ES2325552T3 - Tratamiento de combinacion para la esclerosis multiple. - Google Patents
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Abstract
Una combinación de agentes activos para el tratamiento de esclerosis múltiple, comprendiendo dicha combinación de agentes activos: (a) 2-cloro-2''-desoxiadenosina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y (b) un anticuerpo anti-alfa-4 integrina que bloquea la adhesión de monocitos y leucocitos a células endoteliales.
Description
Tratamiento de combinación para la esclerosis
múltiple.
Esta invención se refiere a un método para
tratar la esclerosis múltiple (EM) por administración a un paciente
con necesidad del mismo de una combinación de agentes caracterizados
por un primer agente que tiene la actividad farmacológica de
reducir el número de monocitos y un segundo agente que bloquea la
adhesión de monocitos y leucocitos a células endoteliales.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad
neurológica autoinmune progresiva que afecta de 250.000 a 300.000
personas sólo en Estados Unidos. Es el resultado de la
desmielinización en el cerebro y la médula espinal. Es la
enfermedad inflamatoria de desmielinización crónica del sistema
nervioso central (SNC) más ampliamente conocida en seres humanos.
La aparición de la enfermedad típicamente ocurre entre las edades de
veinte a cuarenta años, con el doble de mujeres afectadas con
respecto a los hombres. La aparición de EM está definida por la
incidencia de los primeros síntomas neurológicos de la disfunción
del SNC. Los síntomas que se dan como resultado de esta
desmielinización incluyen debilidad, discapacidad visual,
descoordinación, parathesis (cosquilleo anormal), inflamación del
SNC, atrofia cerebral y discapacidad cognitiva. También se pueden
ver discapacidad sexual y disfunción del esfínter. El curso de la
enfermedad es impredecible, pero a veces progresa a través de un
ciclo de exacerbación de síntomas seguido de remisión. Las
remisiones varían en longitud y pueden durar varios años pero no
son frecuentemente permanentes. Los avances en el análisis de fluido
cerebroespinal (FCE) y la formación de imágenes por resonancia
magnética (MRI) han simplificado el proceso de diagnóstico y han
facilitado el diagnóstico temprano (Noseworthy et al., NEJM,
2000, 343(13):938-952).
EM se puede categorizar por cuatro cursos de la
enfermedad: EM de recaída-remisión (RR), EM
progresiva secundaria (PS), EM progresiva primaria (PP) y EM de
recaída progresiva (RP). Más del 80% de los pacientes inicialmente
presentarán un curso RR con la exacerbación clínica de síntomas
neurológicos, seguido de una recuperación que puede, o no, ser
completa (Lublin y Reingold, Neurology, 1996,
46:907-911). Durante EMRR, se da como resultado la
acumulación de discapacidad a partir de la recuperación incompleta
de las recaídas. Aproximadamente la mitad de los pacientes con EMRR
cambian a EMPS dentro de aproximadamente diez años tras la aparición
de la enfermedad. Durante la fase PS, se da como resultado el
empeoramiento de la discapacidad por acumulación de síntomas
residuales tras la exacerbación, pero también por la progresión
insidiosa entre exacerbaciones (Lublin y Reingold, más arriba). El
diez por ciento de los pacientes de EM presentan con un curso PP de
la enfermedad, que se caracteriza por la progresión insidiosa de
los síntomas a partir de la aparición de la enfermedad. Menos del
5% de los pacientes tienen EMRP y comparten el mismo pronóstico
pobre que los pacientes de EMPP.
Se ha sugerido que deben estar implicados
distintos mecanismos patogénicos en distintos subgrupos de pacientes
y tienen implicaciones de amplio intervalo para la clasificación y
tratamiento de la enfermedad. (Lassmann et al., 2001, Trend
Mol. Med., 7, 115-121; Licchinetti et al.,
2001, Curr. Opin. Neurol., 14, 259-269). Mientras
que la etiología de la EM todavía no se conoce, numerosos estudios
han implicado a monocitos y macrófagos activados, en presencia de
células T activadas, en la progresión y/o exacerbación de la EM.
(Fredrickson et al., 1987, Acta. Neurol. Scand.,
75:352-355; Huber et al., 1984, J. Exp. Med.,
160:310-316). A nivel microscópico, se encontraron
monocitos, células microgliales (macrófagos del SNC), y células T
activadas dentro de las regiones de desmielinización de las células
nerviosas durante las exacerbaciones de la EM (Cecil, Libro de
texto de Medicina (1979), Beeson et al. (eds.), W.B. Saunders
Co., Philadelphia, PA.). Los linfocitos y macrófagos activados han
estado implicados en la patogénesis de lesiones inflamatorias agudas
del cerebro y roturas de la barrera hematoencefálica (BHE)
asociadas a la EM (Coles et al. 1999, Ann. Neurol.
