ES2325504T3 - Agente repelente. - Google Patents
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Abstract
Uso de un piretroide o piretrina en combinación con un agonista de receptores de acetilcolina nicotinérgicos de artrópodos para la repelencia de artrópodos en animales de sangre caliente.
Description
Agente repelente.
La presente invención se refiere al uso de un
componente repelente de artrópodos de la clase de los
piretroides/piretrinas en combinación con un agonista de receptores
de acetilcolina nicotinérgicos de los artrópodos para la repelencia
eficiente y mantenida en el tiempo de artrópodos, en animales de
sangre caliente.
Se conoce el uso de formulaciones tópicas que
contienen permetrina,
3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato
de (3-fenoxifenil)metilo, (nºCAS
[52645-53-1] para la lucha contra
insectos parasitarios en animales (véanse, por ejemplo, los
documentos WO 95/17090, JP-07247203,
EP-A-567368,
EP-A-461962,
US-5236954 y US-5074252).
Son conocidos agonistas de los receptores de
acetilcolina nicotinérgicos de insectos, por ejemplo, de las
publicaciones para información de solicitud europeas números 464830,
428941, 425978, 386565, 383091, 375907, 364844, 315826, 259738,
254859, 235725, 212600, 192060, 163855, 154178, 136636, 303570,
302833, 306696, 189972, 455000, 135956, 471372, 302389;
publicaciones de información de solicitud alemanas números 3639877,
3712307; publicaciones de información de solicitud japonesas
números 03220176, 02207083, 63307857, 63287764, 03246283, 049371,
03279359, 03255072; documentos de patente de Estados Unidos números
5034524, 4948798, 4918086, 5039686, 5034404; solicitudes PCT
números WO 91/17659, 92/4965; solicitud francesa número 2611114;
solicitud brasileña número 8803621. Se conoce igualmente el uso de
formulaciones de vertido en cruz (spot-on) que
contienen agonistas o antagonistas de los receptores de
acetilcolina nicotinérgicos de insectos para la lucha contra
insectos parasitarios en animales (véanse, por ejemplo, los
documentos WO 98/27817, EP-A-682869
y EP 0976328).
En el estado de la técnica ya se describieron
también combinaciones de permetrina con agonistas o antagonistas de
los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos para la
lucha contra parásitos (véanse, por ejemplo, los documentos
CN-1245637, WO 00/54591, US-6080796,
EP-A-981955,
US-6033731, JP-07089803). La acción
repelente de artrópodos de los piretroides tipo I se describió en
primer lugar en el documento US-4178384 (Pyrethroid
insect repellent, Ensing, Kenneth J., 1979, documento US 4178384,
betr.: Repellent gegen Schaben), Matthewson y col. (1981, Screening
techniques for the evaluation of chemicals with activity as tick
repellents, Matthewson, Michael D.; Hughes, Graham; Macpherson, Ian
S.; Bernard, Colette P., Pesticide Science, 12(4),
455-62) y Shemanchuk (1981, Repellent action of
permethrin, cypermethrin, and resmethrin against black flies
(Similium species) attacking cattle, Shemanchuk, Joseph A.,
Pesticide Science, 12(4), 412-16) describen
la acción repelente de los piretroides tipo I y tipo II contra
garrapatas o bien contra moscas.
E.H. Zeck describe el efecto ahuyentador de una
mezcla de polvo de pyrethrum con polvo de nicotina sobre el chinche
verde de campo (Nezara viridula Linn.) (Agr. Gaz. N.S. Wales,
4-4, 594, 675-82, (1933).
La desventaja de las formulaciones de vertido en
cruz basadas, por ejemplo, en permetrina se encuentra en la baja
actividad contra pulgas, mosquitos y moscas.
Las formulaciones de vertido en cruz basadas en
agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina
nicotinérgicos (véase, por ejemplo, el documento WO 96/17520)
muestran por lo general muy buena actividad contra insectos. Sin
embargo, estas tienen la desventaja de que son prácticamente
inactivas contra garrapatas y no muestran acción repelente
alguna.
Por este motivo se requirió hasta la fecha para
una lucha exitosa contra garrapatas y pulgas así como para la
defensa frente a mosquitos y moscas un tratamiento múltiple de los
animales con distintas formulaciones. Por motivos ecológicos y
económicos es deseable sustituir estas formulaciones por aquellas
que sean compatibles con la piel así como toxicológicamente
aceptables y que además se caractericen a un pequeño volumen de
aplicación (por ejemplo, 0,1 ml/1,0 kg [peso corporal del animal
que se va a tratar]) por su buena actividad a largo plazo de al
menos tres a cuatro semanas, sobre todo contra garrapatas, pulgas,
mosquitos y moscas. Además una formulación de este tipo debería
presentar en todas las zonas climáticas una estabilidad al
almacenamiento suficiente, normalmente de al menos tres años, por
ejemplo, en los tubos para aplicación de vertido en cruz de vertido
en cruz habituales.
El documento WO 02/087338 describe la
preparación de una formulación efectiva compatible con la piel y el
medio ambiente, inofensiva para el usuario, contra insectos
parasitarios, en especial contra garrapatas y pulgas, para
aplicación dérmica, que contiene permetrina y agonistas o
antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de
insectos.
Se ha encontrado ahora de forma sorprendente que
agentes que contienen principios activos del grupo de
piretroides/piretrinas en combinación con principios activos que
actúan agonísticamente en el receptor nicotínico de artrópodos,
presentan muy buenas propiedades repelentes contra artrópodos, como,
por ejemplo, garrapatas, mosquitos y moscas, que superan en cuanto
a efecto repelente a las formulaciones que contienen sólo
piretroide/piretrina. Esto afecta a los tiempos de contacto
relativos de los ectoparásitos con el animal tratado. A este
respecto, como se demuestra a partir de estudios
in-vitro comparativos, este efecto no se ha
de atribuir a la formulación.
\newpage
Estas formulaciones de combinación del tipo
descrito detalladamente más adelante impiden de forma sorprendente
muy eficientemente el ataque agudo y por tanto la transmisión
potencial de agentes patógenos por parte de artrópodos,
especialmente garrapatas, mosquitos y moscas chupadoras.
La presente invención se refiere a
- 1.
- Uso de un piretroide o piretrina en combinación con un agonista nicotínico para la repelencia de artrópodos en animales de sangre caliente.
- 2.
- Uso según el punto 1, en el que el piretroide se selecciona del grupo:
- I.
- piretroides tipo I
- II.
- piretroides tipo II
- III.
- piretroides no ésteres
- IV
- piretrinas naturales.
- 3.
- Uso según el punto 1, en el que el agonista nicotínico se selecciona del grupo:
- V.
- neonicotinoides
- VI.
