ES2325626T3 - Matrices de hidrogel anionico con liberacion modificada dependiente del ph como vehiculos farmacologicos. - Google Patents
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Abstract
Matriz de hidrogel aniónico obtenida mediante reticulación química por medio de irradiación de un polímero derivatizado con grupos fotorreticulables que se derivan de la inserción de metacrilato de glicidilo (GMA) o anhídrido metacrílico (MA) en la cadena lateral, en presencia de comonómeros de ácido.
Description
Matrices de hidrogel aniónico con liberación
modificada dependiente del pH como vehículos farmacológicos.
La presente invención se refiere a composiciones
con liberación modificada dependiente del pH, que consisten en
matrices de hidrogel que contienen uno o más principios activos
incorporados en las mismas.
Las matrices según la presente invención son
adecuadas para liberar dichos principios activos de manera
dependiente del pH prolongada en sitios dados del organismo.
En el sector de tecnología farmacéutica se sabe
que varios fármacos están insertados en formulaciones modificadas
de tal modo que se liberan dichos fármacos en sitios específicos del
organismo.
Gracias a este procedimiento es posible: (a)
obtener un periodo de acción prolongado del fármaco en el sitio en
el que es útil; (b) evitar casos de liberación rápida del fármaco
con efectos secundarios a nivel local, por ejemplo gástrico; (c)
evitar altos niveles máximos en sangre del fármaco, que son la causa
de los efectos secundarios y tóxicos indeseados al nivel de otras
zonas del organismo.
Se conocen ya en el campo médico matrices útiles
para el suministro de principios activos.
Por ejemplo, Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (6),
1001-1022, (1987) describe un procedimiento para
producir y usar matrices de silicato coloidal que portan principios
activos.
El documento US 4.608.248 describe una matriz
inerte a base de metilcelulosa e
hidroxi-metilcelulosa.
El documento EP 0453001 describe una matriz de
múltiples partículas dependiente del pH para la liberación
controlada de principios activos en las partes inferiores del
intestino.
También se conocen matrices de liberación
modificada o controlada adicionales. De hecho, la preparación de
matrices de liberación controladas o modificadas puede realizarse
usando diversas técnicas conocidas, por ejemplo, por medio del uso
de matrices inertes en las que el principal componente de la
estructura de la matriz ejerce resistencia a la penetración del
disolvente debido a la débil afinidad por los fluidos acuosos
(lipofilicidad); o por medio del uso de matrices bioerosionables
que se degradan por enzimas en compartimentos biológicos dados.
Las matrices mencionadas anteriormente presentan
desventajas; de hecho las matrices inertes efectúan generalmente
una liberación no controlada de tipo exponencial cuando entran en
contacto con los fluidos corporales.
Aunque las matrices bioerosionables pueden ser
ideales en cuanto al denominado "sitio de liberación
controlada", presentan la desventaja de necesitar una enzima o
reactivo de degradación apropiados, y además, estas matrices
liberan metabolitos in situ que no son completamente inertes
desde el punto de vista toxicológico.
En el campo médico existe todavía una necesidad
fuertemente considerada de nuevas matrices de liberación retardada
o modificada, que son biocompatibles y del tipo "sitio de
liberación controlada".
Se ha encontrado ahora que una nueva clase de
matrices de hidrogel de sitio de liberación controlada dependiente
del pH son adecuadas para suministrar principios activos al íleon y
colon, lejos del medio ácido del estómago y para liberar dichos
principios activos de manera prolongada.
Las matrices de hidrogel según la presente
invención se obtienen en diferentes formas y tamaños mediante
reticulación química por medio de irradiación de copolímeros que
contienen grupos fotorreticulables, en presencia de comonómeros de
ácido.
En particular, los hidrogeles aniónicos según la
presente invención se obtienen partiendo de poliaspartamidas
derivatizadas (PHG y PHM).
El copolímero PHG se obtiene derivatizando de
manera adecuada
\alpha,\beta-poli(N-2-hidroxietil)-D,L-aspartamida
(PHEA) con metacrilato de glicidilo (GMA).
(PHEA) con metacrilato de glicidilo (GMA).
