ES2325600T3 - Composicion farmaceutica que contiene gestagenos y/o estrogenos y un 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato. - Google Patents
Composicion farmaceutica que contiene gestagenos y/o estrogenos y un 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2325600T3 ES2325600T3 ES06753787T ES06753787T ES2325600T3 ES 2325600 T3 ES2325600 T3 ES 2325600T3 ES 06753787 T ES06753787 T ES 06753787T ES 06753787 T ES06753787 T ES 06753787T ES 2325600 T3 ES2325600 T3 ES 2325600T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydrofolate
- daily dose
- units
- medication
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Medicamento que contiene - un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, - uno o varios estrógenos, seleccionados entre el conjunto formado por etinil-estradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona, estrano, estriol, estetrol y estrógenos equinos conjugados, y/o gestágenos, - opcionalmente vitamina B6 y/o vitamina B2, - así como sustancias auxiliares o de vehículo farmacéuticamente compatibles, en ausencia de vitamina B12.
Description
Composición farmacéutica que contiene gestágenos
y/o estrógenos y un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
El presente invento se refiere a una composición
farmacéutica, que contiene gestágenos, estrógenos y un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, que
se puede emplear como anticonceptivo oral y en este contexto
previene enfermedades y malformaciones debidas a una deficiencia de
folato, sin enmascarar en tal caso a los síntomas de una deficiencia
de vitamina B_{12}.
Las empresas farmacéuticas que trabajan en el
sector del control de la fertilidad están haciendo constantemente
esfuerzos para mejorar los anticonceptivos existentes. A esto
pertenece no solamente la elevación de la seguridad contraceptiva
mediante un desarrollo de nuevas sustancias y una comodidad mejorada
de utilización. Más bien, se persiguen también unos enfoques
innovadores para
\hbox{la combinación de una contracepción y de
una prevención de enfermedades.}
Un cierto número de enfermedades se consideran
como que están en conexión con una deficiencia de folato. Así, la
administración de folatos, por ejemplo en forma de ácido fólico,
puede reducir al mínimo el riesgo de enfermedades del corazón y de
la circulación así como determinadas enfermedades malignas (tales
como, por ejemplo, carcinoma de mama y de colon).
Unos trastornos del desarrollo de fetos no
nacidos son unas secuelas especialmente graves de una deficiencia
de folato en mujeres que están en la edad capaz de engendrar. Así,
las mujeres con unos bajos niveles de folato tienen, en comparación
con las que poseen unos niveles suficientemente altos de folato, un
riesgo elevado de engendrar niños, que padezcan de malformaciones
congénitas tales como defectos del tubo neural, de la válvula
ventricular y urogenitales.
Unos defectos del tubo neural son las
malformaciones congénitas más frecuentes del sistema nervioso
central. Ellos resultan por medio de un cierre incompleto del tubo
neural aproximadamente en las semanas tercera hasta cuarta del
desarrollo embrionario. A los defectos del tubo neural pertenecen la
espina bífida (parcialmente con meningoceles o meningomieloceles),
los encefaloceles o respectivamente las anencefalias, que se
caracterizan por la falta parcial o total de ciertas zonas del
cerebro. Los niños con anencefalia no son prácticamente capaces de
sobrevivir.
La espina bífida se caracteriza por un cierre
incompleto del arco vertebral. Ella conduce, según sea la categoría
de la lesión, a impedimentos durante toda la vida en forma de
diferentes fallos sensibles, pero también motores - así, por
ejemplo, dos tercios de los niños y adultos son dependientes de las
sillas de ruedas por entumecimientos musculares. Una terapia se
efectúa mediante una cobertura del defecto, la colocación de una
derivación (shunt) - para desviar el líquido cefalorraquídeo y una
larga y penosa rehabilitación ortopédica y neurológica. Los costos
para el tratamiento médico se encuentran en promedio en 500.000
\europor niño.
Anualmente se parte en todo el mundo de
aproximadamente 250.000 recién nacidos con defectos del tubo neural.
En Alemania y en los EE.UU. la tasa se encuentra en aproximadamente
1 - 2 recién nacidos dañados por cada 1.000 partos. En Alemania
nacen vivos anualmente alrededor de 500 niños de pecho con defectos
del tubo neural, y en otros 500 embarazos se efectúa una
interrupción del embarazo basándose en un diagnóstico prenatal por
ultrasonidos.
Unos niveles de folato suficientemente altos en
el momento de la concepción y en la primera fase del embarazo son
decisivos para la evitación de defectos del tubo neural. Por lo
general, un nivel de folato en los eritrocitos de por lo menos 906
nmol/l, se considera como
\hbox{digno de pretenderse para la
reducción de la frecuencia de defectos del tubo neural.}
Es conocido que la ingestión periconcepcional,
realizada en un momento correcto, de ácido fólico puede reducir en
un 50 - 70% los defectos del tubo neural. En los EE.UU., el
enriquecimiento de alimentos con ácido fólico, que allí se
practica, ha disminuido ya manifiestamente la incidencia de defectos
del tubo neural; en Canadá y Chile incluso en más de un 50%.
Tanto un enriquecimiento voluntario de
alimentos, tal como se realiza por ejemplo en Alemania, como también
la ingestión de preparados de ácido fólico no alcanza sin embargo
en medida suficiente a todas las mujeres capaces de engendrar. Por
una parte, muchas mujeres no son conscientes del peligro de defectos
del tubo neural y de la posibilidad de reducir al mínimo un
correspondiente riesgo mediante ingestión de ácido fólico. Así, en
muchos países, mucho menos de un 10% de ellas ingieren
periconcepcionalmente preparados de ácido fólico. Por otra parte, a
pesar de los métodos de prevención modernos y que son cada vez más
sencillos de aplicar, un alto número de embarazos - en los EE.UU.
estimativamente hasta un 50% (Inst. of Medicine 1998, NEJM 2004) -
no son planificados, de manera tal que tampoco se realiza de
antemano una ingestión deliberada de preparados de ácido fólico
antes de la concepción. Además de esto, por ejemplo en los EE.UU.,
aproximadamente un 5 - 8% de las usuarias no ingieren de manera
confiable anticonceptivos orales.
Para el documento de patente de los EE.UU. US
6.190.693 (de Kafrissen y colaboradores) se presentó como
fundamento, por lo tanto, la misión de prevenir determinadas
enfermedades, que se pueden tratar mediante ácido fólico, de
consumidoras de anticonceptivos orales. Kafrissen resolvió este
problema por medio de la adición de ácido fólico a un
anticonceptivo oral. Él divulgó un método para la administración de
ácido fólico mediando utilización de una composición farmacéutica,
que contenía tanto sustancias corrientes con acción anticonceptiva
como también ácido fólico.
La introducción de ácido fólico en
anticonceptivos orales alberga en si misma, sin embargo, un grave
riesgo para la salud, ya que ésta puede enmascarar los síntomas
precoces, que todavía se puedan tratar, de una deficiencia de
vitamina B_{12}, tales como por ejemplo anemia megaloblástica. En
efecto, Los síntomas hematológicos provocados por una deficiencia
de vitamina B_{12} se pueden tratar, por medio de una toma
adicional de folato, tan bien que una deficiencia de vitamina
B_{12} no sea en absoluto reconocible, o respectivamente sea sólo
muy difícilmente reconocible y por lo tanto, como consecuencia, no
sea diagnosticada. Los síntomas neuropsiquiátricos, tales como por
ejemplo los de parestesia y ataxia, permanecen entonces, sin
embargo, sin tratar y podrían empeorar de una manera
irreversible.
El documento de solicitud de patente europea WO
03/070255 (de Coelingh Bennink) tenía como fundamento, por lo
tanto, la misión de evitar un riesgo para la salud, que resulta en
el caso de las consumidoras de anticonceptivos orales que contienen
ácido fólico por el enmascaramiento de los síntomas de una
deficiencia de vitamina B_{12}. Coelingh Bennink resuelve este
problema mediante la adición de vitamina B_{12} a un
anticonceptivo oral. Él ha divulgado un estuche para la
contracepción hormonal oral que contiene estrógenos y/o gestágenos,
tetrahidrofolatos y forzosamente vitamina B_{12}.
Un problema adicional en el caso de la
administración de preparados de ácido fólico y tetrahidrofolatos -
que no contienen nada de
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato - es
el polimorfismo de la metilen-tetrahidrofolato
reductasa (MTHFR C677T), que se presenta de modo hereditario mixto
en aproximadamente un 55% de la población caucásica y de modo
hereditario puro en aproximadamente un 10 - 15% de ella. Este
polimorfismo conduce a una actividad reducida de la
metilen-tetrahidrofolato reductasa, de manera tal
que las mujeres afectadas no pueden metabolizar en medida
suficiente el folato y el tetrahidrofolato congénitos en una medida
suficiente para formar el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato activo
en el organismo. Este polimorfismo es un factor de riesgo
reconocido de enfermedades debidas a una deficiencia de folato, en
particular para defectos del tubo neural.
