ES2325764T3 - Preparaciones orales con buenas caracteristicas de desintegracion. - Google Patents

Preparaciones orales con buenas caracteristicas de desintegracion. Download PDF

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Abstract

Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende una mezcla de un gránulo y un segundo desintegrante, dicho gránulo siendo obtenible granulando por pulverización de una suspensión acuosa conteniendo un principio activo escasamente soluble en agua y un aglutinante polímero soluble en agua a una mezcla de un excipiente soluble en agua y un primer desintegrante, en donde: (1) el principio activo escasamente soluble en agua es clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]- (2R,3R)-2,3-tetra-metilenbutil]-(1''R,2''S,3''R,4''S)-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida;

Description

Preparaciones orales con buenas características de desintegración.
La presente invención tiene que ver con una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende un componente escasamente soluble en agua como principio activo. Más concretamente, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas para administración oral, especialmente comprimidos, conteniendo un componente escasamente soluble en agua como principio activo, que tienen un perfil de disolución del principio activo equivalente incluso a diferentes contenidos de principio activo. Más aun, la presente invención tiene que ver con una preparación farmacéutica para administración oral, especialmente comprimidos, conteniendo un componente escasamente soluble en agua como principio activo, que muestra una rápida disolución del principio activo incluso aunque la cantidad de principio activo allí varíe en el intervalo de varios mg hasta varias decenas de mg, por ejemplo, en el intervalo de 5 mg hasta 20 mg o en el intervalo de 5 mg hasta 40 mg, y además estas preparaciones muestran un perfil de disolución equivalente con la misma proporción de componentes.
Para garantizar la bioequivalencia cuando una preparación farmacéutica teniendo diferentes cantidades sea administrada a la misma dosis, se publicó "Guideline for Bioequivalence Testing of Oral Solid Dosage Forms with Different Content" (Notificación Nº 64 de la Evaluation and Licensing Division, PMSD, fechada el 14 de febrero de 2000), por la que se ha exigido que una preparación farmacéutica, que tenga diferentes cantidades, debería ser equivalente en perfil de disolución en soluciones de prueba tales como tampones de pH 1'2, 3'0 a 5'0 y 6'8 (que se corresponden con los valores de pH del estómago, el intestino y la cavidad oral, respectivamente), agua, y solución salina,
etc.
Para medicamentos que muestren una buena solubilidad en agua, es fácil el preparar tal preparación que tenga un perfil de disolución equivalente incluso con cantidades diferentes, debido a su solubilidad en agua. Por el contrario, para medicamentos conteniendo como principio activo un compuesto escasamente soluble en agua, ha sido difícil preparar una preparación farmacéutica que tenga un perfil de disolución equivalente incluso con cantidades diferentes, debido a que tal principio activo muestra una baja afinidad por el agua, etc.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación farmacéutica para administración oral, conteniendo como principio activo un compuesto escasamente soluble en agua, la cual pueda liberar rápidamente el principio activo de allí y pueda mostrar un perfil de disolución equivalente incluso con cantidades diferentes de dicho principio activo. Especialmente, el objeto de la presente invención es proporcionar una preparación farmacéutica para administración oral, con una cantidad incrementada de principio activo, la cual pueda mostrar un perfil de disolución equivalente a ese cuando se administran múltiples comprimidos que tengan un bajo contenido de principio activo, y pueda liberar de allí un principio activo escasamente soluble en agua a una concentración deseada.
El presente inventor ha estudiado intensivamente para lograr los objetos anteriores, y ha encontrado que las preparaciones farmacéuticas, como se definen en las reivindicaciones, mostraron una buena desintegración, y pueden mostrar un rápido perfil de disolución sin hacer caso del contenido de principio activo, liberando el principio activo de allí a una concentración deseada, y además pueden mostrar un perfil de disolución equivalente, y descubrió que tal preparaciones farmacéuticas satisfacen los fines deseados, y finalmente ha acabado la presente invención. Las preparaciones farmacéuticas se preparan mediante los procesos siguientes:
(1) Un proceso para fabricar una preparación comprendiendo una etapa de preparar un producto en forma sólida (por ejemplo, un gránulo) a partir de un principio activo escasamente soluble en agua y una mezcla de un primer desintegrante y un excipiente soluble en agua con un aglutinante polímero soluble en agua, y una etapa de mezclar lo resultante con un segundo desintegrante.
(2) Un proceso para fabricar una preparación comprendiendo una etapa de preparar un producto en forma sólida a partir de una mezcla de un principio activo escasamente soluble en agua, un primer desintegrante y un excipiente soluble en agua con un aglutinante polímero soluble en agua, y una etapa de mezclar lo resultante con un segundo desintegrante.
(3) Un proceso para fabricar una preparación comprendiendo una etapa de preparar un producto en forma sólida a partir de un principio activo escasamente soluble en agua y una mezcla de un primer desintegrante y un alcohol de azúcar con un aglutinante polímero soluble en agua.
(4) Un proceso para fabricar una preparación comprendiendo una etapa de preparar un producto en forma sólida a partir de una mezcla de un principio activo escasamente soluble en agua, un primer desintegrante y un alcohol de azúcar con un aglutinante polímero soluble en agua.
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La presente invención es como se define en las reivindicaciones, y será explicada más detalladamente a continuación.
Según la presente invención, se proporcionan preparaciones orales en las siguientes formas diversas de realización.
(1) Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende una mezcla de un gránulo y un segundo desintegrante, dicho gránulo siendo obtenido granulando por pulverización de una suspensión acuosa, conteniendo un principio activo escasamente soluble en agua y un aglutinante polímero soluble en agua, en una mezcla de excipiente soluble en agua y un primer desintegrante.
(2) La preparación oral con buena desintegración conforme a la anterior (1), la cual está en forma de comprimido.
(3) Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende una mezcla de un material compuesto en capas, conteniendo principio activo, y un segundo desintegrante, dicho material compuesto en capas siendo formado poniendo una capa conteniendo principio activo escasamente soluble en agua sobre otra capa interna constando de un excipiente soluble en agua y un primer desintegrante, vía una capa de un aglutinante polímero soluble en agua.
(4) Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende una mezcla de un gránulo y un segundo desintegrante, dicho gránulo siendo obtenido granulando por pulverización de una solución acuosa de un aglutinante polímero soluble en agua en una mezcla de un principio activo escasamente soluble en agua, un excipiente soluble en agua y un primer desintegrante.
(5) La preparación oral con buena desintegración conforme a la anterior (4), la cual está en forma de comprimido.
(6) Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende una mezcla de un gránulo, conteniendo principio activo, y un segundo desintegrante, dicho gránulo siendo obtenido combinando entre sí un medicamento escasamente soluble en agua, un excipiente soluble en agua y un primer desintegrante mediante un aglutinante polímero soluble en agua.
(7) Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende un gránulo obtenido granulando por pulverización de una suspensión acuosa, conteniendo un principio activo escasamente soluble en agua y un aglutinante polímero soluble en agua, en una mezcla de alcohol de azúcar y un primer desintegrante.
(8) La preparación oral con buena desintegración conforme a la anterior (7), la cual está en forma de comprimido.
(9) Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende un material compuesto en capas conteniendo principio activo, dicho material compuesto en capas siendo formado poniendo una capa conteniendo principio activo escasamente soluble en agua sobre la capa interna constando de un alcohol de azúcar y un primer desintegrante, vía una capa de un aglutinante polímero soluble en agua.
(10) Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende un gránulo obtenido granulando por pulverización de una solución acuosa de un aglutinante polímero soluble en agua en una mezcla de un principio activo escasamente soluble en agua, un alcohol de azúcar y un primer desintegrante.
(11) La preparación oral con buena desintegración conforme a la anterior (10), la cual está en forma de comprimido.
(12) Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende un gránulo conteniendo principio activo, dicho gránulo siendo obtenido combinando entre sí un medicamento escasamente soluble en agua, un alcohol de azúcar y un primer desintegrante mediante un aglutinante polímero soluble en agua.
(13) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1) a (12), en donde el principio activo escasamente soluble en agua tiene una solubilidad de no más de 0'1 mg/ml a cualquiera de los pH 1'0, 3'0 a 5'0, ó 6'8.
(14) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1) a (12), en donde del diámetro medio de partícula del principio activo escasamente soluble en agua está en el intervalo de aproximadamente 0'5 a 5 \mum.
(15) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1), (2), (3), (4), (5) y (6), en donde el excipiente soluble en agua es un sacárido o un alcohol de azúcar.