El copolímero PHM se obtiene derivatizando de
manera adecuada
\alpha,\beta-poli(N-2-hidroxietil)-D,L-aspartamida
(PHEA) con anhídrido metacrílico (MA).
(PHEA) con anhídrido metacrílico (MA).
PHEA es un polímero con una estructura de tipo
proteína obtenida haciendo reaccionar una polisuccinimida (PSI) con
etanolamina. Este polímero tiene propiedades biológicas y
físico-químicas tales como para hacerlo un candidato
excelente para aplicaciones biomédicas y farmacéuticas (Pitarresi
et al., J. Bioact. Compat. Polim. 11; 1996,
328-340; Giammona et al., J. Pharm.
Pharmacol. 49; 1997, 1051-1056).
Las matrices según la presente invención no son
tóxicas, ya que se derivan de sustratos completamente
biocompatibles.
Dichas matrices se obtienen, por ejemplo,
mediante reticulación química por medio de irradiación de una
poliaspartamida derivatizada con metacrilato de glicidilo o con
anhídrido metacrílico, en presencia de ácido metacrílico. La
reticulación conduce a la formación de estructuras tridimensionales
hidrófilas insolubles en agua, definidas como hidrogeles.
Precisamente en virtud de la hidrofilicidad, estos sistemas absorben
agua y se hinchan en medios acuosos, y la presencia de grupos
ácidos dentro de la estructura los dota de un comportamiento
sensible al pH.
Las matrices así obtenidas son útiles para el
suministro y liberación controlada dependiente del pH de principios
activos que son útiles en los campos médico y veterinario.
Las matrices según la presente invención pueden
ser de diferentes formas y tamaños, tales como, por ejemplo,
nanopartículas, micropartículas, geles, películas, cilindros o
esponjas. La forma preferida consiste en micropartículas.
El fármaco se incorpora en las matrices antes o
después de la fase de irradiación y secado posterior.
Por tanto, el objeto de la presente invención
consiste en matrices de hidrogel aniónico obtenidas mediante
reticulación química por medio de irradiación de un polímero
derivatizado de manera adecuada con grupos fotorreticulables, en
presencia de comonómeros de ácido;
en las que el polímero se selecciona del grupo
que consiste en: polímeros de poliaminoácido, polímeros de
poliaspartamida, polímeros de ácido acrílico o metacrílico,
polímeros de alquilvinilo, hidroxialquilcelulosa,
carboxialquilcelulosa, polisacáridos, dextrinas, pectinas, amidas y
derivados, gomas naturales o sintéticas o ácido algínico; el
polímero preferido es
\alpha,\beta-poli(N-2-hidroxietil)-D,L-aspartamida
(PHEA);
en las que dichos grupos fotorreticulables se
derivan de la inserción de metacrilato de glicidilo (GMA) o
anhídrido metacrílico (MA) en la cadena lateral de PHEA;
en las que dicho comonómero de ácido se
selecciona de ácido metacrílico o ácido acrílico;
en las que dichos agentes de radiación se
seleccionan del grupo que consiste en rayos gamma, rayos beta y
rayos ultravioleta.
Un objeto adicional de la presente invención
consiste en matrices de hidrogel aniónico obtenidas mediante
reticulación química por medio de irradiación de una poliaspartamida
derivatizada con metacrilato de glicidilo y con anhídrido
metacrílico, en presencia de ácido acrílico o metacrílico, en las
que la poliaspartamida es
\alpha,\beta-poli(N-2-hidroxietil)-D,L-aspartamida.