Como otro problema adicional se añade a esto, en
el sentido de dificultar, el hecho de que el ácido fólico no es
ninguna sustancia presente por naturaleza en los alimentos. Con el
fin de ser eficaz biológicamente, él debe de ser transformado en el
metabolismo primeramente por medio de la enzima dihidrofolato
reductasa en un 7,8-dihidrofolato y un
(6S)-tetrahidrofolato. La capacidad metabólica, en
particular de la primera etapa de activación, para la
transformación de la provitamina ácido fólico en sus formas
reducidas activas, es limitada y varía además de ello grandemente
de un individuo a otro. Puesto que la enzima dihidrofolato reductasa
no desempeña ningún cometido en el caso del metabolismo de la
metafolina, no son de esperar interacciones entre medicamentos, que
inhiben a la dihidrofolato reductasa, tales como p.ej. el
metotrexato y la dihidrofolato reductasa.
Con el fin de abastecer de manera suficiente con
folato también a mujeres, que padecen de una deficiencia de
metilen-tetrahidrofolato reductasa, el documento de
patente europea EP 0898965 (de Müller y colaboradores) propone la
utilización del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico o
respectivamente de correspondientes sales farmacéuticamente
compatibles, como complemento de alimentos o como parte componente
de medicamentos. El documento de solicitud de patente europea EP
1044975 A1, divulga, entre otras cosas, unas sales cristalinas
estables del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y
procedimientos para su preparación.
El documento de solicitud de patente de los
EE.UU. US 2006/034954 A1 divulga una formulación farmacéutica que
contiene un 5-etil-tetrahidrofolato,
fitoestrógenos y la vitamina B_{6}.
Es conocido que una gran parte de los embarazos
aparece poco después de la interrupción de la toma del
anticonceptivo (Farrow y colaboradores, Human Reproduction Vol. 17,
nº 10, páginas 2.754 - 2.761, 2002). En el caso de una aplicación
irregular y no confiable se puede llegar al embarazo incluso durante
la ingestión. Asimismo es conocido que un ser humano, después de
haber terminado una aplicación adicional de folato, puede
beneficiarse de ella todavía durante aproximadamente 90 días (FDA
Advisory Committee for Reproductive Health Drugs (ACRHD): [Comité
Consejero de la Administración de Alimentos y Fármacos para
fármacos destinados a la salud reproductiva (ACRHD)]. The public
health issues, including the safety and potential clinical benefit,
associated with combining folic acid and an oral contraceptive into
a single combination product [Las cuestiones de salud pública,
incluyendo los beneficios clínicos de seguridad y potenciales,
asociados con el hecho de combinar ácido fólico y un anticonceptivo
oral para dar un único producto combinado], 15 de Diciembre 2003;
Summary Minutes [Minutos de sumarios], pregunta 4). Una premisa
para esto es, sin embargo, que en un período de tiempo precedente
suficientemente largo se hubiera ingerido ácido fólico en un grado
suficientemente alto de un modo adicional a la alimentación normal.
Este denominado efecto de depósito en tejidos es visible por un
nivel aumentado de folato en los eritrocitos.
Además, es conocido que unos niveles bajos de
folato y altos de homocisteína están asociados con abortos
espontáneos múltiples. (Merlen y colaboradores, Obstet. et Gynecol.
2000, 95: páginas 519 - 524).
El presente invento tiene como fundamento la
misión de proporcionar un anticonceptivo oral, que ciertamente esté
en situación de prevenir enfermedades debidas a una deficiencia de
folato, pero al mismo tiempo no pueda enmascarar los síntomas de
una deficiencia de vitamina B_{12}. Además, el invento tiene como
fundamento la misión de divulgar un régimen de administración, que
garantice que la consumidora de la composición farmacéutica
conforme al invento esté protegida también todavía durante un cierto
período de tiempo después de la interrupción de la toma, de una
manera confiable, contra enfermedades o malformaciones debidas a una
deficiencia de folato, en particular de defectos del tubo neural.
Ambas cosas son válidas aquí también en el caso de un polimorfismo,
presente de manera homo- o respectivamente heterocigótica, de la
metilen-tetrahidrofolato reductasa de la usuaria,
que perjudica a la posibilidad de utilización de ácido fólico por el
organismo y por consiguiente a su actividad biológica para la
evitación de defectos del tubo neural.
El problema planteado por esta misión se
resuelve conforme al invento mediante una composición farmacéutica,
que contiene uno o varios gestágenos y/o estrógenos, seleccionado
entre el conjunto formado por etinil-estradiol,
mestranol, quinestranol, estradiol, estrona, estrano, estriol,
estetrol y estrógenos equinos conjugados, y un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato,
opcionalmente vitamina B_{6} y/o vitamina B_{2} así como
sustancias auxiliares y de vehículo farmacéuticamente
compatibles.
El invento se basa en el reconocimiento,
sorprendente frente al documento WO 03/070255, de que un tratamiento
y una prevención de enfermedades debidas a una deficiencia de
folato son posibles también sin enmascaramiento de síntomas de una
deficiencia de vitamina B_{12} por administración únicamente de un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato. Por
lo tanto es necesaria una toma de vitamina B_{12} con el fin de
evitar el riesgo para la salud, que se expone en el documento WO
03/070255. A pesar de la administración de un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, un
médico puede diagnosticar y eventualmente tratar una deficiencia de
vitamina B_{12}.
En el caso de una deficiencia existente de
vitamina B_{12}, entonces se puede administrar naturalmente de
modo adicional vitamina B_{12}. La adición de otras vitaminas
tales como por ejemplo la vitamina B_{6} o la vitamina B_{2} es
asimismo posible opcionalmente. El invento se basa además de esto en
el reconocimiento, sorprendente frente al documento WO 03/070255,
de que, a diferencia de la administración de folatos o de otros
tetrahidrofolatos, únicamente la utilización de
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato en un
anticonceptivo hace factible la posibilidad de utilización
ilimitada y suficiente de los componentes de folato por el
organismo, también en el caso de un polimorfismo, presente de
manera homo- o respectivamente heterocigótica, de la
metilen-tetrahidrofolato reductasa, y por
consiguiente de su actividad biológica para la evitación de
malformaciones congénitas debidas a una deficiencia de folato.
Un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato es
sintetizado en el metabolismo (véase la figura 1) a partir de un
5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolato.
Esta reacción bioquímica es catalizada por la enzima
metilen-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR), de la
que se conocen diferentes mutaciones genéticas, que en parte se
manifiestan en una actividad biológica limitada (polimorfismo C677T
de MTHFR). Un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato es
transformado en un tetrahidrofolato en una etapa adicional, que es
catalizada por la enzima metionina sintasa (MS). En este caso se
efectúa la transferencia del grupo 5-metilo desde
el 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato al
aminoácido homocisteína (Hcy), que en este caso es transformado en
el aminoácido metionina (Met). Esta reacción, dependiente de la
vitamina B_{12}, es designada en el metabolismo de la
homocisteína también como remetilación de la homocisteína. El
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato ocupa
una posición especial en el conjunto de los folatos reducidos, dado
que un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato
puede ser transformado en un tetrahidrofolato solamente mediante la
reacción de remetilación de la homocisteína. El tetrahidrofolato es
la molécula portadora propiamente dicha para unidades con un carbono
de diferentes etapas de oxidación. En el metabolismo, un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato puede
ser sintetizado solamente a partir de un
5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolato y
puede ser metabolizado ulteriormente solo por transformación en un
tetrahidrofolato. La primera reacción enzimática (MTHFR) no es
reversible en condiciones fisiológicas, y la segunda reacción
enzimática (con MS) es dependiente de la vitamina B_{12}, es decir
que en el caso de una deficiencia de vitamina B_{12} se acumula
un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato y
no puede ser metabolizado ulteriormente. Este fenómeno es conocido
también por el concepto de trampa de metilo (en inglés methyl trap).
Solamente tiene esta propiedad especial un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, pero
no todos los demás folatos oxidados y reducidos tales como ácido
fólico, 7,8-dihidrofolato,
(6S)-tetrahidrofolato,
5-formil-(6S)-tetrahidrofolato,
10-formil-(6R)-tetrahidrofolato,
5,10-metenil-(6R)-tetrahidrofolato,
5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolato y
5-formimino-(6S)-tetrahidrofolato.
El 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato es
el único folato, presente en la naturaleza, que no enmascara a una
deficiencia de vitamina B_{12}. Esto constituye una importancia
especial en el caso de utilizarse un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato en
combinación con anticonceptivos orales y es objeto del presente
invento.