(16) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1), (2), (3), (4), (5) y (6), en donde el excipiente soluble en agua es un alcohol de azúcar.
(17) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1), (2), (3), (4), (5) y (6), en donde el excipiente soluble en agua es un sacárido y un alcohol de azúcar.
(18) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1), (2), (3), (4), (5) y (6), en donde el excipiente soluble en agua es uno o más miembros seleccionados de lactosa y D-manitol.
(19) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1), (2), (3), (4), (5) y (6), en donde el excipiente soluble en agua es D-manitol.
(20) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (7), (8), (9), (10), (11) y (12), en donde el alcohol de azúcar es D-manitol.
(21) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1), (2), (3), (4), (5) y (6), la cual comprende D-manitol y lactosa.
(22) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (7), (8), (9), (10), (11) y (12), la cual comprende D-manitol y lactosa.
(23) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1), (2), (3), (4), (5) y (6), en donde el excipiente soluble en agua tiene un diámetro medio de partícula en el intervalo de aproximadamente 10 \mum a 150 \mum.
(24) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (7), (8), (9), (10), (11) y (12), en donde el alcohol de azúcar tiene un diámetro medio de partícula en el intervalo de aproximadamente 10 \mum a 150 \mum.
(25) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1) a (12), en donde el primer desintegrante se selecciona de almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón de sodio y
crospovidona.
(26) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1) a (12), en donde el aglutinante polímero soluble en agua se selecciona de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y alcohol polivinílico.
(27) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1), (2), (3), (4), (5) y (6), en donde el segundo desintegrante es uno o más miembros seleccionados de lactosa, fosfato cálcico dibásico anhidro y celulosa microcristalina.
(28) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (2), (5), (8) y (11), en donde la dureza de compresión está en el intervalo de aproximadamente 50 a 200 N.
(29) La preparación oral con buena desintegración conforme a las anteriores (1) ó (2), en donde el segundo desintegrante está contenido en una relación del 20 al 1.200% p/p (en peso) al peso del gránulo obtenido granulando por pulverización de una suspensión acuosa, conteniendo un principio activo escasamente soluble en agua y un aglutinante polímero soluble en agua, en una mezcla de un excipiente y un primer desintegrante.
(30) La preparación oral con buena desintegración conforme a las anteriores (4) ó (5), en donde el segundo desintegrante está contenido en una relación del 20 al 1.200% p/p (en peso) al peso del gránulo obtenido granulando por pulverización de una solución acuosa de un aglutinante polímero soluble en agua en una mezcla de un principio activo escasamente soluble en agua, un excipiente y un primer desintegrante.
(31) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1), (2), (3), (4), (5) y (6), en donde la cantidad de excipiente soluble en agua está en el intervalo de aproximadamente el 250 al 2.000% en peso (% p/p, de ahora en adelante lo mismo) del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
(32) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (7), (8), (9), (10), (11) y (12), en donde la cantidad de alcohol de azúcar está en el intervalo de aproximadamente el 250 al 2.000% en peso (% p/p, de ahora en adelante lo mismo) del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
(33) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1) a (12), en donde la cantidad del primer desintegrante está en el intervalo de aproximadamente el 5 al 300% en peso del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
(34) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1) a (12), en donde la cantidad de aglutinante polímero soluble en agua está en el intervalo de aproximadamente el 6 al 80% en peso del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
(35) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1) a (12), en donde la cantidad de aglutinante polímero soluble en agua está en el intervalo de aproximadamente el 1 al 10% en peso del peso total de dicha preparación.
(36) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1) a (12), en donde la cantidad de aglutinante polímero soluble en agua está en el intervalo de aproximadamente el 1 al 5% en peso del peso total de dicha preparación.
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(37) Un gránulo, que se obtiene granulando por pulverización de una suspensión acuosa, conteniendo un principio activo escasamente soluble en agua y un aglutinante polímero soluble en agua, en una mezcla de un excipiente soluble en agua y un primer desintegrante.
(38) Un gránulo conteniendo principio activo escasamente soluble en agua, el cual es obtenido añadiendo un aglutinante polímero soluble en agua a una mezcla en polvo constando de un excipiente soluble en agua, un primer desintegrante y un principio activo escasamente soluble en agua, y combinándolos entre sí.
(39) Un gránulo, que se obtiene granulando por pulverización de una suspensión acuosa, conteniendo un principio activo escasamente soluble en agua y un aglutinante polímero soluble en agua, en una mezcla de un alcohol de azúcar y un primer desintegrante.
(40) Un gránulo conteniendo principio activo escasamente soluble en agua, el cual es obtenido añadiendo un aglutinante polímero soluble en agua a una mezcla en polvo constando de un alcohol de azúcar, un primer desintegrante y un principio activo escasamente soluble en agua, y combinándolos entre sí.
(41) La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las anteriores (1) a (40), en donde el principio activo escasamente soluble en agua es clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetra-metilenbutil]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida.
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El "principio activo escasamente soluble en agua" es clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetra-metilenbutil]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida de fórmula siguiente:
1
(de ahora en adelante, mencionado como Compuesto 1) (cotejar la Patente Japonesa Nº 2800953). Se ha conocido el Compuesto 1 por exhibir un efecto psicotrópico, y es útil como agente para el tratamiento de la esquizofrenia, etc.
Además, este principio activo escasamente soluble en agua está preferiblemente molido finamente, y el diámetro medio de partícula del mismo está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0'5 a 5 \mum.
El "aglutinante polímero soluble en agua" incluye la hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y alcohol polivinílico (uno parcialmente saponificado). Estos aglutinantes polímeros solubles en agua se pueden utilizar solos, o se pueden utilizar conjuntamente dos o más de los mismos.
El "primer desintegrante" incluye el almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón de sodio y crospovidona. Estos primeros desintegrantes se pueden utilizar solos, o se pueden utilizar conjuntamente dos o más de los mismos. El diámetro medio de partícula de estos primeros desintegrantes está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 75 \mum, y preferentemente, el primer desintegrante es uno que tenga un diámetro medio de partícula en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 75 \mum, en donde la proporción de partículas que tengan un diámetro de partícula de más de 75 \mum es no más del 5% del total.
El "segundo desintegrante" incluye lactosa, fosfato cálcico dibásico anhidro y celulosa microcristalina. Los segundos desintegrantes se pueden utilizar solos, o se pueden utilizar conjuntamente dos o más de los mismos.
El diámetro medio de partícula del segundo desintegrante está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 \mum, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 30 a 350 \mum.
El "excipiente soluble en agua" incluye lactosa y D-manitol. Estos excipientes solubles en agua se pueden utilizar solos, o se pueden utilizar conjuntamente uno o más de los mismos.
Incluso cuando se cambie sustancialmente la cantidad de principio activo escasamente soluble en agua, por ejemplo, incluso cuando se cambie dentro del intervalo de 5 mg a 40 mg, la preparación oral mostrará una rápida disolución de dicho principio activo así como un perfil de disolución equivalente, y el excipiente soluble en agua para preparar tal preparación oral es D-manitol. En este caso, en dicha preparación oral puede estar simultáneamente contenida la lactosa.
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Cuando se administre oralmente, la preparación oral de la presente invención puede liberar rápidamente un principio activo escasamente soluble en agua, y puede mostrar un perfil de disolución equivalente, independientemente de las cantidades de principio activo allí, para dar una concentración en suero deseada del mismo. Las preparaciones orales de la presente invención pueden incluir diversas formas de dosificación tales como píldoras, gránulos, gránulos finos, comprimidos, cápsulas, etc.
Las preparaciones orales de la presente invención se pueden preparar por un método convencional dependiendo de las formas de dosificación deseadas. Por ejemplo, las preparaciones presentes se pueden preparar mediante los procesos siguientes.
Método de Preparación 1
(1) Preparación de una solución acuosa de un aglutinante polímero soluble en agua
Se disuelve un aglutinante polímero hidrosoluble en agua purificada, durante lo cual la temperatura está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20ºC hasta 90ºC, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 20ºC hasta 70ºC. La cantidad de aglutinante polímero soluble en agua está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 1 al 20% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 2 al 8% en peso del peso de agua purificada.
(2) Preparación de una suspensión acuosa conteniendo un aglutinante polímero soluble en agua y un principio activo escasamente soluble en agua
Se dispersa un principio activo escasamente soluble en agua y se suspende en la solución acuosa de aglutinante polímero soluble en agua obtenida en la anterior (1), por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 90ºC, preferentemente a una temperatura de aproximadamente 20ºC hasta 40ºC.