Un objeto adicional de la presente invención
consiste en composiciones farmacéuticas para la liberación
controlada por pH prolongada, en la parte terminal del intestino,
en el íleon y colon, de uno o más principios activos seleccionados
del grupo que consiste en:
- -
- agentes analgésicos, tales como acetaminofen, fenacetina y salicilato de sodio;
- -
- agentes antitusivos, tales como dextrometorfano y codeína fosfato;
- -
- broncodilatadores, tales como albuterol y procaterol;
- -
- antipsicóticos, tales como haloperidol y clorpromazina;
- -
- agentes antihipertensores y dilatadores coronarios, tales como isosorbida mono y dinitrato y captopril;
- -
- antagonistas 6-2 selectivos, tales como salbutamol, terbutalina, efedrina y orciprenalina sulfato;
- -
- antagonistas de calcio, tales como nifedipina, nicardipina, diltiazem y verapamil;
- -
- fármacos antiparkinson, tales como pergolida, carpidopa y levodopa;
- -
- hormonas:
- -
- fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, tales como ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco, diflunisal, piroxicam, naproxeno, ketorolaco, nimesulida, budesonida, ácido tiaprofénico, mesalazina (ácido 5-aminosalicílico), cortisona, hidrocortisona, betametasona y prednisona;
- -
- antihistamínicos, tales como terfenadina y loratadina;
- -
- agentes antiinflamatorios intestinales y antidiarreicos, tales como loperamida, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, sulfasalazina y budenosida;
- -
- antiespasmódicos, tales como octilonio bromuro;
- -
- ansiolíticos, tales como clordiazepóxidos, oxazepam, medazepam, alprazolam, donazepam y lorazepan;
- -
- agentes antidiabéticos orales, tales como glipizida, metformina, fenformina, gliclazida y glibenclamida;
- -
- catárticos, tales como bisacodilo y picosulfato de sodio;
- -
- agentes antiepilécticos, tales como valproato, carbamazepina, fenitoína y gabapentina;
- -
- agentes anticancerígenos;
- -
- desinfectantes de la cavidad oral o antimicrobianos, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio o yoduro de tibezonio, y varios aminoderivados tales como benzidamina y clorhexidina así como sus sales y derivados;
- -
- fluoruro de sodio;
- -
- agentes cardioactivos;
- -
- L-carnitina y/o una o más alcanoil-L-carnitinas, en las que el alcanoílo lineal o ramificado tiene 2-6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, acetil, propionil, valeril, isovaleril, butiril-L-carnitina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
- y posiblemente uno o más excipientes convencionales, tales como, por ejemplo, bioadhesivos, quitosanos, poliacrilamidas, gomas naturales o sintéticas y polímeros de ácido acrílico.
Lo que se quiere decir por una sal
farmacéuticamente aceptable de L-carnitina o de
alcanoil-L-carnitinas es cualquier
sal de las mismas que no dan lugar a efectos secundarios o
tóxicos.
Los farmacólogos y expertos en farmacia conocen
bien estos ácidos: ejemplos no limitativos de estas sales son:
cloruro, bromuro, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato
ácido, citrato de magnesio, fosfato, fosfato ácido, fumarato y
fumarato ácido, fumarato de magnesio, lactato, maleato y maleato
ácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato,
sulfato ácido, glucosa-fosfato, tartrato y tartrato
ácido, glicerofosfato, mucato, tartrato de magnesio,
2-amino-etano-sulfonato,
2-amino-etano-sulfonato
de magnesio, metano-sulfonato,
colina-tartrato, tricloroacetato y
trifluoroacetato.
Lo que se quiere decir por sal farmacéuticamente
aceptable de L-carnitina es adicionalmente cualquier
sal aprobada por la FDA y notificada en la publicación Int. J of
Pharm. 33 (1986), 201-217 incorporada en el presente
documento como referencia.
Se prefieren fármacos útiles para el tratamiento
de enfermedades inflamatorias intestinales crónicas, y se prefiere
particularmente
propionil-L-carnitina. Un objeto
adicional de la presente invención es el uso de matrices para
suministrar y liberar uno o más principios activos de manera
dependiente del pH prolongada, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
tumores, enfermedades de los sistemas nerviosos central y
periférico y enfermedades intestinales. Se prefieren particularmente
enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, tales como por
ejemplo, colitis ulcerosa crónica y enfermedad de Crohn.
Las matrices según la presente invención, en
forma de cilindros o esponjas, se prestan a que se usen para la
administración de fármacos por medio de vías parenteral o vaginal,
por ejemplo, para la administración de hormonas que pueden
sincronizar partos en el campo de la veterinaria.
El procedimiento de preparación para los
hidrogeles aniónicos según la presente invención se llevó a cabo
usando métodos económicos en cuanto a tanto el coste de producción
como los tiempos de preparación.