Como gestágenos pueden encontrar utilización en
la composición farmacéutica conforme al invento las siguientes
sustancias: levonorgestrel, norgestimato, noretisterona,
didrogesterona, drospirenona,
3-beta-hidroxi-desogestrel,
3-ceto-desogestrel (=
etonogestrel),
17-desacetil-norgestimato,
19-nor-progesterona,
acetoxi-pregnenolona,
alil-estrenol, amgestona, clormadinona, ciproterona,
demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona,
dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de
flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona,
hidroximetil-progesterona,
hidroxi-progesterona, linestrenol (= linoestrenol),
mecirogestona, medroxi-progesterona, megestrol,
melengestrol, nomegestrol, noretindrona (= noretisterona),
noretinodrel, norgestrel (inclusive d-norgestrel y
dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona,
progesterona, quingestanol,
(17alfa)-17-hidroxi-11-metilen-19-nor-pregna-4,15-dieno-20-in-3-ona,
tibolona, trimegestona, acetofenida de algestona, nestorona,
promegestona, ésteres de
17-hidroxi-progesterona,
19-nor-17-hidroxi-progesterona,
17alfa-etinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-nor-testosterona,
oxima de
d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona
o los compuestos divulgados en el documento WO 00/66570, en
particular tanaproget. Se prefieren levonorgestrel, norgestimato,
noretisterona, drospirenona y didrogesterona. Se prefiere
especialmente la drospirenona.
Como estrógenos se prefieren
etinil-estradiol, estradiol y mestranol, y es
especialmente preferido el etinil-estradiol.
Las cantidades, utilizadas conforme al invento,
de los respectivos gestágenos y/o estrógenos, corresponden a las
cantidades usualmente conocidas en anticonceptivos.
Éstas son normalmente, por ejemplo para los
gestágenos seguidamente mencionados:
- Drospirenona
- 0,5 - 5 mg
- Levonorgestrel
- 30 - 250 \mug
- Norgestimato
- 180 - 250 \mug
- Acetato de noretisterona
- 0,5 - 1 mg
- Acetato de ciproterona
- 1 - 2 mg
- Desogestrel
- 20 - 150 \mug
- Dienogest
- 2 - 3 mg
- Gestodeno
- 60 - 75 \mug
- Tibolona
- 2,5 mg
De acuerdo con el presente invento, la cantidad
preferida administrada diariamente, por ejemplo, de drospirenona,
es de 0,5 a 5 mg, de manera especialmente preferida de 3 mg.
La cantidad de estrógenos, que se utiliza
conforme al invento, es, para los estrógenos seguidamente
mencionados, de aproximadamente:
- Etinil-estradiol
- 10 - 50 \mug
- Estradiol
- 1 - 4 mg
- Mestranol
- 50 \mug
De acuerdo con el presente invento, la cantidad
preferida administrada diariamente, por ejemplo de
etinil-estradiol, es de 10 a 50 \mug, de manera
especialmente preferida de 10 a 30 \mug, de manera muy
especialmente preferida de 20 a 30 \mug.
Como
5-metil-(6S)-tetrahidrofolatos en la
forma conforme al invento se designa a la forma de ácido libre así
como a sales farmacéuticamente compatibles y modificaciones del
ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
(ácido
N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-5-metil-(6S)-pteridinil)metil]amino]benzoíl]-L-glutámico).
Las sales farmacéuticamente compatibles deberían
ser compatibles tanto farmacológica como también farmacéuticamente.
Tales sales compatibles farmacológica y farmacéuticamente pueden ser
sales de metales alcalinos o alcalino-térreos,
preferiblemente sales de sodio, potasio, magnesio o calcio. Se
prefiere especialmente la sal de calcio.
La cantidad utilizada, por ejemplo de la sal de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
(metafolina), especialmente preferida conforme al invento, se
encuentra entre 0,1 y 10 mg, de manera preferida de 0,4 a 1 mg, de
manera especialmente preferida de 451 \mug (correspondientes a 400
\mug de ácido fólico o respectivamente a 416 \mug del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico).
Como modificación de los
5-metil-(6S)-tetrahidrofolatos se
emplean de manera preferente las modificaciones cristalinas de
acuerdo con el documento EP 1044975.
Opcionalmente puede estar contenida la vitamina
B_{6} o la vitamina B_{2}. Para la realización del invento no
es necesaria, sin embargo, una correspondiente adición. La vitamina
B_{6} se puede utilizar en una dosis comprendida entre 1 mg y 5
mg, de manera preferida, en el caso de una administración dosificada
normalmente, entre 1 mg y 3 mg por día. La vitamina B_{2} se
puede emplear en una dosis comprendida entre 1 mg y 5 mg, de manera
preferida, en el caso de una administración dosificada normalmente,
entre 1 mg y 2 mg por día y, en el caso de una administración
dosificada en alto grado, entre 2 y 5 mg por día.
Los gestágenos y/o estrógenos son en este caso
las sustancias eficaces como anticonceptivas. Un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato se
añade en forma de una vitamina, con el fin de prevenir enfermedades
y malformaciones debidas a una deficiencia de folato, sin
enmascarar en tal caso, sin embargo, los síntomas de una deficiencia
de vitamina B_{12} que esté presente eventualmente.
Adicionalmente, se benefician de un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato
también aquellas mujeres que, a causa de una actividad enzimática
de MTHFR disminuida (polimorfismo C677T de MTHFR), están en
situación solamente de una manera limitada para la metabolización
del ácido fólico pero también de folatos
reducidos.
reducidos.
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
En la variante preferida del presente invento,
la cantidad administrada diariamente de drospirenona es de 0,5 a 5
mg, de manera preferida de 3 mg, la de
etinil-estradiol es de 10 a 50 \mug, de manera
preferida de 10 a 30 \mug, de manera especialmente preferida de
20 a 30 \mug. La sal de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico está
contenida en esta variante preferida del presente invento en una
cantidad de 0,1 a 10 mg, de manera preferida de 0,4 a 1 mg, de
manera especialmente preferida de 451 \mug (correspondientes a 400
\mug de ácido fólico).
La formulación de los preparados farmacéuticos
sobre la base de la nueva composición farmacéutica se efectúa de
una manera de por sí conocida, elaborando las sustancias activas
junto con las sustancias de vehículo, los materiales de carga y
relleno, los agentes influyentes sobre la desintegración, los
agentes aglutinantes, los agentes retenedores de la humedad, los
agentes de deslizamiento, los agentes de absorción, los agentes
diluyentes, los agentes correctores del sabor, los agentes
colorantes, y así sucesivamente, que son usuales en la galénica, y
transformándolas en las deseadas formas de aplicación, que también
incluyen formas retardadas.
En el medicamento conforme al invento pueden
estar presentes en unidades de dosificación comunes el estrógeno y
el gestágeno así como el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato. El
estrógeno con el gestágeno, por una parte, así como el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, por
otra parte, pueden ser formulados sin embargo también en unidades
de dosis separadas.
Tanto la vitamina B_{12} como también un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato son
inestables frente al oxígeno del aire y a la humedad del aire. En
el intento de formular uno junto a otra el
etinil-estradiol y a la vitamina B_{12} se
comprobó una incompatibilidad de estas dos sustancias entre sí. Las
mediciones de las incompatibilidades entre los componentes
previstos de las formulaciones se llevaron a cabo mediante métodos
termoanalíticos (DSC, acrónimo de Differential Scanning Calorimetry
= calorimetría de barrido diferencial). Las incompatibilidades
pueden ser reconocidas en tal caso por unas más pequeñas entalpías
de fusión y temperaturas de fusión. Éstas son causadas, por
ejemplo, por medio de una proporción disminuida de sustancia
cristalina y del aumento de las impurezas. En la determinación se
investigaron mezclas binarias de sustancias auxiliares o activas en
cada caso con vitamina B_{12} y se comprobó la compatibilidad bajo
la influencia de diferentes gases y temperaturas. La vitamina
B_{12} mostró, en las investigaciones descritas, una fuerte
interacción con el etinil-estradiol. Los resultados
de las mediciones de la incompatibilidad se pueden tomar de la Tabla
1.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una poli(vinilpirrolidona) (PVP) es
especialmente apropiada, a causa de sus propiedades humectantes,
para formulaciones de hormonas (Moneghini y colaboradores, Int J
Pharm 175, 1998, 177 - 183). Una formulación de un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato con
una PVP acelera, sin embargo, la descomposición del
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato
(compárense las Tablas 2 y 3; proceso 3).
Un problema planteado por una misión adicional,
que se presentó como fundamento de esta solicitud, y que es
resuelto con el presente invento, es por lo tanto el de
proporcionar una posibilidad de formular de una manera estable el
etinil-estradiol en presencia de un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato y
opcionalmente de la vitamina B_{12}.
Se descubrió que la incompatibilidad entre el
etinil-estradiol y la vitamina B_{12} se puede
evitar sorprendentemente mediante el recurso de que el
etinil-estradiol se emplea, en el caso de la
formulación como un compuesto complejo de
etinil-estradiol y
beta-ciclodextrina (etinil-estradiol
como clatrato con \beta-ciclodextrina; para la
producción compárese el documento WO 02/49675).