La cantidad de aglutinante polímero soluble en agua está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 200% en peso, preferentemente aproximadamente el 6 a aproximadamente el 80% en peso, del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
El principio activo escasamente soluble en agua está preferiblemente molido finamente, y el diámetro medio de partícula del mismo está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0'5 a 5 \mum.
(3) Mezcla y granulación de la suspensión acuosa conteniendo principio activo con un primer desintegrante
En un granulador de lecho fluido se cargan un excipiente soluble en agua y un primer desintegrante, y en eso se pulveriza la suspensión acuosa conteniendo un aglutinante polímero soluble en agua y un principio activo escasamente soluble en agua obtenida en la anterior (2), y se granula la mezcla.
Esta etapa de granulación se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura para suministrar aire en el intervalo de unos 50ºC hasta unos 90ºC, preferentemente unos 60ºC hasta unos 80ºC. La granulación se realiza, por ejemplo, durante unos 30 minutos hasta 180 minutos, preferentemente durante unos 40 minutos hasta 150 minutos.
El aparato para granulación es, por ejemplo, uno clasificado dentro de granulación de lecho fluido y articulación, y uno preferible es un granulador de lecho fluido, un rotogranulador de lecho fluido, etc.
La cantidad de excipiente soluble en agua está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 200 al 2.000% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 250 al 1.200% en peso, del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
La cantidad de primer desintegrante está en el intervalo de aproximadamente el 5 al 300% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 30 al 150% en peso, del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
(4) Secado del gránulo
El gránulo anterior, conteniendo un principio activo escasamente soluble en agua y un primer desintegrante, es secado a presión reducida o a presión atmosférica. El secado se lleva a cabo de una manera tal que la pérdida por desecación, medida por un medidor de humedad por infrarrojos, esté, por ejemplo, dentro del 3% en peso, preferentemente dentro del 2% en peso.
(5) Mezclado del gránulo seco y un segundo desintegrante
El gránulo conteniendo un principio activo escasamente soluble en agua y un primer desintegrante, secado en la anterior (4), es mezclado después con un segundo desintegrante. El aparato mezclador es, por ejemplo, uno clasificado dentro de los mezcladores por difusión (mezcladores volteadores). Si fuese necesario, después de mezclar con dicho mezclador, se muele la mezcla con un molino clasificado dentro de los molinos de impacto. Los mezcladores por difusión (mezcladores volteadores) son, por ejemplo, el mezclador volteador, el mezclador en V, el doble cono, el volteador de bins, etc. Los molinos de impacto son, por ejemplo, un molino convencional de martillos, etc.
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La cantidad de segundo desintegrante está, por ejemplo, en el intervalo del 20 al 1.200% p/p (relación en peso) del peso de gránulo obtenido granulando por pulverización de la suspensión acuosa de un principio activo escasamente soluble en agua y un aglutinante polímero soluble en agua en una mezcla de un primer desintegrante y un excipiente soluble en agua.
(6) Mezclado de un lubricante
La mezcla anterior del gránulo y el segundo desintegrante puede ser comprimida sin componentes adicionales, pero preferiblemente comprimida en mezcla con un lubricante.
El lubricante puede ser mezclado añadiéndolo dentro de la mezcla de la anterior (5). El aparato mezclador es, por ejemplo, uno clasificado dentro de los mezcladores por difusión (mezcladores volteadores), tales como el mezclador volteador, el mezclador en V, el doble cono, el volteador de bins, etc.
El lubricante es, por ejemplo, estearato magnésico, talco, aceite hidrogenado, ácido esteárico, estearato cálcico, behenato de glicerilo, estearilfumarato sódico, etc.
La cantidad de lubricante está, por ejemplo, en el intervalo del 0'3 al 3% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 0'5 al 1'5% en peso, del peso total del comprimido.
(7) Compresión
La mezcla anterior es comprimida de una manera convencional para dar comprimidos. El aparato de compresión es preferentemente uno clasificado como prensa de comprimidos. La dureza de compresión está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 50 a 200 N.
(8) Recubrimiento pelicular
Los comprimidos obtenidos antes pueden ser sometidos a un recubrimiento pelicular, si fuese necesario. El aparato recubridor es uno clasificado dentro de las pailas de recubrimiento, preferentemente uno clasificado dentro de los sistemas de recubrimiento perforados.
El agente de recubrimiento es, por ejemplo, una mezcla de un material base (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.) y un plastificante (por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, glicerina, éster de ácidos grasos y glicerina, etc.). Si fuera necesario, se puede añadir allí dentro un aditivo tal como óxido de titanio o manitol.
(9) Secado
Los comprimidos obtenidos antes son secados. El secado se lleva a cabo a presión reducida o a presión atmosférica, de manera tal que la pérdida por desecación, medida por un medidor de humedad por infrarrojos, esté, por ejemplo, dentro de aproximadamente el 3% en peso, preferentemente dentro del 2% en peso.
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Método de Preparación 2
(1) Preparación de una solución acuosa de un aglutinante polímero soluble en agua
Se disuelve un aglutinante polímero hidrosoluble en agua purificada, durante lo cual la temperatura está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20ºC hasta 90ºC, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 20ºC hasta 70ºC. La cantidad de aglutinante polímero soluble en agua está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 1 al 20% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 2 al 8% en peso, del peso de agua purificada.
(2) Preparación de un gránulo conteniendo principio activo
En un granulador de lecho fluido se cargan un principio activo escasamente soluble en agua, un excipiente soluble en agua y un primer desintegrante, y en eso se pulveriza la solución acuosa de un aglutinante polímero soluble en agua obtenida en la anterior (1), y se granula la mezcla.
La etapa de granulación se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura para suministrar aire en el intervalo de unos 50ºC hasta unos 90ºC, preferentemente unos 60ºC hasta unos 80ºC. La granulación se realiza, por ejemplo, durante unos 30 minutos hasta 180 minutos, preferentemente durante unos 40 minutos hasta 150 minutos.
El aparato para granulación es, por ejemplo, uno clasificado dentro de granulación de lecho fluido y rotogranulación, y uno preferible es un granulador de lecho fluido, un rotogranulador de lecho fluido, etc.
\newpage
La cantidad de excipiente soluble en agua está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 200 hasta aproximadamente el 2.000% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 250 hasta aproximadamente el 1.200% en peso, del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
El principio activo escasamente soluble en agua está preferiblemente molido finamente, y el diámetro medio de partícula del mismo está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0'5 a 5 \mum.
La cantidad de primer desintegrante está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 5 al 300% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 30 al 150% en peso, del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
(3) Secado del gránulo
El gránulo anterior es secado a presión reducida o presión atmosférica. El secado se lleva a cabo de una manera tal que la pérdida por desecación, medida por un medidor de humedad por infrarrojos, esté, por ejemplo, dentro de un 3% en peso, preferentemente dentro de un 2% en peso.
(4) Mezclado del gránulo seco y un segundo desintegrante
El gránulo secado en la anterior (3) es mezclado con un segundo desintegrante. El aparato mezclador es, por ejemplo, uno clasificado dentro de los mezcladores por difusión (mezcladores volteadores). Si fuese necesario, después de mezclar con dichos mezcladores, se muele la mezcla con un molino clasificado dentro de los molinos de impacto. Los mezcladores por difusión (mezcladores volteadores) son, por ejemplo, el mezclador volteador, el mezclador en V, el doble cono, el volteador de bins, etc. Los molinos de impacto son, por ejemplo, un molino convencional de martillos, etc.
La cantidad de segundo desintegrante está, por ejemplo, en el intervalo del 20 al 1.200% p/p del peso de gránulo obtenido granulando por pulverización la suspensión acuosa de un principio activo escasamente soluble en agua y un aglutinante polímero soluble en agua en un excipiente soluble en agua.
(5) Mezclado de un lubricante
La mezcla anterior del gránulo y el segundo desintegrante puede ser comprimida sin componentes adicionales, pero preferiblemente comprimida en mezcla con un lubricante.
El lubricante puede ser mezclado añadiéndolo dentro de la mezcla de la anterior (4). El aparato mezclador es, por ejemplo, uno clasificado dentro de los mezcladores por difusión (mezcladores volteadores), tales como el mezclador volteador, el mezclador en V, el doble cono, el volteador de bins, etc.
El lubricante es, por ejemplo, estearato magnésico, talco, aceite hidrogenado, ácido esteárico, estearato cálcico, behenato de glicerilo, estearilfumarato sódico, etc. La cantidad de lubricante está, por ejemplo, en el intervalo del 0'3 al 3% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 0'5 al 1'5% en peso, del peso total del comprimido.