A este respecto, la decisión de usar radiación,
tal como, por ejemplo, en forma de rayos gamma, rayos beta y rayos
ultravioleta, demostró ser extremadamente ventajosa en comparación
con otros métodos de reticulación que implican el uso de agentes de
reticulación e iniciadores de radicales.
De hecho, los hidrogeles según la presente
invención se obtienen partiendo de una disolución acuosa de los
derivados de poliaminoácido PHG y PHM en presencia de un comonómero
de ácido (ácido acrílico o ácido metacrílico) usando rayos
ultravioleta, sin la adición de ningún reactivo, mientras que
matrices similares se preparan por medio de un procedimiento de
polimerización en suspensión en fase inversa, en el que la
reticulación del PHG en presencia de comonómeros de ácido (ácido
acrílico o ácido metacrílico) se produce mediante la adición de
reguladores e iniciadores de reacción
\hbox{tales como
persulfato de amonio y TEMED [Muzzalupo R. et al ., Colloid
Polim. Sci (2001) 279: 688-695].}
Está claro para cualquier experto en el sector
que el uso de irradiación demuestra ser extremadamente ventajosa en
cuanto a la esterilidad y purificación posterior del producto, que
no requiere ningún procedimiento particular.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
La síntesis de los hidrogeles aniónicos se
realiza partiendo del copolímero PHG, obtenido mediante
derivatización de
\alpha,\beta-poli(N-2-hidroxietil)-D,L-aspartamida
(PHEA) con metacrilato de glicidilo (Giammona et al.,
Polymer 38 (1997) 3315-3323) y del copolímero PHM
obtenido mediante derivatización de
\alpha,\beta-poli(N-2-hidroxietil)-D,L-aspartamida
(PHEA) con anhídrido metacrílico [Mandracchia et al.,
Biomacromolecules 5 (2004)].
PHEA, a su vez, se deriva de la reacción de una
polisuccinimida (PSI), preparada mediante policondensación térmica
del ácido D,L-aspártico, con etanolamina en una
disolución de DMF [Neri et. al, J. Med. Chem. 16 (1973) 893;
Giammona et al., J. Polim. Sci. Polim. Chem. 25 (1987)
2813].
Para la síntesis de los hidrogeles aniónicos
según la presente invención se usó un PHEA con un peso molecular
promedio en peso de 1.000-100.000, determinado
mediante mediciones CET (cromatografía de exclusión por
tamaño) [Mendichi R. et. al., Polimer (2000) 41:
8649-8657].
Para obtener PHG, se derivatizó PHEA mediante la
reacción con metacrilato de glicidilo en una disolución de DMA
(dimetilacetamida) anhidra, usando 4-DMAP
(4-dimetilaminopiridina) como catalizador. Se
ejecutó la reacción usando diferentes concentraciones de
catalizador y GMA (metacrilato de glicidilo), de modo que se
obtuvieron copolímeros fotorreticulables con diferentes grados de
derivatización. En particular, se adoptaron las siguientes
condiciones:
- a)
- se usó una razón molar del agente de derivatización (GMA) con respecto a PHEA (unidades repetitivas) que oscilaba desde 0,01:1 hasta 10:1; la razón preferida oscila desde 0,1:1 hasta 3:1; y se prefiere particularmente una razón de 1:1;
- b)
- la razón molar del catalizador (DMAP) con respecto al agente de derivatización (GMA) en el intervalo de 0,01:1 a 10:1; la razón preferida se encuentra en el intervalo de 0,1:1 a 3:1, y se prefiere particularmente la razón de 1,5:1;
- c)
- temperatura: se ejecutó la reacción a un valor de temperatura constante que oscilaba desde 0 hasta 60ºC; la temperatura preferida es de 10 a 30ºC; y se prefieren particularmente 25ºC;
- d)
- tiempo de reacción: se ejecutó la reacción durante un periodo que oscilaba desde 1 hora hasta 10 días; el periodo preferido es de 4 horas a 5 días, y se prefieren particularmente 48 horas;
- \quad
- al final de la reacción, se recuperó el producto obtenido mediante precipitación en 1-butanol y se centrifugó. Se realizaron diversos lavados con acetona y se secó el producto a vacío.
