regímenes de administración estándar. De este modo, la composición se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas según lo indique el médico. Por ejemplo, las dosis unitarias se pueden preparar en forma de polvos envasados, viales o ampollas, y preferiblemente en forma de cápsula o comprimido. El compuesto activo presente en estas formas de dosis unitarias de la composición puede estar presente en una cantidad de alrededor de un gramo hasta alrededor de quince gramos o más, para la administración diaria única o múltiple, en función de las necesidades particulares del paciente. La dosis diaria del compuesto activo variará en función de la vía de administración, la talla, edad y sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad, y la respuesta a la terapia determinada por análisis de sangre y por la tasa de recuperación de los pacientes. Comenzando el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de alrededor de un gramo, se pueden usar los niveles sanguíneos del PAI-1 y el análisis del alivio de los síntomas del paciente para determinar si está indicada una dosis mayor. Sobre la base de los datos presentados a continuación, la dosis diaria prevista tanto para utilización en seres humanos como en veterinaria será de alrededor de 25 hasta alrededor de 200 miligramos/kilogramo al día, y más habitualmente de alrededor de 50 hasta alrededor de 100 miligramos/kilogramo al día.
Determinación primaria de la inhibición de PAI-1
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 se determinó mediante los siguientes procedimientos experimentales:
\quad
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO a una concentración final de 10 mM, después se diluyeron 100X en tampón fisiológico. El ensayo inhibidor se inició añadiendo el compuesto de ensayo (concentración final: 1-100 \muM, concentración máxima de DMSO: 0,2%) en un tampón de pH 6,6 que contenía 140 nM del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 humano recombinante (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se añadió una concentración de 70 nM del activador del plasminógeno tisular (tPA) humano recombinante, y la combinación del compuesto de ensayo, PAI-1 y tPA se incubó durante otros 30 minutos. Tras la segunda incubación, se añadió Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT), un sustrato cromógeno para tPA, y se midió la absorbancia a 405 nm a los 0 y 60 minutos. La inhibición relativa del PAI-1 es igual a la actividad residual del tPA en presencia del compuesto de ensayo y PAI-1. Los tratamientos testigo incluyeron la inhibición completa del tPA por PAI-1 a la relación molar empleada (2:1), y la ausencia de cualquier efecto del compuesto de ensayo en tPA solo.
Ensayo para determinar la CI_{50} de la inhibición del PAI-1
Este ensayo se basó en la interacción, no disociable por SDS, entre tPA y PAI-1 activo. Las placas de ensayo se recubrieron inicialmente con tPA humano (10 \mug/ml). Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM, y después se diluyeron con tampón fisiológico (pH 7,5) hasta una concentración final de 1-50 \muM. Los compuestos de ensayo se incubaron con PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La placa recubierta con tPA se lavó con una disolución de Tween 20 al 0,05% y BSA al 0,1%, y después la placa se bloqueó con una disolución de BSA al 3%. Después se añadió una alícuota de la disolución de compuesto de ensayo/PAI-1 a la placa recubierta con tPA, se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavó. El PAI-1 activo unido a la placa se evaluó añadiendo una alícuota de una dilución 1:1000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra el PAI-1 humano, e incubando la placa a temperatura ambiente durante 1 hora (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). La placa se lavó una vez más, y se añadió una disolución de conjugado de anticuerpos caprinos contra la IgG de ratón y fosfatasa alcalina a una dilución 1:50.000 en suero caprino. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavó, y se añadió una disolución de sustrato de fosfatasa alcalina. Las placas se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente, y el color generado se determinó a DO_{405 \ nm}. La cuantificación del PAI-1 activo unido a tPA a distintas concentraciones del compuesto de ensayo se usó para determinar la CI_{50}. Los resultados se analizaron usando una ecuación logarítmica de mejor ajuste. La sensibilidad del ensayo fue 5 ng/ml de PAI-1 humano, según se determina a partir de una curva patrón de 0-100 ng/ml.
Los compuestos de la presente invención inhibieron el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 como se resume en la Tabla I.