(6) Compresión
La mezcla anterior es comprimida de una manera convencional para dar comprimidos.
El aparato de compresión es preferentemente uno clasificado como prensa de comprimidos.
Los comprimidos obtenidos antes pueden ser sometidos a un recubrimiento pelicular, si fuese necesario. El aparato recubridor es uno clasificado dentro de las pailas de recubrimiento, preferentemente uno clasificado dentro de los sistemas de recubrimiento perforados.
La dureza de compresión está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 50 a 200 N.
(7) Recubrimiento pelicular
El agente de recubrimiento es, por ejemplo, una mezcla de un material base (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.) y un plastificante (por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, glicerina, éster de ácidos grasos y glicerina, etc.). Si fuera necesario, se puede añadir allí dentro un aditivo tal como óxido de titanio o manitol.
(8) Secado
Los comprimidos obtenidos antes son secados. El secado se lleva a cabo a presión reducida o a presión atmosférica, de manera tal que la pérdida por desecación, medida por un medidor de humedad por infrarrojos, esté, por ejemplo, dentro de aproximadamente el 3% en peso, preferentemente dentro del 2% en peso.
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Método de Preparación 3
(1) Preparación de una solución acuosa de un aglutinante polímero soluble en agua
Se disuelve un aglutinante polímero hidrosoluble en agua purificada, durante lo cual la temperatura está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20ºC hasta 90ºC, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 20ºC hasta 70ºC. La cantidad de aglutinante polímero soluble en agua está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 1 al 20% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 2 al 8% en peso, del peso de agua purificada.
(2) Preparación de una suspensión acuosa conteniendo un aglutinante polímero soluble en agua y un principio activo escasamente soluble en agua
Se dispersa un principio activo escasamente soluble en agua y se suspende en la solución acuosa de aglutinante polímero soluble en agua obtenida en la anterior (1), durante lo cual la temperatura está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 90ºC, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 20ºC hasta 40ºC.
La cantidad de aglutinante polímero soluble en agua está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 200% en peso, preferentemente aproximadamente el 6 a aproximadamente el 80% en peso, del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
El principio activo escasamente soluble en agua está preferiblemente molido finamente, y el diámetro medio de partícula específico del mismo está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0'5 a 5 \mum.
(3) Mezcla y granulación de la suspensión acuosa conteniendo principio activo con un alcohol de azúcar y un primer desintegrante
En un granulador de lecho fluido se cargan un alcohol de azúcar y un primer desintegrante, y en eso se pulveriza la suspensión acuosa conteniendo un aglutinante polímero soluble en agua y un principio activo escasamente soluble en agua obtenida en la anterior (2), y se granula la mezcla.
Esta etapa de granulación se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura para suministrar aire en el intervalo de unos 50ºC hasta unos 90ºC, preferentemente unos 60ºC hasta unos 80ºC. La granulación se realiza, por ejemplo, durante unos 30 minutos hasta 180 minutos, preferentemente durante unos 40 minutos hasta 150 minutos.
El aparato para granulación es, por ejemplo, uno clasificado dentro de granulación de lecho fluido y rotogranulación, y uno preferible es un granulador de lecho fluido, un rotogranulador de lecho fluido, etc.
La cantidad de alcohol de azúcar está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 200 hasta aproximadamente el 2.000% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 250 hasta aproximadamente el 1.200% en peso, del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
La cantidad de primer desintegrante está en el intervalo de aproximadamente el 5 al 300% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 30 al 150% en peso, del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
(4) Secado del gránulo
El gránulo anterior, conteniendo un principio activo escasamente soluble en agua y un primer desintegrante, es secado a presión reducida o a presión atmosférica. El secado se lleva a cabo de una manera tal que la pérdida por desecación, medida por un medidor de humedad por infrarrojos, está, por ejemplo, dentro de aproximadamente el 3% en peso, preferentemente dentro del 2% en peso.
(5) Mezclado de un lubricante
El gránulo anterior puede ser comprimido sin componentes adicionales, pero preferiblemente comprimido en mezcla con un lubricante.
El lubricante puede ser mezclado añadiéndolo dentro del gránulo anterior. El aparato mezclador es, por ejemplo, uno clasificado dentro de los mezcladores por difusión (mezcladores volteadores), tales como el mezclador volteador, el mezclador en V, el doble cono, el volteador de bins, etc.
El lubricante es, por ejemplo, estearato magnésico, talco, aceite hidrogenado, ácido esteárico, estearato cálcico, behenato de glicerilo, estearilfumarato sódico, etc.
La cantidad de lubricante está, por ejemplo, en el intervalo del 0'3 al 3% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 0'5 al 1'5% en peso, del peso total del comprimido.
(6) Compresión
La mezcla anterior es comprimida de una manera convencional para dar comprimidos.
El aparato de compresión es preferentemente uno clasificado como prensa de comprimidos.
La dureza de compresión está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 50 a 200 N.
(7) Recubrimiento pelicular
Los comprimidos obtenidos antes pueden ser sometidos a un recubrimiento pelicular, si fuese necesario. El aparato recubridor es uno clasificado dentro de las pailas de recubrimiento, preferentemente uno clasificado dentro de los sistemas de recubrimiento perforados.
El agente de recubrimiento es, por ejemplo, una mezcla de un material base (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.) y un plastificante (por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, glicerina, éster de ácidos grasos y glicerina, etc.). Si fuera necesario, se puede añadir allí dentro un aditivo tal como óxido de titanio o manitol.
(8) Secado
Los comprimidos obtenidos antes son secados. El secado se lleva a cabo a presión reducida o a presión atmosférica, de manera tal que la pérdida por desecación, medida por un medidor de humedad por infrarrojos, esté, por ejemplo, dentro de aproximadamente el 3% en peso, preferentemente dentro del 2% en peso.
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Método de Preparación 4
(1) Preparación de una solución acuosa de un aglutinante polímero soluble en agua
Se disuelve un aglutinante polímero hidrosoluble en agua purificada, durante lo cual la temperatura está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20ºC hasta 90ºC, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 20ºC hasta 70ºC. La cantidad de aglutinante polímero soluble en agua está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 1 al 20% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 2 al 8% en peso, del peso de agua purificada.
(2) Preparación de un gránulo conteniendo principio activo
En un granulador de lecho fluido se cargan un principio activo escasamente soluble en agua, un alcohol de azúcar y un primer desintegrante, y en eso se pulveriza la solución acuosa de aglutinante polímero soluble en agua obtenida en la anterior (1), y se granula la mezcla.
Esta etapa de granulación se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura para suministrar aire en el intervalo de unos 50ºC hasta 90ºC, preferentemente unos 60ºC hasta 80ºC. La granulación se realiza, por ejemplo, durante unos 30 minutos hasta 180 minutos, preferentemente durante unos 40 minutos hasta 150 minutos.
El aparato para granulación es, por ejemplo, uno clasificado dentro de granulación de lecho fluido y rotogranulación, y uno preferible es un granulador de lecho fluido, un rotogranulador de lecho fluido, etc.
La cantidad de alcohol de azúcar está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 200 hasta aproximadamente el 2.000% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 250 hasta aproximadamente el 1.200% en peso, del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
El principio activo escasamente soluble en agua está preferiblemente molido finamente, y el diámetro medio de partícula específico está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0'5 a 5 \mum.
La cantidad de primer desintegrante está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente el 5 al 300% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 30 al 150% en peso, del peso del principio activo escasamente soluble en agua.
(3) Secado del gránulo
El gránulo anterior es secado a presión reducida o presión atmosférica. El secado se lleva a cabo de una manera tal que la pérdida por desecación, medida por un medidor de humedad por infrarrojos, esté, por ejemplo, dentro de aproximadamente el 3% en peso, preferentemente dentro del 2% en peso.
(4) Mezclado de un lubricante
El gránulo anterior puede ser comprimido sin componentes adicionales, pero preferiblemente comprimido en mezcla con un lubricante.
El lubricante puede ser mezclado añadiéndolo dentro del gránulo anterior. El aparato mezclador es, por ejemplo, uno clasificado dentro de los mezcladores por difusión (mezcladores volteadores), tales como el mezclador volteador, el mezclador en V, el doble cono, el volteador de bins, etc.
El lubricante es, por ejemplo, estearato magnésico, talco, aceite hidrogenado, ácido esteárico, estearato cálcico, behenato de glicerilo, estearilfumarato sódico, etc.