- \quad
- El rendimiento de PHG era próximo al 100% p/p con respecto al PHEA de partida.
- \quad
- Cada producto obtenido usando el método descrito se caracterizó por medio de técnicas espectrofotométricas.
- \quad
- Se colocaron disoluciones del copolímero PHG así obtenido (1-1000 mg/ml, en un volumen de 0,02-25 ml en agua bidestilada, en tubos de ensayo pyrex. A estas disoluciones se le añadió ácido metacrílico o acrílico (MAAc o AAc) en una razón en peso a peso con respecto al PHG que oscilaba desde el 1 hasta el 80%, siendo la razón preferida del 10 al 60%, y de manera particularmente preferida del 40%.
- \quad
- Los tubos de ensayo usados estaban equipados con un pequeño pistón interno, también fabricado de pyrex, de modo que se obtuvo un espesor de aproximadamente 2 mm de la disolución que va a irradiarse.
- \quad
- Se sometieron las disoluciones, tras la desgasificación e insuflación con argón, a irradiación UV (longitud de onda desde 254 hasta 366 nm) durante un periodo de tiempo que oscilaba desde 0,1 hasta 24 horas.
- \quad
- Se purificó el gel así obtenido efectuando varios lavados con agua destilada, centrifugando tras cada lavado.
- \quad
- Para obtener PHM, se derivatizó PHEA mediante la reacción con anhídrido metacrílico (MA) en una disolución de DMA (dimetilacetamida) anhidra, usando TEA (trietilamina) como catalizador. Se ejecutó la reacción usando diversas concentraciones diferentes de catalizador y anhídrido metacrílico, de modo que se obtuvieron copolímeros fotorreticulables con diferentes grados de derivatización. En particular, se adoptaron las siguientes condiciones:
- e)
- se usó una razón molar de agente de derivatización (MA) con respecto a PHEA (unidades repetitivas) que oscilaba desde 0,01:1 hasta 10:1; la razón preferida oscila desde 0,1: hasta 1:1; y se prefiere particularmente una razón de 0,5:1;
- f)
- la razón molar del catalizador (TEA) con respecto al agente de derivatización (MA) en el intervalo de 0,01:1 a 10:1; la razón preferida se encuentra en el intervalo de 0,1:1 a 1:1, y se prefiere particularmente la razón de 0,5:1;
- g)
- temperatura: se ejecutó la reacción a un valor de temperatura constante que oscilaba desde 0 hasta 80ºC; la temperatura preferida es de 10 a 60ºC; y se prefieren particularmente 40ºC;
- h)
- tiempo de reacción: se ejecutó la reacción durante un periodo que oscilaba desde 1 hora hasta 10 días; el periodo preferido es de 4 horas a 5 días, y se prefieren particularmente 48 horas;
- \quad
- al final de la reacción, se recuperó el producto obtenido mediante precipitación en 2-propanol y se centrifugó. Se realizaron diversos lavados con 2-propanol y acetona y se secó el producto a vacío.
El rendimiento de PHM era próximo al 100% p/p
con respecto al PHEA de partida.
Cada producto obtenido usando el método descrito
se caracterizó por medio de técnicas espectrofotométricas.
Se colocaron disoluciones del copolímero PHM así
obtenido (1-1000 mg/ml, en un volumen de
0,02-25 ml en agua bidestilada, en tubos de ensayo
pyrex. A estas disoluciones se les añadió ácido metacrílico o
acrílico (MAAc o AAc) en una razón en peso a peso en relación con
el PHM que oscilaba desde el 1 hasta el 80%, siendo la razón
preferida del 10 al 60%, y de manera particularmente preferida del
20%.
Los tubos de ensayo usados estaban equipados con
un pequeño pistón interno, también fabricado de pyrex, de modo que
se obtuvo un espesor de aproximadamente 2 mm de la disolución que va
a irradiarse.
Se sometieron las disoluciones, tras la
desgasificación e insuflación con argón, a irradiación UV (longitud
de onda desde 254 hasta 366 nm) durante un periodo de tiempo que
oscilaba desde 0,1 hasta 24 horas.
Se purificó el gel así obtenido efectuando
varios lavados con agua destilada, centrifugando tras cada
lavado.