TABLA I
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Ejemplo 1 Ácido {[[1-(4-terc-butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il]oxo)acetil]amino}-acético
Etapa 1
5-Bromo-1-[4-(terc-butil)bencil]-1H-indol
Se añadió NaH (60%, 36,8 g, 921 mmoles) en porciones a una disolución agitada de 5-bromoindol (152,0 g, 768 mmoles) en DMF (1,4 l) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno durante un período de una hora. La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora, y a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió bromuro de 4-(terc-butil)bencilo (180,0 g, 768 mmoles) durante un período de una hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se paralizó con cloruro amónico acuoso (5%, 1,4 l). El sólido precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con agua (5 x 0,5 l), y después con éter de petróleo (0,3 l). El sólido se secó al aire, y después a vacío a 60ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (257 g, 97%), p.f. 108-109ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+})
mlz 342. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,73 (s, 1H), \delta 7,55 (s, 1H), \delta 7,44 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,96 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,63 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental para C_{19}H_{20}BrN:
Calculado: C, 66,67; H, 5,89; N, 4,09.
Encontrado: C, 66,78; H, 5,86; N, 4,02.
Etapa 2
1-[4-(terc-Butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1H-indol
La mezcla de 5-bromo-1-(4-terc-butilbencil)-1H-indol (67,5 g, 197,2 mmoles), ácido 3-metilbencenoborónico (27,6 g, 197,2 mmoles), carbonato de potasio (27,2 g, 493 mmoles), acetato de paladio (II) (0,338 g) y bromuro de tetrabutilamonio (63,5 g, 197,2 mmoles) en dioxano al 10% en agua (desgasificada, 1,72 l) se agitó a 70ºC. La reacción se monitorizó mediante TLC. Se añadió ácido 3-metilbencenoborónico (45,2 g, 394,4 mmoles) en cuatro porciones cada 10 horas, después de lo cual ya no se detectó 5-bromo-1-(4-terc-butilbencil)-1H-indol mediante TLC. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se decantó. El aceite similar a una goma oscuro se lavó con agua y se extrajo con éter de petróleo (4 x 2 l). Los extractos de éter de petróleo combinados se lavaron con agua y se filtraron. Este filtrado se concentró hasta un volumen de alrededor de 1,5 l, y se dejó cristalizar. El sólido se aisló mediante filtración, y se secó a vacío a 60ºC durante 10 horas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (50,8 g, 73%), p.f. 94-95ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 354. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,7 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 7,79 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 2,75 Hz), 5,38 (s, 2 H), 2,36 (s, 3H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental para C_{26}H_{27}N:
Calculado: C, 88,34; H, 7,70; N, 3,96.
Encontrado: C, 88,24; H, 7,64; N, 3,92.
Etapa 3
Ácido [1-[4-(terc-butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetil]amino}-acético
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,074 ml, 0,85 mmoles) a una disolución agitada de 1-[4-(terc-butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1H-indol (0,15 g, 0,424 mmoles) en THF (4,5 ml) a temperatura ambiente durante un período de 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadió lentamente una disolución de glicina (0,143 mg, 1,91 mmoles) en DMF (4,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se paralizó con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y con salmuera, y después se concentró para dar un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando diclorometano / metanol (9 : 1) como eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido pardo claro (0,138 g, 67%), p.f. 120-121ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) mlz 483. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,70 (b, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,95 (t, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,55 y 1,68 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,48 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,91 (d, 2H), 2,39 (s, 3H), y 1,22 ppm (s, 9H).
Análisis elemental para C_{30}H_{30}N_{2}O_{4}\cdot0,2 H_{2}O:
Calculado: C, 74,11; H, 6,30; N, 5,76.
Encontrado: C, 73,90; H, 6,00; N, 5,50.
Ejemplo 2 Ácido 2-[(2-{1-bencil-5[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetil)amino]-acético
Etapa 1
1-Bencil-5-bromo-1H-indol
Una disolución de 5-bromoindol (5,02 g, 25,6 mmoles) en DMF (50 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidruro de sodio (2,30 g de una dispersión al 60% en aceite, 57,5 mmoles). Tras agitar durante 40 minutos en nitrógeno a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se añadió bromuro de bencilo (6,7 ml, 56 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se vertió en agua en exceso, se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (aparato Biotage) usando hexano como eluyente. El secado a 60ºC durante 35 minutos produjo el compuesto del título como un sólido blanco (5,69 g, 78%), p.f. 93-95ºC. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 286; RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,7 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,15-7,30 (m, 6H), 6,45 (dd, 1H, J = 3,2 Hz y 0,6 Hz), y 5,45 ppm (s, 2H).
Análisis elemental para C_{15}H_{12}BrN:
Calc.: C, 62,96; H, 4,23; N, 4,89;
Encontrado: C, 63,36; H, 4,31; N, 4,73.
