ES2325809T3 - Inhibidores de la proteasa del vih de amplio espectro de 2.amino-benzoxazol-sulfonamidas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula ** ver fórmula** y un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica, o éster de la misma, en donde R1 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, aril-alquilo C1-6, cicloalquilo C 3-7, cicloalquil C 3-7-alquilo C 1-5, arilo, Het 1 , Het 1 -alquilo C 1-6, Het 2 , Het 2 -alquilo C 1-6; R1 puede ser también un radical de fórmula en donde R9, R10a y R10b son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquiloxicarbonilo C1-4, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C1-4)aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con arilo, Het 1 , Het 2 , cicloalquilo C3-7, alquiloxicarbonilo C1-4, carboxilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil C 1-4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C 1-4-S(O) t, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C 1-4, arilo, arilalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 alquilo C1-4, Het 1 , Het 2 , Het 1 alquilo C1-4 y Het 2 alquilo C1-4; en donde R9, R10a y los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar también un radical cicloalquilo C3-7; cuando L es -O-alcanodiíl C1-6-C(=O)- o -NR8-C1-6alcanodiíl-C(=O)-, entonces R9 puede ser también oxo; R11a es hidrógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, aminocarbonilo opcionalmente monoo disustituido, aminoalquilcarboniloxi C 1-4 opcionalmente mono- o disustituido, alquiloxicarbonilo C 1-4, ariloxicarbonilo, Het 1 oxicarbonilo, Het 2 oxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo C 1-4, arilalquiloxicarbonilo C 1-4, alquilcarbonilo C1-4, cicloalquilcarbonilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquiloxicarbonilo C1-4, cicloalquilcarboniloxi C3-7, carboxialquilcarboniloxi C1-4, alquilcarboniloxi C1-4, arilalquilcarboniloxi C1-4, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, Het 1 carbonilo, Het 1 carboniloxi, Het 1 -alquiloxicarbonilo C1-4, Het 2 carboniloxi, Het 2 alquilcarboniloxi C1-4, Het 2 alquiloxi-carboniloxi C 1-4 o alquilo C 1-4 sustituido opcionalmente con arilo, ariloxi, Het 2 o hidroxi; en donde los sustituyentes en los grupos amino se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C 1-4, arilo, arilalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-4, Het 1 , Het 2 , Het 1 alquilo C1-4 y Het 2 alquilo C1-4; R11b es hidrógeno, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, Het 1 , Het 2 o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquil C1-4S(=O)t, arilo, cicloalquilo C3-7, Het 1 , Het 2 , amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C 1-4, arilo, arilalquilo C 1-4, cicloalquilo C 3-7, cicloalquil C 3-7 alquilo C 1-4, Het 1 , Het 2 , Het 1 alquilo C 1-4 y Het 2 alquilo C 1-4; en donde R11b puede estar enlazado al resto de la molécula por un grupo sulfonilo; t es, independientemente en cada caso, cero, 1 ó 2; R2 es hidrógeno o alquilo C1-5; L es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-alcanodiíl C1-6-C(=O)-, -NR8-alcanodiíl C1-6-C(=O)-, -S(=O)2, -O- S(=O)2-, -NR8-S(=O)2 en donde el grupo C(=O) o el grupo S(=O)2 está unido al resto NR2; en donde el resto alcanodiílo C 1-6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, arilo, Het 1 , y Het 2 ; R 3 es alquilo C 1-6, arilo, cicloalquilo C 3-7, cicloalquil C 3-7alquilo C 1-4, o arilalquilo C 1-4; R4 es hidrógeno, C 1-4alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C 1-4)aminocarbonilo, cicloalquilo C 3-7, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, o alquilo C 1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de arilo, Het 1 , Het 2 , cicloalquilo C3-7, alquiloxicarbonilo C1-4, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-4S(=O)t, hidroxi, ciano, halógeno y amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C 1-4, arilo, aril-alquilo C 1-4, cicloalquilo C 3-7, cicloalquil C 3-7-alquilo C 1-4, Het 1 , Het 2 , Het 1 alquilo C 1-4 y Het 2 alquilo C 1-4; R 5 es hidrógeno o alquilo C 1-6; R6 es hidrógeno o alquilo C 1-6; en donde el término" -Het 1 " como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 14 miembros de anillo, preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos, seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con alquilo C 1-6, aminoalquilo C 1-6 opcionalmente mono- o disustituido, hidroxialquilo C 1-6, alquiloxi C 1-6, halógeno, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C 1-6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un heterociclo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 14 miembros de anillo que contienen uno o más miembros de anillo heteroatómicos, seleccionados cado uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-A-, Het 2 -A-, Het 2 alquilo C1-6, Het 2 alquilo C1-6-A-, Het 2 oxi-A-, Het 2 oxialquilo C1-4-A-, aril-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C1-4-A-, arilalquilo C1-6-A-, alquiloxicarbonilamino C1-6-A-, amino-A-, aminoalquilo C1-6 y aminoalquilo C1-6-A- en donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o en caso posible disustituido con alquilo C 1-4 y en donde A se define como alcanodiílo C1-6, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, alcanodiílo C1-6-C(=O)-, alcanodiílo C1-6- C(=S)- o alcanodiílo C1-6-S(=O)2- en donde el punto de unión de A al resto de la molécula es el grupo alcanodiílo C1-6 en aquellos restos que contienen dicho grupo y el término -"Het 2" como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 14 miembros de anillo, preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos, seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con alquilo C 1-6, aminoalquilo C 1-6 opcionalmente mono- o disustituido, hidroxialquilo C 1-6, alquiloxi C 1-6, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C1-6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het 1 y un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 12 miembros de anillo; en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino se seleccionan independientemente de alquilo C 1-6, alquiloxi C 1-6-A-, Het 1 -A-, Het 1 alquilo C1-6, Het 1 alquilo C1-6-A-, Het 1 oxi-A-, Het 1 oxialquilo C1-4-A-, aril-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C1-4-A-, arilalquilo C1-6-A-, alquiloxicarbonilamino C1-6-A-, amino-A-, aminoalquilo C1-6 y aminoalquilo C1-6-A-, en donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o en caso posible disustituido con alquilo C1-4 y en donde A es como se define arriba.

Description

Inhibidores de la proteasa del VIH de amplio espectro de 2-amino-benzoxazol-sulfonamidas.

La presente invención se refiere a 2-amino-benzoxazol-sulfonamidas, su uso como inhibidores de la proteasa aspártica, en particular como inhibidores de la proteasa de HIV de amplio espectro, procesos para su preparación así como composiciones farmacéuticas y kits de diagnóstico que las contienen. La presente invención concierne también a combinaciones de las presentes 2-amino-benzoxazol-sulfonamidas con otro agente anti-retroviral. La misma se refiere también a su uso en ensayos como compuestos de referencia o como reactivos.

El virus causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), se conoce por nombres diferentes, que incluyen virus III de los linfocitos T (HTLV-III) o virus asociado a las linfadenopatías (LAV) o virus afín al SIDA (ARV), o virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Hasta ahora, se han identificado dos familias distintas, a saber, HIV-1 y HIV-2. De aquí en adelante, se utilizará HIV para designar genéricamente estos virus.

Uno de los caminos críticos en el ciclo de vida de un retrovirus es el procesamiento de los precursores de poliproteínas por la proteasa aspártica. Por ejemplo, con el virus HIV, la proteína gag-pol es procesada por la proteasa de HIV. El procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras por la proteasa aspártica es necesario para el ensamblaje de los viriones infecciosos, haciendo así la proteasa aspártica una diana atractiva para la terapia antiviral. En particular para el tratamiento de HIV, la proteasa de HIV es una diana atractiva.

Los inhibidores de la proteasa de HIV (PIs) se administran comúnmente a los pacientes de SIDA en combinación con otros compuestos anti-HIV tales como, por ejemplo, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTIs), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs), inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (NtRTIs) u otros inhibidores de proteasas. A pesar del hecho de que estos antirretrovirales son muy útiles, los mismos tienen una limitación común, a saber, que las enzimas direccionadas en el virus HIV son susceptibles de mutar de tal modo que los fármacos conocidos se hacen menos eficaces, o incluso ineficaces contra estos virus HIV mutantes. O, dicho de otro modo, el virus HIV crea una resistencia continuamente creciente contra los fármacos disponibles.

La resistencia de los retrovirus, y en particular del virus HIV, contra los inhibidores es una de las principales causas del fracaso de la terapia. Por ejemplo, la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-HIV no responden plenamente al tratamiento, principalmente debido a resistencia del virus a uno o más fármacos utilizados. Además, se ha demostrado que el virus resistente es transportado a los individuos recién infectados, dando como resultado opciones gravemente limitadas de la terapia para estos pacientes naíf frente a los fármacos. Por esta razón, existe necesidad en la técnica de nuevos compuestos para la terapia de retrovirus, más particularmente para la terapia del SIDA. La necesidad en la técnica es particularmente aguda para compuestos que sean activos no sólo sobre virus HIV de tipo salvaje, sino también sobre los virus HIV resistentes cada vez más comunes.

Los antirretrovirales conocidos, administrados a menudo en un régimen de terapia de combinación, causarán eventualmente resistencia como se ha expuesto anteriormente. Esto puede forzar a menudo al médico a reforzar los niveles en plasma de los fármacos activos a fin de que dichos antirretrovirales recuperen eficacia contra los virus HIV mutados. La consecuencia de esto es un aumento sumamente indeseable en la carga de las píldoras. El refuerzo de los niveles en plasma puede conducir también a un riesgo incrementado de inaceptación con la terapia prescrita. Por tanto, no sólo es importante disponer de compuestos que exhiban actividad para una amplia gama de mutantes de HIV, sino que es importante también que exista poca o ninguna variación en la relación entre la actividad contra el virus HIV mutante y la actividad contra el virus HIV de tipo salvaje (lo que se define también como resistencia a la multiplicación o FR) sobre una extensa gama de cepas mutantes de HIV. De este modo, un paciente puede mantenerse en el mismo régimen de terapia de combinación durante un periodo de tiempo mayor, dado que la probabilidad de que un virus HIV mutante sea sensible a los ingredientes activos se verá incrementada.