La cantidad de lubricante está, por ejemplo, en el intervalo del 0'3 al 3% en peso, preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 0'5 al 1'5% en peso, del peso total del comprimido.
(5) Compresión
La mezcla anterior es comprimida dar comprimidos.
El aparato de compresión es preferentemente uno clasificado como prensa de comprimidos. La dureza de compresión está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 50 a 200 N.
(6) Recubrimiento pelicular
Los comprimidos obtenidos antes pueden ser sometidos a un recubrimiento pelicular, si fuese necesario. El aparato recubridor es uno clasificado dentro de las pailas de recubrimiento, preferentemente uno clasificado dentro de los sistemas de recubrimiento perforados.
El agente de recubrimiento es, por ejemplo, una mezcla de un material base (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.) y un plastificante (por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, glicerina, éster de ácidos grasos y glicerina, etc.). Si fuera necesario, se puede añadir allí dentro un aditivo tal como óxido de titanio o manitol.
(7) Secado
Los comprimidos obtenidos antes son secados. El secado se lleva a cabo a presión reducida o a presión atmosférica, de manera tal que la pérdida por desecación, medida por un medidor de humedad por infrarrojos, esté, por ejemplo, dentro de aproximadamente el 3% en peso, preferentemente dentro del 2% en peso.
Ejemplos
La presente invención está ilustrada por los Ejemplos siguientes, pero no deberían ser construidos para estar limitados a ellos.
Ejemplo 1 A. Fórmula de comprimidos (comprimido con 10 mg) con recubrimiento pelicular (RP), conteniendo 10 mg de Compuesto 1
Se prepararon, sucesivamente, gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP a partir de los componentes siguientes, el contenido de los cuales está expresado por la cantidad contenida en un comprimido.
(a) Fórmula de los gránulos:
TABLA 1
2
(b) Fórmula de comprimidos sin recubrir:
TABLA 2
3
(c) Fórmula de comprimidos RP:
TABLA 3
4
B. Método de preparación (1) Preparación de una solución aglutinante
En agua purificada (228 g) se disolvió alcohol polivinílico (12 g), como aglutinante polímero soluble en agua, y se dispersó y suspendió Compuesto 1 (100 g) en eso, para dar una solución aglutinante.
(2) Granulación
En un granulador de lecho fluido (Multiplex MP-01, fabricado por Pawrex Corporation) se cargaron lactosa (500 g) como excipiente soluble en agua y croscarmelosa sódica (60 g) como primer desintegrante, y se granuló la mezcla mediante granulación por pulverización, bajo las condiciones siguientes, utilizando la solución aglutinante obtenida en la anterior (1), para dar un gránulo de fórmula (a). Condiciones para la granulación:
Temperatura del aire de suministro: 70ºC
Flujo de aire: 50 m^{3}/hr
Velocidad de pulverización: 10 g/min
Diámetro de la boquilla de pulverización: 1'2 mm
Presión de pulverización: 1'0 kg/cm^{2}
Posición de las pistolas: la posición inferior
(3) Mezclado del gránulo y un segundo desintegrante
Al gránulo obtenido en la anterior (2) (537'6 g) se añadió celulosa microcristalina (136 g) y fosfato cálcico dibásico anhidro (280 g) como segundos desintegrantes, y la mezcla fue mezclada mediante un mezclador en V compacto (fabricado por Tsutsui Rikagaku Kikai Co. Ltd.) a 40 rpm durante 5 minutos. Con posterioridad, la mezcla fue adicionalmente mezclada por un molino Fits (fabricado por HOSOKAWAMICRON CORPORATION) (2.350 rpm, cuchilla, malla 16). Después de mezclar, a eso se añadió estearato magnésico (6'4 g) como lubricante, y se mezcló (40 rpm, 5 minutos).
(4) Compresión
Los gránulos para compresión obtenidos en la anterior (3) fueron comprimidos mediante una Cleanpress Correct 12HUK (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), para dar comprimidos sin recubrir de fórmula (b).
(5) Recubrimiento
Los comprimidos sin recubrir, obtenidos en la anterior (4), fueron recubiertos con un agente de recubrimiento constando de hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de titanio, glicerina concentrada y cera carnauba, utilizando un High Coater HCT30N (fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las condiciones siguientes a fin de controlar la cantidad de recubrimiento a 3 mg, de ese modo se obtuvieron comprimidos RP de fórmula (c). Condiciones de RP:
Temperatura del aire de suministro: 70ºC
Flujo de aire: 0'6 m^{3}/min.
Velocidad de rotación de la paila: 15 rpm
Presión de pulverización: 0'15 MPa
Flujo de líquido: 5 g/min
Distancia de la pistola: 11 cm
C. Test de disolución
Cada 1, 2 ó 4 comprimidos de los comprimidos con recubrimiento pelicular obtenidos por el método anterior fueron sometidos al test de disolución conforme a la Farmacopea de Japón, Método 2, según las condiciones siguientes:
Solución de ensayo: tampón McIIvaine diluido, pH 4'0
Rotación de las palas: 50 rpm
Volumen de la solución de ensayo: 900 ml
Abajo se muestran los resultados del test de disolución.
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TABLA 4
5 
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TABLA 5
6
TABLA 6
7
D. Medición de la solubilidad del Compuesto 1
Conforme al método revelado en la Farmacopea de Japón, se midió la solubilidad (\mug/ml) del Compuesto 1 cuando se trató durante 30 minutos bajo las condiciones siguientes:
(1) Condiciones para la medición de la solubilidad
Disolvente: tampón McIIvaine diluido
pH: 3'0, 3'5, 4'0, 4'5, 5'0
Método: HPLC
Temperatura: 22 a 23ºC
(2) Resultados 
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TABLA 7
8
Como se muestra en la Tabla 7, se encontró que la solubilidad del Compuesto 1 a los 15 minutos, medida por el método de determinación de solubilidad revelado en la Farmacopea de Japón, era bastante baja, y la velocidad de disolución del mismo era también baja. Por el contrario, en todos los tests de disolución de 1, 2 ó 4 comprimidos de la presente preparación del Ejemplo 1, la disolución del Compuesto 1 de ellos alcanzó más del 85% a los 15 minutos, a partir de lo que se demostró que las características de disolución del Compuesto 1 habían aumentado significativamente. Además, el perfil de disolución del mismo mostró una rápida disolución del Compuesto 1 a partir de la preparación.
Por cierto, basada en la "Guideline for Bioequivalence Testing of Oral Solid Dosage Forms with Different Content" de la mencionada Notificación Nº 64, se debería juzgar la equivalencia en el perfil de disolución de las preparaciones si se satisfacen los criterios siguientes. Con respecto a preparaciones que muestren un rápido perfil de disolución, el porcentaje de disolución alcanza el 85% o más a los 15 minutos, o el porcentaje de disolución de la preparación de ensayo está dentro del \pm 10% del de la preparación de referencia.
En los Ejemplos siguientes, el test de disolución fue realizado en diversas preparaciones teniendo diferentes cantidades de Compuesto 1 (por ejemplo, comprimido con 20 mg, comprimido con 40 mg), y se juzgó la equivalencia en el perfil de disolución de las mismas estudiando si los porcentajes de disolución de los mismos era o no el \pm 10% a los 15 minutos, o si los porcentajes de disolución de las mismas alcanzan o no el 85% o más a los 15 minutos, comparados con los porcentajes de disolución en los resultados del test de disolución, a los 15 minutos, de 2 ó 4 comprimidos del comprimido con 10 mg del Ejemplo 1.
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Ejemplos 2-5
A. Fórmula de comprimido RP (comprimido con 20 mg) conteniendo 20 mg de Compuesto 1
De una manera similar al Ejemplo 1, se prepararon gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP a partir de los componentes siguientes.
\newpage
(a) Fórmula de los gránulos:
TABLA 8
9 
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(b) Fórmula de comprimidos sin recubrir:
TABLA 9
10 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Fórmula de comprimidos RP:
TABLA 10
11
B. Método de preparación
Conforme a las fórmulas en las Tablas 8, 9 y 10 anteriores, se prepararon, sucesivamente, gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP de una manera similar al Ejemplo 1-B, a partir de las cuales se prepararon comprimidos RP teniendo la fórmula en la Tabla 10 anterior (comprimido con 20 mg).
\newpage
C. Test de disolución
Con respecto a los comprimidos RP anteriores (comprimido con 20 mg), se realizó el test de disolución de una manera similar al Ejemplo 1-C. En la Tabla 11 se muestran los resultados.