Correspondientes formulaciones conformes al
invento se describen en el Ejemplo de realización 1 (compárense las
composiciones A, B y D).
Ellas contienen, entre otras cosas, una mezcla
de un almidón de maíz y un almidón de maíz modificado (en inglés
starch). Un almidón se compone de amilosa y amilopectina. Ambos
compuestos son unos polisacáridos que se basan en unidades de
\alpha-glucosa. En vez del almidón de maíz se
pueden utilizar en formulaciones farmacéuticas, sin embargo,
también, por ejemplo, un almidón de arroz, un almidón de patata o un
almidón de trigo. El almidón se emplea en estado hinchado,
suspendido o disuelto como un líquido aglutinante o como un material
sólido. Él puede estar sin modificar o modificado parcialmente. El
almidón de maíz, utilizado preferentemente conforme al invento,
tiene la fórmula empírica (C_{6}H_{10}O_{5})_{n} con
n = 300 - 1.000. Su peso molecular es de 50.000 -
160.000.
160.000.
El almidón utilizado en formulaciones
farmacéuticas sirve solamente en una parte como material de carga y
relleno puro. Por otra parte, él encuentra utilización como
aglutinante. Conforme al invento, ha de añadirse 1 - 5%, de manera
preferida -1,8 - 3% del peso de las tabletas como aglutinante en
forma de un almidón de maíz. Junto al almidón de maíz, pueden
emplearse como aglutinantes un almidón, un compuesto de almidón tal
como maltodextrina, o derivados de celulosas, tales como por ejemplo
una carboximetil-celulosa, una
etil-celulosa, una
hidroxipropil-celulosa, una
hidroxipropil-metil-celulosa o una
metil-celulosa. Conforme al invento, se utilizan
preferentemente derivados de celulosas que tienen un bajo grado de
sustitución. Éstos muestran una viscosidad de 1 - 20 mPas en una
solución acuosa al 2 por ciento. Son preferidos conforme al invento
unos derivados con una viscosidad de 2 - 20 mPas, y son
especialmente preferidos los que tienen una viscosidad de 3 - 6
mPas.
En la formulación preferida conforme al invento,
una parte del almidón de maíz utilizado se puede reemplazar por una
hidroxipropil-celulosa (HPC) con un bajo grado de
sustitución, en una concentración de 0,5 - 5% (p/p = peso/peso), de
manera preferida de 1 - 3% (p/p), de manera especialmente preferida
de 2% (p/p). Está sustituida en un bajo grado la
hidroxipropil-celulosa presentemente siempre que
esté esterificado o eterificado no menos que un 5% y no más de un
16% de sus grupos hidroxilo.
En la Tabla 2 se representa el contenido de
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato por
cada tableta en% referido al contenido nominal de 100% en
dependencia del aglutinante utilizado inmediatamente en el tiempo
después de la producción. El contenido representado de
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato se
determinó en el ensayo de uniformidad del contenido (en inglés
Content Uniformity Test (CUT)). La producción de la formulación
investigada (proceso 2) se efectuó por mezcladura de los
componentes, granulación con la parte del almidón de maíz que se
utiliza como aglutinante, absorción del
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato
después de haberse terminado el proceso de granulación, mezcladura
renovada y formación de tabletas. En comparación con esto, a la
formulación de acuerdo con el proceso 3 se le añade una
poli(vinilpirrolidona) en vez del almidón de maíz como
aglutinante. El contenido de
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato en la
formulación preparada de acuerdo con el proceso 3 es más
pequeño.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 3 se representa el contenido de
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato en
dependencia del agente aglutinante utilizado después de un
almacenamiento durante un mes a determinadas temperaturas y
humedades del aire. La tendencia reconocible en la Tabla 2, a que
el 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato
formulado con PVP sea más inestable, se confirma en particular en
unas condiciones de almacenamiento de 40ºC y una humedad relativa
del aire (Hr) de
75%.
75%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La producción de una formulación oral se efectúa
normalmente mediante granulación, formación de tabletas y
revestimiento con películas. Sin embargo, el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato es
descompuesto ya durante la granulación, a causa de su sensibilidad
al oxígeno y a la humedad. Es especialmente llamativa, sin embargo,
la descomposición del
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato
durante el almacenamiento. En una formulación, en la que - como es
usual - todos los componentes del medicamento, inclusive el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato,
primeramente se mezclan y tan solo después de esto se granulan,
después de un período de tiempo de almacenamiento de un mes a 40ºC
y con una humedad relativa del aire de 75% en viales cerrados se
conservó solamente un resto de escasamente 60% (compárese la Tabla
5) del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato
originalmente empleado. Las pérdidas durante el proceso de
granulación se pueden disminuir, absorbiendo el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato tan
solo después de la terminación del proceso de granulación. Por
cuanto que la adición en seco durante la producción conduce a una
estabilización del
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
Sorprendentemente, esto da lugar además de ello también a una
estabilización adicional durante el almacenamiento. El contenido de
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, en
una formulación producida por posterior absorción se encuentra
situado durante iguales períodos de tiempo de almacenamiento en
condiciones idénticas, por encima de un 90% (compárese la Tabla
5).
La Tabla 4 muestra el contenido de
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato por
cada tableta en% en dependencia del proceso de producción utilizado
inmediatamente en el tiempo después de la producción. La diferencia
entre el proceso 1 y el proceso 2 se encuentra en el momento en que
se había añadido el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato en el
caso de la producción de la tableta investigada. En el proceso 1, el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato ya
estaba presente en la mezcla al realizar la granulación, mientras
que en el proceso 2 él fue absorbido tan solo a continuación de la
granulación. El contenido de
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato en la
formulación producida con el proceso 1 es manifiestamente más
pequeño.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 5 muestra el contenido de
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato en
dependencia del procedimiento de producción utilizado después de un
almacenamiento durante un mes a determinadas temperaturas y
humedades del aire. La tendencia reconocible en la Tabla 4, a que
ya antes de la granulación el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato
añadido sea más inestable, se confirma en particular en unas
condiciones de almacenamiento de 40ºC y una humedad relativa del
aire de 75% (Hr).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Es conocido que en el caso de una adición en
seco, la puesta en libertad se efectúa más lentamente que en el
caso de una granulación. Sorprendentemente, se comprobó, sin
embargo, que la adición en seco del
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato no
retrasa la puesta en libertad, sino que incluso la acelera. Para
esto, las tabletas se investigaron en un ensayo de disolución in
vitro mediante un equipo de USP paddle (paleta) a 50 rpm
(revoluciones por minuto) y 37ºC en una solución acuosa al 0,03 por
ciento de ácido ascórbico. La Tabla 6 muestra los resultados de los
ensayos de disolución in vitro.
La ingestión regular de la composición
farmacéutica conforme al invento con la dosis especialmente
preferida de 451 \mug de la sal de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico por
día, conduce a un aumento de las concentraciones de folato en el
suero y en los eritrocitos, hasta que se alcanza un equilibrio de
fluencia (en inglés steady State = en régimen permanente). La
correspondiente cinética de invasión con folato en los eritrocitos
se describe por un periodo de tiempo de semidescomposición de 6 a 10
semanas. Sobre la base de este período de tiempo de
semidescomposición, es de esperar la consecución de un nivel de
aproximadamente 97% del régimen permanente de folato en eritrocitos
después de aproximadamente 5 períodos de tiempo de
semidescomposición (correspondientes a alrededor de 30 a 50
semanas). En el caso de una ingestión diaria continuada de la
composición farmacéutica conforme al invento, los niveles de folato
en eritrocitos permanecen dentro del intervalo de las
concentraciones en régimen permanente. Después de haber interrumpido
la toma de la composición farmacéutica conforme al invento, los
niveles de folato en eritrocitos disminuyen lentamente con un
período de tiempo de semidescomposición asimismo de aproximadamente
6 a 10 semanas. De esta manera los niveles de folato en eritrocitos
permanecen, también sin ninguna ingestión continuada adicional de la
composición farmacéutica conforme al invento, durante varias
semanas en un intervalo situado por encima del límite de 906 nmol/l,
que generalmente se considera como suficiente para la evitación de
defectos del tubo neural. El preparado conforme al invento
garantiza por lo tanto la disminución del riesgo de enfermedades
debidas a una deficiencia de folato y de malformaciones congénitas
debidas a una deficiencia de folato, incluso después de la
terminación de una ingestión durante un largo período de tiempo del
medicamento conforme al invento ("píldora").
Es conforme al invento también la utilización de
un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, de
uno o varios estrógenos, seleccionados entre el conjunto formado
por etinil-estradiol, mestranol, quinestranol,
estradiol, estrona, estrano, estriol, estetrol y estrógenos equinos
conjugados, y/o gestágenos, así como opcionalmente de vitamina
B_{6} y/o vitamina B_{2} así como de sustancias auxiliares y de
vehículo farmacéuticamente compatibles, en ausencia de la vitamina
B_{12}, para la producción de un medicamento para la disminución,
que persiste por lo menos durante 8 semanas después de la
terminación de una precedente ingestión a largo plazo y continuada
de este medicamento, del riesgo de enfermedades debidas a una
deficiencia de folato y a malformaciones congénitas debidas a una
deficiencia de folato.