El descubrimiento de compuestos con una potencia elevada sobre el tipo salvaje y sobre una amplia diversidad de mutantes es también importante dado que la carga de píldoras puede reducirse si los niveles terapéuticos se mantienen en un mínimo. Una forma de reducir esta carga de píldoras estriba en descubrir compuestos anti-HIV con biodisponibilidad satisfactoria, es decir, un perfil farmacocinético y metabólico favorable, a fin de que la dosis diaria pueda minimizarse y por consiguiente también el número de píldoras a tomar.

Otra característica importante de un compuesto anti-HIV satisfactorio es que la fijación de las proteínas plasmáticas del inhibidor tenga un efecto mínimo o incluso nulo sobre su potencia.

Así pues, existe una gran necesidad médica de inhibidores de proteasas que sean capaces de combatir un amplio espectro de mutantes del virus HIV con poca variación en la multirresistencia, tengan una biodisponibilidad satisfactoria y experimenten poco o ningún efecto en su potencia debido a la fijación de las proteínas plasmáticas.

Hasta ahora, existen en el mercado o se encuentran en fase de desarrollo varios inhibidores de proteasas. Una estructura particular de núcleo (representada más adelante) ha sido descrita en varias referencias, tales como los documentos WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 y WO 97/18205. Los compuestos descritos en dichos lugares se describen como inhibidores de las proteasas retrovirales.

1

WO 99/67254 describe fenil-sulfonamidas sustituidas en posición 4 capaces de inhibir proteasas retrovirales multirresistentes a los fármacos.

2

Sorprendentemente, se ha encontrado que las 2-amino-benzoxazol-sulfonamidas de la presente invención tienen un perfil farmacológico y farmacocinético favorable. Las mismas no sólo son activas contra el virus HIV de tipo salvaje, sino que exhiben también una actividad de amplio espectro contra diversos virus HIV mutantes que exhiben resistencia contra los inhibidores de las proteasas conocidos.

La presente invención concierne a inhibidores de 2-amino-benzoxazol-proteasas, que tienen la fórmula

3

y un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica, o éster de la misma, en donde

R_{1} y R_{8} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, aril-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{1}, Het^{1}-alquilo C_{1-6}, Het^{2}, Het^{2}-alquilo C_{1-6};

R_{1} puede ser también un radical de fórmula

4

en donde

\vocalinvisible

\textoinvisible

R_{9}, R_{10a} y R_{10b} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4}; en donde R_{9}, R_{10a} y los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar también un radical cicloalquilo C_{3-7}; cuando L es -O-alcanodiíl C_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-C_{1-6}alcano-diíl-C(=O)-, entonces R_{9} puede ser también oxo;

R11a

es hidrógeno, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, aminoalquilcarboniloxi C_{1-4} opcionalmente mono- o disustituido, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, ariloxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo, Het^{2} oxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo C_{1-4}, arilalquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarbonilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarboniloxi C_{3-7}, carboxialquilcarboniloxi C_{1-4}, alquilcarboniloxi C_{1-4}, arilalquilcarboniloxi C_{1-4}, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, Het^{1}carbonilo, Het^{1}carboniloxi, Het^{1}-alquiloxicarbonilo C_{1-4}, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}alquilcarboniloxi C_{1-4}, Het^{2}alquiloxi-carboniloxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con arilo, ariloxi, Het^{2} o hidroxi; en donde los sustituyentes en los grupos amino se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

R11b

es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, Het^{1}, Het^{2} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquil C_{1-4}S(=O)_{t}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, Het^{2}, amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

en donde R_{11b} puede estar enlazado al resto de la molécula por un grupo sulfonilo;

t

es, independientemente en cada caso, cero, 1 ó 2;

R_{2}

es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

L

es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR_{8}-C(=O)-, -O-alcanodiíl C1-6-C(=O)-, -NR_{8}-alcanodiíl C1-6-C(=O)-, -S(=O)_{2}-, -O-S(=O)_{2}-, -NR_{8}-S(=O)_{2} en donde el grupo C(=O) o el grupo S(=O)_{2} está unido al resto NR2; en donde el resto alcanodiílo C1-6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, arilo, Het^{1}, y Het^{2};

R3

es alquilo C1-6, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}alquilo C_{1-4}, o arilalquilo C_{1-4};

R4

es hidrógeno, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di (alquil C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}S(=O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno y amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

R5

es hidrógeno o alquilo C1-6;

R6

es hidrógeno o alquilo C1-6.

\vskip1.000000\baselineskip

Un nitrógeno básico existente en los presentes compuestos puede cuaternizarse con cualquier agente comprendido por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica con inclusión, por ejemplo, de haluros de alquilo inferior, sulfatos de dialquilo, haluros de cadena larga y haluros de aralquilo.

Siempre que se utiliza el término "sustituido" en la definición de los compuestos de fórmula (I), se quiere indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que utiliza "sustituido", está reemplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia global del átomo indicado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, es decir un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico.

Como se utiliza en esta memoria, el término "halo" o "halógeno" como grupo o parte de un grupo es genérico para fluoro, cloro, bromo o yodo.

\newpage

El término "alquilo C_{1-4}" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y de cadena ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo y 2-metilpropilo.

El término "alquilo C_{1-6}" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados lineales y de cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo C_{1-4} y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y análogos.

El término "alcanodiílo C_{1-6}" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y cadena ramificada bivalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etan-1,2-diílo, propan-1,3-diílo, propan-1,2-diílo, butan-_{1-4}-diílo, pentan-1,5-diílo, hexan-1,6-diílo, 2-metilbutan-_{1-4}-diílo, 3-metil-pentan-1,5-diílo y análogos.

El término "alquenilo C_{2-6}" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que contienen al menos un enlace doble tales como, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y análogos.

El término "alquinilo C_{2-6}" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que contienen al menos un enlace triple tales como, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y análogos.

El término "cicloalquilo C_{3-7}", como grupo o parte de un grupo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El término "arilo" como grupo o parte de un grupo debe entenderse que incluye fenilo y naftilo, los dos cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o disustituido, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, y fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de alquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o disustituido, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio y metilsulfonilo; en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{1}-A-, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{1}oxi-A-, Het^{1}oxialquilo C_{1-4}-A-, fenil-A-, fenil-oxi-A-, feniloxialquilo C_{1-4}-A-, fenilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxicarbonilamino C_{1-6}-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A-, en donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o en caso posible disustituido con alquilo C_{1-4} y en donde A se define como alcanodiílo C_{1-6}, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)_{2}-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=S)- o alcanodiílo C_{1-6}-S(=O)_{2}- en donde el punto de unión de A al resto de la molécula es el grupo alcanodiílo C_{1-6} en aquellos restos que contienen dicho grupo.

Un subgrupo interesante en la definición de "arilo" como un grupo o parte de un grupo incluye fenilo y naftilo, los dos cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, y fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio y metilsulfonilo; en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{1}-A-, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{1}oxi-A-, Het^{1}oxialquilo C_{1-4}-A-, fenil-A-, fenil-oxi-A-, feniloxialquilo C_{1-4}-A-, fenilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxicarbonilamino C_{1-6}-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A- en donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o en caso posible disustituido con alquilo C_{1-4} y en donde A es como se ha definido arriba.

El término "haloalquilo C_{1-6}" como grupo o parte de un grupo se define como alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro o flúor, más preferiblemente átomos de flúor. Grupos haloalquilo C_{1-6} preferidos incluyen por ejemplo trifluorometilo y difluorometilo.

El término "hidroxialquilo C_{1-6}" como grupo o parte de un grupo se define como alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxi.

El término "Het^{1}" como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 14 miembros de anillo, preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos, seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con alquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o disustituido, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 14 miembros de anillo que contienen uno o más miembros de anillo heteroatómicos, seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{2}-A-, Het^{2}alquilo C_{1-6}, Het^{2}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{2} oxi-A-, Het^{2} oxialquilo C_{1-4}-A-, arilo-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C_{1-4}-A-, arilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxicarbonilamino C_{1-6}-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A- en donde cada uno de los grupos amino puede estar mono- o en caso posible disustituido con alquilo C_{1-4} y en donde A es como se ha definido arriba.

Un subgrupo interesante en la definición de "Het^{1}" como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene preferiblemente 3 a 11 miembros de anillo, más preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 11 miembros de anillo, que contienen uno o más miembros de anillo heteroatómicos, seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 12 miembros de anillo y que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{2}-A-, Het^{2}alquilo C_{1-6}, Het^{2}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{2} oxi-A-, Het^{2} oxialquilo C_{1-4}-A-, arilo-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C_{1-4}-A-, arilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxicarbonilamino C_{1-6}-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A- en donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o en caso posible disustituido con alquilo C_{1-4} y en donde A es como se ha definido arriba.

El término "Het^{2}" como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que tiene 3 a 14 miembros de anillo, preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con alquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o disustituido, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het^{1}y un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 12 miembros de anillo; en donde los sustituyentes opcionales en cada función amino se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{1}-A-, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{1}oxi-A-, Het^{1}oxi-alquilo C_{1-4}-A-, arilo-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C_{1-4}-A-, arilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxicarbonilamino C_{1-6}-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A- en donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o en caso posible disustituido con alquilo C_{1-4} y en donde A es como se ha definido arriba.