- nitiazina
- VII.
- espinosinas
- 4.
- Uso según el punto 1 para la repelencia de garrapatas, pulgas, mosquitos y/o moscas en animales de sangre caliente.
- 5.
- Procedimiento para la repelencia de artrópodos de animales de sangre caliente, en el que se aplica un piretroide o piretrina en combinación con un agonista nicotínico por vía tópica sobre el animal de sangre caliente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes de acuerdo con la invención son
preferiblemente líquidos y adecuados para la aplicación por vía
dérmica, especialmente como las denominadas formulaciones para
vertido en dorso (pour-on) o en cruz
(spot-on). Se puede pensar en otras formas de
aplicación (véase más adelante).
Estas contienen el piretroide o piretrina
normalmente en las siguientes cantidades:
- I.
- Piretroides tipo I como, por ejemplo, permetrina: de 15 a 75% en peso, preferiblemente de 33 a 55% en peso.
- II.
- Piretroides tipo II como, por ejemplo, cipermetrina: de 1 a 20% en peso, preferiblemente de 5 a 15% en peso.
- III.
- Piretroides no éster como, por ejemplo, etofenprox, silafluofeno: de 15 a 75% en peso, preferiblemente de 40 a 60% en peso.
- IV.
- Piretrinas naturales como, por ejemplo, piretrina I, jasmolina I, cinnerina I, piretrina II, jasmolina II, cinnerina II: de 25 a 75% en peso, preferiblemente de 30 a 50% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes que se pueden usar de acuerdo con la
invención contienen una sustancia activa de la clase de los
agonistas nicotínicos V - VII en las siguientes cantidades:
- V.
- neonicotinoides de 1 a 25% en peso, preferiblemente de 5 a 15% en peso. Por ejemplo, son de mencionar en esta invención: imidacloprid, tiacloprid, clotianidina, nitenpiram, dinotefurán, tiametoxam
- VI.
- Nitiazina de 20 a 40% en peso, preferiblemente de 25 a 35% en peso.
- VII.
- Espinosinas de 1 a 25% en peso, preferiblemente de 5 a 15% en peso.
Por ejemplo son de mencionar en esta invención:
espinosad, butil-espinosad.
\vskip1.000000\baselineskip
Además los agentes que se pueden usar de acuerdo
con la invención contienen por lo general disolventes y agentes
extensores habituales así como, dado el caso, coadyuvantes
habituales.
Los datos en porcentaje en peso se refieren al
peso total.
La clasificación de los piretroides/piretrinas
en piretroides tipo I, piretroides tipo II, piretroides no éster y
piretrinas naturales se aclara detalladamente en Encyclopedie
Reference of Parasitology segunda edición, Disease, Treatment,
Therapy (H. Mehlhorn ed.), 2001, páginas 91 a 96, al que se hace
referencia expresamente.
Son piretroides tipo I, por ejemplo, aletrina,
bioaletrina, permetrina, fenotrina, resmetrina, tetrametrina.
Son piretroides tipo II, por ejemplo,
alfa-cipermetrina, ciflutrina, cihalotrina,
cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina,
tau-fluvalinato.
Son piretroides no éster, por ejemplo,
etofenprox, silafluofeno.
Son piretrinas naturales, por ejemplo, piretrina
I, piretrina II, cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina
II.
Como agonistas de los receptores de acetilcolina
nicotinérgicos de insectos se mencionan preferiblemente los
neonicotinoides.
Por neonicotinoides se debe entender
especialmente compuestos de fórmula (I):
en la
que
- R
- representa hidrógeno, restos, dado el caso sustituidos, del grupo de acilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo;
- A
- representa un grupo monofuncional del grupo de hidrógeno, acilo, alquilo, arilo o representa un grupo bifuncional que está unido al resto Z;
- E
- representa un resto aceptor de electrones;
- X
- representa el resto -CH= o =N-, pudiendo estar el resto -CH= unido en lugar de a un átomo de H al resto Z;
- Z
- representa un grupo monofuncional del grupo de alquilo, -O-R, -S-R,
- \quad
- en los que
- R
- representa restos iguales o distintos y presenta el significado dado anteriormente,
- \quad
- o Z representa un grupo bifuncional, que está unido al resto A o al resto X.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los compuestos de
fórmula (I), en la que los restos presentan el siguiente
significado:
- R
- representa hidrógeno así como restos dado el caso sustituidos del grupo de acilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo.
\newpage
- \quad
- Como restos acilo son de mencionar formilo, (alquil C_{1-8})-carbonilo, (aril C_{6-10})-carbonilo, (alquil C_{1-8})-sulfonilo, (aril C_{6-10})-sulfonilo, (alquil C_{1-8})-(aril C_{6-10})-fosforilo, que por su parte pueden estar sustituidos.
- \quad
- Como alquilo son de mencionar alquilo C_{1}-_{10}, especialmente alquilo C_{1}-_{4}, en particular metilo, etilo, i-propilo, sec- o t-butilo, que por su parte pueden estar sustituidos.
- \quad
- Arilo es especialmente arilo C_{6-10}, como ejemplos son de mencionar fenilo, naftilo, especialmente fenilo.
- \quad
- Aralquilo es especialmente (aril C_{6-10})-(alquilo C_{1-4}), como ejemplos son de mencionar fenilmetilo, fenetilo.
- \quad
- Como heteroarilo son de mencionar heteroarilo con hasta 10 átomos de anillo y N, O, S, especialmente N, como heteroátomos. En particular son de mencionar tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, benzotiazolilo.
- \quad
- Heteroarilalquilo es especialmente heteroaril-(alquilo C_{1-4}), en el que heteroarilo se define como anteriormente. Como ejemplos son de mencionar heteroarilmetilo, heteroariletilo con hasta 6 átomos de anillo y N, O, S, especialmente N, como heteroátomos.
- \quad
- Heterociclilo es especialmente un heterociclo no saturado pero no aromático o saturado con hasta 6 átomos de anillo, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, por ejemplo, tetrahidrofurilo.
- \quad
- Heterociclilalquilo es especialmente heterociclil-alquilo C_{1-2}, por ejemplo: tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidrofuraniletilo.