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TABLA 11
12 
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Como se muestra en los comprimidos de los Ejemplos 2 a 5 anteriores, cuando se estudiaron cambiando la relación de aglutinante polímero soluble en agua a principio activo escasamente soluble en agua, todas las preparaciones teniendo una relación diferente de los mismos mostraron una rápida disolución, y se encontró que la relación más efectiva de esos estaba dentro del intervalo de 6 al 18%.
Los porcentajes de disolución de estas preparaciones a los 15 minutos estaban dentro del \pm 10% del de 2 comprimidos del comprimido con 10 mg del Ejemplo 1, los cuales satisfacen los criterios de aceptación para la equivalencia del perfil de disolución como se definió en la anterior "Guideline". Por lo tanto, es evidente que todas las preparaciones de los Ejemplos 2 a 5 son equivalentes en perfil de disolución.
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Ejemplos 6-10
A. Fórmula de comprimidos RP (comprimido con 20 mg) de Compuesto 1
De una manera similar al Ejemplo 1, se prepararon gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP a partir de los componentes siguientes.
(a) Fórmula de los gránulos:
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TABLA 12
13 
\newpage
(b) Fórmula de comprimidos sin recubrir:
TABLA 13
14
(c) Fórmula de comprimidos RP:
TABLA 14
15
B. Método de preparación
Conforme a las fórmulas en las Tablas 12, 13 y 14 anteriores, se prepararon, sucesivamente, gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP de una manera similar al Ejemplo 1-B, a partir de las cuales se prepararon, respectivamente, comprimidos RP teniendo la fórmula en la Tabla 14 anterior (comprimido con 20 mg).
C. Test de disolución
Con respecto a los comprimidos RP anteriores (comprimido con 20 mg), se realizó el test de disolución de una manera similar al Ejemplo 1-C. En la Tabla 15 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 15
16
Como se muestra en los datos de los comprimidos de los Ejemplos 6-10 anteriores, todas las presentes preparaciones, en donde se varían las clases de segundo desintegrante y la relación de la mezcla, mostraron un rápido perfil de disolución. El porcentaje de disolución de estas preparaciones a los 15 minutos estaba dentro del \pm 10% del de 2 comprimidos del comprimido con 10 mg obtenido en el Ejemplo 1 anterior, lo que significa que las presentes preparaciones pueden ser equivalentes en perfil de disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 11-14
A. Fórmula de comprimidos RP (comprimido con 20 mg) conteniendo 20 mg de Compuesto 1
De una manera similar al Ejemplo 1, se prepararon gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP a partir de los componentes siguientes.
(a) Fórmula de los gránulos:
TABLA 16
17
(b) Fórmula de comprimidos sin recubrir:
TABLA 17
18
(c) Fórmula de comprimidos RP:
TABLA 18
19
B. Método de preparación
Conforme a las fórmulas en las Tablas 16, 17 y 18 anteriores, se prepararon, sucesivamente, gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP de una manera similar al Ejemplo 1-B, a partir de las cuales se prepararon, respectivamente, comprimidos RP teniendo la fórmula en la Tabla 19 anterior (comprimido con 20 mg).
C. Test de disolución
Con respecto a los comprimidos RP anteriores (comprimido con 20 mg), se realizó el test de disolución de una manera similar al Ejemplo 1-C. En la Tabla 19 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 19
20
Como se muestra en los datos de los comprimidos de los Ejemplos 11-14 anteriores, todas las preparaciones de la presente invención, en donde se cambiaron las clases de excipiente soluble en agua para gránulos y se cambiaron las clases de segundo desintegrante y la relación de la mezcla de los mismos, mostraron un rápido perfil de disolución. Los porcentajes de disolución de estas preparaciones a los 15 minutos estaban todos dentro del \pm 10% del de 2 comprimidos del comprimido con 10 mg en el Ejemplo 1 anterior, lo que significa que las presentes preparaciones pueden ser equivalentes en perfil de disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 15-18
A. Fórmula de comprimidos RP (comprimido con 20 mg) conteniendo 20 mg de Compuesto 1
De una manera similar al Ejemplo 1, se prepararon gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP a partir de los componentes siguientes.
(a) Fórmula de los gránulos:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 20
21 
\newpage
(b) Fórmula de comprimidos sin recubrir:
TABLA 21
22
(c) Fórmula de comprimidos RP:
TABLA 22
23
B. Método de preparación
Conforme a las fórmulas en las Tablas 20, 21 y 22 anteriores, se prepararon, sucesivamente, gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP de una manera similar al Ejemplo 1-B, a partir de las cuales se prepararon, respectivamente, comprimidos RP teniendo la fórmula en la Tabla 22 anterior (comprimido con 20 mg).
C. Test de disolución
Con respecto a los comprimidos RP anteriores (comprimido con 20 mg), se realizó el test de disolución de una manera similar al Ejemplo 1-C. En la Tabla 23 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 23
24
Como se muestra en los datos de los comprimidos de los Ejemplos 15-18 anteriores, todas las preparaciones de la presente invención, en donde se cambiaron las clases de excipiente soluble en agua para los gránulos y se cambiaron las clases de segundo desintegrante y la relación de la mezcla de los mismos, mostraron un rápido perfil de disolución. Los porcentajes de disolución de estas preparaciones a los 15 minutos estaban todos dentro del \pm 10% del de 2 comprimidos del comprimido con 10 mg en el Ejemplo 1 anterior, lo que significa que las presentes preparaciones pueden ser equivalentes en perfil de disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 A. Fórmula de comprimidos RP (comprimido con 20 mg) conteniendo 20 mg de Compuesto 1
De una manera similar al Ejemplo 1, se prepararon gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP a partir de los componentes siguientes.
(a) Fórmula de los gránulos:
TABLA 24
25
(b) Fórmula de comprimidos sin recubrir:
TABLA 25
26
(c) Fórmula de comprimidos RP
TABLA 26
27
B. Método de preparación
Conforme a las fórmulas en las Tablas 24, 25 y 26 anteriores, se prepararon, sucesivamente, gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP de una manera similar al Ejemplo 1-B, a partir de las cuales se prepararon, respectivamente, comprimidos RP teniendo la fórmula en la Tabla 26 anterior (comprimido con 20 mg).
C. Test de disolución
Con respecto a los comprimidos RP anteriores (comprimido con 20 mg), se realizó el test de disolución de una manera similar al Ejemplo 1-C. En la Tabla 27 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 27
28
Como se muestra en los datos de los comprimidos del Ejemplo 19 anterior, la preparación de la presente invención, en donde se cambiaron las clases de excipiente soluble en agua para gránulos y se cambiaron las clases de segundo desintegrante y la relación de la mezcla de los mismos, mostró un rápido perfil de disolución. Los porcentajes de disolución de las presentes preparaciones a los 15 minutos estaban todos dentro del \pm 10% del de 2 comprimidos del comprimido con 10 mg en el Ejemplo 1 anterior, lo que significa que las presentes preparaciones pueden ser equivalentes en perfil de disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 20-23
A. Fórmula de comprimidos RP (comprimido con 40 mg) conteniendo 40 mg de Compuesto 1
De una manera similar al Ejemplo 1, se prepararon gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP a partir de los componentes siguientes.
(a) Fórmula de los gránulos:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 28
29 
\newpage
(b) Fórmula de comprimidos sin recubrir:
TABLA 29
30 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Fórmula de comprimidos RP:
TABLA 30
31 
\vskip1.000000\baselineskip
B. Método de preparación
Conforme a las fórmulas en las Tablas 28, 29 y 30 anteriores, se prepararon, sucesivamente, gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP de una manera similar al Ejemplo 1-B, a partir de las cuales se prepararon, respectivamente, comprimidos sin recubrir o comprimidos RP teniendo las fórmulas en las Tablas 29 y 30 anteriores (comprimido con 40 mg).