Estas matrices sensibles al pH se cargan con
principios activos por medio de dos procedimientos principales. Un
procedimiento consiste en la incorporación del fármaco durante la
preparación del hidrogel y, entonces, durante la fase de
irradiación; por el contrario, el otro consiste en cargar el fármaco
impregnando la matriz preparada previamente.
Los hidrogeles obtenidos se caracterizaron por
medio de técnicas espectrofotométricas y estudios de hinchamiento
en agua destilada y en medios que simulaban varios fluidos
corporales (jugo gástrico, fluido intestinal), intervalo de
temperatura de 0ºC a 60ºC). Los valores de hinchamiento indicaban
una fuerte afinidad de los hidrogeles preparados según la presente
invención por un medio acuoso, la extensión de la cual demostró ser
dependiente del grado de reticulación del producto y del pH y la
composición del medio de hinchamiento (intervalo de pH analizado:
desde 1 hasta 9).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una disolución de PHEA en DMA anhidra (500
mg/10 ml) se le añadieron 579 mg de
4-dimetilaminopiridina (4-DMAP)
como catalizador. A esta disolución se le añadieron 420 microlitros
de metacrilato de glicidilo (GMA) para obtener el copolímero PHG
que contenía grupos vinilo.
Las cantidades mencionadas anteriormente
concuerdan con las siguientes razones:
Razón molar del agente de derivatización (GMA)
con respecto al PHEA (unidades repetitivas) = 1:1.
Razón molar del catalizador (DMAP) con respecto
al agente de derivatización (GMA) = 1,5:1.
Se ejecutó la reacción a un valor de temperatura
constante de 25ºC y durante un periodo de tiempo de 48 horas.
Tras completar el tiempo de reacción, se
recuperó el producto mediante precipitación en
1-butanol y se centrifugó a 12000 rpm durante 10
minutos a 4ºC.
Se realizaron diversos lavados con acetona y se
secó el producto a vacío.
El rendimiento de PHG era del 98 \pm 1% p/p en
relación con el PHEA de partida.
A una disolución acuosa del copolímero PHG así
obtenido (60 mg/ml) se le añadió ácido metacrílico (MAAc) en una
cantidad igual al 40% p/p en relación con el PHG de partida. Se
sometió esta disolución, tras privarse del oxígeno disuelto, a
irradiación ultravioleta a una longitud de onda de 313 nm durante un
periodo de tiempo de 3,5 horas.
Se recuperó el hidrogel, se purificó mediante
diversos lavados con agua destilada y se secó por medio de
liofilización. Se pesó el producto obtenido (rendimiento: 97% p/p)
y se caracterizó por medio de técnicas espectrofotométricas.
En estudios de hinchamiento a diferentes valores
de pH, el producto presentó fuerte afinidad por medios acuosos y un
patrón de comportamiento sensible al pH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una disolución de PHEA en DMA anhidra (500
mg/10 ml) se le añadieron 79,44 mg de trietilamina (TEA) como
catalizador. Se le añadieron 242 mg de anhídrido metacrílico (MA) a
esta disolución con el fin de obtener el copolímero PHM que
contenía grupos vinilo.
Las cantidades mencionadas anteriormente
concuerdan con las siguientes razones:
Razón molar del agente de derivatización (MA)
con respecto al PHEA (unidades repetitivas) = 0,5:1
Razón molar del catalizador (TEA) con respecto
al agente de derivatización (MA) = 0,5:1
Se ejecutó la reacción a un valor de temperatura
constante de 40ºC y durante un periodo de tiempo de 48 horas.
Tras completar el tiempo de reacción, se
recuperó el producto mediante precipitación en
2-propanol y se centrifugó a 12000 rpm durante 10
minutos a 4ºC.
Se realizaron diversos lavados con
2-propanol y acetona y se secó el producto a
vacío.
El rendimiento de PHM era del 98 \pm 1% p/p
con respecto al PHEA de partida.
A una disolución acuosa del copolímero PHM así
obtenido (60 mg/ml) se le añadió ácido metacrílico (MAAc) en una
cantidad igual al 20% p/p con respecto al PHM de partida. Se sometió
esta disolución, tras privarse del oxígeno disuelto, a irradiación
ultravioleta a una longitud de onda de 313 nm durante un periodo de
tiempo de 3,5 horas.