Etapa 2
1-Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
Una mezcla de 1-bencil-5-bromo-1H-indol (5,2 g, 18 mmoles), ácido 4-trifluorometoxifenil-borónico (4,7 g, 23 mmoles), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) con diclorometano (1:1) (0,88 g, 1,1 mmoles), carbonato de potasio (3,8 g, 27 mmoles) en dioxano (135 ml) y agua (13,5 ml) se calentó a 77ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (aparato Biotage), usando hexano como eluyente, para producir el compuesto del título como una cera/sólido amarillo claro (2,8 g, 42%), p.f. 62-63ºC. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,4 (d, 3H, J = 7,7 Hz), 7,2-7,35 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J = 3,9 Hz), y 5,45 ppm (s, 2H).
Etapa 3
2-[1-Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo
A una disolución de 1-bencil-5[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol (2,80 g, 7,62 mmoles) en THF seco (40 ml) en nitrógeno a 0ºC se añadió cloruro de oxalilo (2,0 ml, 23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una hora. Se enfrió en un baño de hielo, y se añadió etanol (4,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente, después se vertió en disolución de bicarbonato de sodio acuoso en exceso y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando 5-10% de acetato de etilo en hexano como eluyente. El secado durante 35 minutos a 60ºC produjo el compuesto del título como una goma amarilla (3,05 g, 86%): RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,3-7,4 (m, 5H), 5,85 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,5 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Etapa 4
Ácido 2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacético
Una mezcla de 2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxo-acetato de etilo (0,463 g, 0,991 mmoles), hidróxido de potasio (0,224 g, 3,99 mmoles) en THF (5 ml) y agua (5 ml) se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente, después se vertió en agua en exceso, se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se secó durante 15 horas a 80ºC para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,314 g, 78%), p.f. 169-171ºC. Una muestra se cristalizó en acetonitrilo para análisis. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 440; RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (br, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,7 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 8,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental para C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
Calc.: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19;
Encontrado: C, 65,59; H, 3,54; N, 3,17.
Etapa 5
2-[(2{1-Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetil)amino]acetato de terc-butilo
A una disolución enfriada en hielo de ácido 2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacético (1,47 g, 3,35 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) se añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,771 g, 5,03 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante unos pocos minutos en un baño de hielo. Se añadieron trietilamina (0,47 ml, 3,4 mmoles) e hidrocloruro del éster terc-butílico de la glicina (0,573 g, 3,42 mmoles). Después de agitar durante cinco minutos más en el baño de hielo, se añadió diciclohexilcarbodiimida (0,88 g, 4,27 mmoles). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 horas en nitrógeno. La mezcla se filtró. El material insoluble se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N. La fase orgánica se lavó con salmuera y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (aparato Biotage), usando 2,5-12,5% de acetato de etilo en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1,47 g, 80%), p.f. 167-168ºC. Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 551,7; RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,05 (5, 1H), 9,0 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,5 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,7 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 8,6 Hz y 1,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,3-7,35 (m, 5H), 5,65 ppm (s, 2H), 3,9 (d, 2H, J = 6,1 Hz), y 1,45 ppm (s, 9H).
Etapa 6
Ácido 2-[(2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetil)amino]-acético
A una disolución enfriada con hielo de 2-[(2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetil)amino]acetato de terc-butilo (1,33 g, 2,41 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) se añadieron 12 ml (160 mmoles) de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente, y después se concentró. El residuo se cristalizó dos veces en isopropanol. Se secó durante 15 horas a 95ºC para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,928 g, 77%), p.f. 211-2ºC (desc.). Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 495; RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,5-13,0 (br, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,95 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 8,5 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,7 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 8,6 Hz y 1,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), y 3,9 ppm (d, 2H, J = 6,1 Hz).
Análisis elemental para C_{26}H_{19}F_{3}N_{2}O_{5}:
Calc.: C, 62,90; H, 3,86; N, 5,64.
Encontrado: C, 62,93; H, 3,78; N, 5,38.