- \quad
- Como sustituyentes son de indicar por ejemplo y preferiblemente:
- \quad
- alquilo con preferiblemente 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono, como metilo, etilo, n- e i-propilo, y n-, i- y t-butilo; alcoxi con preferiblemente 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, n- e i-propiloxi y n-, i- y t-butiloxi; alquiltio con preferiblemente 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono, como metilito, etiltio, n- e i-propiltio y n-, i- y t-butiltio; halogenoalquilo con preferiblemente 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono y preferiblemente 1 a 5, especialmente 1 a 3 átomos de halógeno, donde los átomos de halógeno son iguales o distintos y como átomos de halógeno se encuentran preferiblemente flúor, cloro o bromo, especialmente flúor, como trifluorometilo; hidroxi; halógeno, preferiblemente flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente flúor, cloro y bromo; ciano; nitro; amino; monoalquil- y dialquilamino preferiblemente con 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono por cada grupo alquilo, como metilamino, metil-etil-amino, n- e i-propilamino y metil-n-butilamino; carboxilo; carbalcoxi con preferiblemente 2 a 4, especialmente 2 ó 3 átomos de carbono, como carbometoxi y carboetoxi; sulfo (-SO_{3}H); alquilsulfonilo con preferiblemente con 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono como metilsulfonilo y etilsulfonilo; arilsulfonilo preferiblemente con 6 ó 10 átomos de carbono en el arilo, como fenilsulfonilo así como heteroarilamino y heteroarilalquilamino como cloropiridilamino y cloropiridilmetilamino.
- A
- representa con especial preferencia hidrógeno así como restos dado el caso sustituidos del grupo de acilo, alquilo, arilo, que presentan preferiblemente los significados dados en R. A representa además un grupo bifuncional. Es de mencionar alquileno dado el caso sustituido con 1 a 4, especialmente 1 a 2 átomos de carbono, en el que como sustituyentes son de mencionar los sustituyentes mencionados anteriormente y pudiendo estar los grupos alquileno interrumpidos con heteroátomos del grupo de N, O, S.
A y Z pueden, junto con los átomos
a los cuales están unidos, formar un anillo heterocíclico saturado o
insaturado. El anillo heterocíclico puede contener adicionalmente 1
ó 2 heteroátomos y/o heterogrupos iguales o distintos. Como
heteroátomos están preferiblemente oxígeno, azufre o nitrógeno y
como heterogrupos N-alquilo, en el que el alquilo
del grupo N-alquilo contiene preferiblemente de 1 a
4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono. Como alquilo son de
mencionar metilo, etilo, n- e i-propilo y n-, i- y
t-butilo. El anillo heterocíclico contiene de 5 a
7, preferiblemente 5 ó 6 miembros de
anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos para el anillo heterocíclico son
de mencionar pirrolidina, piperidina, piperazina, hexametilenimina,
hexahidro-1,3,5-triazina, morfolina
y oxadiazina que, dado el caso, pueden estar sustituidos
preferiblemente con metilo.
- E
- representa un resto aceptor de electrones, siendo de mencionar especialmente NO_{2}, CN, halogenoalquilcarbonilo, como halogeno-alquil C_{1-4}-carbonilo con 1 a 9 átomos de halógeno, especialmente COCF_{3}, así como alquil C_{1-4}-sulfonilo y halogeno-alquil C_{1-4}-sulfonilo con 1 a 9 heteroátomos, especialmente SO_{2}CF_{3}.
- X
- representa -CH= o -N=
- Z
- representa restos alquilo dado el caso sustituidos, -OR, -SR, -NRR, en los que R y los sustituyentes presentan preferiblemente el significado dado anteriormente.
\newpage
- Z
- puede formar, aparte del anillo anteriormente mencionado, junto con el átomo al cual está unido y el resto
- \quad
- en el lugar de X un anillo heterocíclico saturado o insaturado. El anillo heterocíclico puede contener además 1 ó 2 heteroátomos y/o heterogrupos iguales o distintos. Como heteroátomos se encuentran preferiblemente oxígeno, azufre o nitrógeno y como heterogrupos N-alquilo, conteniendo el grupo alquilo o N-alquilo preferiblemente de 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono. Como alquilo son de mencionar metilo, etilo, n- e i-propilo y n-, i- y t-butilo. El anillo heterocíclico contiene de 5 a 7, preferiblemente 5 ó 6 miembros de anillo.
- \quad
- Como ejemplos para el anillo heterocíclico son de mencionar pirrolidina, piperidina, piperazina, hexametilenimina, morfolina y N-metilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos que se pueden usar de acuerdo
con la invención muy especialmente preferidos son de mencionar
compuestos de fórmulas generales (II), (III) y (IV):
en las
que
- n
- representa 1 ó 2,
- m
- representa 0, 1 ó 2,
- Sust.
- representa uno de los sustituyentes anteriormente indicados, especialmente halógeno, muy especialmente cloro,
A, Z, X y E presentan los
significados indicados
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular son de mencionar los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En particular son de mencionar los siguientes
compuestos especialmente preferidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además de los agonistas nicotínicos del grupo de
los neonicotinoides se pueden usar de acuerdo con la invención
también otros agonistas nicotínicos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Por ejemplo, son de mencionar en esta invención
compuestos del grupo de las espinosinas, especialmente la
espinosina A y D.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como se describe por Boeck y col.
en el documento EP 375316 A1 y por Deamicis y col. en el documento
WO 97/00265 A1, haciéndose referencia expresa a los documentos
mencionados.
Igualmente como espinosinas se entiende en esta
invención derivados sintéticos y semi-sintéticos de
espinosinas naturales o derivados que se consiguen de cepas
modificadas genéticamente, por ejemplo, de especies de
saccharopolyspora, como se describe en los documentos WO 02/77004 y
WO 02/77005, haciéndose referencia expresa a los documentos
mencionados.
Por ejemplo, son de mencionar compuestos de
fórmulas I y II en las que R^{3} es un glicósido (R^{3} =
R^{1}), R^{4} es H, OH o alcoxi (normalmente con 1 a 8,
preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono); R^{5} es H, metilo,
R^{6} y R^{7} son H o se combinan para dar enlace doble o un
grupo epoxi, R^{8} en la fórmula I es
trans-1-butenilo,
1,3-butadienilo, butilo,
3-hidroxi-butenilo, propilo,
1-propenilo,
1,2-epoxi-1-butilo,
3-oxo-1-butenilo,
CH_{3}CH(OCH_{3})CH=CH-,
CH_{3}CH=CHCH(CH_{2}CO_{2}CH_{3})-, o
CH_{3}CH=CHCH[CH_{2}CON(CH_{3})_{2}]-;
R^{9} es H o glicósido (R^{9} = R^{2}),
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos efectivos como agonistas en el
receptor nicotínico, que se pueden combinar igualmente de forma
exitosa con compuestos del grupo I, son por ejemplo la nicotina o
nitiazina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto repelente de la combinación usada de
acuerdo con la invención de principios activos del grupo de los
agonistas nicotínicos en combinación con principios activos del
grupo de los piretroides/piretrinas es sorprendentemente mejor que
lo que cabe esperar de las actividades de los componentes
individuales. Mediante el uso de estos agentes se pueden reducir
por tanto las cantidades consumidas de principio activo así como
aumentar la actividad a largo plazo. Por lo tanto su uso conlleva
ventajas económicas y ecológicas.