46(3): 296-304).
A la luz de la asociación de la progresión de la
enfermedad con la presencia de células inflamatorias, las
medicaciones actuales para la EM que son tratamientos que modifican
la enfermedad, es decir, que modifican el curso de la EM, trabajan
modulando o suprimiendo el sistema inmune. Hay cuatro agentes
inmunomoduladores aprobados por la FDA para la EMRR: tres
interferones beta (Betaseron^{TM}, Berlex; Avonex^{TM}, Biogen;
Rebif®, Serono) y acetato de Glatímero (Copaxone^{TM}, Amgen).
También hay un fármaco inmunosupresor aprobado por la FDA para el
empeoramiento de la EM, Mitoxantrone (Novantrone^{TM}, Amgen).
Sin embargo, no está claro cómo los fármacos previenen actualmente
la progresión de la enfermedad o si sus beneficios pueden estar
sostenidos a lo largo del tiempo. También, algunos pacientes no
pueden tolerar los efectos secundarios, tales como síntomas de tipo
gripe y, en algunos casos, pérdida de pelo, anormalidades en las
células de la sangre, y depresión (Fillippini et al.
Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic
review. Lancet, 361:545-552, 2003).
Varios agentes adicionales están el ensayos
clínicos para tratar la EM. Entre ellos, se ha sugerido un análogo
clorado de purina
2-cloro-2'-desoxiadenosina
(2-CdA) para ser útil en el tratamiento de la EM (EP
626853B1 y US 5.506.214). Su modo de acción puede deberse a
su actividad farmacológica hacia monocitos y macrófagos activados.
Se han descrito varios estudios clínicos donde 2-CdA
es administrado de forma intravenosa y subcutánea a pacientes con
EM. También se han descrito dosis eficaces de una formulación oral
para tratar la EM (US 5,506.214).
Se condujeron dos estudios placebo, doble ciego
en Fase II respectivamente usando 2-CdA en el
tratamiento de formas progresivas de EM (Selby et al., 1998,
Can. J. Neurol. Sci., 25: 295-299) y RRS (Romine
et al., 1999, Proc. Assoc. Amer. Phys., 111(1):
35-44). En el primer ensayo clínico la dosis fue de
0,1 mg/kg durante 7 días por inyección intravenosa continua durante
cuatro meses. En el segundo ensayo clínico, la dosis de
2-CdA fue de 0,07 mg/kg durante 5 días por
inyección subcutánea. Se condujo un estudio placebo controlado en
Fase II en pacientes con EMPP y EMPS. En este estudio, los
pacientes recibieron 2-CdA por inyección subcutánea
a una dosis de 0,07 mg/kg durante dos meses o durante seis
meses.
Los estudios clínicos de más arriba demostraron
la eficacia del tratamiento de 2-CdA en pacientes
con EM en términos de valores de la Escala del Estado de
Discapacidad Extendida (EEDE), la Escala de Clasificación de
Scripps Neurológico (ECSN) y la formación de MRI (Beutler et
al., 1996, PNAS USA, 93:1716-1720; Romine et
al., 1999, más arriba). El estudio en Fase II mostró medidas de
lesiones en cerebro por MRI significativamente reducidas con
2-CdA (Rice et al., 2000, más arriba). Con
las dosis más altas se observaron algunos efectos adversos tales
como aumento en la incidencia de infecciones relacionadas con
función inmune comprometida o mielosupresión (Selby et al.,
1998, más arriba; Beuler et al. 1994, Acta hematol., 91:
10-15). Hubo un estrecho margen de seguridad entre
la dosis eficaz y la incidencia de efectos adversos, así, se excluyó
la ruta oral del tratamiento con 2-CdA para EM
(Beutler et al., 1996, Sem. In Hematol., 33 1(S1):
45-52).
Un agente adicional en ensayos clínicos para el
tratamiento de la EM es un anticuerpo monoclonal humanizado
específico para la cadena 4 alfa de la superfamilia de integrinas.
La alfa-4-beta-1
integrina (VLA-4) está expresada sobre la
superficie extracelular de linfocitos y monocitos activados, que han
estado implicados en la patogénesis de las lesiones inflamatorias
agudas de cerebro y en la rotura de la barrera hematoencefálica
(BHE) asociada con EM (Coles et al., más arriba). Se han
ensayado agentes contra la 4-alfa integrina para su
potencial anti-inflamatorio en modelos animales
in vitro e in vivo (Yednock et al., 1992,
Nature, 356: 63-66; US 5,840,229; US 6,001,809).
Los experimentos in vitro demostraron que los anticuerpos de
anti-alfa-4-integrina
bloquean la unión de linfocitos al endotelio cerebral (Tubridy et
al., 1999, Neurology, 53(3), 466-472).