Ejemplo 3 Ácido 2-[(2-{1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indo-3-il}-2-oxoacetil)-(metil)-amino]acético
Etapa 1
2-[(2-{1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetil)(metil)amino]-acetato de terc-butilo
A una disolución enfriada con hielo de ácido 2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacético (Etapa 4 del Ejemplo 2) (4,59 g, 10,4 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,44 g, 15,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos mientras se enfriaba. Se añadieron trietilamina (1,5 ml, 11 mmoles) e hidrocloruro del éster terc-butílico de sarcosina (1,94 g, 10,7 mmoles). Tras agitar durante cinco minutos más en el baño de hielo, se añadió diciclohexilcarbodiimida (2,78 g, 13,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó entonces durante 3 horas en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se trató como se describe en la Etapa 5 del Ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida, usando 10-50% de acetato de etilo en hexano, produjo el compuesto del título como una espuma/goma de color melocotón claro (5,21 g, 88%); RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,35-8,4 (m, 2H), 7,7 -7,75 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 5,55 (d, 2H, J = 3,0 Hz), 4,1 (d, 2H, J = 12,3 Hz), 3,0 (d, 3H, J = 25,4 Hz), 1,4 (s, 6H), y 1,2 ppm (s, 3H).
Etapa 2
Ácido 2-[(2-{1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetil)-(metil)-amino]acético
A una disolución enfriada con hielo de 2-[(2-{1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetil)
(metil)amino]acetato de terc-butilo (5,17 g, 9,13 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml) se añadió ácido trifluoroacético (30 ml, 390 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se trató con éter dietílico, y la mezcla se concentró hasta el punto de precipitación. El sólido se purificó mediante HPLC, usando como fase móvil 70% de acetonitrilo/0,1% de ácido fórmico en agua. El acetonitrilo se evaporó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se evaporó hasta sequedad, y el residuo se secó durante 15 horas a 91ºC para dar el compuesto del título como un sólido rosado claro (2,81 g, 60%), p.f. 178-179ºC. Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 509; RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,8-13,2 (br, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 5,6 (d, 2H, J = 3,5 Hz), 4,15 (d, 2H, J = 21,0 Hz), y 3,0 ppm (dd, 3H, J = 22,0 Hz y 0,78 Hz).
Análisis elemental para C_{27}H_{21}F_{3}N_{2}O_{5} + 0,2 H_{2}O:
Calc.: C, 63,08; H, 4,20; N, 5,45.
Encontrado: C, 63,02; H, 4,13; N, 5,20.

Claims (10)

1. Compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, fenilo o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
\quad
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, o -NO_{2};
\quad
R_{4} es fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, o -CH_{2}-piridinilo, en el que los anillos de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
\quad
R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilo, arilo sustituido, alquil-arilo, o alquil-arilo sustituido; y
\quad
R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{3}-C_{6} ramificado, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, 4-hidroxibencilo, 3-indolilmetileno, 4-imidazolilmetileno, HSCH_{2}-, CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NC(=O)CH_{2}-, H_{2}NC(=O)CH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, H_{2}NC(=NH)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o, tomado junto con R_{8}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{8} y R_{9} son como se definen en la reivindicación 1, o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
3. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que:
\quad
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o bencilo, en el que los anillos de los grupos cicloalquilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferiblemente -O-CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
\quad
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3};
\quad
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, o -NO_{2};
\quad
R_{5}, R_{6} y R_{7} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
\quad
R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilo, arilo sustituido, alquil-arilo, o alquil-arilo sustituido;
\quad
R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{3}-C_{6} ramificado, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, 4-hidroxibencilo, 3-indolilmetileno, 4-imidazolilmetileno, HSCH_{2}-, CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NC(=O)CH_{2}-, H_{2}NC(=O)CH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-, H_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, H_{2}NC(=NH)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o, tomado junto con R_{8}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1} es bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2}, o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{9} es hidrógeno, o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:
\quad
Ácido {[[1-(4-terc-butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetil]amino]-acético,
\quad
Ácido 2-[(2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetil)-amino]acético,
\quad
Ácido 2-[(2-{1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetil)-(metil)amino]acético,
o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una forma de sal o de éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, disfunción fibrinolítica, arteriopatía periférica, ictus asociado con o que resulta de fibrilación auricular, trombosis de venas profundas, isquemia del miocardio, enfermedad cardiovascular provocada por diabetes mellitus no insulinodependiente, la formación de placas ateroscleróticas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, poliquistosis ovárica, enfermedad de Alzheimer, o cáncer en un mamífero.
10. Utilización de la reivindicación 9, en el que la trombosis o disfunción fibrinolítica está asociada con la formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia del miocardio, fibrilación auricular, trombosis de venas profundas, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía u oclusión arterial periférica.
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