Las combinaciones usadas de acuerdo con la
invención son adecuadas de forma sobresaliente para el uso en la
defensa contra parásitos y para la prevención de la transmisión de
agentes patógenos, que son transmitidos por tales parásitos. Los
parásitos se pueden contrarrestar directamente en animales.
\vskip1.000000\baselineskip
Como parásitos son de mencionar:
Del orden de los anoplura, por ejemplo,
haematopinus spp., linognathus spp., solenopotes spp., pediculus
spp., pthirus spp.;
del orden de los mallophaga, por ejemplo,
trimenopon spp., menopon spp., eomenacanthus spp., menacantus spp.,
trichodectes spp., felicola spp., damalinea spp., bovicola spp;
\newpage
del orden de los diptera, por ejemplo, aedes
spp., culex spp., simulium spp., phlebotomus spp., lutzomyia spp.,
chrysops spp., tabanus spp., musca spp., hidrotaea spp., muscina
spp., haematobosca spp., haematobia spp., stomoxys spp., fannia
spp., glossina spp., lucilia spp., calliphora spp., auchmeromyia
spp., cordylobia spp., cochliomyia spp., chrysomyia spp.,
sarcophaga spp., wohlfartia spp., gasterophilus spp., oesteromyia
spp., oedemagena spp., hypoderma spp., oestrus spp., rhinoestrus
spp., melophagus spp., hippobosca spp.
Del orden de los siphonaptera, por ejemplo,
ctenocephalides spp., echidnophaga spp., ceratophyllus spp., pulex
spp..
Del orden de los metastigmata, por ejemplo,
hyalomma spp., rhipicephalus spp., boophilus spp., amblyomma spp.,
haemaphysalis spp., dermacentor spp., ixodes spp., argas spp.,
ornithodorus spp., otobius spp.;
del orden de los mesostigmata, por ejemplo,
dermanyssus spp., ornithonyssus spp., pneumonyssus spp..
Del orden de los prostigmata, por ejemplo,
cheyletiella spp., psorergates spp., myobia spp., demodex spp.,
neotrombicula spp.;
del orden de los astigmata, por ejemplo, acarus
spp., myocoptes spp., psoroptes spp., chorioptes spp., otodectes
spp., sarcoptes spp., notoedres spp., knemidocoptes spp.,
neoknemidocoptes spp., cytodites spp., laminosioptes spp..
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la invención los agentes para la
repelencia de artrópodos, preferiblemente de garrapatas, pulgas,
mosquitos y moscas se usan en animales de sangre caliente.
Los animales son, por ejemplo, animales de cría
o producción: animales mamíferos como bovinos, caballos, ovejas,
cerdos, cabras, camellos, búfalos arni, burros, conejos, gamos,
renos; animales para pieles como, por ejemplo, visones,
chinchillas, mapaches; aves como, por ejemplo, gallinas, gansos,
pavos, patos y avestruces.
Además son animales de laboratorio y de
investigación como, por ejemplo, ratones, ratas, cobayas, hámsteres
dorados, perros y gatos.
Es especialmente preferido el uso en animales de
compañía como, por ejemplo, en perros y gatos.
Debido a que los animales tratados diseminan por
lo general una cantidad determinada de los agentes usados en el
entorno, por ejemplo, mediante frotamiento o con los detritus, la
actividad de los agentes de acuerdo con la invención no tiene lugar
dado el caso sólo directamente en el animal sino también en un grado
correspondiente en su entorno.
Por supuesto los agentes usados de acuerdo con
la invención pueden contener además de los principios activos
mencionados anteriormente también principios activos adicionales
adecuados.
Como ejemplos son de mencionar principios
activos y sinergistas que inhiben el crecimiento, por ejemplo,
piriproxifeno
{2-[1-metil-2-(4-fenoxifenoxi)-etoxi]-piridina
nºCAS: 95737-68-1}, metopreno
[11-metoxi-3,7,11-trimetil-2,4-dodecadienoato
de (E,E)-1-metiletilo, número CAS:
40596-69-8] y triflumurón
{2-cloro-N-[[[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]carbonil]benzamida,
número CAS: 64628-44-0}.
También se puede plantear el uso de otras
sustancias de acción repelente, como la DEET (dietiltoluamida),
Bayre-
pel® (nombre CAS: ácido 1-piperidincarboxílico, ésteres 2-(2-hidroxietílico), 1-metilpropílico), 2-(octiltio)-etanol o éster etílico del ácido 3-(N-acetil-N-butilamino)propiónico.
pel® (nombre CAS: ácido 1-piperidincarboxílico, ésteres 2-(2-hidroxietílico), 1-metilpropílico), 2-(octiltio)-etanol o éster etílico del ácido 3-(N-acetil-N-butilamino)propiónico.
El uso en animales se realiza directamente o en
forma de preparaciones adecuadas por regla general por vía
dérmica.
Debido a que el mecanismo de repelencia de los
piretroides/piretrinas requiere una posibilidad de contacto con la
principio activo, es recomendable distribuir los principios activos
sobre toda la superficie que se va a proteger, por ejemplo sobre
todas las partes corporales de los animales tratados. A este
respecto para la acción repelente es más bien desventajosa una
penetración en la piel de los principios activos, ya que los
principios activos que penetran en la piel ya no se encuentran
disponibles para la acción repelente.
El uso por vía dérmica se efectúa, por ejemplo,
en forma de pulverización (nebulización) o por vertido
(pour-on y spot-on).
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Son preparaciones adecuadas:
Soluciones o concentrados para la administración
tras dilución para uso sobre la piel o en cavidades corporales,
formulaciones para vertido, geles;
emulsiones y suspensiones, preparaciones
semisólidas;
formulaciones en las que la principio activo se
procesa en una base para pomada o en una base para emulsión aceite
en agua o agua en aceite;
preparaciones sólidas como polvos, premezclas o
concentrados, granulados, pellas, aerosoles y cuerpos de moldeo que
contienen principio activo.
Como disolventes son de mencionar: disolventes
fisiológicamente aceptables como agua, alcoholes como el etanol,
butanol, alcohol bencílico, glicerina, propilenglicol,
polietilenglicoles,
N-metil-pirrolidona,
2-pirrolidona así como mezclas de los mismos.
Los principios activos se pueden disolver, dado
el caso, también en aceites vegetales o sintéticos fisiológicamente
aceptables.
Como solubilizadores son de mencionar:
disolventes que favorecen la disolución del principio activo en el
disolvente principal o impiden su precipitación. Son ejemplos la
polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), aceite de
ricino polioxietilado, éster de sorbitán polioxietilado.