C. Test de disolución
Con respecto a los comprimidos sin recubrir anteriores (Ejemplos 22 y 23) y los comprimidos RP (Ejemplos 20 y 21), se realizó el test de disolución de una manera similar al Ejemplo 1-C. En la Tabla 31 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 31
32
Como se muestra en los datos de los comprimidos de los Ejemplos 20-23 anteriores, todas las preparaciones de la presente invención, en donde se cambiaron los componentes de los gránulos y se cambiaron las clases de segundo desintegrante y la relación de la mezcla de los mismos, y además se cambió la cantidad de principio activo a 40 mg por comprimido, mostraron un rápido perfil de disolución. Los porcentajes de disolución de las presentes preparaciones a los 15 minutos estaban todos dentro del \pm 10% del de 4 comprimidos del comprimido con 10 mg en el Ejemplo 1 anterior, lo que significa que las presentes preparaciones pueden ser equivalentes en perfil de disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 24-27
A. Fórmula de comprimidos sin recubrir (comprimido con 40 mg) conteniendo 40 mg de Compuesto 1
De una manera similar al Ejemplo 1, se prepararon comprimidos sin recubrir a partir de los componentes siguientes. Fórmula de los comprimidos sin recubrir:
TABLA 32
33
B. Método de preparación
Se preparó la composición del Ejemplo 24, como se muestra en la anterior Tabla 32, mediante el método siguiente para dar comprimidos sin recubrir. También se prepararon las composiciones de los Ejemplos 25, 26 y 27 mediante el método siguiente.
(1) Preparación de una solución aglutinante
En agua purificada (228 g) se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa (12 g) como aglutinante polímero soluble en agua, para dar una solución aglutinante.
(2) Granulación
En un granulador de lecho fluido (Multiplex MP-01, fabricado por Pawrex Corporation) se cargaron Compuesto 1 (60 g), D-manitol (198 g) como excipiente soluble en agua, y croscarmelosa sódica (84 g) y almidón de maíz (18 g) como primeros desintegrantes, y se granuló la mezcla mediante granulación por pulverización bajo las condiciones siguientes, utilizando la solución aglutinante obtenida en la anterior (1), para dar los gránulos del Ejemplo 24.
Condiciones para la granulación:
Temperatura del aire de suministro: 70ºC
Flujo de aire: 50 m^{3}/hr
Velocidad de pulverización: 10 g/min
Diámetro de la boquilla de pulverización: 1'2 mm
Presión de pulverización: 0'15 MPa/cm^{2}
Posición de las pistolas: la posición inferior
(3) Mezclado
A los gránulos obtenidos en la anterior (2) se añadió estearato magnésico (3 g, dicha cantidad siendo cambiada dependiendo del rendimiento) como lubricante, y la mezcla fue mezclada a 40 rpm durante 5 minutos.
(4) Compresión
Los gránulos para compresión obtenidos en la anterior (3) fueron comprimidos mediante una Cleanpress Correct 12HUK (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), bajo las condiciones siguientes, para dar comprimidos sin recubrir de la fórmula en la Tabla 32.
C. Test de disolución
Con respecto a los comprimidos sin recubrir anteriores (comprimido con 40 mg), se realizó el test de disolución de una manera similar al Ejemplo 1-C. En la Tabla 33 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 33
34
Como se muestra en los datos de los comprimidos de los Ejemplos 24-27 anteriores, todas las preparaciones de la presente invención, en donde se cambiaron los componentes para los gránulos y la relación de la mezcla de los mismos, mostraron un rápido perfil de disolución. Los porcentajes de disolución de las presentes preparaciones a los 15 minutos estaban todos dentro del \pm 10% del de 4 comprimidos del comprimido con 10 mg en el Ejemplo 1 anterior, o el 85% o más, lo que significa que las presentes preparaciones pueden ser equivalentes en perfil de disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 A. Fórmula de gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP (comprimido con 40 mg) conteniendo 40 mg de Compuesto 1
De una manera similar al Ejemplo 1, se prepararon gránulos, comprimidos sin recubrir y comprimidos RP a partir de los componentes siguientes.
(a) Fórmula de los gránulos:
TABLA 34
35
(b) Fórmula de comprimidos sin recubrir:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 35
36 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Fórmula de comprimidos RP
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 36
37
B. Método de preparación (1) Preparación de una solución aglutinante
En agua purificada (570 g) se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa (30 g) como aglutinante polímero soluble en agua, para dar una solución aglutinante.
(2) Granulación
En un granulador de lecho fluido (Multiplex MP-01, fabricado por Pawrex Corporation) se cargaron Compuesto A (120 g), D-manitol (564 g) y croscarmelosa sódica (48 g) como primer desintegrante, y se granuló la mezcla mediante granulación por pulverización bajo las condiciones siguientes, utilizando la solución aglutinante obtenida en la anterior (1), para dar gránulos de la Fórmula (a). Condiciones para la granulación:
Temperatura del aire de suministro: 60ºC
Flujo de aire: 50 m^{3}/hr
Velocidad de pulverización: 10 g/min
Diámetro de la boquilla de pulverización: 1'2 mm
Presión de pulverización: 0'12 MPa/cm^{2}
Posición de las pistolas: la posición media
(3) Mezclado de los gránulos y un segundo desintegrante
A los gránulos (723'9 g) obtenidos en la anterior (2) se añadió lactosa (176'7 g) como segundo desintegrante, y la mezcla fue mezclada utilizando un mezclador en V compacto (fabricado por Tsutsui Rikagaku Kikai Co. Ltd.) a 40 rpm durante 15 minutos. Con posterioridad, la mezcla fue adicionalmente molida (2.350 rpm, cuchilla, malla 16) utilizando un molino Fits (fabricado por HOSOKAWAMICRON CORPORATION). Después de mezclar, a eso se añadió estearato magnésico (11'4 g, dicha cantidad siendo cambiada dependiendo del rendimiento) como lubricante, y se mezcló (40 rpm, 5 minutos).
(4) Compresión
Los gránulos para compresión obtenidos en la anterior (3) fueron comprimidos utilizando una Cleanpress Correct 12HUK (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), bajo las condiciones siguientes, para dar comprimidos sin recubrir de la Fórmula (b).
(5) Recubrimiento
Los comprimidos sin recubrir obtenidos en la anterior (4) fueron recubiertos con un agente de recubrimiento constando de hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de titanio, polietilenglicol y cera carnauba, mediante un High Coater HCT30N (fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las condiciones siguientes a fin de que la cantidad de recubrimiento sea controlada a 3 mg, y dar comprimidos RP de la Fórmula (c).
Condiciones de RP:
Temperatura del aire de suministro: 80ºC
Flujo de aire: 0'6 m^{3}/min.
Velocidad de rotación de la paila: 25 rpm
Presión de pulverización: 0'15 MPa
Flujo de líquido: 5 g/min
Distancia de la pistola: 11 cm
C. Test de disolución
Con respecto a los comprimidos RP anteriores (comprimido con 40 mg), se realizó el test de disolución de una manera similar al Ejemplo 1-C. En la Tabla 37 se muestran los resultados.
Los resultados del test de disolución:
TABLA 37
38
Ejemplo Comparativo 1
Características de disolución de una preparación teniendo una fórmula estándar, preparada por un método patrón (1):
En un ejemplo comparativo para evaluar las características de disolución de preparaciones teniendo una fórmula estándar y preparadas por un método patrón, se evaluaron las características de disolución de los comprimidos preparados mediante una técnica convencional.
A. Preparación de comprimidos RP (comprimido con 20 mg)
A partir de la fórmula siguiente, en un granulador de lecho fluido se cargaron un principio activo escasamente soluble en agua, lactosa como excipiente soluble en agua representativo, y almidón de maíz como desintegrante, y se granuló la mezcla mediante granulación por pulverización utilizando una solución de polímero soluble en agua. Se mezcló estearato magnésico con los gránulos resultantes, y se comprimió la mezcla para dar comprimidos sin recubrir, los
cuales fueron sometidos adicionalmente a recubrimiento pelicular para dar comprimidos RP (comprimido con 20 mg).
(a) Fórmula de comprimidos sin recubrir:
TABLA 38
39 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Fórmula de comprimidos RP:
TABLA 39
40
B. Test de disolución
Con respecto a los comprimidos RP (comprimido con 20 mg) obtenidos en el Ejemplo Comparativo 1 anterior, se realizó el test de disolución de una manera similar al Ejemplo 1-C. En la Tabla 40 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 40
41
Como se muestra en el test de disolución anterior, el porcentaje de disolución a los 15 minutos, del comprimido RP (comprimido con 20 mg) obtenido en el Ejemplo Comparativo 1, el cual fue preparado por un método convencional, fue simplemente el 68%, e incluso el porcentaje de disolución a los 30 minutos fue aun bajo, tal como simplemente el 71%, el cual fue significativamente inferior a las características de disolución de los comprimidos RP (comprimido con 20 mg) de los Ejemplos 2-19 de la presente invención. Además, el porcentaje de disolución a los 15 minutos del comprimido RP del Ejemplo Comparativo 1 fue inferior más de un 20% que el de 2 comprimidos del comprimido con 10 mg del Ejemplo 1, y además el perfil de disolución del mismo fue bastante diferente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 2
Características de disolución de una preparación teniendo una fórmula estándar, preparada por un método patrón (2):
En el Ejemplo Comparativo 2 se evaluaron las características de disolución de un comprimido RP (comprimido con 20 mg) preparado por un método convencional.
A. Preparación de un comprimido RP (comprimido con 20 mg)
A partir de los componentes siguientes, un principio activo escasamente soluble en agua, celulosa microcristalina y fosfato cálcico dibásico anhidro como desintegrantes representativos fueron mezclados de una manera similar al Ejemplo 1 mencionado anteriormente, y a eso se añadió estearato magnésico. Se comprimió la mezcla para dar comprimidos sin recubrir, los cuales fueron sometidos adicionalmente a recubrimiento pelicular para dar comprimidos RP (comprimido con 20 mg).
(a) Fórmula de comprimidos sin recubrir:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 41
42 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Fórmula de comprimidos RP:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 42
43 
\vskip1.000000\baselineskip
B. Test de disolución
Con respecto a los comprimidos RP (comprimido con 20 mg) obtenidos en el Ejemplo Comparativo 2 anterior, se realizó el test de disolución de una manera similar al Ejemplo 1-C. En la Tabla 43 se muestran los resultados.
TABLA 43
44
Como se muestra en el test de disolución anterior, el porcentaje de disolución a los 15 minutos, de los comprimidos RP (comprimido con 20 mg) obtenidos mediante un método convencional en el Ejemplo Comparativo 2 fue simplemente el 63%, e incluso el porcentaje de disolución a los 30 minutos fue aun bajo, tal como simplemente el 70%, el cual es significativamente inferior a las características de disolución de los comprimidos RP (comprimido con 20 mg) de los Ejemplos 2-19 de la presente invención. Además, el porcentaje de disolución a los 15 minutos es inferior aproximadamente un 25% que el de 2 comprimidos del comprimido con 10 mg del Ejemplo 1, y el perfil de disolución del mismo es bastante diferente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo 3
Características de disolución de una preparación teniendo una fórmula estándar, preparada por un método patrón (3):
En el Ejemplo Comparativo 3 se evaluaron las características de disolución de un comprimido RP (comprimido con 40 mg) preparado por un método convencional.
A. Preparación de un comprimido RP (comprimido con 40 mg)
Conforme a la fórmula siguiente, en un granulador de lecho fluido se cargó manitol como excipiente soluble en agua representativo, y se granuló la mezcla mediante granulación por pulverización utilizando una solución aglutinante en donde se dispersó y suspendió un principio activo, escasamente soluble en agua, en una solución de aglutinante polímero soluble en agua. Los gránulos resultantes fueron mezclados con estearato magnésico, y se comprimió la mezcla para dar comprimidos sin recubrir, los cuales fueron sometidos adicionalmente a recubrimiento pelicular para dar comprimidos RP (comprimido con 40 mg).
(a) Fórmula de comprimidos sin recubrir:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 44
45 
\newpage
(b) Fórmula de comprimidos RP:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 45
46 
\vskip1.000000\baselineskip
B. Test de disolución
Con los comprimidos RP (comprimido con 40 mg) obtenidos en el Ejemplo Comparativo 3 anterior, se realizó el test de disolución de una manera similar al Ejemplo 1-C. En la Tabla 46 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 46
47
Como se muestra en el test de disolución anterior, el porcentaje de disolución a los 15 minutos, de los comprimidos RP (comprimido con 40 mg) obtenidos mediante un método convencional en el Ejemplo Comparativo 3, fue simplemente el 74%, e incluso el porcentaje de disolución a los 30 minutos fue todavía el 84%, el cual es significativamente inferior a las características de disolución de los comprimidos RP (comprimido con 40 mg) de los Ejemplos 20-28 de la presente invención. Además, el porcentaje de disolución a los 15 minutos fue inferior más de un 10% que el de 4 comprimidos del comprimido con 10 mg del Ejemplo 1, y el perfil de disolución del mismo fue diferente.
Como se explicó en lo anterior, las preparaciones de los Ejemplos Comparativos 1-3, preparadas mediante un método convencional, fueron inferiores en características de disolución y no mostraron un perfil de disolución deseado. De este modo, mediante el método convencional, no se puede lograr el objeto de la presente invención, esto es, una preparación oral deseada siendo equivalente en perfil de disolución a diferentes cantidades de principio activo.
La preparación oral con buena desintegración de la presente invención, conteniendo un compuesto escasamente soluble en agua como principio activo, muestra una excelente característica de disolución de dicho principio activo a partir de la preparación en el tracto digestivo, y estas preparaciones muestran un perfil de disolución equivalente a diferentes cantidades de principio activo. Por lo tanto, conforme a la presente invención, preparando diversas preparaciones que tengan cantidades diferentes de principio activo, puede ser posible la selección del medicamento más apropiado para cada paciente, mediante la cual se puede proporcionar un medicamento sumamente útil en el campo clínico.

Claims (11)

1. Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende una mezcla de un gránulo y un segundo desintegrante, dicho gránulo siendo obtenible granulando por pulverización de una suspensión acuosa conteniendo un principio activo escasamente soluble en agua y un aglutinante polímero soluble en agua a una mezcla de un excipiente soluble en agua y un primer desintegrante, en donde:
(1) el principio activo escasamente soluble en agua es clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetra-metilenbutil]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida;
(2) el excipiente soluble en agua es uno o más miembros seleccionados de D-manitol y lactosa;
(3) el aglutinante polímero soluble en agua es uno o más miembros seleccionados de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y alcohol polivinílico;
(4) el primer desintegrante es uno o más miembros seleccionados de almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón de sodio y crospovidona; y
(5) el segundo desintegrante es uno o más miembros seleccionados de lactosa, fosfato cálcico dibásico anhidro y celulosa microcristalina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende una mezcla de un gránulo, conteniendo principio activo, y un segundo desintegrante, dicho gránulo siendo obtenible poniendo una capa de un principio activo escasamente soluble en agua sobre una capa interna constando de un excipiente soluble en agua y un primer desintegrante, vía una capa de un aglutinante polímero soluble en agua, en donde el principio activo escasamente soluble en gua, el excipiente soluble en agua, el aglutinante polímero soluble en agua, el primer desintegrante y el segundo desintegrante son como se definen en la reivindicación 1.
3. Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende una mezcla de un gránulo y un segundo desintegrante, dicho gránulo siendo obtenible granulando por pulverización de una solución acuosa de un aglutinante polímero soluble en agua a una mezcla de un principio activo escasamente soluble en agua, un excipiente soluble en agua y un primer desintegrante, en donde el principio activo escasamente soluble en agua, el excipiente soluble en agua, el aglutinante polímero soluble en agua, el primer desintegrante y el segundo desintegrante son como se definen en la reivindicación 1.
4. Una preparación oral con buena desintegración, la cual comprende una mezcla de un gránulo, conteniendo principio activo, y un segundo desintegrante, dicho gránulo siendo obtenible combinando entre sí un principio activo escasamente soluble en agua, un excipiente soluble en agua y un primer desintegrante mediante un aglutinante polímero soluble en agua, en donde el principio activo escasamente soluble en gua, el excipiente soluble en agua, el aglutinante polímero soluble en agua, el primer desintegrante y el segundo desintegrante son como se definen en la reivindicación 1.
5. La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el excipiente soluble en agua es D-manitol.
6. La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de excipiente soluble en agua está en el intervalo de aproximadamente el 250 al 2.000% en peso basado en el peso del principio activo escasamente soluble en agua.
7. La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de aglutinante polímero soluble en agua está en el intervalo de aproximadamente el 6 al 80% en peso basado en el peso del principio activo escasamente soluble en agua.
8. La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de primer desintegrante está en el intervalo de aproximadamente el 5 al 300% en peso basado en el peso del principio activo escasamente soluble en agua.
9. La preparación oral con buena desintegración conforme a la reivindicación 1 ó 3, en donde el segundo desintegrante está contenido en una relación del 20 al 1.200% en peso basado en el peso del gránulo.
10. La preparación oral con buena desintegración conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 9, el cual está en forma de comprimido.
11. La preparación oral con buena desintegración conforme a la reivindicación 10, en donde el comprimido contiene el principio activo escasamente soluble en agua en una cantidad en el intervalo de 5 mg a 40 mg.
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