Se recuperó el hidrogel, se purificó mediante
diversos lavados con agua destilada y se secó por medio de
liofilización. Se pesó el producto obtenido (rendimiento: 97% p/p)
y se caracterizó por medio de técnicas espectrofotométricas.
En estudios de hinchamiento a diferentes valores
de pH, el producto presentó fuerte afinidad por medios acuosos y un
patrón de comportamiento sensible al pH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se cargó clorhidrato de
propionil-L-carnitina (PLC) en el
gel durante la fase de reticulación.
En particular, se preparó el hidrogel que
contenía PLC mediante irradiación UV de una disolución del
copolímero PHG (60 mg/ml), MAAc (40% en peso con respecto a PHG) y
PLC (50 mg/m) en agua bidestilada.
Se realizó la irradiación con rayos UV durante
3,5 horas bajo argón a 313 nm.
Tras la irradiación, se recuperó la muestra y se
liofilizó.
Pruebas de liberación controlada relacionada con
el pH mostraron que se libera una alícuota de PLC (aproximadamente
el 30%) en disoluciones a pH 1 en un periodo de tiempo de
aproximadamente 2 horas (el componente PLC liberado es el ubicado
sobre la superficie de la matriz o en las capas superficiales de la
misma). Tras modificar el pH de la misma disolución existe una
liberación adicional de aproximadamente el 40% de la PLC (total
liberado: 70%) en el plazo de 4 horas adicionales.
En condiciones in vivo, el 30% restante
de la PLC se liberará durante la degradación completa de la matriz
en las partes terminales del intestino grueso durante las siguientes
horas en las que la matriz permanece en el tracto digestivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se cargó clorhidrato de
propionil-L-carnitina (PLC) en el
gel durante la fase de reticulación.
En particular, se preparó el hidrogel que
contenía PLC por medio de irradiación UV de una disolución del
copolímero PHM (60 mg/ml), MAAc (el 20% en peso con respecto a PHM)
y PLC (50 mg/ml) en agua bidestilada.
Se realizó la irradiación con rayos UV durante
3,5 horas bajo argón a 313 nm.
Tras la irradiación, se recuperó la muestra y se
liofilizó.
Pruebas de liberación controlada relacionada con
el pH mostraron que se libera una alícuota de PLC (aproximadamente
el 60%) en disoluciones a pH 1 en un periodo de tiempo de
aproximadamente 2 horas (el componente PLC liberado es el ubicado
sobre la superficie de la matriz o en las capas superficiales de la
misma). Tras modificar el pH de la misma disolución existe una
liberación adicional de aproximadamente el 20% de la PLC (total
liberado: 80%) en el plazo de 4 horas adicionales.
En condiciones in vivo, el 20% restante
de la PLC se liberará durante la degradación completa de la matriz
en las partes terminales del intestino grueso durante las siguientes
horas en las que la matriz permanece en el tracto digestivo.
Claims (19)
1. Matriz de hidrogel aniónico obtenida mediante
reticulación química por medio de irradiación de un polímero
derivatizado con grupos fotorreticulables que se derivan de la
inserción de metacrilato de glicidilo (GMA) o anhídrido metacrílico
(MA) en la cadena lateral, en presencia de comonómeros de ácido.
2. Matriz según la reivindicación 1, en la que
el polímero es un poliaminoácido o un polímero de
poliaspartamida.
3. Matriz según la reivindicación 1 ó 2, en la
que el polímero es
\alpha,\beta-poli(N-2-hidroxietil)-D,L-aspartamida
(PHEA).
4. Matriz según la reivindicación 1, en la que
el comonómero de ácido se selecciona de ácido metacrílico o ácido
acrílico.
5. Matriz según la reivindicación 1, en la que
los agentes de irradiación se seleccionan del grupo que consiste en
rayos gamma, rayos beta y radiación ultravioleta.
6. Matriz según la reivindicación 1, en forma de
nanopartículas, micropartículas, geles; películas, cilindros o
esponjas, siendo micropartículas la forma preferida.