Son agentes conservantes: alcohol bencílico,
triclorobutanol, ésteres del ácido
p-hidroxibenzoico, n-butanol.
Las soluciones se pueden usar directamente. Se
usan concentrados tras dilución previa hasta la concentración de
uso.
Las soluciones se pueden instilar, extender,
frotar, proyectar o pulverizar sobre la piel.
Puede ser ventajoso incorporar en la preparación
agentes espesantes. Son agentes espesantes: agentes espesantes
inorgánicos como la bentonita, ácido silícico coloidal,
monoestearato de aluminio, agentes espesantes orgánicos como los
derivados de celulosa, poli(alcoholes vinílicos) y sus
copolímeros, acrilatos y metacrilatos.
Los geles se aplican o se extienden sobre la
piel o se introducen en cavidades corporales. Los geles se preparan
adicionando a soluciones que se han preparado como se describe en
las soluciones para inyección, suficiente agente espesante para que
se genere una masa clara con consistencia del tipo de pomada. Como
agentes espesantes se usan los agentes espesantes que ya se
indicaron anteriormente.
Las formulaciones para vertido se vierten o
proyectan sobre zonas limitadas de la piel, en las que el principio
activo penetra la piel y actúa sistémicamente.
Las formulaciones para vertido se preparan
disolviendo, suspendiendo o emulsionando el principio activo en
disolventes o mezclas de disolventes compatibles con la piel
adecuadas. Dado el caso, se incorporan otros coadyuvantes como
colorantes, sustancias que favorecen la resorción, antioxidantes,
agentes fotoprotectores, adhesivos.
Como disolventes son de mencionar: agua,
alcanoles, glicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles,
glicerina, alcoholes aromáticos como el alcohol bencílico,
feniletanol, fenoxietanol, ésteres como el éster acético, acetato
de butilo, benzoato de bencilo, éteres como los
alquilenglicolalquiléteres como el dipropilenglicolmonometiléter,
dietilenglicolmonobutiléter, cetonas como la acetona,
metiletilcetona, carbonatos cíclicos como el carbonato de
propileno, carbonato de etileno, hidrocarburos aromáticos y/o
alifáticos, aceites vegetales o sintéticos, DMF, dimetilacetamida,
n-alquilpirrolidonas como la
n-metilpirrolidona, n-butil- o
n-octilpirrolidona,
N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona,
2,2-dimetil-4-oxi-metilen-1,3-dioxolano
y glicerinformal.
Son colorantes todos los colorantes permitidos
para uso en animales, que pueden estar disueltos o suspendidos.
Son sustancias que favorecen la resorción, por
ejemplo, el DMSO, aceites de extensión como el miristato de
isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona o
sus copolimerizados con poliéteres, ésteres de ácidos grasos,
triglicéridos, alcoholes grasos.
Son antioxidantes sulfitos o metabisulfitos como
el metabisulfito de potasio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno,
butilhidroxianisol, tocoferol.
Son agentes fotoprotectores, por ejemplo, el
ácido novantisólico.
Son adhesivos, por ejemplo, los derivados de
celulosa, derivados de almidón, poliacrilatos, polímeros naturales
como alginatos, gelatina.
Las emulsiones son bien de tipo agua en aceite o
de tipo aceite en agua.
Estas se preparan disolviendo el principio
activo bien en la fase hidrófoba o en la fase hidrófila y esta se
homogeniza con el disolvente de la otra fase con ayuda de
emulsionantes adecuados y dado el caso otros coadyuvantes como
colorantes, sustancias que favorecen la resorción, agentes
conservantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores, sustancias
que aumentan la viscosidad.
Como fase hidrófoba (aceites) son de mencionar:
aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales
naturales como el aceite de sésamo, aceite de almendras, aceite de
ricino, triglicéridos sintéticos como el biglicérido de ácido
caprílico/cáprico, mezcla de triglicéridos con ácidos grasos
vegetales de longitud de cadena C_{8-22} u otros
ácidos grasos naturales especialmente seleccionados, mezclas de
glicéridos parciales de ácidos grasos saturados o insaturados que
eventualmente también contienen grupos hidroxilo, mono- y
diglicéridos de ácidos grasos C_{8}/C_{10}.
Ésteres de ácidos grasos como estearato de
etilo, adipato de di-n-butirilo,
éster hexílico del ácido láurico, pelargonato de dipropilenglicol,
ésteres de un ácido graso ramificado de longitud de cadena media con
alcoholes grasos saturados de longitud de cadena
C_{16-18}, miristato de isopropilo, palmitato de
isopropilo, ésteres del ácido caprílico/cáprico de alcoholes grasos
saturados de longitud de cadena C_{12-18},
estearato de isopropilo, éster oleílico del ácido oleico, éster
decílico del ácido oleico, oleato de etilo, éster etílico del ácido
láctico, ésteres de ácido graso de tipo ceroso como grasa de
glándula uropigial de pato sintética, ftalato de dibutilo, éster
isopropílico del ácido adípico, mezclas de estos ésteres mencionados
entre otros.
Alcoholes grasos como el alcohol isotridecílico,
2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico, alcohol
oleílico.
Ácidos grasos como, por ejemplo, ácido oleico y
sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Como fase hidrófila son de mencionar:
agua, alcoholes como, por ejemplo,
propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas.
Como emulsionantes son de mencionar:
tensioactivos no ionógenos, por ejemplo, aceite de ricino
polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado,
monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerina,
poli(estearato de oxietilo),
alquilfenolpoliglicoléteres;
tensioactivos anfolíticos como
N-lauril-\beta-iminodipropionato
de di-sodio o lecitina;
tensioactivos anionactivos como laurilsulfato de
sodio, étersulfatos de alcohol graso, sal de monoetanolamina de
éster de ácido mono/dialquilpoliglicoléterortofosfórico;
tensioactivos cationactivos como el cloruro de
cetiltrimetilamonio.
Como otros coadyuvantes son de mencionar:
sustancias que aumentan la viscosidad y que estabilizan la emulsión
como carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otros derivados de
celulosa y almidón, poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma
arábiga, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico),
copolímeros de metilviniléter y anhídrido del ácido maleico,
polietilenglicoles, ceras, ácido silícico coloidal o mezclas de las
sustancias indicadas.
Las suspensiones se preparan suspendiendo el
principio activo en un líquido vehículo, dado el caso, con adición
de otros coadyuvantes como humectantes, colorantes, sustancias que
favorecen la resorción, sustancias conservantes, antioxidantes,
agentes fotoprotectores.
Como líquidos vehículo son de mencionar todos
los disolventes y mezclas de disolventes homogéneos.
Como humectantes (agentes de dispersión) son de
mencionar los tensioactivos anteriormente indicados.