Experimentos en un modelo animal de EM, encefalomielitis autoinmune
experimental (EAE), demostraron que la administración de
anticuerpos
anti-alfa-4-integrina
previene la inflamación del cerebro y la parálisis posterior en los
animales. Colectivamente, estos experimentos identifican agentes
anti-alfa-4 como agentes
potencialmente terapéutos útiles para tratar la EM ya que previenen
el transporte de células inflamatorias a través de la BHE.
Un ensayo en Fase III mostró que una sola dosis
mensual de 300 mg de anticuerpo
anti-alfa-4 redujo
significativamente las lesiones de EM. Los efectos adversos vistos
en este estudio incluyeron una reacción del tipo hipersensibilidad
que estaba relacionada con inmunoglobulinas y probablemente debida
al hecho de que el agente es un anticuerpo. Aunque no está
descrito, un asunto significativo con agentes terapéuticos proteicos
tales como un tratamiento con anticuerpos es la provocación de una
respuesta inmunitaria y el desarrollo posterior de anticuerpos
neutralizantes del tratamiento que hacen difícil la administración
crónica.
Los tratamientos actuales para el manejo de la
EM incluyendo el anticuerpo anti-alfa4 integrina
Antegren^{TM}, están descritos en Leary et al (2000) Int.
J. Clin. Prac, 54 (3) 161-169.
Aunque ha habido algunos avances recientes en el
tratamiento de la EM, se necesitan hacer mejoras adicionales para
facilitar el desarrollo de agentes terapéuticos con eficacia
mejorada y para reducir los efectos secundarios. Por consiguiente,
existe la necesidad en el estado de la técnica de tratamientos
mejorados para la EM. Esta invención cumple estas necesidades y
además proporciona otras ventajas relacionadas.
Esta invención está dirigida hacia el uso de una
nueva combinación de agentes para tratar la esclerosis múltiple. Un
aspecto de la invención está propuesto en la reivindicación 1.
Un primer agente y un segundo agente, donde
dicho primer agente tiene la propiedad farmacológica de recudir el
numero de linfocitos, y donde dicho segundo agente bloquea la
adhesión de monocitos y leucocitos a las células endoteliales puede
ser administrados a un paciente con necesidad de los mismos, donde
dicho primer agente es 2-CdA y dicho segundo agente
es un anticuerpo anti-alfa-4
integrina.
La dosis eficaz de cada uno o ambos agentes
necesarios para proporcionar el máximo beneficio terapéutico en el
tratamiento de la esclerosis múltiple puede ser reducida.
Las composiciones farmacéuticas usadas para
tratar la esclerosis múltiple pueden comprender un primer agente y
un segundo agente, donde dicho primer agente es
2-CdA y donde dicho segundo agente es un anticuerpo
anti-alfa-2 integrina que cloquean
la adhesión de monocitos y leucocitos a las células
endoteliales.
Esta invención está relacionada con un método
para tratar EM que comprende administrar a un paciente en necesidad
del mismo 2-CdA y un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina. Aunque
2-CdA y anticuerpos
anti-alfa-4 integrina han sido
usados cada uno individualmente para el tratamiento de EM, los
agentes no han sido usados en combinación para el tratamiento de
EM. La combinación de 2-CdA y un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina es más eficaz
en el tratamiento de EM que cada agente administrado solo. Además,
el tratamiento de combinación permite una reducción en la dosis de
uno o ambos agentes requeridos para producir un efecto terapéutico
beneficioso o una reducción en la longitud del tratamiento
requerido para producir un efecto terapéuticamente beneficioso.
Reducir la dosis de uno o ambos de los agentes puede reducir los
efectos adversos asociados con la administración de los agentes
individuales, tales como una reacción de hipersensibilidad asociada
a inmunoglobulinas y/o una respuesta inmunitaria al anticuerpo
anti-alfa-4 integrina.
Sin unirse a la teoría, la combinación de
agentes proporciona un efecto sinérgico. Un efecto sinérgico de los
agentes puede deberse a diferentes mecanismos de acción para cada
uno de los agentes individuales. 2-CdA tiene el
efecto farmacológico de reducir el número de linfocitos, mientras
que el anticuerpo anti-alfa-4
integrina bloquea la adhesión de monocitos y leucocitos a las
células endoteliales. Un método para tratar esclerosis múltiple
puede comprender administrar a un paciente con necesidad del mismo
un primer agente y un segundo agente, donde dicho primer agente es
2-cloro-2'-desoxiadenosina
o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y donde dicho
segundo agente es un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina que bloquea la
adhesión de monocitos y leucocitos a células endoteliales.
Un método que trata esclerosis múltiple puede
comprender administrar a un paciente en con necesidad del mismo un
primer agente y un segundo agente, donde dicho primer agente es
2-cloro-2'-desoxiadenosina
o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y donde dicho
segundo agente es un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina que bloquea la
adhesión de monocitos y leucocitos a células endoteliales.
Un kit puede comprender los agentes de la
reivindicación 1 o 2 e instrucciones para usar dichos agentes para
tratar esclerosis múltiple.
Una composición que comprende un primer agente
que es 2-CdA o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma, y un segundo agente que es un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina que bloquea la
adhesión de monocitos y leucocitos a células endoteliales pueden
ser usados para tratar esclerosis múltiple.
Según otro aspecto, se proporciona una
combinación de agentes activos para el tratamiento de esclerosis
múltiple, dicha combinación de agentes activos comprende:
(a)
2-cloro-2'-desoxiadenosina
o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
(b) un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina que bloquea la
adhesión de monocitos y leucocitos a células endoteliales.
El anticuerpo
anti-alfa-4 integrina puede ser un
anticuerpo monoclonal.
El anticuerpo
anti-alfa-4 integrina puede ser un
anticuerpo quimérico.
El anticuerpo
anti-alfa-4 integrina puede ser un
anticuerpo humano.
El anticuerpo
anti-alfa-4 integrina puede ser un
anticuerpo humanizado.
El anticuerpo
anti-alfa-4 integrina puede ser un
anticuerpo de una sola cadena.
El anticuerpo
anti-alfa-4 integrina puede ser un
fragmento Fab del anticuerpo.
Dicha combinación puede comprender una dosis
subóptima del agente (a) y una dosis eficaz del agente (b).
La combinación puede comprender una dosis eficaz
del agente (a) y una dosis subóptima del agente (b).
La combinación puede comprender una dosis
subóptima del agente (a) y del agente (b).
El agente (a) y el agente (b) pueden ser usados
simultáneamente.
El agente (a) y el agente (b) pueden ser usados
secuencialmente.
Según otro aspecto, se proporciona un kit que
comprende (a)
2-cloro-2'-desoxiadenosina
o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, (b) un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina e
instrucciones para usar dichos agentes para tratar esclerosis
múltiple.
Según otro aspecto, se proporciona una
composición farmacéutica que comprende (a)
2-cloro-2'-desoxiadenosina
o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, (b) un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina; y un
vehículo, diluyente o excipiente del mismo farmacéuticamente
aceptable.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en la presente memoria,
"duración del tratamiento" se refiere al periodo de
administración de 2-CdA y un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina según la
invención desde el primer día de tratamiento hasta el final del
tratamiento.
Tal como se usa en la presente memoria,
"cantidad eficaz" cuando se usa en el contexto de un régimen de
dosificación de 2-CdA en combinación con un
anticuerpo anti-alfa-4 integrina, se
refiere a esa cantidad de 2-CdA o de un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina que, si se dan
en ausencia del otro, puede dar como resultado el tratamiento
máximo de EM que cada agente respectivo puede efectuar si se dan
como un solo agente.
Tal como se usa en la presente memoria,
"eficacia", cuando se usa en el contexto de régimen de
dosificación, se refiere a la eficacia de un régimen de tratamiento
particular. La eficacia puede medirse en base a cambios en el curso
de la enfermedad en respuesta a un régimen de dosificación de esta
invención. Por ejemplo, la eficacia del tratamiento de EM se puede
medir por la frecuencia de recaídas en EMRR y la presencia o
ausencia de nuevas lesiones en el SNC detectadas usando métodos
tales como MRI.
Tal como se usa en la presente memoria, "se
obtiene una respuesta inmunitaria" y "obtener una respuesta
inmunitaria" se refiere a la producción de una respuesta
inmunológica a un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina en un
individuo en la introducción de un agente. Una respuesta
inmunitaria en el individuo se puede caracterizar por reactividad
del suero con un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina que es, al
menos, dos veces la de un individuo no tratado, más preferiblemente
tres veces la reactividad de un individuo no tratado, e incluso más
preferiblemente al menos cuatro veces la reactividad de un
individuo no tratado.
Tal como se usa en la presente memoria, "fin
del tratamiento" se refiere al día en el que el paciente queda
libre de 2-CdA y/o anticuerpo
anti-alfa-4 integrina.
Tal como se usa en la presente memoria, "en
combinación con" donde se usa para describir la administración
de 2-CdA y un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina significa que
la 2-CdA puede ser administrada antes de, junto con
o tras el anticuerpo anti-alfa-4
integrina.
Tal como se usa en la presente memoria,
"inflamación patológica" se refiere a una inflamación
inapropiada y crónica asociada a EM (especialmente para inhibir
desmielinización adicional). Tal inflamación está caracterizada por
una respuesta intensificada de las células inflamatorias, incluyendo
leucocitos de infiltración. Durante el tiempo, tal inflamación
patológica a menudo da como resultado daño del tejido en la región
de la inflamación inapropiada, a saber, los tejidos del SNC.
Tal como se usa en la presente memoria,
"remisión" se refiere al periodo durante el curso de la
progresión de EM donde un paciente experimenta una reducción o
estabilización de síntomas de la enfermedad. Este puede ser un
periodo de curación parcial de las lesiones del SNC, y/o una
reducción en la inflamación del SNC.
Tal como se usa en la presente memoria,
"unirse específicamente" o "se une específicamente" se
refiere a la situación en la que un miembro de un par de unión
específico no mostrará ninguna unión significativa con moléculas
distintas de su copartícipe de unión específica (por ejemplo, una
afinidad de aproximadamente 1000X o más para su copartícipe de
unión).
Tal como se usa en la presente memoria, "dosis
subóptima" cuando se usa en el contexto de un régimen de
dosificación de 2-CdA en combinación con un
anticuerpo anti-alfa-4 integrina, se
refiere o dosis de 2-CdA o de un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina que es menor
que la cantidad eficaz tal como se define más arriba.
Tal como se usa en la presente memoria,
"sustancialmente homólogo" se refiere a cualquier polipéptido
que tiene una alteración en la secuencia de forma que uno o más
aminoácidos en el polipéptido es sustituido por un aminoácido
funcionalmente equivalente, produciendo así un cambio que no tiene
efecto o tiene efecto relativamente pequeño sobre las propiedades
de unión del polipéptido. Por ejemplo, uno o más restos
aminoacídicos dentro de la secuencia pueden ser sustituidos por
otro aminoácido de una polaridad similar.
Tal como se usa en la presente memoria,
"tratamiento " y "tratar" y similares generalmente
significan obtener un efecto farmacéutico y fisiológico deseado. El
efecto puede ser profiláctico en términos de prevención o prevenir
parcialmente una enfermedad, síntoma o condición de la misma y/o
puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa de
una enfermedad, condición, síntoma o efecto adverso atribuido a la
enfermedad. El término "tratamiento" tal como se usa en la
presente memoria, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en
un mamífero, particularmente un ser humano, e incluye: (a) prevenir
la enfermedad que ocurre en un individuo que puede estar
predispuesto a la enfermedad pero que todavía no ha sido
diagnosticado como que la tiene; (b) inhibir la enfermedad, es
decir, detener su desarrollo; o aliviar la enfermedad, es decir,
causar regresión de la enfermedad y/o sus síntomas o
condiciones.
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Según esta invención, 2-CdA es
administrado en combinación con un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina. La posología
de los agentes puede ser una cantidad eficaz. Preferiblemente, la
posología de al menos uno de los agentes es una cantidad subóptima.
Más preferiblemente, la posología de cada uno de los agentes es una
cantidad subóptima.
Los dos agentes pueden ser administrados
simultáneamente o secuencialmente con respecto al otro. Cuando se
administran simultáneamente, los agentes pueden estar formulados en
la misma composición o en diferentes composiciones. Cuando los dos
agentes no se administran como parte de la misma formulación, los
dos agentes pueden ser administrados por las mismas o diferentes
rutas de administración. La administración relativa de
2-CdA y un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina puede ser
dependiente de la ruta específica de administración y/o la
formulación de cada componente. La administración relativa de
2-CdA y un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina puede ser
diferente dependiendo de si el paciente experimenta remisión o
exacerbación de los síntomas.
La combinación de agentes puede ser administrada
por uno o más ciclos de tratamiento. Cada ciclo de tratamiento
puede ser de cualquier duración que incluye, pero no se limita a, de
aproximadamente dos meses a seis meses, donde 2-CdA
se da aproximadamente 1-2 veces por día durante un
total de aproximadamente 5-7 días al mes y un
anticuerpo anti-alfa-4 integrina es
administrado aproximadamente una vez por ciclo mensual, o
aproximadamente 1-4 veces por ciclo mensual o
aproximadamente una vez por semana. El número de ciclos mensuales
también puede ser de aproximadamente 6 a aproximadamente 12, o
puede ser más de 12. El número de ciclos mensuales puede variar
dependiendo del curso de la EM (por ejemplo, si el paciente
experimenta EMRR o EMPS) y si el paciente experimenta remisión o
exacerbación de los síntomas.
2-CdA y sus sales
farmacológicamente aceptables pueden ser usadas en la práctica de
esta invención. Los procesos para preparar 2-CdA
son bien conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, la
preparación de 2-CdA está descrita en la Solicitud
de Patente Europea No. 173.059 A2 y en Robins et al., J. Am.
Chem. Soc., 1984, 106: 6379, WO 04/028462, US 5,208,327 y en
WO 00/64918. Alternativamente, las preparaciones farmacéuticas de
2-CdA se pueden adquirir en Bedford Laboratories,
Bedford, Ohio.
En general, La posología de
2-CdA puede variar en un intervalo relativamente
amplio para lograr, y preferiblemente mantener la concentración
plasmática deseada. La posología de 2-CdA puede ser
suficiente para proporcionar una concentración en el plasma del
paciente de aproximadamente 0,5 nM a aproximadamente 50 nM,
preferiblemente aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 nM. Una
dosis diaria de 2-CdA de elección puede ser
aproximadamente 0,04 a aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal,
más preferiblemente aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,20
mg/kg/día, y lo más preferiblemente aproximadamente 0,1 mg/kg peso
corporal. La posología adicional de 2-CdA está
descrita en US 5.506.214.
El anticuerpo
anti-alfa-4 integrina se puede unir
específicamente a una integrina que comprende una subunidad
alfa-4 y puede inhibir la actividad de la integrina.
El anticuerpo también se puede unir a un dímero de integrina que
comprende la alfa-4 integrina, por ejemplo,
alfa-4-beta-1 o
alfa-4-beta-7. El
anticuerpo anti-alfa-4 integrina no
puede mostrar unión significativa a cualquier polipéptido diferente
de una alfa-4 integrina o un receptor que comprende
una alfa-4 integrina. Los anticuerpos se pueden unir
a una alfa-4 integrina con una afinidad de unión de
10^{7} moles/l o más, preferiblemente 10^{8} moles/litros o
más.
En general, la posología de un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina puede variar
en un intervalo relativamente amplio para lograr, y preferiblemente
mantener la concentración plasmática deseada. Una dosis eficaz de un
anticuerpo anti-alfa-4 integrina es
aquella que proporciona reducción y/o supresión máxima de lesiones
detectadas por MRI en el cerebro. La posología del anticuerpo puede
ser menor de aproximadamente 300 mg administrados por mes durante
un periodo de al menos 6 meses, más preferiblemente12 meses y tal
vez en el curso de varios años. Otro régimen de dosificación
preferido es 3 mg/kg del peso del paciente por mes. Posologías
adicionales de anticuerpos
anti-alfa-4 integrina están
descritas en la Publicación de la Patente de EE.UU.
2004/0009169.
Los anticuerpos de esta invención incluyen
anticuerpos de clases IgG, IgM, IgD, e IgE, y fragmentos y derivados
de los mismos que incluyen Fab y F(ab')_{2}. Los
anticuerpos también pueden ser productos de anticuerpos
recombinantes incluyendo, pero no limitándose a, anticuerpos de una
sola cadena, productos de anticuerpos quiméricos, anticuerpos
humanos, productos de anticuerpos "humanizados", y productos de
anticuerpos "primatizados", productos de anticuerpos
injertados a CDR. Los anticuerpos de esta invención incluyen
anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos
purificados por afinidad, o mezclas de los mismos que exhiben
suficiente especificidad de unión a una
anti-alfa-4 integrina. El anticuerpo
también puede ser un fragmento de anticuerpo. El anticuerpo puede
ser producido usando técnicas clásicas, incluyendo las que se
describen en WO 01/55210.
El anticuerpo también puede estar unido a una
etiqueta. Las etiquetas pueden ser enzimas que generan señales,
antígenos, otros anticuerpos, lectinas, carbohidratos, biotina,
avidina, radioisótopos, toxinas, metales pesados, y otras
composiciones conocidas en el estado de la materia. Las técnicas de
unión también son bien conocidas en le estado de la técnica.
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Se pueden identificar anticuerpos adicionales
usando técnicas disponibles en el estado de la técnica. Por
ejemplo, los anticuerpos monoclonales de esta invención pueden ser
producidos la tecnología de exposición de fagos. Luego, se aislan
los fragmentos de anticuerpo que unen selectivamente una
alfa-4 integrina o un dímero que comprende una
alfa-4 integrina. Métodos preferidos como ejemplo
para producir tales anticuerpos vía exposición de fagos están
descritos en la Patentes de EE.UU. Nos. 6.225.447; 6.180.336;
6.172.197; 6.140.471; 5.969.108; 5.885.793; 5.872.215; 5.871.907;
5.858.657; 5.837.242; 5.733.743; y 5.565.332.
Los anticuerpos pueden ser proporcionados
administrando un polinucleótido que codifica un anticuerpo total o
parcial (por ejemplo, una sola cadena Fv) a un paciente. El
polinucleótido es administrado a un individuo en un vehículo
apropiado para permitir la expresión del anticuerpo en el individuo
en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Las composiciones de esta invención además
pueden comprender uno o más ingredientes adicionales
farmacéuticamente aceptables tales como alumbre, estabilizantes,
agentes antimicrobianos, tampones, agentes colorantes, agentes
saborizantes, adyuvantes, y similares.
Las composiciones de esta invención pueden estar
en forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera
convencional. Por ejemplo, los comprimidos y cápsulas para
administración oral pueden contener excipientes convencionales que
incluyen, pero no se limitan a, agentes de unión, rellenadores,
lubricantes, desintegrantes y agentes humectantes. Los agentes de
unión incluyen, pero no se limitan a, jarabes, acacia, gelatina,
sorbitol, tragacanto, micílago de almidón y polivinilpirrolidona.
Los rellenadores incluyen, pero no se limitan a, lactosa, azúcar,
celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico, y
sorbitol. Los lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato
de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol, y sílice. Los
desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, almidón de patata y
glicolato sódico de almidón. Los agentes humectantes incluyen, pero
no se limitan a, lauril sulfato sódico. Los comprimidos pueden estar
recubiertos según los métodos bien conocidos en el estado de la
técnica.
Las composiciones de esta invención también
pueden ser formulaciones líquidas que incluyen, pero no se limitan
a, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones,
jarabes, y elixires. Las composiciones también pueden estar
formuladas como un producto seco para constituirlo con agua u otro
vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas
pueden contener aditivos que incluyen, pero no se limitan a, agentes
de suspensión, agentes emulsificantes, vehículos no acuosos y
conservantes. El agente de suspensión incluye, pero no se limita a,
jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar,
gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio, y grasas hidrogenadas comestibles. Los
agentes emulsificantes incluyen, pero no se limitan a, lecitina,
monooleato de sorbitano, y acacia. Los vehículos no acuosos
incluyen, pero no se limitan a, aceites comestibles, aceite de
almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos,
propilenglicol, y alcohol etílico. Los conservantes incluyen, pero
no se limitan a, p-hidroxibenzoato de metilo o
etilo y ácido sórbico.
Las composiciones de esta invención también
pueden ser formuladas como supositorios, que pueden contener bases
de supositorio que incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao
o glicéridos. Las composiciones de esta invención también pueden
ser formuladas para inhalación, que pueden ser en una forma que
incluye, pero no se limita a, una solución, suspensión, o emulsión
que puede ser administrada como un polvo seco o en forma de un
aerosol usando un propulsor, tal como diclorodifluorometano o
triclorofluorometan. Las composiciones de la invención también
pueden ser formuladas como formulaciones transdérmicas que
comprenden vehículos acuosos o no acuosos, que incluyen, pero no se
limitan a, cremas, ungüentos, lociones, pastas, yesos
medicamentosos, parches o membranas.
Las composiciones de esta invención también
pueden ser formuladas para la administración parenteral que incluye,
pero no se limita a, inyección o infusión continua. Las
formulaciones para inyección pueden estar en forma de suspensiones,
soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación que incluyen, pero no se limitan a,
agentes de suspensión, estabilizantes y de dispersión. La
composición también puede estar proporcionada en forma de polvo
para la reconstitución con un vehículo adecuado que incluye, pero
no se limita a, agua estéril libre de pirógenos.
La composiciones de esta invención también
pueden estar formuladas como una preparación depósito, que puede
ser administrada por implantación o por inyección intramuscular. Las
composiciones pueden estar formuladas con materiales poliméricos o
hidrofóbicos adecuados (como una emulsión en un aceite aceptable,
por ejemplo), resinas de intercambio iónico, o como derivados
solubles en poca cantidad (como una sal soluble en poca cantidad,
por ejemplo).
Las composiciones de esta invención también
pueden estar formuladas como una preparación de liposomas. La
preparación de liposomas puede comprender liposomas que penetran las
células de interés o el estrato de la córnea, y se fusionan con la
membrana celular, dando como resultado la liberación de los
contenidos del liposoma dentro de la célula. Por ejemplo, se pueden
usar liposomas tales como aquellos descritos en la Patente de
EE.UU. No. 5.077.211 de Yarosh, la Patente de EE.UU. No. 4.621.023
de Redziniak et al. o la Patente de EE.UU. No.
4.508.703 de Redziniak et al. Otras formulaciones adecuadas
pueden emplear niosomas. Los niosomas son vesículas lipídicas
similares a los liposomas, con membranas que consisten en gran parte
de lípidos no iónicos, algunas de sus formas son eficaces para
transportar compuestos a través del estrato de la córnea.
Las composiciones de esta invención pueden ser
administradas de muchas maneras que incluyen, pero no se limitan a,
administración oral, parenteral, sublingual, transdérmica, rectal,
transmucosal, tópica, vía inhalación, vía bucal o combinaciones de
las mismas. La administración parenteral incluye, pero no se limita
a, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, subcutánea,
intramuscular, intratecal, e intraarticular. Las composiciones de
esta invención también pueden ser administradas en forma de un
implante, que permite la liberación lenta de las composiciones así
como una infusión i.v. lenta.
Esta invención está ilustrada además por los
siguientes ejemplos que no pretenden limitar el alcance de la
invención.
Se realizó un estudio de sesenta pacientes con
esclerosis múltiple crónica. Cada paciente primero se examina para
el funcionamiento hepático, renal, y de la médula ósea para
establecer los valores de recuento basal. Los pacientes son
asignados al azar a uno de los grupos de tratamiento enumerados en
la Tabla 1.
Cada uno de los pacientes el los Grupos
2-4 y 8-10 es tratado con
2-CdA disuelto en suero salino isotónico estéril
libre de conservantes, mientras que los pacientes en los Grupos 1 y
5-7 reciben un placebo (suero salino). La
2-CdA es administrada de forma intravenosa durante
un total de siete días, una vez al mes durante un total de un año.
Cada uno de los pacientes en los Grupos 5-10 es
tratado con natalizumab, mientras que los Grupos
1-4 recibieron placebo (suero salino). El
natalizumab es administrado de forma intravenosa durante un total
de siete días, una vez al mes durante un total de un año, siendo el
tratamiento el mismo día que el tratamiento de
2-CdA.
Los pacientes se monitorizan para determinar si
hay alguna progresión o mejora de las lesiones del cerebro
asociadas con la progresión de la EM. Todos los pacientes tienen un
recuento basal y un estudio de MRI (cerebro o médula espinal, según
la localización de las lesiones) en el mes 12.
Los pacientes en los Grupos 1-3
y 5 tienen un aumento en las lesiones del cerebro. Los pacientes en
los Grupos 4 y 6-10 tienen una disminución en las
lesiones del cerebro. De forma importante, los pacientes en el Grupo
10 muestran la mayor disminución en las lesiones del cerebro.
Además, los pacientes en el Grupo 8 tienen una disminución en las
lesiones del cerebro similar a aquellos pacientes en los Grupos 4 y
6. Esto datos muestran que la combinación de 2-CdA
y natalizumab es más eficaz que cada agente administrado solo.
Además, los datos muestran que la combinación de
2-CdA y natalizumab es eficaz a posologías que no
son eficaces para 2-CdA o natalizumab administrados
solos.
Claims (16)
1. Una combinación de agentes activos para el
tratamiento de esclerosis múltiple, comprendiendo dicha combinación
de agentes activos:
(a)
2-cloro-2'-desoxiadenosina
o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y
(b) un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina que bloquea la
adhesión de monocitos y leucocitos a células endoteliales.
2. Una combinación según la reivindicación 1,
donde el anticuerpo anti-alfa-4
integrina es un anticuerpo monoclonal.
3. Una combinación según la reivindicación 1,
donde el anticuerpo anti-alfa-4
integrina es un anticuerpo quimérico.
4. Una combinación según la reivindicación 1,
donde el anticuerpo anti-alfa-4
integrina es un anticuerpo humano.
5. Una combinación según la reivindicación 1,
donde el anticuerpo anti-alfa-4
integrina es un anticuerpo humanizado.
6. Una combinación según la reivindicación 1,
donde el anticuerpo anti-alfa-4
integrina es un anticuerpo de cadena sencilla.
7. Una combinación según la reivindicación 1,
donde el anticuerpo anti-alfa-4
integrina es un fragmento Fab del anticuerpo.
8. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde dicha combinación comprende 0,04
a
1 mg/kg de agente (a).
1 mg/kg de agente (a).
9. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, donde dicha combinación comprende 3 mg/kg
de agente (b).
10. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde dicha combinación comprende
0,25 mg/kg de agente (a) y 3 mg/kg de agente (b).
0,25 mg/kg de agente (a) y 3 mg/kg de agente (b).
11. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde dicha combinación comprende 1 mg/kg
de agente (a) y 1 mg/kg de agente (b).
12. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde dicha combinación comprende
0,25 mg/kg de agente (a) y 1 mg/kg de agente (b).
0,25 mg/kg de agente (a) y 1 mg/kg de agente (b).
13. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores donde el agente (a) y el agente (b) son
usados simultáneamente.
14. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 donde el agente (a) y el agente (b) son
usados secuencialmente.
15. Un kit que comprende (a)
2-cloro-2'-desoxiadenosina
o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, (b) un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina que bloquea la
adhesión de monocitos y linfocitos a las células endoteliales e
instrucciones para usar dichos agentes para tratar la esclerosis
múltiple.
16. Una composición farmacéutica que comprende
(a)
2-cloro-2'-desoxiadenosina
o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, (b) un anticuerpo
anti-alfa-4 integrina que bloquea la
adhesión de monocitos y linfocitos a las células endoteliales; y un
vehículo, diluyente o excipiente del mismo farmacéuticamente
aceptable.
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