Un subgrupo interesante en la definición de "Het^{2}" como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene preferiblemente 3 a 12 miembros de anillo, más preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het^{1}y un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 12 miembros de anillo; en donde los sustituyentes opcionales en cada función amino se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{1}-A-, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{1}oxi-A-, Het^{1}oxialquilo C_{1-4}-A-, arilo-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C_{1-4}-A-, arilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxicarbonilamino C_{1-6}-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A- en donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o en caso posible disustituido con alquilo C_{1-4} y en donde A es como se ha definido arriba.

Como se utiliza en esta memoria, el término (=O) forma un resto carbonilo con el átomo de carbono al cual está unido. El término (=O) forma un sulfóxido con el átomo de azufre al cual está unido. El término (=O)_{2} forma un sulfonilo con átomo de azufre al cual está unido.

Como se utiliza en esta memoria, el término (=S) forma un resto tiocarbonilo con el átomo de carbono al cual está unido.

Como se utiliza anteriormente en esta memoria, el término "uno o más" abarca la posibilidad de que todos los átomos disponibles, en caso apropiado, estén sustituidos, preferiblemente, uno, dos o tres.

Cuando cualquier variable (v.g. halógeno o alquilo C_{1-4}) se encuentra más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquéllas en las cuales el ión de carga opuesta es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. No obstante, sales que tienen un ión de carga opuesta farmacéuticamente inaceptable pueden encontrar uso también, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto de fórmula (I) farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tanto si son farmacéuticamente aceptables como si no lo son, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.

Las formas de sal de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que son capaces de formar los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente utilizando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; hemisulfúrico, nítrico; fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos
afines.

Inversamente, dichas formas de sal de adición de ácido pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también en su forma de sal de adición de metal o amina no tóxica, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogos, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, e hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo arginina, lisina y análogos.

Inversamente, dichas formas de sal de adición de base pueden convertirse por tratamiento con un ácido apropiado en la forma de ácido libre.

El término "sales" comprende también los hidratos y las formas de adición de disolvente que son capaces de formar los compuestos de la presente invención. Ejemplos de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.

Las formas de N-óxido de los presentes compuestos tienen por objeto comprender los compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido.

Los presentes compuestos pueden existir también en sus formas tautómeras. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior deben considerarse incluidas dentro del alcance de la presente invención.

El término formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de la presente invención, como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de la presente invención. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras y los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como en mezcla mutua deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Las formas estereoisómeras puras de los compuestos y compuestos intermedios que se mencionan en esta memoria se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantiómeras o diastereómeras de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular, el término "estereoisómeramente puro" se refiere a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereomérico de al menos 80% (es decir como mínimo 90% de un isómero y como máximo 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereomérico de 100% (es decir 100% de un isómero y nada del otro), de modo más particular, compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereomérico de 90% hasta 100%, de modo aún más particular que tienen un exceso estereomérico de 94% hasta 100%, y de modo muy particular que tienen un exceso estereomérico de 96% hasta 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" deben entenderse de manera similar, pero guardando relación entonces con el exceso enantiomérico, o respectivamente exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión.

Las formas estereoisómeras puras de los compuestos y compuestos intermedios de esta invención pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse unos de otros por la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. De modo preferible, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los racematos diastereómeros de fórmula (I) pueden obtenerse separadamente por métodos convencionales. Métodos apropiados de separación física que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, v.g. cromatografía en columna.

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Está claro para una persona experta en la técnica que los compuestos de fórmula (I) contienen al menos un centro de asimetría y pueden existir por tanto como formas estereoisómeras diferentes. Este centro de asimetría se indica con un asterisco (*) en la figura siguiente

5

La configuración absoluta de cada centro asimétrico que puede estar presente en los compuestos de fórmula (I) puede indicarse por los descriptores estereoquímicos R y S, correspondiendo esta notación R y S a las reglas descritas en Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. El átomo de carbono marcado con el asterisco (*) tiene preferiblemente la configuración R.

La presente invención tiene por objeto también incluir todos los isótopos de átomos que existen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Siempre que se utilice en lo sucesivo, el término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes compuestos", o términos similares debe entenderse que incluyen los compuestos de fórmula general (I), sus N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, ésteres, así como sus análogos nitrogenados cuaternizados.

Un grupo interesante de compuestos son aquéllos de fórmula (I) en donde

R_{9}, R_{10a} y R_{10b} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4}; en donde R_{9}, R_{10a} y los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar también un radical cicloalquilo C_{3-7};

R_{11b}

es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, Het^{1}, Het^{2} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquil C_{1-4}S(=O)t, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, Het^{2}, amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

\quad

en donde R_{11b} puede estar enlazado al resto de la molécula por un grupo sulfonilo;

\quad

t es cero, 1 ó 2;

L

es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR_{8}-C(=O)-, -O-alcanodiíl C_{1-6}-C(=O)-, -NR_{8}-alcanodiil C_{1-6}-C(=O)-, -S(=O)_{2}-, -O-S(=O)_{2}-, -NR_{8}-S(=O)_{2} don- de o bien el grupo C(=O) o el grupo S(=O)_{2} está unido al resto NR_{2};

R_{4}

es hidrógeno, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}S(=O)_{t}, hidroxi, ciano, hidrógeno y amino opcionalmente mono- o disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4}.

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Un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones siguientes:

R_{1}

es hidrógeno, Het^{1}, Het^{2}, arilo, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{2}alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}; de modo más particular R_{1} es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está sustituido opcionalmente, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes;

R_{2}

es hidrógeno;

L

es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-; de modo más particular, L es -O-C(=O)- o -O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, en donde en cada caso el grupo C(=O) está unido al resto NR_{2};

R_{3}

es arilalquilo C_{1-4}, en particular, arilmetilo, y de modo más particular fenilmetilo;

R_{4}

es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, en particular alquilo C_{1-6} insustituido o alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7} y amino opcionalmente mono- o disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan de alquilo C_{1-4}, arilo, Het^{1} y Het^{2};

R_{5}

es hidrógeno o metilo;

R_{6}

es hidrógeno o metilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Un grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R_{1}-L es Het^{1}-O-C(=O), Het^{2}-alcanodiílo C_{1-6}-O-C(=O), aril-O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O) o aril-C(=O).

Asimismo un grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde NR_{5}R_{6} es amino, monometilamino o dimetilamino.

De particular interés son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, arilalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{2}, Het^{2}alquilo C_{1-6}; en particular, R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, arilalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{2} y Het^{2}alquilo C_{1-6}.

Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, arilalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{1}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{2}, Het^{2}alquilo C_{1-6}; en donde Het^{1} es un heterociclo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono.

Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde L es -O-alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-.

Un grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos en los cuales el grupo sulfonamido está unido al grupo benzoxazol en la posición 6.

Un grupo adecuado de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} es arilo o arilalquilo C_{1-6}; en particular el resto arilo de la definición de R_{1} está sustituido adicionalmente en uno o más miembros de anillo, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, amino opcionalmente mono- o disustituido, aminoalquilo C_{1-4} opcionalmente mono- o disustituido, nitro y cianógeno; preferiblemente, el sustituyente se selecciona de metilo, etilo, cloro, yodo, bromo, hidroxi y cianógeno, y en particular el resto arilo contiene 6 a 12 miembros de anillo, de modo más particular el resto arilo en la definición de R_{1} contiene 6 miembros de anillo.

Un grupo adecuado de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} es Het^{2} o Het^{2}alquilo C_{1-6}, en donde el Het^{2} en la definición de R_{1} contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en particular, el resto Het^{2} de la definición de R_{1} está sustituido adicionalmente en uno o más miembros de anillo, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, amino opcionalmente mono- o disustituido y cianógeno; preferiblemente, el sustituyente se selecciona de metilo, etilo, cloro, yodo, bromo, hidroxi, amino y cianógeno.

Otro grupo de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} es Het^{2} o Het^{2}alquilo C_{1-6}, L es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-alcanodiíl C_{1-6}-C(=O)-; en particular, el resto Het^{2} en la definición de R_{1} es un heterociclo aromático que tiene 5 ó 6 miembros de anillo, que contienen uno o más miembros de anillo heteroaromáticos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; de modo más particular el resto Het^{2} es un heterociclo aromático que tiene 5 ó 6 miembros de anillo, que contienen 2 o más miembros de anillo heteroatómicos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.

Un grupo adecuado de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} es Het^{1}o Het^{1}alquilo C_{1-6}, en donde el Het^{1} en la definición de R_{1} contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en particular, el resto Het^{1} de la definición de R_{1} está sustituido ulteriormente en uno o más miembros de anillo, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, amino opcionalmente mono- o disustituido y cianógeno; preferiblemente, el sustituyente se selecciona de metilo, etilo, cloro, yodo, bromo, hidroxi, amino y cianógeno.

Un grupo adecuado de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} es Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}, en donde dicho Het^{1} en la definición de R_{1} es monocíclico y tiene 5 ó 6 miembros de anillo, en donde el Het^{1} contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en particular el resto Het^{1} de la definición de R_{1} está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4} (sic), hidroxi, halógeno, amino opcionalmente mono- o disustituido y cianógeno; preferiblemente, el sustituyente se selecciona de metilo, etilo, cloro, yodo, bromo, hidroxi, amino y cianógeno.

Un grupo adecuado de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} es Het^{1}, en donde dicho Het^{1} es bicíclico y tiene 8 a 10 miembros de anillo, en donde el Het^{1} contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en particular, el resto Het^{1} de la definición de R_{1} está sustituido adicionalmente en uno o más átomos de carbono, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, amino opcionalmente mono- o disustituido y cianógeno; preferiblemente, el sustituyente se selecciona de metilo, etilo, cloro, yodo, bromo, hidroxi, amino y cianógeno, en particular el resto Het^{1} contiene dos o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno.