Es conforme al invento asimismo un estuche que
contiene por lo menos 20 unidades de dosis diarias, que contienen
el medicamento conforme al invento, y por lo menos una unidad de
dosis diaria, que contiene un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, así
como opcionalmente vitamina B_{6} y/o vitamina B_{2}, siendo por
lo menos de 28 el número de todas las unidades de dosis contenidas
en el estuche, y estando dispuestas las unidades de dosis de tal
manera que en primer lugar se ingieran las unidades de dosis que
contienen el medicamento conforme al invento y a continuación las
unidades de dosis que no contienen ni un estrógeno ni un gestágeno.
En el caso de las por lo menos 20 unidades de dosis diarias que
contienen el medicamento conforme al invento, mencionadas en primer
lugar, también es posible formular por separado el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato y
disponerlas en el espacio como unidades de dosis adicionales, de
tal manera que a partir de esta disposición se establezca la
ingestión en común de ambas unidades de dosis.
Otros formas de realización conformes al invento
para diferentes estuches se reproducen en las reivindicaciones 18 a
22, 38, 39 y 40.
En particular, también es posible de acuerdo con
las reivindicaciones 43 a 50 administrar el medicamento conforme al
invento en un denominado "régimen prolongado" (= del inglés
"extended regime"). Por este concepto se entiende una toma
constante, más larga que 28 días, del medicamento, siendo completado
el ciclo prolongado de aplicación mediante una toma durante 1 a 7
días de unidades de dosis que contienen exclusivamente un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato o
mediante ingestión de 1 a 7 placebos (unidades de dosis sin
sustancia activa) o de 1 a 7 días con píldoras a ciegas (ninguna
administración de ningún tipo de unidades de dosis).
Los siguientes Ejemplos sirven para la
explicación adicional del objeto del invento, sin querer limitarlo
a éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
La composición de tabletas conformes al invento
(80 mg) puede tomarse de la Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
- \text{*}:
-
\begin{minipage}[t]{140mm} Opcionalmente en forma de un compuesto complejo de etinil-estradiol y beta-ciclodextrina. El dato de cantidad se refiere en tal caso a un etinil-estradiol no convertido en complejo. En el caso de la utilización del complejo de etinil-estradiol y beta-ciclodextrina ha de emplearse aproximadamente la cantidad diez veces mayor. El contenido de etinil-estradiol en el complejo con \beta -ciclodextrina es, en efecto, de aproximadamente 9,5 a 12,5% (compárese el documento WO 02/49675). \end{minipage}
- \text{**}:
-
\begin{minipage}[t]{140mm} La parte del almidón de maíz que está caracterizada con ** se puede reemplazar por un aglutinante alternativo tal como, por ejemplo, por 1,6 mg de una hidroxipropil-celulosa con un bajo grado de sustitución. \end{minipage}
- \text{***}:
-
\begin{minipage}[t]{140mm} La cantidad del almidón de maíz ** empleado como aglutinante puede ser, por ejemplo, también de 1,8 mg. \end{minipage}
La producción de la formulación oral se efectúa
por mezcladura de los componentes arriba mencionados, por
granulación con la parte del almidón de maíz que se ha utilizado
como aglutinante, absorción de la sal de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
después de haberse terminado el proceso de granulación, mezcladura
renovada, formación de tabletas y revestimiento con películas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A 80 mujeres jóvenes sanas en la edad capaz de
engendrar se les extrae sangre a unos intervalos de 8 semanas, y el
nivel de folato en eritrocitos se determina con un método
microbiológico inmunológico o instrumental validado (p.ej. HPLC,
LCMS/MS) = cromatografía de fase líquida de alto rendimiento,
espectro de masas con cromatografía líquida/espectro de masas) o
con una combinación apropiada de estos métodos.
8 semanas después de la primera extracción de
sangre (fase de escrutinio (en inglés screening)) se aplican
durante un período de tiempo de 40 semanas:
- \quad
- diariamente 451 \mug de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
o
alternativamente:
- \quad
- cada vez en los primeros 21 días del respectivo ciclo se administran al mismo tiempo 3 mg de drospirenona, 30 \mug de etinil-estradiol y 451 \mug de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (tableta conforme a la composición A según el Ejemplo de realización 1). En una fase que sigue inmediatamente a continuación de esto, se prosigue la administración de 451 \mug de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico durante 7 días (composición C). Durante otros 21 días (segundo ciclo) se aplican de nuevo 3 mg de drospirenona, 30 \mug de etinil-estradiol y 451 \mug de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (composición A) y durante otros 7 días solamente 451 \mug de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (composición C) y así sucesivamente (fase de medicación).
Después de 48 semanas ya no se administra nada
del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
Alternativamente, se pueden administrar adicionalmente drospirenona
y etinil-estradiol durante otras 40 semanas
adicionales o asimismo se puede interrumpir la toma.
La última extracción de sangre se efectúa
después de 88 semanas. La tasa de abandonos (en inglés drop out
rate) puede ser hasta de 50%, a causa del carácter a largo plazo del
estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A 80 mujeres jóvenes sanas en edad capaz de
engendrar se les extrae sangre a intervalos de 8 semanas y se
determina el nivel de folato en eritrocitos con un método
microbiológico inmunológico o instrumental validado (p.ej. HPLC,
LCMS/MS) o con una combinación apropiada de estos métodos.
8 semanas después de la primera extracción de
sangre se administran durante un período de tiempo de 40 semanas,
en cada caso en los primeros 24 días del respectivo ciclo, al mismo
tiempo 3 mg de drospirenona, 20 \mug de
etinil-estradiol y 451 \mug de la sal de calcio
del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
(composición B). En una fase que sigue inmediatamente a esto, se
prosigue la administración de 451 \mug de la sal de calcio del
ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
durante 7 días (composición C). Durante 21 días adicionales
(segundo ciclo) se aplican de nuevo 3 mg de drospirenona, 20 \mug
de etinil-estradiol y 451 \mug de la sal de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
(composición B) y durante otros 7 días se aplican solamente 451
\mug de la sal de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
(composición C) y así sucesivamente.
Después de 48 semanas ya no se administra nada
del 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato,
mientras que la drospirenona y el etinil-estradiol
se administran ulteriormente durante 40 semanas más o asimismo se
puede interrumpir su toma.
La última extracción de sangre se efectúa
después de 88 semanas. La tasa de abandonos puede ser hasta de 50% a
causa del carácter a largo plazo del estudio.
El valor de partida del nivel de folato en
eritrocitos de los voluntarios se encuentra situado, según sean las
costumbres de nutrición, en aproximadamente 500 a 700 nmol/l, en
cualquier caso, sin embargo, por debajo de 906 nmol/l. Este valor
aumenta, con unas costumbres de alimentación que permanecen
constantes, con una aplicación de la composición farmacéutica
conforme al invento en los siguientes días, y ya después de 6 a 8
semanas - es decir después del segundo ciclo - se alcanza un valor
de aproximadamente 906 nmol/l. Después de una administración
persistente durante por lo menos 30 semanas (que corresponde al
valor múltiplo de cinco veces el valor del límite inferior del
período de tiempo de semidescomposición) se alcanza, con unas
costumbres de alimentación que permanecen constantes, un nivel de
folato en eritrocitos de aproximadamente 1.200 a 1.600 nmol/l (en
régimen permanente). Después de la terminación de la aplicación del
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato
disminuye de un modo continuo el nivel de folato en eritrocitos.
Partiendo de una concentración media en régimen permanente de 1.400
nmol/l, con unas costumbres de alimentación que permanecen
constantes, se efectúa el traspasamiento a valores inferiores de un
nivel de folato en eritrocitos de 906 nmol/l y por consiguiente de
la concentración mínima en eritrocitos que es suficiente
generalmente para la evitación de defectos del tubo neural,
presumiblemente en las semanas undécima hasta tridécima después de
la interrupción de la toma de la composición farmacéutica conforme
al invento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A 180 mujeres jóvenes sanas en edad capaz de
engendrar (la mitad de ellas reciben una nutrición enriquecida con
ácido fólico) se les extrae sangre a intervalos de 2 semanas y se
determina el nivel de folato en eritrocitos con un método
microbiológico, inmunológico o instrumental validado (p.ej. HPLC,
LCMS/MS) o con una combinación apropiada de estos métodos.