7. Composición que consiste en la matriz de la
reivindicación 1 y uno o más principios activos.
8. Composición según la reivindicación 7, que
comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en
bioadhesivos, quitosanos, poliacrilamidas, gomas naturales o
sintéticas y polímeros de ácido acrílico.
10. Composición según la reivindicación 7, en la
que dichos principios activos se seleccionan del grupo que consiste
en: - agentes analgésicos, tales como acetaminofen, fenacetina y
salicilato de sodio; - agentes antitusivos, tales como
dextrometorfano y codeína fosfato; - broncodilatadores, tales como
albuterol y procaterol; - antipsicóticos, tales como haloperidol y
clorpromazina; - agentes antihipertensores y dilatadores coronarios,
tales como isosorbida mono y dinitrato y captopril; - antagonistas
6-2 selectivos, tales como salbutamol, terbutalina,
efedrina, y orciprenalina sulfato; antagonistas de calcio, tales
como nifedipina, nicardipina, iltiazem y verapamil; - fármacos
antiparkinson, tales como pergolida, carpidopa y levodopa; -
hormonas; fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos,
tales como ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco, diflunisal,
piroxicam, naproxeno, ketorolaco, nimesulida, budesonida, ácido
tiaprofénico, mesalazina (ácido 5-aminosalicílico),
cortisona, hidrocortisona, betametasona y prednisona; -
antihistamínicos, tales como terfenadina y loratadina;-agentes
antiinflamatorios intestinales y antidiarreicos, tales como
loperamida, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina,
sulfasalazina y budenosida; - antiespasmódicos, tales como
octilonio bromuro; - ansiolíticos, tales como clordiazepóxidos,
oxazepam, medazepam, alprazolam, donazepam y lorazepan; - agentes
antidiabéticos orales, tales como glipizida, metformina,
fenformina, gliclazida y glibenclamida; - catárticos, tales como
bisacodilo y picosulfato de sodio; - agentes antiepilécticos, tales
como valproato, carbamazepina, fenitoína y gabapentina; - agentes
anticancerígenos; - desinfectantes de la cavidad oral o
antimicrobianos, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de
cetilpiridinio o yoduro de tibezonio, y varios aminoderivados tales
como benzidamina y clorhexidina así como sus sales y derivados; -
fluoruro de sodio; - agentes cardioactivos; - antihistamínicos;
L-carnitina y/o una o más
alcanoil-L-carnitinas, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
11. Composición según la reivindicación 10, en
la que el alcanoílo, lineal o ramificado, tiene 2-6
átomos de carbono, y se selecciona del grupo que consiste en
acetil, propionil, butiril, valeril o
isovaleril-L-carnitina.
12. Composición según la reivindicación 10, en
la que dicha sal farmacéuticamente aceptable de
L-carnitina o de las
alcanoil-L-carnitinas se selecciona
del grupo que consiste en cloruro, bromuro, orotato, aspartato,
aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnesio, fosfato,
fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, fumarato de magnesio,
lactato, maleato y maleato ácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato,
pamoato ácido, sulfato, sulfato ácido,
glucosa-fosfato, tartrato y tartrato ácido,
glicerofosfato, mucato, tartrato de magnesio,
2-amino-etano-sulfonato,
2-amino-etano-sulfonato
de magnesio, metano-sulfonato,
colina-tartrato, tricloroacetato y
trifluoroacetato.
13. Composición según las reivindicaciones
7-12, para uso oral o parenteral.
14. Composición según la reivindicación 7, para
su uso en medicina veterinaria y humana.
15. Composición según la reivindicación 7, para
su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tumores,
enfermedades del sistema nervioso central y periférico o
enfermedades intestinales.
16. Uso de la composición según la
reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tumores, enfermedades
del sistema nervioso central y periférico o enfermedades
intestinales.
17. Uso según la reivindicación 15 ó 16, en el
que la enfermedad intestinal es colitis ulcerosa crónica o
enfermedad de Crohn.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que el
fármaco útil para el tratamiento de enfermedad intestinal crónica
es propionil-L-carnitina.
19. Uso según la reivindicación 14, en el que
dicha composición puede administrarse por vías oral, parenteral o
vaginal.
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