Un grupo adecuado de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} es Het^{1}, en donde dicho Het^{1} es un grupo bicíclico saturado que tiene 5 a 10 miembros de anillo, en donde el Het^{1} contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en particular el resto Het^{1} de la definición de R_{1} está sustituido adicionalmente en uno o más átomos de carbono, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, amino opcionalmente mono- o disustituido y cianógeno; preferiblemente, el sustituyente se selecciona de metilo, etilo, cloro, yodo, bromo, hidroxi, amino y cianógeno; en particular Het^{1} contiene 5 a 8 miembros de anillo; en particular, el resto Het^{1} tiene 6 a 8 miembros de anillo en donde Het^{1} contiene dos o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno.

Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R_{1} es G o G-alquilo C_{1-6}, en donde G se selecciona de tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, dioxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, piridazinilo, piridinilo, pirrolilo, piranilo, pirimidinilo, furanilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, tetrahidrofurofuranilo, tetrahidropiranofuranilo, benzotiofenilo, carbazoílo, imidazolonilo, oxazolonilo, indolizinilo, triazinilo, quinoxalinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirazinilo, tienilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, \beta-carbolinilo, dioxanilo, ditianilo, oxolanilo, dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo; en donde G está opcionalmente benzocondensado; en donde G está opcionalmente sustituido además en uno o más miembros de anillo; preferiblemente, G se selecciona de tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, en uno o más miembros de anillo.

Un grupo adecuado de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I), en donde R_{2} es hidrógeno; R_{3} es alquilarilo; y R_{4} es alquilo C_{1-4}; en particular, R_{2} es hidrógeno; R_{3} es metilarilo; y R_{4} es isobutilo.

Un grupo adecuado de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en forma de sal, en donde la sal se selecciona de trifluoroacetato, fumarato, cloroacetato y metanosulfonato.

Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen una resistencia a la multiplicación, determinada de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria, comprendida en el intervalo de 0,01 a 100 contra especies de HIV que tienen al menos una mutación en la proteasa de HIV en comparación con la secuencia de tipo salvaje (v.g. M38432, K03455, gi 327742) en una posición seleccionada de 10, 71 y 84; en particular, al menos dos mutaciones seleccionadas de 10, 71 y 84 están presentes en la proteasa de HIV; en particular, los compuestos tienen una resistencia a la multiplicación en el intervalo de 0,1 a 100, de modo más particular en el intervalo de 0,1 a 50, y convenientemente en el intervalo de 0,2 a 35. Un grupo interesante de compuestos son los compuestos número 1-8, 10, 12-13, 18-21, 23-24, 34-37, 39, 42-50, 53, 56, 58-59 como se describe en la presente invención.

Un grupo adecuado de compuestos son los compuestos número 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35, 46, 48-50, 53, 59 y 61 como se describe en la presente invención.

La invención se refiere también a una composición farmacéutica constituida por una dispersión sólida que comprende, (a) un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, (b) uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables solubles en agua. En particular, el compuesto se selecciona de los compuestos 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35, 46, 48-50, 53, 59 y 61. Convenientemente, un polímero soluble en agua incluye hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA).

Los compuestos que tienen propiedades farmacocinéticas interesantes son los de fórmula (I), que contienen al menos un sustituyente seleccionado independientemente de tiazol, imidazol y piridina.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente utilizando procedimientos análogos a los procedimientos descritos en WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 y WO 97/18205.

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Procedimientos de reacción particulares para fabricar los presentes compuestos se describen a continuación. En las preparaciones descritas a continuación, los productos de reacción pueden aislarse del medio y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.

Esquema A

6

El derivado 2-amino-6-clorosulfonilbenzoxazol (compuesto intermedio a-2) se preparó siguiendo el procedimiento descrito en EP-A 0.445.926. Los compuestos intermedios a-4 se prepararon por reacción de un compuesto intermedio a-3, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 97/18205 y representado también en el Esquema B, con un compuesto intermedio a-2 en un disolvente inerte en la reacción tal como diclorometano, y en presencia de una base tal como trietilamina y a baja temperatura, por ejemplo a 0ºC. El grupo Boc en el compuesto intermedio a-3 es un grupo protector terc-butiloxicarbonilo. El mismo puede reemplazarse convenientemente por otro grupo protector adecuado tal como ftalimido o benciloxicarbonilo. Los compuestos intermedios a-4 pueden desprotegerse con un ácido tal como ácido clorhídrico en isopropanol o con ácido trifluoroacético dependiendo de la naturaleza del grupo amino en la posición 2 del benzoxazol, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de etanol y dioxano, preparando así un compuesto intermedio a-5. Dicho compuesto intermedio a-5 puede hacerse reaccionar ulteriormente con un compuesto intermedio de fórmula R_{1}-L- (grupo lábil) en presencia de una base tal como trietilamina (para alcoholes, a fin de generar un carbamato) y opcionalmente en presencia de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (para ácidos carboxílicos a fin de generar una amida) o un alcohol tal como terc-butanol, y en un disolvente adecuado tal como diclorometano; formándose así los compuestos intermedios a-6. Particularmente, los compuestos intermedios de fórmula R_{1}-C(=O)-OH son adecuados para reaccionar ulteriormente con un compuesto intermedio a-5.

Una manera conveniente de preparar compuestos de fórmula (I) en los que tanto R_{5} como R_{6} son hidrógeno, se puede preparar por analogía al procedimiento descrito en el esquema A, y en el cual uno de R_{5} o R_{6} está reemplazado por un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, un grupo acetilo o un grupo alquiloxicarbonilo. En tal caso, la desprotección puede tener lugar simultáneamente con la desprotección del átomo de nitrógeno del lado izquierdo de la molécula.

Cierto número de compuestos intermedios y materiales de partida utilizados en las preparaciones que anteceden son compuestos conocidos, mientras que otros se pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica de preparación de dichos compuestos o compuestos similares.

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Esquema B

7

El compuesto intermedio b-2, correspondiente al compuesto intermedio a-3 en el esquema A, se puede preparar por adición de una amina de fórmula H_{2}N-R_{4} a un compuesto intermedio b-1 en un disolvente adecuado tal como isopropanol.

En el esquema B, los compuestos enantioméricamente puros de fórmula b-2 se obtienen únicamente si b-1 es enantioméricamente puro. Si b-1 es una mezcla de estereoisómeros, entonces b-2 estará constituido también por una mezcla de estereoisómeros.

Un ejemplo particular de preparación de compuestos intermedios de fórmula R_{1}-L (grupo lábil) como se utiliza en el esquema A se representa en el esquema C.

Esquema C

8

Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse también en las formas correspondientes de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, v.g. ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Los presentes compuestos pueden utilizarse por tanto en animales, preferiblemente en mamíferos, en particular en humanos como productos farmacéuticos per se, en mezclas mutuas o en forma de preparaciones farmacéuticas.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que contienen, como constituyentes activos, una dosis eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula (I) además de excipientes y adyuvantes habituales farmacéuticamente inocuos. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente 0,1 a 90% en peso de un compuesto de fórmula (I). Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de una manera conocida per se por un experto en la técnica. Para este propósito, al menos uno de un compuesto de fórmula (I), junto con uno o más excipientes y/o adyuvantes farmacéuticos sólidos o líquidos y, en caso deseado, en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, se ponen en una forma de administración o forma de dosificación adecuada que puede utilizarse luego como producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria.

Los productos farmacéuticos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, v.g. intravenosa, rectal, por inhalación, o tópica, dependiendo la administración preferida del caso individual, v.g., de la evolución particular del trastorno a tratar. Se prefiere la administración oral.

Las personas expertas en la técnica están familiarizadas sobre la base de su conocimiento experto con los adyuvantes que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases de supositorios, adyuvantes de tabletas y otros vehículos del compuesto activo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores de sabor, conservantes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, sustancias tampón o colorantes son también útiles.

Debido a sus favorables propiedades farmacológicas, particularmente su actividad contra las enzimas proteasa de HIV multirresistentes a los fármacos, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de individuos infectados por HIV y para la profilaxis de estos individuos. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de, la enzima proteasa. Condiciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente condiciones asociadas con HIV y otros retrovirus patógenos, incluyen SIDA, complejo afín al SIDA (ARC), linfadenopatía progresiva generalizada (PGL), así como enfermedades crónicas del CNS causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo, demencia mediada por HIV y esclerosis múltiple.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse por tanto como medicamentos contra las afecciones arriba mencionadas. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de condiciones asociadas con HIV y otros retrovirus patógenos, en particular medicamentos útiles para el tratamiento de pacientes infectados con virus HIV multirresistentes a los fármacos.

En una realización preferida, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos en la fabricación de un medicamento para tratar o combatir la infección o enfermedad asociada con infección por retrovirus multirresistentes a los fármacos en un mamífero, en particular la infección por HIV-1.

En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de la misma en la fabricación de un medicamento para inhibir una proteasa de un retrovirus multirresistentes a los fármacos en un mamífero infectado con dicho retrovirus, en particular el retrovirus HIV-1.

En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de la misma en la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de los retrovirus multirresistentes a los fármacos, en particular la replicación de HIV-1.

Los compuestos de la presente invención pueden encontrar uso en la inhibición ex vivo de muestras que contienen HIV o se espera que se vean expuestas a HIV. Por tanto, los presentes compuestos pueden utilizarse para inhibir el HIV presente en una muestra de fluido corporal que contiene o se sospecha contiene o está expuesta a HIV.

Asimismo, la combinación de un compuesto antirretroviral y un compuesto de la presente invención puede utilizarse como medicamento. Así, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones por retrovirus, en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus multirresistentes a los fármacos. Así, para combatir o tratar infecciones de HIV, o la infección y enfermedad asociadas con infecciones de HIV, tales como el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o Complejo Afín al SIDA (ARC), los compuestos de esta invención pueden coadministrarse en combinación con, por ejemplo, inhibidores de la fijación, tales como, por ejemplo, sulfato de dextrano, suramina, polianiones, CD4 soluble, PRO-542, BMS-806; inhibidores de fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, 5-hélice, D-péptido ADS-J1; inhibidores de la fijación de co-receptores, tales como, por ejemplo, AMD3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), TAK779; SHC-C(SCH351125), SHC-D, inhibidores de PRO-140RT, tales como, por ejemplo, foscarnet y profármacos; RTIs nucleotídicos, tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC, DPD817; RTIs nucleotídicos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTIs, tales como, por ejemplo nevirapina, delavirdina, efavirenz, TIBO 8 y 9-C1 (tivirapina), loviride, TMC-125, dapivirine, MKC-44Z, UC781, UC782, Capravirine, DPC961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-1366, TSAO, TSAO desaminada en posición 4'', MV150, MV026048; inhibidores de la RNAsa H, tales como, por ejemplo SP1093 V, PD126338; inhibidores TAT, tales como, por ejemplo, RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasas, tales como, por ejemplo, L 708906; L 731988, S-1360; inhibidores de proteasas tales como, por ejemplo, amprenavir y el profármaco GW908, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC684, tipranavir, AG1776, mozenavir, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC114 ácido maslínico, U-140690; inhibidores de glicosilación, tales como, por ejemplo, castanospermina, y desoxinojirimicina.

La combinación puede proporcionar en algunos casos un efecto sinérgico, con lo cual la infectividad viral y sus síntomas asociados pueden prevenirse, reducirse sustancialmente, o eliminarse por completo.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en combinación con inmunomoduladores (v.g., bropirimina, anticuerpo \alpha-interferón anti-humano, IL-2, metionina, encefalina, interferón \alpha, HE-2000 y naltrexona) con antibióticos (v.g. isotiorato de pentamidina), citoquinas (v.g. Th2), moduladores de citoquinas, quimioquinas o los receptores de las mismas (v.g. CCR5) u hormonas (v.g. hormona del crecimiento) para mejorar, combatir o eliminar la infección por HIV y sus síntomas. Dicha terapia de combinación en formulaciones diferentes, puede administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente. De modo alternativo, una combinación de este tipo puede administrarse como formulación simple, con lo cual los ingredientes activos se liberan de la formulación simultáneamente o por separado.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en combinación con moduladores de la metabolización después de la aplicación del fármaco a un individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con la metabolización en los citocromos, tales como el citocromo P450. Algunos moduladores inhiben el citocromo P450. Es sabido que existen varias isoenzimas del citocromo P450, una de las cuales es el citocromo P450 3A4. Ritonavir es un ejemplo de un modulador de la metabolización por la vía del citocromo P450. Dicha terapia de combinación en formulaciones diferentes, puede administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente. Alternativamente, una combinación de este tipo puede administrarse como una formulación simple, con lo cual los ingredientes activos se liberan de la formulación simultáneamente o por separado.

Dicho modulador puede administrarse en la misma o diferente relación que el compuesto de la presente invención. Preferiblemente, la relación en peso de dicho modulador frente al compuesto de la presente invención (modulador:compuesto de la presente invención) es 1:1 o menor, más preferiblemente la relación es 1:3 o menor, convenientemente la relación es 1:10 o menor, y más convenientemente la relación es 1:30 o menor.

Para una forma de administración oral, los compuestos de la presente invención se mezclan con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes, y se ponen, por medio de los métodos habituales, en las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Ejemplos de vehículos inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede llevarse a cabo en forma tanto de gránulos secos como de gránulos húmedos. Excipientes o disolventes aceitosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Disolventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones de azúcar, o mezclas de los mismos. Son también útiles como adyuvantes adecuados para otras formas de administración polietilen-glicoles y polipropilen-glicoles.

Para administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias habituales para ellos tales como solubilizantes, emulsionantes o adyuvantes adicionales, se ponen en solución, suspensión, o emulsión. Los compuestos de fórmula (I) pueden liofilizarse también y los liofilizados obtenidos utilizarse, por ejemplo, para la producción de preparaciones de inyección o infusión. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, v.g. etanol, propanol, glicerol, y adicionalmente soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente mezclas de los diversos disolventes mencionados.

Formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en la forma de aerosoles o pulverizaciones son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de fórmula (I) o sus sales fisiológicamente tolerables en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. Si se requiere, la formulación puede contener también adicionalmente otros adyuvantes farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores así como un propelente. Una preparación de este tipo contiene habitualmente el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 50%, en particular desde aproximadamente 0,3 a 3% en peso.

Con objeto de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados. Asimismo codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los compuestos en cuestión son evidentemente más adecuadas debido a su mayor solubilidad en agua.

Ciclodextrinas apropiadas son \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas (CDs) o éteres y éteres mixtos de las mismas en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo C_{1-6}, particularmente metilo, etilo o isopropilo, v.g. \beta-CD metilada aleatoriamente; hidroxialquilo C_{1-6}, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C_{1-6}, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo C_{1-6}, particularmente acetilo; alquiloxicarbonil C_{1-6} alquilo C_{1-6} o carboxi C_{1-6} alquiloxi C_{1-6} alquilo, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquilcarboniloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente dignos de mención como complejantes y/o solubilizadores son \beta-CD, \beta-CD metilada aleatoriamente, _{2-6}-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).

El término éter mixto designa derivados de ciclodextrina en los cuales al menos dos grupos hidroxi de ciclodextrina están eterificados con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.

Una vía interesante de formulación de los presentes compuestos en combinación con una ciclodextrina o un derivado de la misma ha sido descrita en EP-A-721331. Aunque las formulaciones descritas en dicho lugar se refieren a ingredientes antifúngicos activos, las mismas igualmente interesantes para formulación de los compuestos de la presente invención. Las formulaciones descritas en dicho lugar son particularmente adecuadas para administración oral y comprenden un compuesto antifúngico como ingrediente activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o un derivado de la misma como solubilizador, un medio ácido acuoso como vehículo líquido a granel y un codisolvente alcohólico que simplifica notablemente la preparación de la composición. Dichas formulaciones pueden hacerse también más agradables al paladar por adición de edulcorantes y/o sabores farmacéuticamente aceptables.

Otras vías convenientes para mejorar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas se describen en los documentos WO 94105263, WO 98142318, EP-A-499.299 y WP 97/44014.

De modo más particular, los presentes compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica que comprende una calidad terapéuticamente eficaz de partículas constituidas por una dispersión sólida que comprende (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en donde un componente está dispersado más o menos uniformemente en todo el otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en todas sus partes o está constituido por una sola fase como se define en termodinámica, se hace referencia a una dispersión sólida de este tipo como "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes contenidos en ellas están usualmente fácilmente biodisponibles para el organismo al que se administran.

El término "una dispersión sólida" comprende también dispersiones que son menos homogéneas en todas sus partes que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son química ni físicamente uniformes en todas sus partes o comprenden más de una fase.

El polímero soluble en agua en las partículas es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a una temperatura de 20ºC.

Polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropil-metilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado de sustitución con metoxi de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,5 y una sustitución molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3,0 son generalmente solubles en agua. El grado de sustitución con metoxi se refiere al número medio de grupos metil-éter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar con hidroxipropilo hace referencia al número medio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidro-glucosa de la molécula de celulosa.

Las partículas como se definen anteriormente en esta memoria se pueden preparar preparando primeramente una dispersión sólida de los componentes, y triturando o moliendo luego opcionalmente dicha dispersión. Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas, que incluyen fusión-extrusión, pulverización-secado y solución-evaporación, siendo preferida la fusión-extrusión.

Puede ser adicionalmente conveniente formular los presentes compuestos en forma de nanopartículas que tienen un modificador de la superficie adsorbido en la superficie de las mismas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño medio eficaz de partícula inferior a 1000 nm. Se cree que los modificadores útiles de la superficie incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente antirretroviral pero no se unen químicamente al agente antirretroviral.

Modificadores de la superficie adecuados pueden seleccionarse preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de peso molecular bajo, productos naturales y agentes tensioactivos. Modificadores de la superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos.

Otra vía interesante de formulación de los presentes compuestos implica una composición farmacéutica en la cual los presentes compuestos se incorporan en polímeros hidrófilos y se aplica esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas cuentas pequeñas, proporcionando así una composición con biodisponibilidad satisfactoria que puede fabricarse convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para administración oral.

Dichas cuentas comprenden (a) un núcleo central, redondeado o esférico, (b) una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un agente antirretroviral y (c) una capa de polímero de recubrimiento por sellado.

Los materiales adecuados para uso como núcleos en las cuentas son múltiples, con tal que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de estos materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y derivados de los mismos.

La ruta de administración puede depender se la condición del individuo, la co-medicación y factores análogos.

Otro aspecto de la presente invención concierne a un kit o recipiente que comprende un compuesto de fórmula (I) en una cantidad eficaz para uso como estándar o reactivo en un test o ensayo para determinar la capacidad de un agente farmacéutico potencial para inhibir la proteasa de HIV, el crecimiento de HIV, o ambos. Este aspecto de la invención puede encontrar su utilidad en programas de investigación farmacéuticos.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en ensayos de monitorización de la resistencia fenotípica, tales como ensayos recombinantes conocidos, en el manejo clínico de enfermedades que desarrollan resistencia tales como HIV. Un sistema de monitorización de la resistencia particularmente útil es un ensayo recombinante conocido como el Antivirograma^{TM}. El Antivirograma^{TM} es un ensayo recombinante altamente automatizado, de alta capacidad, y de segunda generación, que puede medir la susceptibilidad, especialmente la susceptibilidad viral, a los compuestos de la presente invención. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Anticrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269-276).

Es interesante que los compuestos de la presente invención pueden comprender restos químicamente reactivos capaces de formar enlaces covalentes a sitios localizados tales que dicho compuesto tenga retención tisular y semividas incrementadas. El término "grupo químicamente reactivo" como se utiliza en esta memoria hace referencia a grupos químicos capaces de formar un enlace covalente. Los grupos reactivos serán generalmente estables en un ambiente acuoso y usualmente serán grupos carboxi, fosforilo, o convenientemente acilo, sea como un éster o como un anhídrido mixto, o un imidato, o un maleimidato capaces por tanto de formar un enlace covalente con funcionalidades tales como un grupo amino, un hidroxi o un tiol en el sitio diana sobre por ejemplo componentes de la sangre tales como albúmina. Los compuestos de la presente invención pueden enlazarse a maleimida o derivados de la misma para formar conjugados.

La dosis de los presentes compuestos o de la o las sales fisiológicamente tolerables de los mismos a administrar depende del caso individual y, como es habitual, debe adaptarse a las condiciones del caso individual para un efecto óptimo. Así la misma depende, por supuesto, de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados en cada caso para terapia o profilaxis, pero también de la naturaleza y severidad de la infección y los síntomas, así como del sexo, edad, peso, co-medicación, y respuesta individual del humano o animal a tratar y de si la terapia es aguda o profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de fórmula (I) en el caso de administración a un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es 1 mg a 3 g, convenientemente 1 mg a 1 g, preferiblemente 3 mg a 0,5 g, y más preferiblemente 5 mg a 300 mg. La dosis puede administrarse en la forma de una dosis individual, o dividirse en varias, v.g., 2, 3, ó 4 dosis individuales.

Parte experimental Ejemplo 1 Preparación del compuesto 3

A una mezcla de 300 mg de 5-hidroximetiltiazol y 789 mg de trietilamina en diclorometano se añadieron 735 mg de DSC (N,N'-disuccinimidil-carbonato). Después de 6 horas de agitación a la temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato. Después de secado sobre MgSO_{4}, se filtró el disolvente, y después de ello se añadieron 525 mg de trietilamina y 1,1 g de compuesto intermedio a-5 [R_{2}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{4} = -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}]. Después de agitar durante una noche, se evaporó el disolvente a vacío. La purificación por cromatografía en columna proporcionó 800 mg de compuesto 3.

Ejemplo 2 Preparación del compuesto 5

Una mezcla de 1 g de compuesto intermedio a-5 [R_{2}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{4} = -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}], 78 mg de HOBT (hidroxibenzotriazol), 488 mg de EDC y 416 mg de ácido 2-(_{2-6}-dimetilfenoxi)acético y 120 ml de diclorometano, se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó luego con 5% de HCl, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvieron 1,3 g de compuesto 5 con un rendimiento de 98%.

Ejemplo 3 Preparación del compuesto 7

A una mezcla de 259 mg del compuesto intermedio a-5 [R_{2}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{4} = -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}] y 60 mg de trietilamina en diclorometano se añadieron 163 mg de 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]car-bonil]oxi]-2,5-pirrolidina-diona (descrita en WO 9967417). Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Después de evaporación del diclorometano a presión reducida, el producto se purificó sobre sílice, obteniéndose 340 mg de compuesto 7 (96%).

Ejemplo 4 Preparación del compuesto 8 y sus sales

a)

A una mezcla de 289 mg de compuesto intermedio a-5 [R_{2}, y R_{5} son hidrógeno, R_{6} es CH_{3} y R_{4} = -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}] y 70 mg de trietilamina en diclorometano se añadieron 176 mg de 1-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il]oxi]carbonil]oxi]-2,5-pirrolidina-diona (descrita en WO 9967417). Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Después de evaporación del diclorometano a presión reducida, el producto bruto se purificó sobre sílice, obteniéndose 343 mg de compuesto 8 (94%).

b)

Se disolvió 1 g de compuesto 8 en tetrahidrofurano con calentamiento. Se añadieron 160 mg de ácido metanosulfónico en tetrahidrofurano. Después de 5 minutos se observó precipitación. Después de 30 minutos de agitación y enfriamiento a la temperatura ambiente, se filtró el precipitado. El secado a presión reducida proporcionó 889 mg de compuesto 48 (77%).

El hidrocloruro (compuesto 49) y las sales fumarato (compuesto 50) se prepararon de manera análoga.

Ejemplo 5 Preparación del compuesto 45

a)

Una mezcla de 1,7 g de N-óxido de 4-nitropiridina-3,5-lutidina (preparado como se describe en WO 99/10326 o EP 0103 553 A1), 2,1 g de glicolato de etilo y _{1-4} g de carbonato de potasio se calentó a 60ºC durante 4 horas (h). Este material bruto se purificó directamente por cromatografía en columna obteniéndose 1,8 g (80%) de 3,5-dimetil-piridin-N-óxido-4-oxi-acetato de etilo. Este compuesto se agitó durante una hora en 20 ml de etanol/agua 1/1 y _{1-4} g de carbonato de potasio. Se formó un sólido y se separó por filtración, obteniéndose 1,5 g (95%) de ácido 2,4-dimetil-piridin-N-óxido-3-oxi-acético (véase esquema C).

b)

Una mezcla de 0,43 g de compuesto intermedio a-5 [R_{2}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{4} = -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}], 50 mg de HOBT (hidroxibenzotriazol), 197 mg de EDC y 197 mg de dimetil-piridin-N-óxido-4-oxi-acético en 10 ml de N,N-dimetilformamida) se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, se lavó luego con HCl al 5%, solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna, obteniéndose 300 mg del compuesto 45 (50%).

Ejemplo 6 Preparación del compuesto 46

Una mezcla de 250 mg de compuesto 45, 250 mg de hidróxido de paladio y 1 g de formiato de amonio en 10 ml de metanol se agitó durante una noche a reflujo. Este producto bruto se filtró sobre decalita, se evaporó el filtrado y se purificó por cromatografía en columna obteniéndose 72 mg (28%) de compuesto 46.

Ejemplo 7

9

Una mezcla de 2,5 g de 2-aminofenol (7-1) y 20 ml de acetato de etilo se calentó a 45ºC. Se añadieron a la mezcla 3 g de bromuro de cianógeno. La mezcla se agitó a 45-50ºC durante 12 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron 1,5 g de hidróxido de sodio y 15 ml de agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera hasta pH neutro. Se añadió tolueno (5 ml) y el disolvente se evaporó para proporcionar 2,71 g (88%) de 2-aminobenzoxazol (7-2).

Se agitaron 7,5 ml de ácido clorosulfónico a la temperatura ambiente en atmósfera inerte (nitrógeno). Se añadieron en pequeñas porciones 5 g de 2-aminobenzoxazol (7-2). La temperatura se mantuvo entre 30 y 60ºC durante la adición de 7-2. La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. Se añadieron gota a gota 5,3 g de cloruro de tionilo, manteniendo la temperatura a 65ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de una solución de carbonato de sodio (1 N). La capa orgánica se separó de la capa de agua y esta última se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre cloruro de calcio, obteniéndose 7,8 g (90%) de 2-amino-6-clorosulfonilbenzoxazol (7-3).

Ejemplo 8

10

Una mezcla de 1 g de metóxido de sodio y 10 ml de tolueno se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una mezcla de 1,9 g de cloroacetato de metilo (8-1) y 1,1 g de formiato de metilo manteniendo la temperatura entre 5 y 10ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC. Después de lavar con agua, la capa orgánica se secó y se evaporó a presión reducida proporcionando éster metílico del ácido 2-cloro-3-oxo-propiónico (8-2).

Una mezcla de 2,4 g de éster metílico del ácido 2-cloro-3-oxo-propiónico (8-2), agua (20 ml) y 1,75 de tiourea se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se añadieron 0,25 g de norit y se filtró. Se añadió al filtrado una solución de hidróxido de sodio 2,5 N hasta pH neutro. La filtración proporcionó 1,23 g (44%) de éster metílico del ácido 2-amino-tiazol-5-carboxílico (8-3).

La mezcla de 2,15 g de nitrito de isoamilo y 10 my (sic) de dioxano se agitó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 1,23 g de éster metílico del ácido 2-aminotiazol-5-carboxílico (8-3) en 201 ml de dioxano. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera y se secó, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre sílice, proporcionando 0,54 g (48%) de éster metílico del ácido

\hbox{tiazol-5-carboxílico
(8-4).}

Una mezcla de 0,54 g de éster metílico del ácido tiazol-5-carboxílico (8-4) y 10 my (sic) de tetrahidrofurano (THF) se agitó a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de 0,16 g de hidróxido de litio y aluminio y 5 ml de éter se añadió gota a gota. Después de una hora a 0ºC, se añadieron agua e hidróxido de sodio al 20%, y se agitó durante 30 minutos (min). La mezcla se filtró sobre decalita y el disolvente se eliminó por destilación azeotrópica con tolueno, proporcionando 0,3 g (69%) de tiazol-5-il-metanol (8-5).

Ejemplo 9

11

Una mezcla de 1,15 g de tiazol-5-il-metanol (9-1) y 1,2 g de trietilamina (TEA) en 25 ml de diclorometano (DCM) se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron luego 2,56 g de carbonato de N,N'-disuccinimidilo y la mezcla resultante se agitó durante 10-15 minutos. La solución se agitó durante 2 horas más. El compuesto intermedio resultante (9-2) se utilizó directamente en la reacción subsiguiente con la amina (9-3). En lugar de aminas se pueden utilizar también sales de las mismas.

Se añadieron trietilamina (2 g) y la amina (5 g) (9-3) a diclorometano (40 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente. Subsiguientemente, se añadió gota a gota una proporción de la solución que comprendía 9-2. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y se secó luego para proporcionar el compuesto (9-4).

Los compuestos siguientes se prepararon análogamente a uno cualquiera de los ejemplos anteriores:

TABLA 1 Compuestos (Co. Nº) de la presente invención preparados de acuerdo con los métodos arriba descritos. Si no se indica estereoquímica alguna, el compuesto está presente como una mezcla racémica

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Análisis antivirales

Los compuestos de la presente invención se examinan respecto a actividad anti-viral en un ensayo celular. El ensayo demostró que estos compuestos exhibían actividad anti-HIV potente contra una cepa de HIV de laboratorio de tipo salvaje (cepa HIV-1, LAI). El ensayo celular se realizó de acuerdo con el procedimiento siguiente.

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Método Experimental de Ensayo Celular

Se incubaron células MT4 infectadas o falsamente infectadas con HIV durante 5 días en presencia de diversas concentraciones del inhibidor. Al final del periodo de incubación, todas las células infectadas con HIV habían sido destruidas por el virus replicante en los cultivos de control en ausencia de cualquier inhibidor. La viabilidad celular se mide por medida de la concentración de MTT, un colorante de tetrazolio amarillo y soluble en agua que se convierte en un formazano púrpura insoluble en agua en las mitocondrias de las células vivas únicamente. Después de la solubilización de los cristales de formazano resultantes con isopropanol, se monitoriza la absorbancia de la solución a 540 nm. Los valores están directamente correlacionados con el número de células vivas que quedan en el cultivo al final de los cinco días de incubación. La actividad inhibidora del compuesto se monitorizó sobre las células infectadas con el virus y se expresó como CE_{50} y CE_{90}. Estos valores representan la cantidad del compuesto requerida para proteger 50% y 90%, respectivamente, de las células contra el efecto citopatógeno del virus. Se midió la toxicidad del compuesto respecto a las células falsamente infectadas y se expresó como CC_{50}, que se representa la concentración de compuesto requerida para inhibir el crecimiento de las células en un 50%. El índice de selectividad (SI) (relación CC_{50}/CE_{50}) es una indicación de la selectividad de la actividad anti-HIV del inhibidor. En los casos en que los resultados se consignan como v.g. valores pCE_{50} o pCC_{50}, los resultados se expresan como el logaritmo negativo del resultado expresado como CE_{50} o CC_{50} respectivamente.

El SI para los compuestos ensayados está comprendido entre más de 10 hasta más de 10.000.

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Espectro Antiviral

Debido a la aparición creciente de cepas de HIV resistentes a los fármacos, los presentes compuestos se testaron en cuanto a su potencia contra cepas de HIV aisladas clínicamente que albergaban varias mutaciones (Tabla 2 y 3). Estas mutaciones están asociadas con resistencia a los inhibidores de las proteasas y da como resultado virus que exhiben diversos grados de resistencia cruzada fenotípica a los fármacos actualmente disponibles en el comercio, tales como por ejemplo saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir y amprenavir.

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TABLA 2 Lista de mutaciones presentes en el gen de proteasa de las cepas HIV (A a F) utilizadas

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Resultados

Como medida de la actividad de amplio espectro de los presentes compuestos, se determinó la resistencia a la multiplicación (FR), definida como FR = CE_{50} (cepa mutante)/CE_{50} (cepa LAI de HIV-1). La tabla 3 muestra los resultados de los ensayos antivirales en términos de resistencia a la multiplicación. Como puede verse en esta tabla, los presentes compuestos son eficaces en cuanto a la inhibición de una extensa gama de cepas mutantes: Columna A: valor FR frente al mutante A, Columna B: FR frente al mutante B, Columna C: FR frente al mutante C, Columna D: FR frente al mutante D, Columna E: FR frente al mutante E, Columna F: FR frente al mutante F. La toxicidad (Tox) se expresa como el valor pCC_{50} como se determina con células falsamente transfectadas. La Columna WT presenta el valor pCE_{50} contra la cepa de tipo salvaje LAI-HIV.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3 Resultados del test de toxicidad y el test de resistencia frente a A a F (expresados como FR). ND indica no determinado.

20

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Ensayo de permeabilidad Caco-2 para absorción intestinal

La permeabilidad de los diferentes compuestos se evalúa de acuerdo con un protocolo de test Caco-2 como ha sido descrito por Augustijns et al. (Augustijns et al. (1998), Int. J. of Pharm, 166, 45-54), en el cual se cultivan células Caco-2 en un número de pasos celulares entre 32 y 45 en placas Transwell de cultivo de células de 24 pocillos durante 21 a 25 días. La integridad de la monocapa de células se comprueba por medida de la resistencia eléctrica transepitelial (TEER). El test se realiza a pH 7,4 y a una concentración de compuesto donante de 100 \muM. Se toman muestras sucesivas en el lado del receptor para calcular las cantidades acumuladas y la permeabilidad aparente.

Solubilidad en agua a diferentes niveles de pH

La solubilidad en equilibrio en soluciones gastrointestinales simuladas y en condiciones termodinámicas es una medida satisfactoria del perfil de solubilidad del compuesto en el estómago y las diferentes partes del intestino. Se ajusta fluido gástrico simulado (SGF) (sin pepsina) a pH de 1,5. Se ajustan fluidos intestinales simulados (SIF) (sin sales biliares) a pH 6,5, pH 7 y pH 7,5. El protocolo experimental utiliza microplacas de fondo plano con 96 pocillos en las cuales 1 mg del compuesto se añade por pocillo (solución stock en metanol) y se evapora a sequedad. Los compuestos se resolubilizan en SGF y SIF y se incuban durante una noche en un dispositivo de sacudidas horizontal a 37ºC. Después de la filtración, las concentraciones del compuesto se determinan por espectrofotometría UV.

Disponibilidad oral en la rata y el perro

La disponibilidad oral de una serie de compuestos seleccionados se evalúa en una serie estándar de experimentos cinéticos, en primer lugar en ratas machos y hembras y en segundo lugar en perros machos y hembras. Los compuestos se formulan como una solución o suspensión de 20 mg/ml en DMSO, PEG400 o ciclodextrina al 40% (CD 40%) en agua. Para la mayor parte de los experimentos en la rata, se formaron 3 grupos de dosificación: 1/dosis intraperitoneal simple a 20 mg/kg utilizando la formulación de DMSO; 2/dosis oral simple a 20 mg/kg utilizando la formulación de PEG400 y 3/dosis oral simple a 20 mg/kg utilizando la formulación de ciclodextrina. En el perro, se utiliza únicamente la ruta oral de administración. Se toman muestras de sangre a intervalos de tiempo regulares después de la dosificación y se determinan las concentraciones de fármaco en suero utilizando un método bioanalítico LC-MS.

Refuerzo de la biodisponibilidad sistémica

Con el tipo descrito de compuestos (inhibidores de proteasa), se sabe que la inhibición de los procesos de degradación metabólicos pueden aumentar notablemente la disponibilidad sistémica por reducción del metabolismo del primer paso en el hígado y el aclaramiento metabólico del plasma. Este principio de "refuerzo" puede aplicarse en una situación clínica a la acción farmacológica del fármaco. Este principio puede explorarse también tanto en la rata como en el perro por administración simultánea de un compuesto que inhibe las enzimas metabólicas Cyt-p450. Bloqueantes conocidos son por ejemplo ritonavir y quetoconazol. La dosificación de una dosis oral simple de ritonavir (RTV) a 5 mg/kg en la rata y el perro puede dar como resultado un aumento acusado de la disponibilidad sistémica (reflejado por la AUC incrementada) del compuesto de la presente invención añadido.

Análisis de Fijación de Proteínas

Se sabe que las proteínas del suero humano como albúmina (HSA) o glicoproteína ácida \alpha-1 (AAG) fijan muchos fármacos, lo cual puede afectar a la eficacia de dichos compuestos. La actividad anti-HIV de los compuestos se midió en presencia de suero humano, evaluando así el efecto de la fijación de los inhibidores de proteasas a dichas proteínas.

Se infectan células MT4 con HIV-1 LAI a una multiplicidad de infección (MOI) de 0,001-0,01 CCID_{50} (dosis infectiva de cultivo de células al 50% por célula, CCID_{50}). Después de una hora de incubación, se lavan las células y se extienden en placas en una placa de 96 pocillos que contiene diluciones seriadas del compuesto en presencia de FCS al 10% (suero de ternero fetal), FCS al 10% + 1 mg/ml de AAG (glicoproteína ácida \alpha_{1}), FCS al 10% + 45 mg/ml HSA (seroalbúmina humana) o suero humano al 50% (HS). Después de 5 ó 6 días de incubación, se calcula la CE_{50} (concentración eficaz al 50% en los ensayos basados en células) por determinación de la viabilidad celular o por cuantificación del nivel de replicación del HIV. La viabilidad celular se mide utilizando el ensayo arriba descrito. En una placa de 96 pocillos que contiene diluciones seriadas del compuesto en presencia de FCS al 10% o FCS al 10% + 1 mg/ml de AAG, HIV (cepa de tipo salvaje o resistente) y células MT4 se añaden a una concentración final de 200-250 CCID_{50}/pocillo y 30.000 células/pocillo, respectivamente. Después de 5 días de incubación (37ºC, 5% CO_{2}) se determina la viabilidad de las células por el método colorimétrico de tetrazolio MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltiazolio) (Pauwels et al. J Virol. Methods 1988, 20, 309321).

Formulación del compuesto 3

Se disolvió el compuesto 3 en disolvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, preferiblemente una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), típicamente 5 mPa.s, se disolvieron en disolventes orgánicos tales como etanol, metanol o cloruro de metileno. Convenientemente, el polímero se disolvió en etanol. El polímero y las soluciones del compuesto se mezclaron y se secaron subsiguientemente por pulverización. La relación de compuesto/polímero se seleccionó de 1/1 a 116(sic). Intervalos intermedios son 1/1,5 y 1/3. Una relación adecuada era 1/6. El polvo secado por pulverización, una dispersión sólida, se llenó subsiguientemente en cápsulas para administración. La carga de fármaco en una cápsula está comprendida entre 50 y 100 mg dependiendo del tamaño de la cápsula utilizado.

Tabletas recubiertas de Película Preparación del Núcleo de la Tableta

Una mezcla de 100 g de ingrediente activo, 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcló convenientemente y se humidificó después de ello con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamizó, secó y tamizó nuevamente. Se añadieron luego 100 g de celulosa microcristalina y 1 S g (sic) de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien el todo y se comprimió en tabletas, dando 10.000 tabletas, cada una de las cuales comprendía 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento

A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añadió una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Se añadieron luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 g de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. La última solución se añadió a la primera y se añadieron luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneizó el todo. Los núcleos de las tabletas se recubrieron con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims (28)

1. Un compuesto que tiene la fórmula

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y un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica, o éster de la misma, en donde

R_{1} y R_{8} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, aril-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-5}, arilo, Het^{1}, Het^{1}-alquilo C_{1-6}, Het^{2}, Het^{2}-alquilo C_{1-6};

R_{1} puede ser también un radical de fórmula

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en donde

\quad

R_{9}, R_{10a} y R_{10b} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4}; en donde R_{9}, R_{10a} y los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar también un radical cicloalquilo C_{3-7}; cuando L es -O-alcanodiíl C_{1-6}-C(=O)- o -NR_{8}-C_{1-6}alcanodiíl-C(=O)-, entonces R_{9} puede ser también oxo;

\quad

R_{11a} es hidrógeno, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, aminoalquilcarboniloxi C_{1-4} opcionalmente mono- o disustituido, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, ariloxicarbonilo, Het^{1}oxicarbonilo, Het^{2} oxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo C_{1-4}, arilalquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarbonilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilcarboniloxi C_{3-7}, carboxialquilcarboniloxi C_{1-4}, alquilcarboniloxi C_{1-4}, arilalquilcarboniloxi C_{1-4}, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, Het^{1}carbonilo, Het^{1}carboniloxi, Het^{1}-alquiloxicarbonilo C_{1-4}, Het^{2}carboniloxi, Het^{2}alquilcarboniloxi C_{1-4}, Het^{2}alquiloxi-carboniloxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con arilo, ariloxi, Het^{2} o hidroxi; en donde los sustituyentes en los grupos amino se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

\quad

R_{11b} es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, Het^{1}, Het^{2} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquil C_{1-4}S(=O)_{t}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, Het^{2}, amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

en donde R_{11b} puede estar enlazado al resto de la molécula por un grupo sulfonilo;

\quad

t es, independientemente en cada caso, cero, 1 ó 2;

\quad

R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-5};

\quad

L es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR_{8}-C(=O)-, -O-alcanodiíl C_{1-6}-C(=O)-, -NR_{8}-alcanodiíl C_{1-6}-C(=O)-, -S(=O)_{2}, -O-S(=O)_{2}-, -NR_{8}-S(=O)_{2} en donde el grupo C(=O) o el grupo S(=O)_{2} está unido al resto NR_{2}; en donde el resto alcanodiílo C_{1-6} está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, arilo, Het^{1}, y Het^{2};

\quad

R_{3} es alquilo C_{1-6}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}alquilo C_{1-4}, o arilalquilo C_{1-4};

\quad

R4 es hidrógeno, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}S(=O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno y amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4};

\quad

R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

\quad

R6 es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

en donde

el término "Het^{1}" como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 14 miembros de anillo, preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 8 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos, seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con alquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o disustituido, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo y un heterociclo saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 14 miembros de anillo que contienen uno o más miembros de anillo heteroatómicos, seleccionados cado uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{2}-A-, Het^{2}alquilo C_{1-6}, Het^{2}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{2} oxi-A-, Het^{2} oxialquilo C_{1-4}-A-, aril-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C_{1-4}-A-, arilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxicarbonilamino C_{1-6}-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A- en donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o en caso posible disustituido con alquilo C_{1-4} y

en donde A se define como alcanodiílo C_{1-6}, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)_{2}-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=O)-, alcanodiílo C_{1-6}-C(=S)- o alcanodiílo C_{1-6}-S(=O)_{2}- en donde el punto de unión de A al resto de la molécula es el grupo alcanodiílo C_{1-6} en aquellos restos que contienen dicho grupo y

el término "Het^{2}" como grupo o parte de un grupo se define como un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 14 miembros de anillo, preferiblemente 5 a 10 miembros de anillo y más preferiblemente 5 a 6 miembros de anillo, que contiene uno o más miembros de anillo heteroatómicos, seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con alquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6} opcionalmente mono- o disustituido, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, halógeno, hidroxi, amino opcionalmente mono- o disustituido, nitro, ciano, haloalquilo C_{1-6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, aminocarbonilo opcionalmente mono- o disustituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het^{1} y un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 12 miembros de anillo; en donde los sustituyentes opcionales en cualquier función amino se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-A-, Het^{1}-A-, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}-A-, Het^{1}oxi-A-, Het^{1}oxialquilo C_{1-4}-A-, aril-A-, ariloxi-A-, ariloxialquilo C_{1-4}-A-, arilalquilo C_{1-6}-A-, alquiloxicarbonilamino C_{1-6}-A-, amino-A-, aminoalquilo C_{1-6} y aminoalquilo C_{1-6}-A-, en donde cada uno de los grupos amino puede estar opcionalmente mono- o en caso posible disustituido con alquilo C_{1-4} y en donde A es como se define arriba.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde,

\quad

R_{9}, R_{10a}, y R_{10b}, son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-S(O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno o amino opcionalmente mono- o disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4}; en donde R_{9}, R_{10a} y los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar también un radical cicloalquilo C_{3-7};

\quad

R_{11b} es hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, Het^{1}, Het^{2} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquil C_{1-4}S(=O)_{t}, arilo, cicloalquilo C_{3-7}, Het^{1}, Het^{2}, amino opcionalmente mono- o disustituido donde los sustituyentes se seleccionan de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4},

\quad

en donde R_{11b} puede estar enlazado al resto de la molécula por un grupo sulfonilo;

\quad

t es cero, 1 ó 2;

\quad

L es -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR_{8}-C(=O)-, -O-alcanodiíl C_{1-6}-C(=O)-, -NR_{8}-alcanodiil C_{1-6}-C(=O)-, -S(=O)_{2}-, -O-S(=O)_{2}-, -NR_{8}-S(=O)_{2} en donde el grupo C(=O) o el grupo S(=O)_{2} está unido al resto NR_{2};

\quad

R_{4} es hidrógeno, alcoxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de arilo, Het^{1}, Het^{2}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}S(=O)_{t}, hidroxi, ciano, halógeno y amino opcionalmente mono- o disustituido en donde los sustituyentes se seleccionan de alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-4}, Het^{1}, Het^{2}, Het^{1}alquilo C_{1-4} y Het^{2}alquilo C_{1-4}.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, arilalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-6}, arilo, Het^{2}, y Het^{2}alquilo C_{1-6}.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R_{1-}L es Het^{1}-O-C(=O)-.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R_{1-}L es Het^{2}-alcanodiil C_{1-6}O-C(=O)-, aril-O-alcanodiíl C_{1-6}-C(=O)- o aril-C(=O)-.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

\quad

R_{1} es Het^{2} o Het^{2}alquilo C_{1-6}; en donde dicho Het^{2} comprende al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y

\quad

L es -C(=O)-, -O-C(=O)- u -O-alquil C_{1-6}-C(=O).

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7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

\quad

R_{1} es Het^{2} o Het^{2}alquilo C_{1-6}; en donde dicho Het^{2} comprende al menos dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

\quad

L es -C(=O)-, -O-C(=O)- u -O-alquil C_{1-6}-C(=O).

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8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

\quad

R_{1} es 2-tiazolilmetilo-; y

\quad

L es -O-C(=O)-.

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9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

\quad

R_{1} es Het^{1} o Het^{1}alquilo C_{1-6}, en donde dicho Het^{1} comprende al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

\quad

L es -C(=O)-, -O-C(=O)- u -O-alquil C_{1-6}-C(=O).

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que tiene una resistencia a la multiplicación determinada de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria, en el intervalo de 0,01 a 100 contra especies de HIV que tienen al menos una mutación en la proteasa de HIV en una posición seleccionada de 10, 71 y 84 cuando se compara con la secuencia de tipo salvaje.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en una forma de sal farmacéuticamente tolerable.

12. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un excipiente farmacéuticamente tolerable.

13. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un modulador de la metabolización de dicho compuesto.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso como medicamento.

15. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para tratar o combatir una infección o enfermedad asociada con una infección de retrovirus en un mamífero.

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16. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para inhibir una proteasa de un retrovirus en un mamífero infectado con dicho retrovirus.

17. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de retrovirus.

18. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 en donde el retrovirus es un virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).

19. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 en donde el retrovirus es una cepa multirresistente a los fármacos.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la estructura:

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23

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60

21. Una composición farmacéutica que consiste en una dispersión sólida que comprende, (a) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, (b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura

61

o un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica o éster del mismo.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 que tiene la estructura

62

o un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica o éster del mismo.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 que tiene la estructura

63

o un N-óxido, sal, forma estereoisómera, mezcla racémica o éster del mismo.

25. Un compuesto que tiene la estructura que se representa en una cualquiera de las reivindicaciones 22, 23 ó 24 en donde el compuesto se encuentra en su forma de base libre.

26. Una sal de un compuesto que tiene la estructura que se representa en una cualquiera de las reivindicaciones 22, 23 ó 24.

27. Un hidrato o forma de adición de disolvente de un compuesto que tiene la estructura que se representa en una cualquiera de las reivindicaciones 22, 23 ó 24.

28. Una forma de N-óxido de un compuesto que tiene la estructura que se representa en una cualquiera de las reivindicaciones 22, 23 ó 24.