8 semanas después de la primera extracción de
sangre, a un primer conjunto de 90 mujeres se les administra en un
período de tiempo de 24 semanas
- \quad
- en cada caso en los primeros 21 días del respectivo ciclo, al mismo tiempo 3 mg de drospirenona, 30 \mug de etinil-estradiol y 451 \mug de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. En una fase que sigue inmediatamente a continuación de esto, se prosigue la administración de 451 \mug de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico durante 7 días. Durante 21 días adicionales (segundo ciclo) se aplican de nuevo 3 mg de drospirenona, 30 \mug de etinil-estradiol y 451 \mug de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y durante otros 7 días adicionales se aplican solamente 451 \mug de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico y así sucesivamente (fase de medicación).
Como conjunto testigo, a un conjunto de 90
mujeres se les administran, de acuerdo con el mismo esquema de
administración, 3 mg de drospirenona, 30 \mug de
etinil-estradiol y 400 \mug de ácido fólico.
La ultima extracción de sangre se efectúa en
ambos casos después de 24 semanas. A esto le sigue un período de
tiempo de observación posterior de 20 semanas, en el que durante 20
semanas se administra el preparado preventivo de la concepción
Yasmin®, es decir en cada caso en los primeros 21 días del
respectivo ciclo se administran al mismo tiempo 3 mg de
drospirenona y 30 \mug de etinil-estradiol;
inmediatamente a continuación de esto no se administra durante 7
días nada de la sustancia activa (se administran placebos o no se
efectúa ninguna administración), La tasa de abandonos puede ser
hasta de 30%.
El valor de partida del nivel de folato en
eritrocitos de los voluntarios está situado por debajo de 906
nmol/l. Este valor sube, con unas costumbres de alimentación que
permanecen constantes, con una aplicación de la composición
farmacéutica conforme al invento en los días siguientes, y alcanza
en la mayor parte de las mujeres ya después de 6 a 8 semanas un
valor de aproximadamente 906 nmol/l. Después de una administración
persistente durante 24 semanas, permaneciendo constantes las
costumbres de alimentación en ambos conjuntos, se alcanza un nivel
de folato en eritrocitos, que muestra la equivalencia entre estos
dos conjuntos con tratamiento (criterio de bioequivalencia 80 -
125%). Después de haberse terminado la aplicación del
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato,
disminuye de un modo continuo el nivel de folato en eritrocitos. Se
determina el momento en que el nivel de folato en eritrocitos pasa
por debajo del umbral reconocido de 906 nmol/l que es considerado en
general como suficiente para la evitación de defectos del tubo
neural.
La mayor parte de las mujeres en el primer
conjunto presenta, todavía durante 3 meses después de la terminación
de la ingestión, un tal nivel suficiente de folato en
eritrocitos.
Claims (48)
1. Medicamento que contiene
- -
- un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato,
- -
- uno o varios estrógenos, seleccionados entre el conjunto formado por etinil-estradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona, estrano, estriol, estetrol y estrógenos equinos conjugados, y/o gestágenos,
- -
- opcionalmente vitamina B_{6} y/o vitamina B_{2},
- -
- así como sustancias auxiliares o de vehículo farmacéuticamente compatibles,
en ausencia de vitamina
B_{12}.
2. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
1, que contiene por lo menos un gestágeno, seleccionado entre el
conjunto formado por: levonorgestrel, norgestimato, noretisterona,
didrogesterona, drospirenona,
3-beta-hidroxi-desogestrel,
3-ceto-desogestrel (=
etonogestrel),
17-desacetil-norgestimato,
19-nor-progesterona,
acetoxi-pregnenolona,
alil-estrenol, amgestona, clormadinona, ciproterona,
demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona,
dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de
flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona,
hidroximetil-progesterona,
hidroxi-progesterona, linestrenol (= linoestrenol),
mecirogestona, medroxi-progesterona, megestrol,
melengestrol, nomegestrol, noretindrona (= noretisterona),
noretinodrel, norgestrel (inclusive d-norgestrel y
dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona,
progesterona, quingestanol,
(17alfa)-17-hidroxi-11-metilen-19-nor-pregna-4,15-dieno-20-in-3-ona,
tibolona, trimegestona, acetofenida de algestona, nestorona,
promegestona, ésteres de
17-hidroxi-progesterona,
19-nor-17-hidroxi-progesterona,
17alfa-etinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-nor-testosterona,
oxima de
d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona
o los compuestos divulgados en el documento WO 00/66570, en
particular tanaproget.
3. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
1, que contiene una sal de calcio cristalina del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
4. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
1, que contiene un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato,
drospirenona y etinil-estradiol.
5. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
4, que contiene una dosis diaria de 0,1 a 10 mg de un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
6. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
4, que contiene una dosis diaria de 0,4 a 1 mg de un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
7. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
4, que contiene una dosis diaria de 451 \mug de la sal de calcio
del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
8. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
4, que contiene una dosis diaria de 0,5 a 5 mg de drospirenona.
9. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
4, que contiene una dosis diaria de 3 mg de drospirenona.
10. Medicamento de acuerdo con la
reivindicación 4, que contiene una dosis diaria de 10 a 50 \mug de
etinil-estradiol.
11. Medicamento de acuerdo con la
reivindicación 4, que contiene una dosis diaria de 10 a 30 \mug de
etinil-estradiol.
12. Medicamento de acuerdo con la
reivindicación 4, que contiene una dosis diaria de 20 \mug de
etinil-estradiol.
13. Medicamento de acuerdo con la
reivindicación 4, que contiene una dosis diaria de 30 \mug de
etinil-estradiol.
14. Medicamento de acuerdo con la
reivindicación 4, que contiene
- -
- una dosis diaria de 451 \mug de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
- -
- una dosis diaria de 3 mg de drospirenona y
- -
- una dosis diaria de 20 \mug de etinil-estradiol.
15. Medicamento de acuerdo con la
reivindicación 4, que contiene
- -
- una dosis diaria de 451 \mug de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
- -
- una dosis diaria de 3 mg de drospirenona y
- -
- una dosis diaria de 30 \mug de etinil-estradiol.
16. Estuche que contiene
- -
- por lo menos 20 unidades de dosis diarias, que contienen un medicamento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, y
- -
- por lo menos una unidad de dosis diaria, que contiene un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, así como opcionalmente vitamina B_{6} y/o vitamina B_{2},
- -
- siendo por lo menos de 28 el número de todas las unidades de dosis contenidas en el estuche.
- -
- las unidades de dosis están dispuestas de tal manera que en primer lugar se han de ingerir las unidades de dosis que contienen el medicamento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones y a continuación se han de ingerir las unidades de dosis que contienen solamente el 5-metil-(6S)-tetrahidrofo- lato.
17. Estuche de acuerdo con la reivindicación
16, que contiene
- -
- 20 - 30 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 y
- -
- 1 - 10 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
18. Estuche de acuerdo con la reivindicación
16, que contiene:
- -
- 21 - 26 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 y
- -
- 2 - 7 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato,
- -
- siendo de 28 el número de todas las unidades de dosis contenidas en el estuche.
19. Estuche de acuerdo con la reivindicación
16, que contiene
- -
- 21 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 y
- -
- 7 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
20. Estuche de acuerdo con la reivindicación
16, que contiene
- -
- 24 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 y
- -
- 4 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato
21. Estuche de acuerdo con la reivindicación
16, que contiene 451 \mug de la sal de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en
cada una de las unidades de dosis diarias.
22. Utilización de
- -
- un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato,
- -
- uno o varios estrógenos, seleccionados entre el conjunto formado por etinil-estradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona, estrano, estriol, estetrol y estrógenos equinos conjugados, y/o gestágenos,
- -
- opcionalmente vitamina B_{6} y/o vitamina B_{2},
- -
- así como sustancias auxiliares y de vehículo farmacéuticamente compatibles,
en ausencia de vitamina B_{12}
para la producción de un medicamento destinado a la disminución, que
dura por lo menos 6 - 10 semanas después de la terminación de una
ingestión regular a largo plazo precedente de este medicamento, del
riesgo de enfermedades debidas a una deficiencia de folato y a
malformaciones congénitas debidas a una deficiencia de
folato.
23. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 22, caracterizada porque la precedente
ingestión regular a largo plazo dura por lo menos 30 semanas.
24. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 22 a 23, siendo seleccionado el gestágeno entre el
conjunto formado por levonorgestrel, norgestimato, noretisterona,
didrogesterona, drospirenona,
3-beta-hidroxi-desogestrel,
3-ceto-desogestrel (=
etonogestrel),
17-desacetil-norgestimato,
19-nor-progesterona,
acetoxi-pregnenolona,
alil-estrenol, amgestona, clormadinona, ciproterona,
demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona,
dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de
flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona,
hidroximetil-progesterona,
hidroxi-progesterona, linestrenol (= linoestrenol),
mecirogestona, medroxi-progesterona, megestrol,
melengestrol, nomegestrol, noretindrona (= noretisterona),
noretinodrel, norgestrel (inclusive d-norgestrel y
dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona,
progesterona, quingestanol,
(17alfa)-17-hidroxi-11-metilen-19-nor-pregna-4,15-dieno-20-in-3-ona,
tibolona, trimegestona, acetofenida de algestona, nestorona,
promegestona, ésteres de
17-hidroxi-progesterona,
19-nor-17-hidroxi-progesterona,
17alfa-etinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-nor-testosterona,
oxima de
d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona
o los compuestos divulgados en el documento WO 00/66570, en
particular tanaproget.
25. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 23 o 24 para la disminución del riesgo de defectos
del tubo neural.
26. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 23 o 24 para la disminución del riesgo de defectos
del corazón, en particular de defectos de la válvula
ventricular.
27. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 23 o 24 para la disminución del riesgo de
malformaciones de las vías urinarias (defectos urogenitales).
28. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 23 o 24 para la disminución del riesgo de grietas en
los labios, los maxilares y el paladar.
29. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 23 o 24 para la disminución del riesgo de abortos
espontáneos.
30. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 23 o 24 para la disminución del riesgo de
enfermedades malignas, en particular de un carcinoma de mama o de
colon.
31. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 23 o 24 para la disminución del riesgo de
enfermedades del corazón y de la circulación.
32. Utilización de un
5-metil-(6S)-tetrahidro-folato,
drospirenona y etinil-estradiol de acuerdo con las
reivindicaciones 25 a 31.
33. Utilización de 451 \mug de la sal de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, 3 mg
de drospirenona y 20 \mug de etinil-estradiol de
acuerdo con las reivindicaciones 25 a 31.
34. Utilización de 451 \mug de la sal de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, 3 mg
de drospirenona y 30 \mug de etinil-estradiol de
acuerdo con las reivindicaciones 25 a 31.
35. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 22 ó 23, caracterizada porque la ingestión
precedente de por lo menos el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato se
efectúa en una forma retardada.
36. Estuche de acuerdo con la reivindicación
16, que contiene
- -
- 21 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con la reivindicación 14 y
- -
- 7 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
37. Estuche de acuerdo con la reivindicación 16,
que contiene
- -
- 24 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con la reivindicación 14 y
- -
- 4 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
38. Estuche de acuerdo con la reivindicación
16, que contiene
- -
- 21 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con la reivindicación 15 y
- -
- 7 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
39. Procedimiento para la formulación del
medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15,
caracterizado porque el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato es
absorbido tan solo después de la granulación.
40. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 39, caracterizado porque se utiliza una
hidroxipropil-celulosa con un bajo grado de
sustitución como aglutinante.
41. Estuche de acuerdo con la reivindicación
16, que contiene más de 28 unidades de dosis diarias, conteniendo
por lo menos 28 unidades de dosis diarias un medicamento de acuerdo
con una de las reivindicaciones 1 a 15, y conteniendo por lo menos
una unidad de dosis diaria un
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato, y
estando dispuestas las unidades de dosis de tal manera que se han
de ingerir en primer lugar las unidades de dosis que contienen el
medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 y a
continuación las unidades de dosis que contienen solamente el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
42. Estuche de acuerdo con la reivindicación
41, en el que el número de las unidades de dosis que contienen un
medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 es de
28 más 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27 o un múltiplo de número entero
de 28 más 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27 y siendo de 7, 6, 5, 4, 3, 2 o
1 el número de las unidades de dosis diarias que contienen
solamente el
5-metil-(6S)-tetrahidrofolato.
43. Estuche de acuerdo con la reivindicación
42, en el que el múltiplo es de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12
veces.
44. Estuche que contiene más de 28 unidades de
dosis diarias, conteniendo por lo menos 28 unidades de dosis
diarias un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1
a 15 y siendo por lo menos una unidad de dosis diaria un placebo o
un día con píldora a ciegas, y estando dispuesta las unidades de
dosis de tal manera que primeramente se han de ingerir las unidades
de dosis que contienen el medicamento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 15.
45. Estuche de acuerdo con la reivindicación
44, en el que el número de las unidades de dosis que contienen un
medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 es de
28 más 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27 o un múltiplo de número entero
de 28 más 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27, y siendo de 7, 6, 5, 4, 3, 2
o 1 el número de los placebos o días con píldora a ciegas.
46. Estuche de acuerdo con la reivindicación
45, en el que el múltiplo es de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12
veces.
47. Estuche de acuerdo con una de las
reivindicaciones 41 a 46, en el que las unidades de dosis que
contienen el medicamento contienen un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 14.
48. Estuche de acuerdo con una de las
reivindicaciones 41 a 46, en el que las unidades de dosis que
contienen el medicamento contienen un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 15.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102005023301A DE102005023301B4 (de) | 2005-05-13 | 2005-05-13 | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat |
| DE102005023301 | 2005-05-13 | ||
| DE102006016285 | 2006-04-03 | ||
| DE102006016285A DE102006016285A1 (de) | 2006-04-03 | 2006-04-03 | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2325600T3 true ES2325600T3 (es) | 2009-09-09 |
Family
ID=37396913
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09075120T Expired - Lifetime ES2387525T5 (es) | 2005-05-13 | 2006-05-15 | Composición farmacéutica que contiene gestágenos y/o estrógenos y un 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
| ES06753787T Expired - Lifetime ES2325600T3 (es) | 2005-05-13 | 2006-05-15 | Composicion farmaceutica que contiene gestagenos y/o estrogenos y un 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09075120T Expired - Lifetime ES2387525T5 (es) | 2005-05-13 | 2006-05-15 | Composición farmacéutica que contiene gestágenos y/o estrógenos y un 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20080160004A1 (es) |
| EP (3) | EP2298307A1 (es) |
| JP (2) | JP2008540482A (es) |
| KR (2) | KR20080028369A (es) |
| CN (2) | CN101954083A (es) |
| AR (1) | AR054123A1 (es) |
| AT (2) | ATE429917T1 (es) |
| AU (1) | AU2006245921A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0611443B8 (es) |
| CA (1) | CA2608639C (es) |
| CL (2) | CL2009002187A1 (es) |
| CR (1) | CR9531A (es) |
| CY (2) | CY1109261T1 (es) |
| DE (1) | DE502006003617D1 (es) |
| DK (2) | DK1888077T3 (es) |
| DO (1) | DOP2006000110A (es) |
| EA (2) | EA014664B1 (es) |
| EC (1) | ECSP078001A (es) |
| ES (2) | ES2387525T5 (es) |
| GT (1) | GT200600200A (es) |
| HR (1) | HRP20090418T1 (es) |
| IL (1) | IL187340A (es) |
| MA (1) | MA29448B1 (es) |
| MY (1) | MY147362A (es) |
| NO (1) | NO345807B1 (es) |
| PE (1) | PE20061415A1 (es) |
| PL (2) | PL2116249T3 (es) |
| PT (2) | PT2116249E (es) |
| RS (2) | RS50972B (es) |
| SG (1) | SG169973A1 (es) |
| SI (2) | SI2116249T1 (es) |
| SV (1) | SV2008002527A (es) |
| TN (1) | TNSN07418A1 (es) |
| TW (1) | TWI380820B (es) |
| UY (1) | UY29527A1 (es) |
| WO (1) | WO2006120035A2 (es) |
| ZA (2) | ZA200710811B (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UY29527A1 (es) | 2005-05-13 | 2006-12-29 | Schering Ag | Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato. |
| MX2009000256A (es) * | 2006-07-06 | 2009-02-18 | Bayer Schering Pharma Ag | Preparaciones farmaceuticas para la anticoncepcion y para prevenir el riesgo de malformaciones congenitas. |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| EP1891959A1 (de) * | 2006-08-14 | 2008-02-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen |
| CN101489563A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| UY31010A1 (es) * | 2007-04-05 | 2008-11-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Nuevo régimen de drospirenona/17b-estradiol, producto farmacéutico combinado y conjunto de elementos (kit) para su aplicacion |
| US20090170823A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Dosage Regimens and Pharmaceutical Compositions and Packages for Emergency Contraception |
| WO2009112231A2 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-17 | Schuermann Rolf | New drospirenone/17beta-estradil regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen |
| TW200946542A (en) * | 2008-03-10 | 2009-11-16 | Vladimir Hanes | New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen |
| KR20130097073A (ko) | 2010-04-15 | 2013-09-02 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 초저-용량의 ｈｒｔ용 고체 경구 투여 형태 |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| EP2617422A1 (en) * | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Isofol Medical AB | Anti-tumor activity of reduced folates like methylene-tetrahydrofolate, tetrahydrofolate or methyl-tetrahydrofolate |
| EP2781214A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-24 | Chemo Research, S.L. | Formulation of amorphous calcium L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-MTHF-Ca) |