Como coadyuvantes adicionales son de mencionar
los indicados anteriormente.
Las preparaciones semisólidas se diferencian de
las suspensiones y emulsiones anteriormente descritas sólo por su
mayor viscosidad.
Para la preparación de preparaciones sólidas se
mezcla el principio activo con vehículos adecuados, dado el caso,
con adición de coadyuvantes y se lleva a la forma deseada.
Como vehículos son de mencionar todas las
sustancias inertes sólidas compatibles fisiológicamente. Como tales
sirven sustancias inorgánicas y orgánicas. Son sustancias
inorgánicas, por ejemplo, sal común, carbonatos como el carbonato
de calcio, hidrogenocarbonatos, óxidos de aluminio, óxido de
titanio, ácidos silícicos, alúminas, dióxido de silicio precipitado
o coloidal, fosfatos.
Son sustancias orgánicas, por ejemplo, azúcares,
celulosa, alimentos y piensos como leche en polvo, harina animal,
harina y salvado de cereales, almidones.
Son coadyuvantes sustancias conservantes,
antioxidantes, colorantes que ya se han indicado anteriormente.
Otros coadyuvantes adecuados son agentes
lubricantes y deslizantes como, por ejemplo, estearato de magnesio,
ácido esteárico, talco, bentonita, sustancias que favorecen la
disgregación como almidón o polivinilpirrolidona reticulada
transversalmente, aglutinantes como, por ejemplo, almidón, gelatina
o polivinilpirrolidona lineal así como aglutinantes en seco como la
celulosa microcristalina.
Los principios activos pueden estar presentes en
las preparaciones también en mezcla con sinergistas o con otros
principios activos que actúen contra los endoparásitos
patógenos.
Son especialmente adecuadas, en especial para
agentes que contienen permetrina, las formulaciones que se describen
en el documento WO 02/087338.
Estas contienen:
N-metilpirrolidona en una proporción de 27,5 a 62,5%
en peso, preferiblemente de 35 a 50% en peso, con especial
preferencia de 40 a 45% en peso.
Los antioxidantes se encuentran en una
proporción de 0 a 0,5% en peso, preferiblemente de 0,05 a 0,25% en
peso, con especial preferencia de 0,05 a 0,15% en peso. Se
consideran todos los antioxidantes habituales, son preferidos los
antioxidantes fenólicos como, por ejemplo, butilhidroxitolueno,
butilhidroxianisol, tocoferol.
Los ácidos orgánicos se encuentran en una
proporción de 0 a 0,5% en peso, preferiblemente de 0,05 a 0,25% en
peso, con especial preferencia de 0,05 a 0,15% en peso. Para el uso
son adecuados todos los ácidos orgánicos farmacéuticamente
aceptables, en especial ácidos carboxílicos como, por ejemplo, el
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico y
ácido málico. Se prefieren especialmente los ácidos orgánicos ácido
cítrico y ácido málico. Es muy especialmente preferido el ácido
cítrico. Su cantidad se puede variar ampliamente especialmente en
el intervalo de 0,05 a 0,25. Se encuentran las cantidades con
especial preferencia en el intervalo de 0,075 a 0,15%.
Las cantidades de co-disolventes
se encuentran en una proporción de 2,5 a 10% en peso,
preferiblemente de 2,5 a 7,5% en peso, con especial preferencia de
3,5 a 6,0% en peso.
Como co-disolventes se
consideran disolventes orgánicos con un punto de ebullición >
80ºC y un punto de inflamación > 75ºC. Los
co-disolventes presentan preferiblemente un efecto
de extensión. A este respecto se hace referencia a alcoholes
alifáticos así como aromáticos de alto punto de ebullición,
poliéteres alifáticos, ésteres alifáticos y/o aromáticos,
carbonatos cíclicos y/o acíclicos.
Se usan preferiblemente
co-disolventes éteres o poliéteres acíclicos o
cíclicos alifáticos así como ésteres de ácidos grasos especialmente
triglicéridos.
Son de mencionar a modo de ejemplo éteres o
poliéteres, por ejemplo, del grupo de dietilenglicolmonoetiléter,
dipropilenglicolmonometiléter, alcohol tetrahidrofurfurílico y
etoxilato de tetrahidrofurfurilo, siendo estos dos últimos
mencionados especialmente preferidos; ésteres de ácidos grasos así
como triglicéridos, por ejemplo, miristato de isopropilo, Miglyol
810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840 y Miglyol
8810 (para la definición de los Miglyoles véase, por ejemplo, H.P.
Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrezende
Gebiete de H.P. Fiedler, páginas 1008 a 1009, tomo 2, editorial
Edito Cantor, Aulendorf (1996)).
Los agentes modificados con los
co-disolventes mencionados se caracterizan por su
muy buena compatibilidad con la piel y los ojos, extraordinaria
actividad biológica así como por su adecuado comportamiento de
estabilidad en frío en los tubos de aplicación monodosis
habituales.
Además de los constituyentes anteriormente
indicados los agentes de acuerdo con la invención pueden contener
otros coadyuvantes farmacéuticamente aceptables habituales. Como
tales son de mencionar, por ejemplo: agentes extensores y
tensioactivos.
Son agentes extensores, por ejemplo, aceites de
extensión como el éster
di-2-etilhexílico del ácido adípico,
miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites
de silicona cíclicos o acíclicos, como la dimeticona y además sus
co- y terpolimerizados con óxido de etileno, óxido de propileno y
formalina, ésteres de ácidos grasos, triglicéridos, alcoholes
grasos.
Como tensioactivos son de mencionar:
tensioactivos no ionógenos, por ejemplo, aceite de ricino
polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado,
monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerina,
poli(estearato de oxietilo),
alquilfenolpoliglicoléteres;
tensioactivos anfolíticos como
N-lauril-\beta-iminodipropionato
de di-sodio o lecitina;
tensioactivos anionactivos como laurilsulfato de
sodio, étersulfatos de alcohol graso, sal de monoetanolamina de
éster de ácido mono/dialquilpoliglicoleterortofosfórico;
tensioactivos cationactivos como el cloruro de
cetiltrimetilamonio.
Los agentes usados de acuerdo con la invención
se pueden preparar según procedimientos habituales, por ejemplo,
mezclando los principios activos con agitación con los demás
constituyentes y preparando una solución. Esta, dado el caso, se
puede filtrar. Para el envasado son adecuados, por ejemplo, tubos de
plástico.
Los volúmenes de aplicación preferidos para las
formulaciones descritas en el documento WO 02/087338 se encuentran
en 0,075 a 0,25 ml/1,0 kg [peso corporal del animal que se va a
tratar], preferiblemente de 0,1 a 0,15 ml/1,0 kg [peso corporal del
animal que se va a tratar].
Son adecuados de forma sobresaliente para el
envase y puesta a la venta, recipientes de almacenamiento crítico
como, por ejemplo, "tubos de plástico de polipropileno de
monodosis" de espesor de pared de 300 a 500 \mum y de volumen
de envasado de 1,0 a 4,0 ml.
Los agentes son además extraordinariamente
compatibles con la piel, muestran una toxicidad baja y son
compatibles con el medio ambiente debido a su degradación
biológica.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
- 10 g de imidacloprid (1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-N-nitro-2-imidazolidinimina) de la compañía Bayer AG
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
- 10 g de imidacloprid
- 40,8 g de N-metilpirrolidona
- 4,0 g de agua
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Un solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
- 10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\newpage
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
- 10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
- 10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Un solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
- 20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
- 34,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
- 10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
- 39,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de alcohol tetrahidrofurfurílico
\newpage
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
- 10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
- 39,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
- 10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
- 39,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
- 20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
- 29,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 10 g de \alpha-cipermetrina
- 10 g de imidacloprid
- 79,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 10 g de \alpha-cipermetrina
- 10 g de imidacloprid
- 79,8 g de N-metilpirrolidona
- 4,0 g de agua
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 10 g de \alpha-cipermetrina
- 10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
- 79,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 10 g de \alpha-cipermetrina
- 10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
- 79,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 10 g de \alpha-cipermetrina
- 10 g de espinosad (8,5 g espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
- 79,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\newpage
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 10 g de \alpha-cipermetrina
- 20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
- 69,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 10 g de \alpha-cipermetrina
- 10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
- 74,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de alcohol tetrahidrofurfurílico
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 10 g de \alpha-cipermetrina
- 10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
- 74,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 10 g de \alpha-cipermetrina
- 10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
- 74,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 10 g de \alpha-cipermetrina
- 20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
- 64,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de etofenprox
- 10 g de imidacloprid
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de etofenprox
- 10 g de imidacloprid
- 40,8 g de N-metilpirrolidona
- 4,0 g de agua
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de etofenprox
- 10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\newpage
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de etofenprox
- 10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de etofenprox
- 10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de etofenprox
- 10 g de nitiazina de la compañía Shell AG
- 34,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de etofenprox
- 10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
- 39,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de alcohol tetrahidrofurfurílico
\newpage
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de etofenprox
- 10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
- 39,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de etofenprox
- 10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
- 39,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de etofenprox
- 20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
- 29,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de extracto de piretrum
- 10 g de imidacloprid
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de extracto de piretrum
- 10 g de imidacloprid
- 40,8 g de N-metilpirrolidona
- 4,0 g de agua
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de extracto de piretrum
- 10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de extracto de piretrum
- 10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de extracto de piretrum
- 10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
- 44,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\newpage
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de extracto de piretrum
- 20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
- 34,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de extracto de piretrum
- 10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
- 39,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de alcohol tetrahidrofurfurílico
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de extracto de piretrum
- 10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
- 39,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de extracto de piretrum
- 10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
- 39,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución homogénea de vertido en cruz
compuesta por
- 45 g de extracto de piretrum
- 20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
- 29,8 g de N-metilpirrolidona
- 0,1 g de ácido cítrico
- 0,1 g de BHT
- 5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción breve: garrapatas se aproximan
individualmente por una varilla de vidrio dispuesta horizontalmente
a un tambor vertical que rota lentamente calentado. Las garrapatas
son atraídas por el calor del tambor y pasan a un lugar de fijación
sobre el tambor en rotación. Si sobre este lugar de fijación se
aplica un repelente, la acción repelente se puede medir bien i) con
un número decreciente de las garrapatas que acuden al tambor, o ii)
mediante un número reducido de garrapatas que pasan al lugar de
fijación o iii) mediante un número creciente de garrapatas que se
dejan caer prematuramente del lugar de fijación. Como comparación
sirve un tambor con un control no tratado. Se pueden medir tanto
las repelencias por contacto como también a distancia.
Cada ensayo se lleva a cabo con 30 garrapatas.
Todas las garrapatas se prueban individualmente unas tras otras en
el mismo equipo. En cada grupo de ensayo se lleva a cabo un ensayo
de control con disolvente puro sin repelente, para analizar la
actividad de fondo de las garrapatas. Como actividad límite para la
realización de un ensayo se valora el paso de al menos el 70% de
las garrapatas al tambor. Para cada producto de ensayo se usa un
tambor de ensayo propio. Después de cada grupo de ensayo se limpian
todos los instrumentos cuidadosamente.
Para el ensayo de garrapatas ixodes ricinus y
rhipicephalus sanguineus se fijaron las siguientes condiciones.
Se usó un tambor patrón y superficie de fijación
(Dautel y col. (1999)). La superficie de fijación se encontraba 1 a
3 mm por encima de la superficie del tambor. La distancia entre la
varilla de vidrio de 2 mm de diámetro y la superficie de fijación
alcanzó entre 1 y 1,5 mm como máximo.
El tiempo de rotación del tambor alcanzó entre
3,9 y 4,1 s/revolución que corresponde a 7,66 a 8,05 cm/s
relativamente para la garrapata. La temperatura de superficie en la
superficie de fijación alcanzó entre 34,6 y 35,5ºC. La temperatura
ambiente y la humedad ambiental se encontraban entre 19,1 y 22,3ºC y
43,4 y 78,1% de humedad relativa.
Las R. sanguineus adultas tienen una
velocidad en carrera superior a las ninfas de I. ricinus. Por
tanto la superficie de fijación sobre el tambor se debe aumentar de
modo que se pueda garantizar un tiempo de contacto de al menos 10
segundos también para ejemplos que corran velozmente. En este
ejemplo sirve por tanto todo el tambor como lugar de fijación.
Debido a la baja fijación de las pulgas sobre papel de filtro se
revistió el tambor con paño de moletón. La distancia entre el
moletón y la varilla de vidrio (de 4 mm de diámetro) alcanzó 1 a 3
mm con lo que las garrapatas podían en todo momento pasar de la
varilla de vidrio al tambor.
El tiempo de rotación del tambor alcanzó entre
5,6 y 6,0 s/revolución que corresponde a 5,23 a 5,61 cm/s
relativamente para la garrapata. La temperatura de la superficie en
la superficie de fijación alcanzó entre 35 y 36ºC. La temperatura
ambiente y la humedad ambiental se encontraban entre 19,4 y 23,5ºC y
59,1 y 79,5% de humedad relativa.
Se usó acetona como disolvente para las
diluciones en todos los experimentos. La aplicación se realizó de 1
a 2 horas antes del comienzo del experimento para dar tiempo
suficiente a la evaporación del disolvente.
Los principios activos se aplicaron sobre el
papel de filtro con una pipeta desechable. Se consiguió una
distribución uniforme sobre la mayor parte de la superficie del
paño de moletón con ayuda de un equipo de pulverización bajo
presión de nitrógeno. El volumen aplicado exacto se determinó aquí
mediante retropesada.
Se usaron en el ensayo sólo aquellas garrapatas
que treparon de forma activa en un tubillo de vidrio hasta el borde
superior y las que pasaron fácilmente a un pincel de pelo de tejón
(0 ó 1) que se usó para la transferencia de las garrapatas. Estas
garrapatas se situaron con la cabeza hacia el tambor sobre la
varilla de vidrio a una distancia de 1,5 cm (I. ricinus) ó
2,5 a 4 cm (R. sanguineus) de la punta de la varilla de
vidrio. El tiempo de experimento comenzó tan pronto como una
garrapata hubiese sobrepasado la marca de 1 cm (I. ricinus)
o de 2 cm (R. sanguineus) sobre la varilla de vidrio. No se
evaluaron las garrapatas que se cayeron del pincel o que se dejaron
caer antes de la marca de la varilla de vidrio.
Se establecieron los siguientes periodos de
tiempo mediante cronómetro:
- -
- Tiempo de superación de la marca hasta alcanzar el extremo de la varilla de vidrio.
- -
- Tiempo para alcanzar la punta de la varilla de vidrio hasta la incorporación al tambor.
- -
- Tiempo que las garrapatas permanecen sobre el filtro o sobre el paño de moletón hasta que se dejan caer o abandonan la superficie tratada.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada uno de estos periodos de tiempo se
habían previsto 120 segundos como máximo. Después de 2 minutos se
retiraron las garrapatas y se evaluó el intervalo de tiempo como 120
segundos.
Se calculó una acción repelente completa
respecto al control computando todas las garrapatas que no fueron
en dirección al tambor, que no pasaron al tambor y que se dejaron
caer de la superficie de fijación. Todas estas garrapatas se
evaluaron como repelidas. La acción repelente se calculó como
sigue:
R = 100 - pt/pc
*
100,
en la que R es la acción repelente,
pt el porcentaje de las garrapatas no repelidas y pc el porcentaje
de las garrapatas de control no
repelidas.
La formulación del ejemplo 1 muestra de forma
sorprendente una acción repelente claramente más fuerte que el
patrón (Exspot® contiene permetrina como principio activo único).
Las garrapatas que pasan al tambor caen en el ejemplo 1
significativamente más rápidamente que con el patrón. La acción
repelente del patrón se refuerza en el presente ejemplo como
promedio en un factor de 4.
Un signo más de la acción repelente mejorada es
la incorporación retardada desde la varilla de vidrio al tambor.
También aquí las garrapatas muestran en el ejemplo 1 frente al
patrón como promedio un intervalo de tiempo prolongado en un factor
de 3. El patrón se encuentra a este respecto en el intervalo de un
control.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Frente al respectivo control la formulación de
acuerdo con la invención del ejemplo 1 muestra una acción repelente
de un 100% en el intervalo de dosis pertinente para una formulación
distribuida por vía tópica de forma uniforme tras vertido en cruz
(spot-on). De forma sorprendente el producto
comercial conocido no puede repeler todas las garrapatas bajo las
mismas condiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
También en el caso de ixodes, una garrapata que
no es bien repelida por Exspot®, el ejemplo de acuerdo con la
invención muestra de forma sorprendente una acción repelente
claramente mejor. Especialmente a dosificaciones bajas, como las
que se esperan al comienzo de un tratamiento en las superficies
corporales más alejadas del lugar de aplicación de la formulación
de vertido en cruz (spot-on) así como al final de la
duración de actividad sobre todo el animal, el ejemplo de acuerdo
con la invención muestra repelencia al mismo nivel que en las
dosificaciones elevadas, mientras que la curva de la acción
repelente en el estado de la técnica ya se habría reducido en 6
veces.
Así pues las formulaciones de acuerdo con la
invención muestran a las mismas cantidades aplicadas en los
parámetros importantes de probabilidad de transferencia sobre la
superficie, duración de permanencia sobre la superficie así como en
cuanto a actividad a dosificaciones menores una acción repelente
claramente mejorada contra las garrapatas frente al estado de la
técnica.
Descripción breve: tras la exposición se
transfirieron las garrapatas individualmente a recipientes Eppendorf
con tapa perforada y se conservaron a 90% de humedad relativa y a
20ºC. Después de 24 horas y tras 7 días se estudiaron las
garrapatas con un binocular. Las garrapatas, que se podían mover de
forma coordinada, se clasificaron como vivas. Las garrapatas que no
hacían movimiento alguno con las patas o pinzas de la boca o eran
incapaces de correr, se clasificaron como moribundas. Las garrapatas
que permanecían inmóviles tras estímulo con CO2 o impulso de luz
fuerte, se clasificaron como muertas.
Los estudios deberían mostrar si había una
relación entre el tiempo de exposición (= tiempo de permanencia
sobre la superficie del tambor tratada durante un bioensayo OM) y la
mortalidad a distintas concentraciones de distintas formulaciones
en comparación con el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tanto las garrapatas ixodes como también las
rhipicephalus mueren en un porcentaje elevado una vez que hubieron
entrado en contacto con la superficie del tambor. A este respecto el
tiempo de contacto promedio necesario para esta mortalidad elevada
era en las formulaciones de acuerdo con la invención incluso
inferior que el del estado de la técnica.
Por tanto las formulaciones de acuerdo con la
invención protegen adicionalmente, matando las garrapatas repelidas
también después de tiempos de contacto cortos claramente inferiores
a 1 minuto y por tanto ya no pueden ser afectados otros huéspedes
por las garrapatas repelidas.
Claims (5)
1. Uso de un piretroide o piretrina en
combinación con un agonista de receptores de acetilcolina
nicotinérgicos de artrópodos para la repelencia de artrópodos en
animales de sangre caliente.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
piretroide se selecciona del grupo:
- I.
- piretroides tipo I
- II.
- piretroides tipo II
- III.
- piretroides no éster
- IV.
- piretrinas naturales.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el
agonista nicotínico se selecciona del grupo:
- V.
- neonicotinoides
- VI.
- nitiazina
- VII.
- espinosinas.
4. Uso según la reivindicación 1 para la
repelencia de garrapatas, pulgas, mosquitos y/o moscas en animales
de sangre caliente.
5. Procedimiento para la repelencia de
artrópodos de animales de sangre caliente, en el que se aplica un
piretroide o piretrina en combinación con un agonista nicotínico
por vía tópica sobre el animal de sangre caliente.
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