| CN107812195B (zh) * | 2014-09-04 | 2021-04-20 | 连云港金康和信药业有限公司 | (6s)‐5‐甲基‐四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物 |
| CU24523B1 (es) | 2015-06-18 | 2021-06-08 | Estetra Sprl | Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente estetrol |
| EP3701944B1 (en) | 2015-06-18 | 2021-12-08 | Estetra SRL | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| LT3310345T (lt) | 2015-06-18 | 2021-06-25 | Estetra Sprl | Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio |
| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| CN106336444A (zh) * | 2016-08-23 | 2017-01-18 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 一种新晶型炔雌醇 |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| EP3781171B1 (en) | 2018-04-19 | 2022-02-09 | Estetra SRL | Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms |
| TWI893101B (zh) | 2020-04-16 | 2025-08-11 | 比利時商埃斯特拉有限責任公司 | 具有降低之副作用之避孕組成物 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK174724B1 (da) * | 1986-07-15 | 2003-10-06 | Wyeth Corp | Anvendelse af et præparat omfattende et østrogen og et progestogen til fremstilling af en dosisform til tilvejebringelse af hormonerstatningsterapi og kontraception til kvinder i præmenopausen samt pakning til tilvejebringelse af præparatet |
| ZA939565B (en) * | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for preparing low dose pharmaceutical products. |
| US6083528A (en) * | 1995-09-28 | 2000-07-04 | Schering Aktiengesellschaft | Hormone replacement therapy method and hormone dispenser |
| JPH11513989A (ja) * | 1995-10-27 | 1999-11-30 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 成長ホルモン分泌促進薬の湿式造粒製剤 |
| ATE262799T1 (de) | 1996-01-31 | 2004-04-15 | Univ South Alabama | Lebensmittel und vitamin herstellungen mit natürlichem isomeren von reduzierten folaten |
| CH693255A5 (de) * | 1997-06-13 | 2003-05-15 | Eprova Ag | Verwendung von Tetrahydrofolaten in der natürlichenstereoisomeren Form zur Herstellung einer pharmazeutischenZubereitung geeignet zur Beeinflussung des Homocystein-Spiegels. |
| US6326392B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-12-04 | American Home Products Corporation | Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives |
| UA68365C2 (en) * | 1997-11-06 | 2004-08-16 | Wyeth Corp | Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin |
| CA2329005C (en) * | 1998-04-17 | 2006-01-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| US7014865B1 (en) | 1998-10-19 | 2006-03-21 | Merck Patent Gmbh | Natural formulation for the treatment and prevention of depression, containing St. John's Wort and derivatives of dihydro- and tetrahydrofolic acid |
| WO2000023089A1 (en) * | 1998-10-19 | 2000-04-27 | Merck Patent Gmbh | Natural formulation for the treatment and prevention of depression, containing st john's wort and derivatives of dihydro- and tetrahydrofolic acid |
| CH693905A5 (de) | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
| HU225779B1 (en) | 1999-07-28 | 2007-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it |
| US6787531B1 (en) | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| DK1380301T3 (da) | 1999-08-31 | 2009-04-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Farmaceutisk sammensætning af ethinylestradiol og drospirenon til anvendelse som svangerskabsforebyggende middel |
| US6479545B1 (en) | 1999-09-30 | 2002-11-12 | Drugtech Corporation | Formulation for menopausal women |
| UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| DE10022510A1 (de) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Basf Ag | Zusammensetzungen enthaltend Folsäure und reduziertes Folat |
| JP2004538262A (ja) * | 2000-12-14 | 2004-12-24 | タフツ ユニバーシティー | 関節炎状態を治療するための化合物および方法 |
| US20030045510A1 (en) * | 2000-12-15 | 2003-03-06 | Schloss Caroline Maxine | Estrogen-plus |
| EP1216713A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
| US20060034954A1 (en) * | 2001-02-02 | 2006-02-16 | Bland Jeffrey S | Medical composition for balancing bodily processes |
| US20040220118A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-11-04 | Bland Jeffrey S. | Medical composition for balancing bodily processes |
| JP5037779B2 (ja) * | 2002-02-21 | 2012-10-03 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | １又は複数のステロイド、１又は複数のテトラヒドロ葉酸成分およびビタミンｂ１２を含む医薬組成物 |
| UY29527A1 (es) | 2005-05-13 | 2006-12-29 | Schering Ag | Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato. |
-
2006
- 2006-05-11 UY UY29527A patent/UY29527A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-12 DO DO2006000110A patent/DOP2006000110A/es unknown
- 2006-05-12 AR ARP060101915A patent/AR054123A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-12 TW TW095116905A patent/TWI380820B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-05-12 PE PE2006000504A patent/PE20061415A1/es active IP Right Grant
- 2006-05-12 SV SV2006002527A patent/SV2008002527A/es active IP Right Grant
- 2006-05-12 GT GT200600200A patent/GT200600200A/es unknown
- 2006-05-15 DE DE502006003617T patent/DE502006003617D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-05-15 PT PT09075120T patent/PT2116249E/pt unknown
- 2006-05-15 JP JP2008510518A patent/JP2008540482A/ja not_active Withdrawn
- 2006-05-15 EP EP10185658A patent/EP2298307A1/de not_active Withdrawn
- 2006-05-15 CN CN2010101564516A patent/CN101954083A/zh active Pending
- 2006-05-15 BR BRPI0611443A patent/BRPI0611443B8/pt active IP Right Grant
- 2006-05-15 AU AU2006245921A patent/AU2006245921A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-15 DK DK06753787T patent/DK1888077T3/da active
- 2006-05-15 SI SI200631375T patent/SI2116249T1/sl unknown
- 2006-05-15 EP EP09075120.7A patent/EP2116249B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-05-15 NO NO20076408A patent/NO345807B1/no unknown
- 2006-05-15 EP EP06753787A patent/EP1888077B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-05-15 KR KR1020077029090A patent/KR20080028369A/ko not_active Ceased
- 2006-05-15 PT PT06753787T patent/PT1888077E/pt unknown
- 2006-05-15 CN CN2006800164109A patent/CN101198332B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2006-05-15 MY MYPI20062228A patent/MY147362A/en unknown
- 2006-05-15 RS RSP-2009/0327A patent/RS50972B/sr unknown
- 2006-05-15 SI SI200630360T patent/SI1888077T1/sl unknown
- 2006-05-15 ES ES09075120T patent/ES2387525T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-05-15 AT AT06753787T patent/ATE429917T1/de active
- 2006-05-15 ES ES06753787T patent/ES2325600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-05-15 KR KR1020147010192A patent/KR101598735B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2006-05-15 EA EA200702349A patent/EA014664B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-05-15 DK DK09075120.7T patent/DK2116249T3/da active
- 2006-05-15 PL PL09075120T patent/PL2116249T3/pl unknown
- 2006-05-15 EA EA200901393A patent/EA028530B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-05-15 WO PCT/EP2006/004858 patent/WO2006120035A2/de not_active Ceased
- 2006-05-15 PL PL06753787T patent/PL1888077T3/pl unknown
- 2006-05-15 RS RS20120325A patent/RS52651B/sr unknown
- 2006-05-15 AT AT09075120T patent/ATE555791T1/de active
- 2006-05-15 SG SG201007499-5A patent/SG169973A1/en unknown
- 2006-05-15 HR HR20090418T patent/HRP20090418T1/xx unknown
- 2006-05-15 CA CA2608639A patent/CA2608639C/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-12 US US11/938,688 patent/US20080160004A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-12 TN TNP2007000418A patent/TNSN07418A1/en unknown
- 2007-11-13 MA MA30367A patent/MA29448B1/fr unknown
- 2007-11-13 IL IL187340A patent/IL187340A/en active IP Right Grant
- 2007-11-16 CR CR9531A patent/CR9531A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-11 EC EC2007008001A patent/ECSP078001A/es unknown
- 2007-12-12 ZA ZA2007/10811A patent/ZA200710811B/en unknown
-
2009
- 2009-07-28 CY CY20091100804T patent/CY1109261T1/el unknown
- 2009-12-14 ZA ZA2009/08894A patent/ZA200908894B/en unknown
- 2009-12-18 CL CL2009002187A patent/CL2009002187A1/es unknown
-
2010
- 2010-09-21 CL CL2010000989A patent/CL2010000989A1/es unknown
-
2012
- 2012-08-02 CY CY20121100689T patent/CY1114403T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-18 JP JP2013029277A patent/JP5883810B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-12-10 US US14/965,173 patent/US10463666B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2387525T3 (es) | Composición farmacéutica que contiene gestágenos y/o estrógenos y un 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato | |
| JP5037779B2 (ja) | １又は複数のステロイド、１又は複数のテトラヒドロ葉酸成分およびビタミンｂ１２を含む医薬組成物 | |
| EP2037935A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung zur kontrazeption und zur verminderung des risikos angeborener fehlbildungen | |
| US20060293295A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl- (6S)-tetrahydrofolate | |
| AU2012227235B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising progestogens and/or estrogens and 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate | |
| HK1153408A (en) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat | |
| HK1118729B (en) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend gestagene und/oder estrogene und 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolat | |
| DE102005023301B4 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat | |
| CA3162095A1 (en) | Vitamin b12 compound supplementation methods and compositions | |
| DE102006016285A1 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat |