ES2325834T3 - Sistema de administracion de opioides. - Google Patents
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Abstract
Una formulación de opioide para utilizarse en un método para proporcionar analgesia a un paciente, donde la formulación comprende una cantidad eficaz de al menos un opioide de inicio rápido; y un portador farmacéuticamente aceptable, donde el al menos un opiode de inicio rápido se elige entre fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo, preferiblemente entre fentanilo y alfentanilo; que comprende además una cantidad eficaz de al menos un opiode de efecto sostenido para proporcionar liberación sostenida, donde la concentración y tipo de cada opioide en la formulación se selecciona de tal forma que, durante la inhalación, se alcance la analgesia antes del inicio de dicho efecto secundario, y el inicio de dicho efecto secundario se presenta antes del inicio de la toxicidad, y de tal forma que la concentración plasmática del opioide total máxima no alcance niveles tóxicos, con lo cual el inicio de dicho efecto secundario se puede utilizar por el paciente para terminar la inhalación para evitar la toxicidad.
Description
Sistema de administración de opioides.
Esta invención se refiere a preparaciones
farmacéuticas, más particularmente a analgésicos basados en
opioides.
Los opioides están entre los fármacos más
antiguos en existencia, y siguen siendo un apoyo principal del
manejo del dolor. El opio, que es un opioide original, se deriva de
"plantas de la amapola". Los opiáceos son derivados naturales
del opio, e incluyen morfina, metadona, y heroína. Los
"opioides" son una clase más amplia de fármacos que incluye
opio, opiáceos, y fármacos sintéticos con el mismo efecto
farmacológico del opio. Los opioides sintéticos utilizados
comúnmente incluyen meperidina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo
y remifentanilo.
Se cree que los opioides ejercen sus efectos a
través del receptor mu en la médula espinal y el cerebro, y los
tejidos periféricos. La unión en el receptor mu induce una amplia
variedad de efectos farmacológicos, entre los que se incluyen
efectos terapéuticos tales como por ejemplo, analgesia, efectos que
se pueden observar como ya sea efectos secundarios o efectos
terapéuticos, dependiendo del contexto, incluyendo sedación y
movilidad disminuida del intestino, efectos secundarios tales como
por ejemplo, náusea, vómito, retención urinaria, pruritis,
depresión ventilatoria, adicción, y toxicidad tal como por ejemplo
depresión ventilatoria severa, pérdida de la conciencia y
muerte.
Los opioides difieren entre si de muchas formas,
incluyendo su guía de administración, su composición fisicoquímica,
su proporción de absorción de fármacos, su farmacocinética, y su
farmacodinamia. Las vias no invasivas para el suministro de
opioides incluyen la oral, rectal, transdérmica, transmucosal, y
mediante inhalación. Las vías invasivas para el suministro de
opioides incluyen intravenosa, intramuscular, epidural, espinal y
mediante inyección en las articulaciones. Cuando se inyectan
intravenosamente, algunos opioides entran rápidamente en el cerebro
y la médula espinal y de esta forma tienen un inicio muy rápido del
efecto del fármaco (por ejemplo, alfentanilo y remifentanilo),
mientras que otros se absorben lentamente hacia el sitio de acción
y tienen un inicio muy lento del efecto del fármaco (por ejemplo,
morfina).
De manera similar, para algunos opioides el
efecto del fármaco tiene un periodo muy corto de vida, debido a su
metabolismo muy rápido (por ejemplo, remifentanilo), mientras que
otros opioides tienen un metabolismo muy lento y un efecto
prolongado (por ejemplo, metadona). En los términos de la
farmacodinamia, la potencia de los opioides cubre casi 5 órdenes de
magnitud, desde los opioides extraordinariamente potentes tales como
por ejemplo, carfentanilo y etorfina (ambos utilizados para aturdir
elefantes) hasta fármacos relativamente menos potentes tales como
por ejemplo, metadona y morfina. Las potencias equivalentes de
opioides (medida como una "proporción de equivalencia
terapéutica") están bien establecidas en la literatura, y con
frecuencia se utilizan cuando cambia un régimen de tratamiento de
un paciente de un opioide a otro.
A pesar de estas diferencias, todos los opioides
tienen el mismo potencial para producir tanto niveles profundos de
analgesia, como toxicidad profunda a partir de la hipoxia, lo cual
puede ser fatal. Debido al riesgo de la hipoxia, los médicos son
rehaceos a utilizar dosis adecuadas de opioides para tratar el dolor
agudo y crónico. Como resultado, cientos de miles de pacientes a
quienes se les podría proporcionar un mejor control del dolor
reciben dosis inadecuadas de opioides. Por el contrario, incluso con
un enfoque comprensiblemente prudente por parte de la comunidad
para el cuidado de la salud para el tratamiento del dolor, cada año,
muchos pacientes mueren por depresión ventilatoria inducida por
opioides.
El dolor es bastante variable y bastante
subjetivo. Diferentes pacientes responden de manera distinta a los
opioides. Como resultado, diferentes pacientes necesitan cantidades
distintas de analgesia para tratar su dolor. Como tal, esto se
vuelve conveniente para permitir que los pacientes varíen la
cantidad de analgésicos que reciben.
Un intento por ajustar mejor la dosificación de
opioides en pacientes ha sido la introducción de "analgesia
controlada del paciente" (PCA, por sus siglas en inglés)
(Ballantyne JC, et al. Postoperative
patient-controlled analgesia:
Meta-analyses of initial randomized control triáis.
J Clin Anesth 1993:5:182-193.) Con el sistema
PCA, el paciente debe estar despierto, y debe activar un mecanismo
de suministro para recibir más opioides, antes de que se administre
el fármaco. Si el paciente se dosifica en exceso del opioide,
entonces el paciente queda inconsciente y no requerirá de fármaco
adicional. De esta forma, el sistema PCA utiliza un efecto
secundario del opioide, la sedación, para limitar la cantidad del
opioide administrado. Un problema con el sistema PCA es que el
fármaco se inyecta rápidamente después de que el paciente lo
requiere (típicamente, el lapso de tiempo de administración del
fármaco es menor a 1 minuto) y debido a que el fármaco que se
utiliza con mayor frecuencia en la PCA es morfina, un fármaco que
se transfiere lentamente desde el plasma hacia el sitio de acción
-esto da por resultado en un retardo entre la petición del paciente
por el fármaco y el efecto analgésico del fármaco. Como resultado de
este retardo, los pacientes con frecuencia requieren una segunda (o
tercera) dosis del fármaco mientras que el nivel de efecto del
opioide de la primera inyección todavía está en ascenso. Los
sistemas de PCA incluyen un periodo "de cierre" (comúnmente 5
minutos) que ayuda a evitar que a las pacientes se les administre
más opioide mientras que el efecto del fármaco del opioide todavía
está en aumento. Los periodos de cierre típicamente se controlan, se
definen o programan por la persona que está proporcionando el
cuidado de la salud, y han habido muchos casos en donde el error o
inadvertencia del usuario para programar el periodo de cierre da
por resultado en la muerte del paciente. El paciente con frecuencia
también se siente frustrado por el cierre, a medida que disminuye el
control de dosificación del paciente. Otras desventajas de la PCA
incluyen la administración parenteral invasiva (intravenosa) así
como también, las bombas de infusión costosas restringiendo de esta
forma el uso de la PCA para pacientes internados.
Un segundo intento para ajustar mejor la
dosificación de opioides en pacientes es la autoadministración de
óxido nitroso durante el trabajo de parto asociado con el
alumbramiento. Una máscara de óxido nitrógeno se mantiene en la
cara de la paciente durante las contracciones, y se retira de la
cara cuando se alcanza una analgesia adecuada. Sin embargo, este
mecanismo es una valoración del efecto analgésico y no se utiliza
como un mecanismo de seguridad, debido a que la
sobre-dosificación de óxido nitroso utilizando este
sistema de administración no es un asunto importante. Además, el
óxido nitroso es un gas que requiere un tanque de acero pesado para
almacenamiento y un sistema de suministro complejo para la
administración. Por lo tanto, el uso de óxido nitroso se restringe
principalmente al entorno de hospitales y no para pacientes
ambulatorios. Un problema potencial adicional con el óxido nitroso
se relaciona con su baja potencia y de esta forma la necesidad de
administrar una alta concentración (más del 50%) de óxido nitroso en
oxigeno con un potencial de una mezcla hipóxica.
La actual invención busca utilizar dos
respuestas fisiológicas de los opioides: la sedación y la depresión
ventilatoria, para limitar la dosis total de opioides que reciben
los pacientes. De esta forma, la invención busca aumentar la
seguridad del suministro de fármacos de opio más allá de lo que se
lleva a cabo actualmente con la PCA u otros métodos de
administración de opioides existentes con lo cual se utiliza
únicamente un efecto secundario individual para limitar la
exposición de los pacientes a altos niveles dañinos de los efectos
del fármaco opioide. La invención también mejora el uso de la
sedación al eliminar la necesidad de un periodo "de cierre",
requerido actualmente en los sistemas PCA, y eliminar la frustración
y el posible error del usuario en la misma.
Por consiguiente, la invención proporciona de
acuerdo con un primer aspecto, una formulación de opioides para
utilizarse en un método para proporcionar analgesia a un paciente
que comprende los pasos de:
- inhalar continuamente la formulación
utilizando un dispositivo para suministro de fármacos pulmonar para
producir analgesia; y
- detener la inhalación cuando se alcanza una
analgesia satisfactoria o al inicio de un efecto secundario;
en donde, la formulación comprende una cantidad
eficaz de al menos un opioide de inicio rápido; y un portador
farmacéuticamente aceptable, la concentración y tipo de cada
opioide, y la cantidad del tamaño de partícula de la formulación
suministra desde el dispositivo en cada inhalación, se seleccionará
de tal forma que, durante la inhalación, se alcance la analgesia
antes del inicio del efecto secundario, y el inicio del efecto
secundario se presenta después del inicio de la toxicidad, y de tal
forma que la concentración plasmática de opioides total máxima no
alcance niveles tóxicos, con lo cual el inicio del efecto secundario
se puede utilizar por el paciente para terminar la inhalación y
evitar la toxicidad.
La concentración de cada opioide es tal que al
menos un opioide entra al sistema del paciente de una forma
progresiva y gradual de tal forma que se alcance la analgesia,
seguida por el inicio de los efectos secundarios, y con mucha
anticipación de la toxicidad. Cualquier diluyente convencional
adecuado para utilizarse en las formulaciones para la
administración pulmonar se puede utilizar tal como por ejemplo,
solución salina o agua estéril. Se apreciará que la concentración
se ajustará con base en otros parámetros, incluyendo el tipo de
dispositivo para suministro pulmonar que se utilice y, más
particularmente, la cantidad de la formulación que se despachará
por el dispositivo en cada inhalación y el tamaño de partícula de la
formulación despachada (expresada en los términos de "diámetro
aerodinámico medio másico").
Con el fin de que la formulación sea
biodisponible (es decir, se deposite en los pulmones), la
formulación se debe suministrar por el dispositivo para suministro
de fármacos pulmonares a un diámetro aerodinámico medio másico de 1
hasta 5 micras, o de 1 hasta 3 micras, o de 1.5 hasta 2 micras.
Para evitar la toxicidad después del término de
la inhalación, la concentración plasmática de opioides total máxima
al inicio del efecto secundario de preferencia no será menor al 66%
de la concentración plasmática de opioides total máxima, y de mayor
preferencia no será menor al 80% de la concentración plasmática de
opioides total máxima.
El opioide de inicio rápido se selecciona de
fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo y de preferencia
es fentanilo y alfentanilo. Cuando se utiliza como el único opioide
de inicio rápido, la cantidad de sufentanilo puede variar de 1.7
hasta 100 mcg/ml y la cantidad de remifentanilo puede variar de 3.3
hasta 3300 mcg/ml.
Con el fin de reducir la frecuencia de
administración, la formulación de opioides comprende además una
cantidad eficaz de al menos un opioide de efecto sostenido para
proporcionar un alivio sostenido. Se apreciará que la concentración
relativa del opioide de efecto sostenido y el opioide de inicio
rápido se deben ajustar con el fin de que la formulación todavía
pueda alcanzar el mismo resultado deseado, a saber, para producir
analgesia después de al menos un efecto secundario antes de que se
alcance un nivel tóxico de opioides en el plasma, y evitar los
niveles tóxicos que se alcanzarán después de la terminación de la
inhalación. En las formulaciones mezcladas contenidas en los
opioides de inicio rápido y de efecto sostenido, el opioide de
inicio rápido sirve para limitar la dosis tanto de fármacos
inferior a una dosis que podría provocar toxicidad.
El opioide de efecto sostenido se puede
seleccionar de morfina,
morfina-6-glucurónido, metadona,
hidromorfona, meperidina, un opioide encapsulado en un portador
biocompatible que retarda la liberación del fármaco en la
superficie pulmonar (según se sabe en la técnica), y un opioide
encapsulado en liposomas (por ejemplo, fentanilo encapsulado
liposomalmente). El
morfina-6-glucurónido puede estar
presente en una concentración de 3.3 hasta 3300 mg/ml, la metadona
puede estar presente en una concentración de 0.3 hasta 33 mg/ml, la
hidromorfona puede estar presente en una concentración de 0.03
hasta 7 mg/ml, y la meperidina puede estar presente en una
concentración de 1.7 hasta
170 mg/ml.
170 mg/ml.
Dependiendo de la identidad de los opioides
utilizados en la formulación, la proporción de la concentración del
opioide de efecto sostenido total a la concentración del opioide de
inicio rápido total variarán. Una formulación preferida producirá
un efecto tanto de inicio rápido como analgésico sostenido en uno de
los cuales los opioides consisten de fentanilo y fentanilo
encapsulado liposomalmente. La proporción de concentración del
fentanilo encapsulado liposomalmente a fentanilo variará de 1:2
hasta 6:1, o de 1:1 hasta 5:1, o de 2:1 hasta 4:1, o
aproximadamente 3:1. Además, la concentración total de opioides
puede ser de 250 hasta 1500 mcg/ml.
El fentanilo encapsulado liposomalmente puede
estar presente en una concentración de 3.3 hasta 3300, o de 250
hasta 1500, o de 267 hasta 330, o de 100 hasta 750 mcg/ml. La
concentración total de opioides puede ser de aproximadamente 500
mcg/ml, la concentración de fentanilo puede ser de aproximadamente
200 mcg/ml y la concentración de fentanilo encapsulado
liposomalmente puede ser de aproximadamente 300 mcg/ml.
La concentración de fentanilo, y la cantidad y
tamaño de partícula de la formulación suministrada desde el
dispositivo, se puede seleccionar de tal forma que de 4 hasta 50, o
de 10 hasta 20, o aproximadamente 15 mcg/min., de fentanilo se
deposite en los pulmones durante la inhalación.
La concentración de fentanilo encapsulado
liposomalmente, y la cantidad y tamaño de partícula de la
formulación suministrada desde el dispositivo, se puede seleccionar
de tal forma que de 5 hasta 150, o de 10 hasta 90, o de 15 hasta
60, o de 20 hasta 45 mcg/min de fentanilo encapsulado liposomalmente
se deposite en los pulmones durante la inhalación.
En otra modalidad, los opioides en la
formulación pueden consistir de alfentanilo y morfina. El
alfentanilo pueden estar presentes en una concentración de 300
hasta 6700 mcg/ml. Además, la concentración de alfentanilo, y la
cantidad y tamaño de partícula de la formulación suministrada desde
el dispositivo, se puede seleccionar de tal forma que de 100 hasta
500, o aproximadamente 250 mcg/min., de alfentanilo se deposite en
los pulmones durante la inhalación. La morfina puede estar presente
en una concentración de 650 hasta 13350 o de 0.3 hasta 33 mg/ml.
Además, la concentración de morfina, y la cantidad y tamaño de
partícula de la formulación suministrada desde el dispositivo, se
pueden seleccionar de tal forma que de 100 hasta 2000, o de 200
hasta 1000, o aproximadamente 500 mcg/min de morfina se deposite en
los pulmones durante la inhalación.
Durante el curso de la presente invención, se ha
desarrollado un método para administrar una formulación de opioides
para proporcionar analgesia a un paciente, que comprende los pasos
de:
- inhalar continuamente la formulación
utilizando un dispositivo para suministro de fármacos pulmonares
para producir analgesia; y
- detener la inhalación cuando se alcance una
analgesia satisfactoria o al inicio de un efecto secundario;
en donde la formulación comprende una cantidad
eficaz de un opioide de inicio rápido y un portador
farmacéuticamente aceptable; la concentración y tipo de cada
opioide, y la cantidad y tamaño de partícula de la formulación
suministrada desde el dispositivo en cada inhalación, se
seleccionará de tal forma que, durante la inhalación, se alcance la
analgesia antes del inicio del efecto secundario, y el inicio del
efecto secundario se presenta antes del inicio de la toxicidad, y
de tal forma que la concentración plasmática de opioides total
máxima no alcance niveles tóxicos, con lo cual el inicio del efecto
secundario se puede utilizar por el paciente para terminar la
inhalación y evitar la toxicidad.
El dispositivo para suministro de fármacos
pulmonares puede comprender:
- un recipiente que contenga la formulación;
- medios para constituir la formulación en
partículas que tengan un diámetro aerodinámico medio másico de 1
hasta 5 micras para la administración a un paciente;
- una salida a través de la cual se suministre
la formulación; y
- medios para suministrar la formulación a
través de la salida;
en donde el dispositivo se adapta para
suministrar la formulación únicamente a través de un ejercicio de
esfuerzo consciente por el paciente.
\newpage
El tiempo de inicio del efecto secundario (por
ejemplo, depresión ventilatoria y/o sedación) variará de paciente a
paciente y dependerá de factores tales como por ejemplo, los
opioides utilizados, sus concentraciones, cantidades relativas, y
tamaño de partícula. Por ejemplo, el inicio se puede presentar de
3-15 minutos después de iniciar la inhalación, y el
efecto secundario puede alcanzar su punto máximo dentro de
1-2 minutos después de que el pacientes detiene la
inhalación de la formulación (es decir, al finalizar la dosis).
Típicamente, el paciente inhalará la formulación durante un periodo
de entre aproximadamente 2 hasta 20 minutos, a una proporción de
inhalación normal, antes del inicio de los efectos secundarios.
Similarmente, el tiempo después de terminar la dosis mediante el
cual se alcanza la concentración plasmática máxima también variará
con base en diversos parámetros incluyendo los parámetros
mencionados anteriormente. Por ejemplo, la concentración plasmática
máxima se puede alcanzar dentro de 0 hasta 5 minutos después de
finalizar la dosis. Las proporciones normales de inhalación
típicamente serán menores a 20 y con mayor frecuencia de 5 hasta 15
respiraciones por minuto.
Durante el curso de la presente invención, se ha
desarrollado también un dispositivo para suministro de fármacos
pulmonares que comprende:
- un recipiente que contiene una formulación que
comprende una cantidad eficaz de al menos un opioide de inicio
rápido y un portador farmacéuticamente aceptable;
- medios para constituir la formulación en
partículas que tengan un diámetro aerodinámico medio másico de 1
hasta 5 micras para suministro a un paciente;
- una salida a través de la cual se despacha la
formulación; y
- medios para despachar la formulación a través
de la salida;
en donde el dispositivo se adapta para
administrar la formulación únicamente a través de un ejercicio de
esfuerzo consciente por el paciente; y
- la concentración y tipo de cada opioide, y la
cantidad y tamaño de partícula de la formulación suministrada desde
el dispositivo en cada inhalación, se selecciona de tal forma que,
durante la inhalación, se alcance la analgesia antes del inicio del
efecto secundario, y el inicio del efecto secundario se presenta
antes del inicio de la toxicidad, y de tal forma que la
concentración plasmática de opioides total máxima no alcance
niveles tóxicos, con lo cual el inicio del efecto secundario se
puede utilizar por el paciente para terminar la inhalación y evitar
la toxicidad. Los ejemplos de dispositivos que requieren un esfuerzo
consciente por el paciente para actuar incluyen aquellos que tienen
un botón que se debe oprimir manualmente utilizando un cierto grado
de fuerza, y aquellos que se accionan por la respiración.
El dispositivo además puede comprender un medio
mecánico o eléctrico para controlar la proporción de suministro y
así limitar la proporción en la cual la formulación se administrará
por debajo de un umbral seleccionado de tal forma que se alcancen
los objetivos de la invención. El medio para controlar la proporción
de suministro puede incluir un mecanismo para medir la depresión
ventilatoria y limitar la proporción de suministro con base en esta
información. La depresión ventilatoria se puede medir por la
proporción respiratoria, la fuerza inspiratorio o valor del total
de la respiración final de CO_{2} del paciente.
El dispositivo puede pesar de 250 hasta 2500
gramos y se puede diseñar de tal forma que el peso se pueda ajustar
sobre una base de paciente por paciente. Además, la salida se puede
diseñar para que sea difícil de mantener en la boca del paciente si
el paciente no está completamente consciente. Por ejemplo, la salida
puede comprender una fenestración que se debe sellar por los labios
del paciente con el fin de que la formulación se pueda suministrar.
De esta manera, la administración continua de la formulación se
puede dificultar por el inicio de los efectos secundarios tales
como por ejemplo, sedación y depresión ventilatoria.
Durante el curso de la presente invención, se ha
desarrolado un equipo para administración de opioides que
comprende:
- un dispositivo para suministro de fármacos
pulmonares que comprende un recipiente;
- medios para constituir una formulación
contenida en el recipiente en partículas que tengan un diámetro
aerodinámico medio másico de 1 hasta 5 micras para el suministro a
un paciente;
- una salida a través de la cual se suministre
la formulación; y
- medios para suministrar la formulación a
través de la salida; en donde el dispositivo se adapta para
suministrar la formulación únicamente a través de un ejercicio de
esfuerzo consciente por el paciente; y
- una formulación de opioides contenida en el
recipiente o para recepción por el recipiente, la formulación
comprende una cantidad eficaz de al menos un opioide de inicio
rápido y un portador farmacéuticamente aceptable; la concentración
y tipo de cada opioide, y la cantidad y tamaño de partícula de la
formulación suministrada desde el dispositivo en cada inhalación,
se seleccionará de tal forma que, durante la inhalación, se alcance
la analgesia antes del inicio del efecto secundario, y el inicio del
efecto secundario se presenta antes del inicio de la toxicidad, y
de tal forma que la concentración plasmática de opioide total máxima
no alcance niveles tóxicos, con lo cual el inicio del efecto
secundario se puede utilizar por el paciente para terminar la
inhalación y evitar la toxicidad; y
- instrucciones para utilizar el equipo que
comprende los pasos de inhalar continuamente la formulación
utilizando un dispositivo para suministro de fármacos pulmonares
para producir analgesia; y detener la inhalación cuando se alcance
una analgesia satisfactoria o al inicio de un efecto secundario. El
equipo podría incluir un dispositivo vacío que se debe llenar con
la formulación de opioides antes de la administración. En este caso,
las instrucciones pueden incluir el paso de llenar previamente el
recipiente.
La formulación de opioides de la presente
invención es útil para proporcionar analgesia a un paciente y en la
fabricación de un medicamento para la misma.
Las formulaciones y parámetros de fármacos
útiles para administración de acuerdo con la presente invención se
pueden determinar por alguien con experiencia en la técnica con base
en datos farmacológicos conocidos así como también a través de
modelamiento farmacocinético y farmacodinamia según se describe en
la presente. Este modelamiento pretende asegurar que el efecto
analgésico se alcance antes del inicio de un efecto secundario, y
que el inicio del efecto secundario se presenta mucho antes de la
toxicidad, y asegurar que una vez que el paciente detiene la
inhalación de la formulación, no habrá un surgimiento continuo de la
concentración de opioides total en el plasma a niveles tóxicos.
La Figura 1 es un diagrama de flujo que
representa un modelo de simulación por computadora para la
sedación.
La Figura 2 es un diagrama de flujo que
representa un modelo de simulación por computadora para la depresión
ventilatoria.
La Figura 3 es un diagrama de flujo que
representa un modelo de simulación en computadora para un
dispositivo de inhalación.
La Figura 4 es un diagrama de flujo que
representa un modelo de simulación para computadora para el perfil
farmacocinético del opioide como se administra a un paciente a
través de una vía pulmonar.
La Figura 5 es un diagrama de flujo que
representa la simulación por computadora de Stella^{MR} de la
farmacocinética de la administración de un opioide individual.
La Figura 6 es una gráfica que muestra la salida
de la simulación por computadora de Stella^{MR} de la Figura 5
(modelos desactivados de depresión y sedación ventilatoria)
expresada como un lapso de tiempo de cantidad de opioide en el
dispositivo de inhalación y en el pulmón del paciente.
La Figura 7 es una gráfico que muestra el lapso
de tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por
computadora de Stella^{MR} de la Figura 5 (modelos desactivados de
depresión y sedación ventilatoria).
La Figura 8 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la cantidad de opioide en el dispositivo de inhalación
y en el pulmón del paciente, en la simulación por computadora de
Stella^{MR} de la Figura 5 (modelo activado de depresión
ventilatoria, modelo desactivado de sedación).
La Figura 9 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por
computadora de Stella^{MR} de la Figura 5 (modelo activado de
depresión ventilatoria, modelo desactivado de sedación).
La Figura 10 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la cantidad de opioide en el dispositivo de inhalación
y en el pulmón del paciente, en la simulación por computadora de
Stella^{MR} de la Figura 5 (modelos activados de depresión y
sedación ventilatoria).
La Figura 11 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por
computadora de Stella^{MR} de la Figura 5 (modelos activados de
depresión y sedación ventilatoria).
La Figura 12 es un diagrama de flujo que
representa un modelo de simulación por computadora para la
administración de dos opioides.
La Figura 13 es un diagrama de flujo que
representa la simulación por computadora de Stella^{MR} de la
farmacocinética de la administración de dos opioides.
La Figura 14 es una gráfica que muestra la
salida de la simulación por computadora de Stella^{MR} de la
Figura 13 expresada como un lapso de tiempo de la cantidad total del
opioide en el dispositivo de inhalación y en el pulmón del paciente
(modelos activados de depresión y sedación ventilatoria).
La Figura 15 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la concentración de cada opioide y del opioide total
en el sitio de efecto en la simulación por computadora de
Stella^{MR} de la Figura 13 (modelos activados de depresión y
sedación ventilatoria).
La Figura 16 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la depresión ventilatoria durante y después del
suministro de opioides en la simulación por computadora de
Stella^{MR} de la Figura 13 (modelos activados de depresión y
sedación ventilatoria).
La Figura 17 es un diagrama de flujo que
representa la simulación por computadora de Stella^{MR} de la
farmacocinética de la administración de dos opioides, en donde los
dos opioides que se están administrando son alfentanilo y
morfina.
La Figura 18 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la concentración de alfentanilo, morfina, y el opioide
combinado en el sitio de efecto en la simulación por computadora de
Stella^{MR} de la Figura 17 (modelos activados de depresión y
sedación ventilatoria).
La Figura 19 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por
computadora de Stella^{MR} de la Figura 17 ((modelos activados de
depresión y sedación ventilatoria).
La Figura 20 es una gráfica que muestra la
concentración máxima del opioide en el plasma contra el término de
la concentración de dosis del opioide en el plasma de pacientes a
quienes se les administró el opioide.
La Figura 20A muestra pacientes a quienes se les
administró una combinación de fentanilo y fentanilo encapsulado
liposomalmente a través de una vía pulmonar. La Figura 20B muestra
pacientes a quienes se les administró con fentanilo
intravenosamente.
La Figura 21 es una gráfica que muestra el
tiempo del efecto secundario/tóxico contra el tiempo para finalizar
la dosis para los efectos secundarios y los efectos tóxicos de los
pacientes a quienes se les administró una combinación de fentanilo
y fentanilo encapsulado liposomalmente a través de una vía
pulmonar.
La Figura 22 es una tabla que muestra la
correlación estadística del efecto secundario al efecto tóxico.
En esta solicitud, los siguientes términos
tienen los siguientes significados:
"Efecto analgésico" o "analgesia"
significa el alivio del dolor que resulta de la acción de un
fármaco.
"Perfil para suministro de fármacos"
significa la concentración del fármaco, a través del tiempo, en el
sitio del efecto del fármaco, según se determina por la cantidad y
proporción del fármaco administrado al paciente y la
farmacocinética que se relacionan con la dosis inhalada a la
concentración en los pulmones, plasma y en el sitio de efecto del
fármaco.
"Hipoxia" es un efecto tóxico de la
administración de opioides, y se define en esta solicitud como una
disminución en la concentración de O2 en la sangre a menos del 90%
de saturación.
"Depresión ventilatoria" significa una
disminución en la proporción, volumen total de la respiración y/o
proporción de flujo del aire al interior de los pulmones. La
depresión ventilatoria puede manifestarse como desvanecimiento,
falta de aliento o una disminución en la proporción de la
respiración. "Depresión ventilatoria inducida por opioides" se
refiere a la depresión ventilatoria provocada por la acción de un
opioide en un sitio de efecto del fármaco.
"Sedación" significa una disminución en la
atención, conciencia mental, enfocamiento y estado de conciencia
provocado por los opioides, y se manifiesta en una falta de
resistencia física (fatiga muscular), falta de actividad
voluntaria, letárgia, somnolencia y sueño. Sedación inducida por
opioides se refiere a la sedación provocada por la acción de un
opioide en un sitio del efecto del fármaco.
"Inicio rápido", cuando se utiliza para
describir una formulación de fármacos, significa una formulación que
tiene un efecto analgésico que sigue rápidamente al surgimiento en
la concentración de opioides en el plasma.
Un "opioide de inicio rápido" es un opioide
que tiene un efecto analgésico dentro de los 5 minutos de la
administración.
"Efecto sostenido" significa una
formulación que tiene un efecto analgésico que se sostiene a través
de varias horas. Un "opioide de efecto sostenido" significa un
opioide que tiene un efecto analgésico que dura más de 2 horas.
"Efecto secundario" significa un efecto de
un opioide que no es analgésico ni tóxico. Por ejemplo, la depresión
ventilatoria severa es un ejemplo de la toxicidad por opioides,
mientras que una depresión y sedación ventilatoria leve no se
consideran como señales de una toxicidad por opioides, aunque son
los efectos secundarios del opioide.
"Sitio del efecto" se refiere a un sitio
físico o hipotético de la acción del fármaco dentro del paciente.
"Sitio del efecto" puede ser un compartimiento del cuerpo, tal
como por ejemplo, el cerebro, el hígado, o el bazo, o puede ser una
ubicación teórica y desconocida con base en la correlación y
modelación farmacocinética. Por ejemplo, se sabe que los opioides
ejercen su acción analgésica, en parte, en la sustancia gelatinosa
de la médula espinal, de tal forma que éste es un sitio de efecto
analgésico por opioides. La concentración del opioide en el sitio
de efecto se puede determinar mediante medición directa, o a través
del uso de modelación farmacocinética y farmacodinamia.
"Cantidad eficaz" significa la cantidad del
fármaco necesaria para alcanzar un efecto de analgésico.
"Diámetro aerodinámico medio másico"
significa el diámetro aerodinámico de un aerosol de tal forma que la
mitad de la masa acumulativa de todas las partículas esté contenida
en las partículas con diámetros menores (o mayores) y en donde el
diámetro aerodinámico se define como el diámetro de una esfera con
densidad unitaria que tenga la misma proporción de sedimentación
gravitacional como la partícula que será medida.
"Proporción de respiración" significa el
número de respiraciones tomadas por unidad de tiempo.
"Valoración del efecto", significa
administrar un opioide hasta que se perciba por el paciente un
efecto analgésico satisfactorio, terminando luego la administración
del opioide.
"Valoración del efecto secundario",
significa administrar un opioide hasta que se perciba un efecto
secundario, luego terminar la administración. La finalización de la
administración puede ser voluntaria (por ejemplo, al dar
instrucciones a los pacientes para que detengan la administración
del opioide cuando comienzan a sentirse somnolientos, con
desvanecimiento o con falta de aliento) o involuntaria (por ejemplo,
cuando los pacientes ya no son capaces de respirar las
dosificaciones eficaces del opioide debido a una depresión o
sedación ventilatoria).
Los términos "tóxico", "toxicidad"
"efecto tóxico" y "toxicidad por opioides" se refieren a
los efectos de los opioides que se llevan a cabo en un paciente en
riesgo de muerte. Por ejemplo, los opioides comúnmente producen
cantidades modestas de depresión ventilatoria que representan un
pequeño riesgo para el paciente. Esto no se considera un ejemplo de
toxicidad por opioides. Sin embargo, la depresión ventilatoria
severa representa el riesgo de hipoxia, pérdida de la conciencia, y
muerte. De esta forma, la depresión ventilatoria severa es un
ejemplo de la toxicidad por opioides, mientras que la depresión
ventilatoria leve no se considera como una señal de toxicidad por
opioides.
La presente invención se debe utilizar en la
auto-administración de opioides por parte del
paciente. La invención utiliza los efectos secundarios del opioide
para auto-regular la cantidad del opioide
administrado a un paciente, adaptando con esto la dosificación
hasta alcanzar los requerimientos analgésicos del paciente, mientras
que se evita la toxicidad y muerte.
El uso de la invención comienza con la
percepción del dolor por parte del paciente. Existen muchas
modalidades para el tratamiento de dolor leve o moderado, aunque
los opioides son el apoyo principal del tratamiento para dolor
severo. En respuesta al dolor severo, ya sea el paciente o quien
está cuidando al paciente abre un frasquito llenado previamente de
un opioide en solución liquida, o, alternativamente, en una
emulsión. El liquido se agrega a un nebulizador.
El nebulizador luego se lleva a la boca, y se
mantiene ahi con la mano. El nebulizador no se sujeta a la cara con
correas, de tal forma que esto evita que el mecanismo de
auto-limitación deje de funcionar.
Con cada respiración, el nebulizador libera una
pequeña cantidad del opioide liquido como un aerosol. El aerosol
pasa a través de la boca del paciente y entra a la tráquea y
pulmones, en donde se deposita el opioide aerosolizado.
A lo largo de esta solicitud de patente, el
nebulizador también se denomina como inhalador o un dispositivo
para suministro de fármacos pulmonares en aerosol. Un inhalador
puede hacer referencia ya sea a un nebulizador o a un nebulizador
combinado con una fuente de aire comprimido u oxigeno, o cualquier
otro dispositivo para generar aerosol para la administración de un
fármaco por la via de los pulmones. Un dispositivo para suministro
de fármacos pulmonares en aerosol se refiere a cualquier dispositivo
que permita la aerosolización de una sustancia para suministro al
interior de los pulmones. Se conocen y están disponibles en la
técnica diversas tecnologías de nebulizadores.
La proporción de inicio del efecto del fármaco
de opioide se cree que será determinada por la proporción en la
cual el opioide entra a los pulmones y la proporción en la cual el
opioide cruza la barrera hemoencefálica. Algunos opioides, tales
como por ejemplo, alfentanilo y remifentanilo, cruzan la barrera
hemoencefálica muy rápidamente, y de esta forma producen un inicio
muy rápido del efecto del fármaco. Otros opioides, tales como por
ejemplo, morfina y
morfina-6-glucuronido, cruzan la
barrera hemoencefálica muy lentamente, y de esta forma producen un
inicio lento aunque en efecto sostenido.
Cuando el opioide cruza la barrera
hemoencefálica, comienza a ejercer efectos en el sitio de acción del
fármaco. Aunque en algunos casos, los pacientes pueden sentir los
efectos de manera diferente, típicamente, a medida que la
concentración del opioide aumenta, los efectos que se sienten son
efecto analgésico, efecto secundario, y efecto tóxico, en ese
orden.
La depresión ventilatoria se sobre y
sub-regula mediante las acciones de oposición de los
opioides (que deprimen la ventilación) y el dióxido de carbono (que
aumenta la ventilación). Esto se presenta en un ciclo de
retro-alimentación como sigue: inicialmente los
opioides deprimirán la ventilación.
Debido a que el paciente no está exhalando
bastante dióxido carbono, el nivel de dióxido de carbono en la
sangre del paciente aumentará. A medida que el dióxido de carbono
aumenta, éste estimula la ventilación, compensando parcialmente la
depresión ventilatoria inducida por el opioide. La depresión
ventilatoria inducida por el opioide debe llegar con bastante
rapidez de tal forma que se presente a medida que el paciente está
inhalando el opioide, sirviendo así para limitar la cantidad del
opioide inhalado. Sin embargo, no debe llegar tan rápido como para
que el paciente esté en riesgo de efectos tóxicos antes de que el
dióxido de carbono haya tenido un cambio en el surgimiento y
compensar la depresión ventilatoria inducida por el opioide.
La cantidad del opioide inhalado por el paciente
cada minuto es proporcional a la ventilación durante ese minuto. A
medida que la ventilación se deprime, la proporción de suministro
del opioide a los pulmones se deprime proporcionalmente. De esta
forma, la proporción del suministro se disminuye por la depresión
ventilatoria, disminuyendo la capacidad del paciente para
auto-administrarse una dosis tóxica del opioide. La
absorción lenta del opioide a partir de la depresión ventilatoria
crea la oportunidad de una terminación completa del suministro del
fármaco a través del inicio de la sedación.
A medida que los opioides ejercen sus efectos
analgésicos, los pacientes quedarán sedados, en parte por la
mitigación de su dolor, en parte debido a los efectos secundarios de
los opioides. A medida que se desarrolla la sedación en pacientes,
se hace difícil mantener el dispositivo en la boca, con lo cual se
estaba manteniendo en sello con los labios, y la respiración a
través del dispositivo para administrar el opioide adicional. En
lugar de esto, el paciente comienza a respirar a través de la nariz,
o a través de la boca aunque alrededor de la pieza bucal del
nebulizador. Con una sedación cada vez mayor, el brazo cae de la vía
respiratoria, retirando el dispositivo de la boca. Esta calda del
brazo se puede alentar para que se lleve a cabo a un nivel menor de
sedación para hacer que el dispositivo sea deliberadamente pesado, o
al agregar un peso al dispositivo. El peso del dispositivo se puede
ajustar de paciente a paciente, dependiendo de la resistencia del
paciente individual a la sedación previa.
Debido a que los efectos secundarios de los
opioides típicamente se presentan a concentraciones menores del
opioide (en comparación con los efectos tóxicos del opioide), se ha
creado una administración de opioides auto-limitada
por el paciente, más segura, a través de la administración pulmonar
de un opioide (o una combinación de opioides) a una proporción
suficientemente lenta para permitir un periodo de tiempo entre el
inicio de los efectos secundarios y el inicio de los efectos
tóxicos. La proporción se debe disminuir bastante (en comparación
con la proporción del inicio del opioide) para permitir el inicio de
los efectos secundarios mientras que la dosis se está
administrando.
En un estudio clínico que se relaciona con esta
invención, a sujetos sanos se les indicó que inhalaran una
formulación de fentanilo que consistió de fentanilo libre de acción
rápida y fentanilo encapsulado liposomal de acción sostenida
durante 2-20 minutos. En este estudio, varios
sujetos intentaron auto-limitar la dosis y
requirieron de ayuda externa para recibir la dosis total. Algunos
sujetos auto-limitaron la dosis debido a la
depresión ventilatoria inducida por el opioide, con una disminución
en la proporción de ventilación que redujo la cantidad del fármaco
inhalado. Otros sujetos auto-limitaron la dosis
debido a la sedación, y a su incapacidad para mantener el
dispositivo en la boca para seguir inhalando el fentanilo. Algunos
sujetos exhibieron ambos efectos secundarios. La prueba demostró
que el paciente de hecho auto-limitará la
administración de fentanilo vía la ruta pulmonar antes de que se
administre un nivel tóxico de fentanilo, cuando 1) el fármaco
pretende ser inhalado durante un periodo de tiempo deliberadamente
prolongado (por ejemplo 2-20 minutos), 2) la
depresión ventilatoria inducida por el opioide se presenta
mientras, el fármaco se está administrando (y antes de que
se administre una dosis tóxica), y/o 3) la sedación se presenta
mientras que el fármaco se está administrando (y antes de
que se administre una dosis tóxica). Por consiguiente, se ha
encontrado que estos factores se pueden controlar al designar la
proporción a la cual se administra un opioide a un paciente.
De preferencia, la formulación de opioides se
administra durante 2-20 minutos. La cantidad total
del opioide administrado durante 2-20 minutos
dependerá de diversos factores, entre los que se incluyen el tipo de
opioide o combinación de opioides suministrados, y el diámetro
aerodinámico medio másico (MMED, por sus siglas en inglés) de las
partículas que serán inhaladas. Este periodo de administración da
por resultado en una proporción de inicio del efecto que se ve
incluido por la proporción de administración y los esfuerzos del
paciente, la capacidad para auto-limitar
involuntariamente la dosis a través del inicio de la depresión
ventilatoria y la sedación. Se ha encontrado que, para una fármaco
de combinación con alfentanilo/morfina, es óptima una variación de
100-500 mcg/min de alfentanilo y
200-1000 mcg/min de morfina (medida de acuerdo al
fármaco suministrado al pulmón del paciente ("fármaco disponible
sistémicamente")).
Para una formulación de fentanilo libre y
encapsulado liposomalmente, se ha encontrado que los niveles de
fármaco disponible sistémicamente serán óptimos a
5-50 mcg/min del fentanilo libre y
15-150 mcg/min del fentanilo encapsulado
liposomalmente. Se ha encontrado que las partículas nebulizadas con
un MMED de 1-5 micras típicamente tiene una
biodisponibilidad de aproximadamente 20%, lo cual significa que el
flujo de fármaco óptimo proveniente del nebulizador debe estar
entre 25-250 mcg/min de fentanilo libre y
75-750 mcg/min de fentanilo encapsulado
microsomalmente. Una modalidad preferida actual de la invención
comprende un flujo de fármaco proveniente del inhalador de 75
mcg/min de fentanilo libre y 250 mcg/min de fentanilo encapsulado
liposomalmente.
Para otras formulaciones de opioides, se espera
que una proporción terapéuticamente equivalente del fármaco
sistémicamente disponible tenga ventajas similares.
Con el fin de evitar valores máximos del efecto
del opioide que sean más potentes que la concentración a la cual
los pacientes detienen la administración del fármaco en una
formulación de opioides múltiples con al menos un opioide de inicio
rápido y al menos un opioide de efecto sostenido, se espera que la
proporción del opioide de efecto sostenido al opioide de inicio
rápido administrado deberá ser menor a 1:1 en los términos de la
potencia equivalente terapéutica.
Otro factor que afecta la proporción de
administración del opioide es la proporción de respiración del
paciente. Se ha encontrado que se prefiere una proporción de
respiración de 10-15 respiraciones por minuto (es
decir, una proporción de respiración "normal").
La respuesta al opioide es altamente
individualizada. Esto refleja, en parte, los niveles variables de
estimulación dolorosa. En presencia de cada dolor severo, se pueden
administrar sin toxicidad indebidas dosis muy altas de opioides. A
los pacientes que se les administra opioides de forma crónica
requieren de dosis mayores para producir tanto los efectos
terapéuticos deseados como la toxicidad del opioide. Esto también
refleja el desarrollo de tolerancia a los opioides. Los médicos han
buscado medios mejorados para la administración de opioides en
parte debido a la amplia gama de dosis requeridas para adaptar
adecuadamente el opioide a las necesidades de pacientes
individualizados.
Con la invención descrita, los pacientes que
necesitan grandes dosis de opioides para proporcionar analgesia
pueden elegir administrar ya sea un volumen mayor de fármaco
(inhalado durante un periodo prolongado de tiempo), o se les puede
ofrecer una solución más concentrada del fármaco que será inhalado
durante los esperados 2-20 minutos. De cualquier
forma, la depresión ventilatoria inducida por opioides y la sedación
todavía se atenuarán, y por último terminarán, la administración
del fármaco antes de que se inhalen dosis tóxicas. De preferencia,
el paciente inhalará el fármaco durante un periodo prolongado de
tiempo. Por el contrario, un paciente que requiera únicamente una
pequeña dosis experimentará el alivio deseado del dolor durante la
inhalación. El paciente puede elegir ya no seguir inhalando el
fármaco. El paciente que imprudentemente sigue
auto-administrándose el opioide a pesar de obtener
el alivio deseado del dolor experimentará depresión ventilatoria y
sedación, lo cual entonces ya sea voluntariamente (de acuerdo con
las instrucciones proporcionadas al paciente) o involuntariamente
(debido a los efectos secundarios mismos) atenuará y por
consiguiente terminará la administración del fármaco antes de la
inhalación de una dosis tóxica del opioide. El paciente por lo tanto
será capaz de auto-valorar el efecto analgésico,
sin un periodo de cierre y con un menor riesgo de toxicidad.
La selección del opioide y la concentración de
opioides (según se describió anteriormente, o de otra manera) para
el dispositivo requiere de la consideración del curso de tiempo de
la absorción del opioide desde el pulmón en el plasma, y el curso
de tiempo de la transferencia del opioide desde el plasma en el
sitio de efecto del fármaco (por ejemplo, el cerebro o la médula
espinal).
Algunos opioides se asocian con la absorción muy
rápida desde el pulmón en la circulación sistémica. Por ejemplo, la
absorción de fentanilo libre desde el pulmón en el plasma es casi
instantánea. Probablemente esto podría ser verdad también para
remifentanilo, alfentanilo, y sufentanilo. La. absorción de
fentanilo libre liberado desde fentanilo encapsulado liposomal
desde el pulmón al plasma es muy lenta.
Algunos opioides se asocian con la transferencia
muy rápida desde el plasma hacia el sitio de efecto del fármaco.
Por ejemplo, concentraciones pico de alfentanilo y remifentanilo en
el sitio del efecto del fármaco se presentan dentro de los 2
minutos de la inyección intravenosa. Otros opioides se asocian con
transferencia muy lenta desde el plasma hacia el sitio del efecto
del fármaco. Por ejemplo, el efecto del fármaco pico a partir de
una dosis intravenosa de morfina se puede retardar por
10-15 minutos desde el momento de la inyección.
Para que la auto-limitación del
sistema de suministro de opioides funcione, uno de los opioides debe
tener tanto transferencia rápida desde los pulmones hacia el
plasma, como transferencia rápida desde el plasma hacia el sitio
del efecto del fármaco de opioide. Fentanilo, alfentanilo,
sufentanilo y remifentanilo todos tienen esta característica
(inicio rápido). Puede ser que meperidina y metadona también tengan
este efecto, aunque no se sabe actualmente. Aunque es posible
obtener los parámetros requeridos de la invención con un opioide
individual, se ha encontrado que combinar el opioide de inicio
rápido con una acción más lenta, aunque un efecto sostenido, el
opioide proporciona un resultado preferido, a medida que el paciente
típicamente experimenta un efecto analgésico durante periodos
prolongados de tiempo con esta combinación.
Si se desea mantener el efecto analgésico del
opioide, entonces puede ser necesario combinar el opioide de inicio
rápido con un opioide que tenga un inicio más lento, aunque un
efecto sostenido. Los ejemplos de estas formulaciones incluyen (1)
una formulación de fentanilo y fentanilo encapsulado liposomal, (2)
una formulación de remifentanilo, alfentanilo, sufentanilo o
fentanilo en combinación con morfina, y (3) una formulación de
remifentanilo, alfentanilo, sufentanilo o fentanilo en combinación
con metadona. Se debe tener cuidado de evitar un segundo
"pico" de acción, en el momento del efecto máximo del opioide
de efecto sostenido, que sea superior al pico provocado por el
opioide de inicio rápido, que permita que el paciente experimente
efectos secundarios mientras que se está administrando el
fármaco.
Cuando un opioide de inicio rápido se combina
con un opioide de inicio lento y efecto sostenido, la concentración
de ambos opioides se ajusta de tal forma que los efectos
auto-limitantes del opioide de inicio rápido sirvan
para limitar la exposición del paciente al opioide de inicio lento.
El opioide de inicio rápido actúa como un sistema de advertencia
anticipada de clasificaciones, activando los efectos secundarios en
un periodo de tiempo adecuado.
Se ha encontrado que los efectos secundarios se
experimentan antes de que se alcance la toxicidad. Más
específicamente, los sujetos que experimentan efectos secundarios
al término de la dosificación o poco después de terminar la
dosificación no progresan para sentir efectos secundarios tóxicos
mientras que los sujetos que experimentan efectos secundarios
durante la dosificación y siguen inhalando el fármaco progresan a la
toxicidad, específicamente, hipoxia.
Como se puede apreciar por la descripción
anterior, la creación de la invención requiere (1) a través de la
comprensión de las farmacocinéticas y farmacodinamias de uno o más
opioides, y (2) a través de la comprensión de la relación entre
opioides, producción y eliminación de dióxido de carbono, y
ventilación, (3) selección cuidadosa de uno o más opioides, y (4)
determinación precisa de la concentración óptima de cada opioide en
la formulación final con el fin de alcanzar el perfil clínico
deseado del fármaco. La formulación final se determina mediante
moderación farmacocinética y farmacodinamia de los parámetros del
sistema, con la optimización de dosis realizada para encontrar la
dosis que exhiba el mejor perfil de seguridad del paciente mientras
que proporcione una respuesta analgésica adecuada.
La Figura 1 es un diagrama de flujo que
representa un modelo de simulación por computadora para sedación.
En todos los diagramas de flujo, los cuadrados representan
cantidades, las flechas representan proporciones (cantidades por
tiempo unitario), y los circuios representan ya sea un cálculo, una
proporción, o una constante.
La Figura 2 es un diagrama de flujo que
representa un modelo de simulación por computadora para la depresión
ventilatoria.
La Figura 3 es un diagrama de flujo que
representa un modelo de simulación en computadora para un
dispositivo de inhalación.
La Figura 4 es un diagrama de flujo que
representa un modelo de simulación por computadora para el perfil
farmacocinético del opioide según se administre a un paciente a
través de una vía pulmonar.
La Figura 5 es un diagrama de flujo que
representa la simulación por computadora de Stella^{MR} de las
farmacocinéticas de la administración de un opioide individual.
La Figura 6 es una gráfica que muestra la salida
de la simulación por computadora de Stella^{MR} de la Figura 5
(modelos desactivados de depresión y sedación ventilatoria)
expresada como un lapso de tiempo de la cantidad del opioide en el
dispositivo de inhalación, y la cantidad del opioide en el pulmón
del paciente. El eje X muestra el tiempo en minutos. El eje Y
muestra las unidades de dosis de la formulación, en mg. La cantidad
de fármaco en el inhalador disminuye establemente durante los
primeros 10 minutos de la estimulación. La cantidad del fármaco en
los pulmones refleja los procesos netos de inhalación del fármaco en
los pulmones y la absorción del fármaco desde los pulmones en la
circulación sistémica.
La Figura 7 es una gráfico que muestra el lapso
de tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por
computadora de Stella^{MR} de la Figura 5 (modelos desactivados de
depresión y sedación ventilatoria). La depresión ventilatoria
(expresada como una fracción de ventilación de valores iniciales) se
expresó a través del tiempo de la simulación(en
minutos).
La Figura 8 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la cantidad del opioide en el dispositivo para
inhalación y en el pulmón del paciente, en la simulación por
computadora de Stella^{MR} de la Figura 5 (modelo activado para
depresión ventilatoria, modelo desactivado para sedación). El eje X
muestra el tiempo en minutos. El eje Y muestra las unidades de
dosis de la formulación, en mg. La ventilación del paciente
disminuyó aproximadamente el 25% de la ventilación de valores
iniciales, esta depresión persiste durante aproximadamente
5-10 minutos.
La Figura 9 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por
computadora de Stella^{MR} de la Figura 5 (modelo activado para
depresión ventilatoria, modelo desactivado para sedación). La
depresión ventilatoria (expresada como una fracción de la
ventilación de valores iniciales) se expresó a través del tiempo de
la simulación (en minutos). El cambio en la ventilación provocado
por la auto-limitación de la absorción del opioide
ofrece una seguridad considerable para el paciente (en comparación
con la Figura 7).
La Figura 10 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la cantidad del opioide en el dispositivo para
inhalación y en el pulmón del paciente, en la simulación por
computadora de Stella^{MR} de la Figura 5 (modelos activados de
depresión y sedación ventilatoria). El eje X muestra el tiempo en
minutos. El eje Y muestra las unidades de dosis de la formulación,
en mg. La inhalación del fármaco se detuvo por completo en
aproximadamente 8 minutos, debido al estado de sedación que se
alcanzó y la auto-limitación de la ingestión del
fármaco.
La Figura 11 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por
computadora de Stella^{MR} de la Figura 5 (modelos activados de
depresión y sedación ventilatoria). La depresión ventilatoria
(expresada como una fracción de ventilación de valores iniciales) se
expresó a través del tiempo de la estimulación (en minutos). El
cambio en la ventilación provocado por la
auto-limitación de la absorción del opioide a
partir de la sedación ofrece una seguridad considerable al paciente
(en comparación con la Figura 7 ó 9).
La Figura 12 es un diagrama de flujo que
representa un modelo de simulación por computadora para la
administración de dos opioides.
La Figura 13 es un diagrama de flujo que
representa la simulación por computadora de Stella^{MR} de las
farmacocinéticas de la administración de dos opioides.
La Figura 14 es una gráfica que muestra la
salida de la simulación por computadora de Stella^{MR} de la
Figura 13 expresada como un lapso de tiempo de la cantidad total del
opioide en el dispositivo de inhalación y en el pulmón del paciente
(modelos activados de depresión y sedación ventilatoria). El eje Y
muestra los equivalentes de fentanilo de la formulación en el
inhalador.(1), del opioide de inicio rápido en el pulmón (2), y el
opioide de efecto sostenido en el pulmón (3), expresados en ng/ml
(equivalente de fentanilo) delfármaco a través del tiempo (en
minutos). Después de aproximadamente 12 minutos, el paciente dejó de
inhalar más opioide, reflejando una sedación inducida por el
opioide.
La Figura 15 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la concentración de cada opioide y del opioide total
en el sitio de efecto en la simulación por computadora de
Stella^{MR} de la Figura 13 (modelos activados de depresión y
sedación ventilatoria). La cantidad de opioide de inicio rápido (1),
el opioide de efecto sostenido (2) y el efecto de la combinación
tanto del opioide de inicio rápido como del opioide de efecto
sostenido (3) en el sitio de efecto se muestran, en ng/ml de
equivalentes de fentanilo, a través del tiempo (en minutos).
La Figura 16 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la depresión ventilatoria durante y después del
suministro de los opioides en la simulación por computadora de
Stella^{MR} de la Figura 13 (modelos activados de depresión y
sedación ventilatoria). La depresión ventilatoria (expresada como
una fracción de ventilación de valores iniciales) se expresó a
través del tiempo de la simulación (en minutos). La combinación de
los dos opioides alcanzó un valor máximo durante la administración
del primer opioide.
La Figura 17 es un diagrama de flujo que
representa la simulación por computadora de Stella^{MR} de la
farmacocinética de la administración de dos opioides, en donde los
dos opioides que se están administrando son alfentanilo y
morfina.
La Figura 18 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la concentración de alfentanilo, morfina, y el opioide
combinado en el sitio de efecto en la simulación por computadora de
Stella^{MR} de la Figura 17 (modelos activados de depresión y
sedación ventilatoria). La línea 1 muestra la concentración de
alfentanilo; la línea 2 muestra la concentración de morfina, y la
línea 3 muestra la concentración combinada. Todos los niveles de
fármaco se muestran en el sitio de efecto, y se expresan en ng/ml de
equivalentes de fentanilo a través del tiempo (en minutos). La
administración de fármaco se terminó después del suministro del 90%
del fármaco debido a la sedación del paciente. Como se observa en
la línea 3, la exposición al opioide mayor se presenta durante la
inhalación.
La Figura 19 es una gráfica que muestra el lapso
de tiempo de la depresión ventilatoria en la simulación por
computadora de Stella^{MR} de la Figura 17 (modelos activados de
depresión y sedación ventilatoria). La depresión ventilatoria
(expresada como una fracción de ventilación de valores iniciales) se
expresó a través del tiempo de la simulación (en minutos).La
ventilación disminuye a aproximadamente 65% de los valores iniciales
durante la administración del fármaco.
La Figura 20 es una gráfica que muestra la
concentración máxima del opioide en el plasma contra la finalización
de la concentración de dosis del opioide en el plasma de pacientes
a los que se les administró el opioide. La Figura 20A muestra a los
pacientes que se les administró con una combinación de fentanilo y
fentanilo encapsulado liposomalmente a través de una vía pulmonar.
La Figura 20B muestra a los pacientes que se les administró con
fentanilo intravenosamente. La concentración máxima del opioide no
fue significativamente superior que la concentración al término de
la dosis, indicando que si la cantidad del "término de la
dosis" no es tóxica, la concentración máxima del opioide tomado
por el sujeto probablemente tampoco sea tóxica.
La Figura 21 es una gráfica que muestra el
tiempo para el efecto secundario/tóxico contra el tiempo para el
término de la dosis para los efectos secundarios y los efectos
tóxicos de los pacientes a los que se les administró una
combinación de fentanilo y fentanilo encapsulado liposomalmente a
través de una vía pulmonar. En todos los casos, el tiempo para la
toxicidad fue igual o mayor al tiempo para el efecto secundario.
La Figura 22 es una tabla que muestra la
correlación estadística del efecto secundario al efecto tóxico. El
efecto secundario se correlaciona con el efecto tóxico a un p <
04.
Los siguientes ejemplos se diseñaron para
demostrar sin limitar las modalidades de la presente invención.
Los ejemplos 2-4 se basan en un
modelo teórico para el suministro de opioides; este modelo teórico
se describe con mayor certeza en la presente en el Ejemplo 1.
El modelo teórico para el suministro de opioides
se programó en el paquete de simulación por computadoras
"Stella" (High Performance Systems, Lebanon, NH). Los elementos
mostrados en este ejemplo, tanto en las figuras como en el texto,
se adaptan de la representación del modelo Stella, y ambos explican
la programación de la simulación, y la forma en que funciona la
simulación.
En las figuras, los rectángulos representan
variables que indican la acumulación de una sustancia (con las
excepciones observadas más adelante). Las flechas sin relleno
representan el flujo dentro o fuera de los acumuladores, y las
flechas rellenas epresentan los elementos que controlan el flujo.
Algunas flechas rellenas se omiten por simplicidad de
representación. Los ovalados representan parámetros modelo
(entradas) y cálculos independientes del tiempo. Muchos parámetros
modelo y constantes se obtuvieron de la técnica anterior (véase
Scott JC, Stanski DR los requerimientos de dosis de fentanilo y
alfentanilo disminuyeron con la edad. Una evaluación farmacocinética
y farmacodinamia simultánea. J Pharmacol Exp Ther. 1987
Jan;240(1): 159-66).
Se diseñó un modelo para sedación inducida por
opioides (Figura 1-Modelo de Sedación). El Opioide
en el Sitio de Efecto 1010 se utilizó como una variable que denota
la concentración del opioide en el sitio de efecto del fármaco. Si
estuvo presente más de un opioide en el sitio de efecto del fármaco,
el Opioide en el Sitio de Efecto 1010 se constituyó para
representar la suma de los opioides presentes, cada uno normalizado
a su potencia relativa (por ejemplo, en los Ejemplos 3 y 4, más
adelante).
El Umbral de Sedación 1020 se definió como la
Concentración del Opioide 1010 que podría hacer que el paciente sea
incapaz de utilizar el inhalador. El Umbral de Sedación 1020 se
determinó ya sea a través de experimentación o a través de la
farmacocinética conocida del opioide.
El Evaluador de Sedación 1030 fue una prueba de
que la Concentración de Opioides 1010 excedió o no el Umbral de
Sedación 1020. Si la Concentración de Opioides 1010 excedió el
Umbral de Sedación 1020, el evaluador de sedación convirtió el
valor del Estado de Sedación 1040 de 0 a 1. El Estado de Sedación
1040 fue una excepción a la regla de que los rectángulos
representan la acumulación de una sustancia: en lugar de esto, la
función del Estado de Sedación 1040 dentro del modelo fue aquel de
un componente de memoria, que podría recordar que el opioide hablan
excedido el umbral de sedación. En modelos posteriores, los datos
provenientes del Estado de Sedación 1040 funcionaron para suspender
la administración adicional de opioides, simulando la sedación del
paciente y el retiro resultante del inhalador de la boca.
Se programó una simulación para depresión
ventilatoria (Figura 2). En este modelo, se produjo CO_{2}
mediante la actividad metabólica del cuerpo a una proporción para
Producción de CO_{2} 2010, que se hizo fluir en el plasma,
(CO_{2} en Plasma 2020). La Producción de CO_{2} 2010 ya sea se
determinó experimentalmente, o se conocía de la técnica anterior
(véase, por ejemplo, Bouillon T, Schmidt C, Garstka G, Heimbach D,
Stafforst D, Schwilden H, Hoeft A. Modelación
farmacocinética-farmacodinamia del efecto depresivo
respiratorio de alfentanilo. Anesthesiology. 1999 Jul; 91 (1):
144-55 and Bouillon T, Bruhn J,
Radu-Radulescu L, Andersen C, Cohane C, Shafer SL.
Un modelo de la potencia depresiva ventilatoria de remifentanilo en
el estado no estable. Anesthesiology. 2003 Oct; 99
(4):779-87.). El CO_{2} plasmático 2020 se
equilibró con el CO_{2} en el cerebro (CO_{2} en el Cerebro
2040) a una proporción (Cerebro-CO_{2} en Plasma
de Equilibrio 2030). El CO_{2} se eliminó del plasma de una forma
que simuló la exhalación del aire desde los pulmones, a una
proporción de Eliminación de CO_{2} 2050 que se suministró por el
parámetro Depresión Ventilatoria 2060.
La Depresión Ventilatoria 2060 aumentó a medida
que la concentración del opioide en el sitio de efecto del fármaco
(Opioide en el Sitio de Efecto 1010) aumentó. La depresión
ventilatoria disminuyó la eliminación de CO_{2} de los pulmones
(Eliminación de CO_{2} 2050), provocando que el CO_{2} aumentara
en el cerebro, (CO_{2} en el Cerebro 2040). A medida que el
CO_{2} del Cerebro 2040 aumentó, se estimula la ventilación a
través del efecto negativo sobre la Depresión Ventilatoria 2060,
compensando en parte los efectos depresivos del Opioide en el Sitio
de Efecto 1010, que tiene un efecto positivo sobre la Depresión
Ventilatoria 2060.
Se diseñaron otros parámetros para el efecto
Depresión Ventilatoria 2060; la suma de estos parámetros se ilustra
en este modelo como Parámetros Modelo 2070; los parámetros que
comprenden los Parámetros Modelo 2070 se describieron con mayor
detalle en la Figura 5. Estos Parámetros Modelo 2070 llevan a cabo
la Depresión Ventilatoria 2060, que a su vez lleva a cabo la
Eliminación de CO_{2} 2050 y el CO_{2} del Cerebro 2040.
Aunque la programación de esta simulación en
Stella es novedosa, el modelo de depresión ventilatoria se conoce
en la técnica, y se denomina como un "Modelo de Respuesta
Indirecta".
En la Figura 3 se muestra un modelo para el
dispositivo de inhalación. Dosis 3050 representa la cantidad total
de opioide agregado al Inhalador. Opioide Dosis 3050 se agrega al
inhalador a una proporción de Relleno del Inhalador 3010. Esta
proporción se requiere para que funcione la simulación, aunque se
calcula a una proporción instantánea. La Formulación en el
Inhalador 3020 representa el opioide contenido dentro del inhalador.
El paciente inhala la formulación a una proporción de inhalación
(Inhalación 3030) en los pulmones, (Formulación en los Pulmones
3040). La Inhalación 3030 se lleva a cabo por la Depresión
Ventilatoria 2060 y el Estado de Sedación 1040. Específicamente, la
Inhalación 3030 se muestra por el aumento de la Depresión
ventilatoria 2060. Por ejemplo, si la Depresión Ventilatoria 2060
fue del 50% de los valores iniciales, entonces el fármaco se inhaló
a la mitad de la proporción de los valores iniciales (la Inhalación
3030 fue los valores iniciales a la mitad). Sin embargo, si el
Estado de Sedación 1040 = 1, entonces la inhalación del fármaco en
los pulmones termina, y ya no se inhala más fármaco.
Se programó un modelo farmacocinético para el
opioide sistémico. La Formulación en los Pulmones 3040 se absorbió
sistémicamente a una proporción de Absorción Sistémica 4010 en el
plasma sanguíneo (Opioide en Plasma 4020) . El Opioide en Plasma
4020 se equilibró a una proporción del Equilibrio del Fármaco en el
Sitio de Efecto en el Plasma 4030 con el opioide en el sitio del
efecto del fármaco (Opioide en el Sitio de Efecto 1010). El opioide
también se volvió a distribuir en el tejido, Opioide en Tejidos 4060
a una proporción de Redistribución del Opioide 4050 o se eliminó
del plasma a una proporción de Eliminación del Opioide 4070. El
Opioide en el Tejido 4060 y la Redistribución del Opioide 4050 se
programaron como los parámetros opcionales que se podrían utilizar
o no dependiendo del modelo farmacocinético del opioide particular
utilizado. Las proporciones de Absorción Sistémica 4010, Equilibrio
del Fármaco en el Sitio de Efecto en el Plasma 4030, la Eliminación
del Opioide 4070, y la Redistribución del Opioide 4050 todos se
determinaron mediante un vector de parámetros farmacocinéticos del
opioide particular que será administrado, representado en el modelo
como Parámetros Farmacocinéticos del Opioide 4080,y calculados
mediante modelación farmacocinética.
Aunque la programación de esta simulación en
Stella fue novedosa, el Modelo Farmacocinético se conoce en la
técnica, y se denomina como un "Modelo Farmacocinético Mamilar con
un Sitio de Efecto". Los modelos mamilares según se
representaron anteriormente típicamente tienen 0, 1 ó 2
compartimientos de tejido, proporcionando modelos denominados como
modelos de 1, 2, ó 3 compartimientos con un sitio de efecto,
respectivamente.
Este ejemplo es una aplicación del Ejemplo 1:
Modelo Teórico para el suministro de Opioides. Se debe entender que
este ejemplo ilustra el Modelo Teórico para el suministro de
Opioides que se está utilizando; los parámetros modelo no reflejan
ningún opioide especifico. En lugar de esto, los parámetros modelo
en este ejemplo se han diseñado para demostrar claramente el
aspecto de auto-limitación del sistema propuesto
para el suministro opioides. Este ejemplo muestra la integración de
las cuatro simulaciones según se describió en el Ejemplo 1, y la
salida del modelo cuando la simulación está corriendo.
La Figura 5 muestra los elementos del modelo
según se describió en el Ejemplo 1, en donde se administra un
opioide individual a través de inhalación. La Figura 5 abarca: un
Modelo de Dispositivo 5010 que es equivalente al Modelo de
Dispositivo mostrado y explicado en el Ejemplo 1 como un todo de la
Figura 3; un Modelo Farmacocinético 5020 que es equivalente al
Modelo Farmacocinético mostrado y explicado en el Ejemplo 1 como el
todo de la Figura 4 (con excepción de la exclusión de los
parámetros opcionales del Opioide en Tejidos 4060 y la
Redistribución de Opioides 4050, y con excepción adicional de que
los Parámetros Farmacocinéticos del Opioide 4080 se constituyeron
en la Absorción Sistémica 4010, la Eliminación de Opioides 4070, y
el Equilibrio en el Sitio de Efecto del Plasma 4030, y no mostrado
como un parámetro por separado -véase el código fuente para mayor
información); un Modelo para Depresión Ventilatoria 5030, que fue
equivalente al Modelo para Depresión Ventilatoria mostrado y
explicado en el Ejemplo 1 como el todo de la Figura 2 (con excepción
de que los Parámetros modelo 2070 se muestran en forma
"expandida", con diversos elementos que comprenden los
Parámetros modelo 2070, a saber PACO_{2}@0 2071, Kel CO_{2}
2072, ke0 CO_{2} 2073, C50 2074, Gamma 2075, y F2076, mostrados; y
un Modelo de Sedación 5040, que es equivalente al Modelo de
Sedación mostrado en la Figura 1. Las mecánicas de estos cuatro
modelos se describieron a fondo en el Ejemplo 1, con excepción de
que la expansión de los Parámetros Modelo 2070,las mecánicas de los
mismos se explican como sigue:
El CO_{2} en Valores Iniciales 2071 es el
CO_{2} en el valor inicial, antes de la administración del
opioide. kel CO_{2} 2072 es la proporción de eliminación que se
relaciona con el CO_{2} en Plasma 2020 a la Eliminación de
CO_{2} 2050, de tal forma que esté en los valores iniciales (es
decir, en ausencia de la depresión ventilatoria):
Eliminación \
de \ CO_{2} \ 2050 = kel \ CO_{2} \ 2072 \ x \ CO_{2} \ en \ plasma
\
2020.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sigue que en los valores iniciales, el
dióxido de carbono en el cuerpo está en estado estable, y por lo
tanto la eliminación de CO_{2} 2050 = Producción de CO_{2} 2010.
Esto permite el cálculo de la proporción de producción de CO_{2}
(que es constante) en los términos del CO_{2} del Valor Inicial
2071 y kel CO_{2} 2072 como:
Producción de
CO_{2} 2010 = kel CO_{2} 2072 x CO_{2} en Plasma en Valor
Inicial
2071.
La proporción de equilibrio plasmático en el
Cerebro 2020 es determina por el parámetro ke0 CO_{2} 2073, de tal
forma que:
Equilibrio \
Plasmático \ en \ el \ Cerebro \ 2020 = ke0 \ CO_{2} \ 2073 \ x \
(CO_{2} \ en \ Plasma \ 2020-CO_{2} \ en \ el \
cerebro \ 2040).
Los opioides deprimen la ventilación como una
función sigmoidal del opioide en el Sitio de Efecto 1030, y los
parámetros C50 2074, la concentración del opioide asociada con el
50% del efecto máximo, y gamma 2075, la pendiente de la
concentración contra la relación de respuesta, con la contribución
del opioide a la depresión ventilatoria expresada como:
Por el contrario, el dióxido de carbono estimula
la ventilación. El aumento en la ventilación se puede modelar como
una función de CO_{2} de Valor Inicial 2071, CO_{2} en el
Cerebro 2040, y F 2076, un parámetro que describe la pendiente de
la relación:
Colocando estos juntos, la depresión
Ventilatoria 2060 se puede describir como:
Con la Depresión Ventilatoria 2060 ahora
definida, se podrá definir por completo la Eliminación de CO_{2}
2050 en presencia de la depresión ventilatoria inducida por el
opioide:
Eliminación de CO_{2} 2050 = kel CO_{2} 2072
x CO_{2} en plasma 2020 x Depresión Ventilatoria 2060 que completa
la descripción del modelo.
De esta forma, los modelos a partir del Ejemplo
1 se combinaron en un modelo único de efecto del opioide. Este
modelo, mostrado en la Figura 5, también se puede describir mediante
el siguiente modelo matemático, según se representa en el leguaje
de programación Stella (código fuente):
El modelo diseñado como se describió en (a) se
corrió como una simulación del efecto del opioide, utilizando los
siguientes parámetros iniciales: Formulación en el Inhalador 3020 =
5 mililitros en el tiempo = 0. El modelo se dejó correr a través de
un lapso de tiempo de dos horas. Para esta simulación, el ciclo de
retroalimentación sobre los aspectos de absorción del fármaco del
Modelo para Depresión Ventilatoria (es decir, la retroalimentación
del efecto de la Depresión Ventilatoria 2060 sobre el Modelo del
Dispositivo 5010), y el Modelo de Sedación se desactivaron. La
salida del modelo, cuando corrió, se gráfico para diversos
parámetros de las Figuras 6 y 7.
La Figura 6 muestra la salida del modelo según
corrió en ausencia de la inhalación autolimitante del paciente del
opioide (es decir, con el Modelo para Depresión Ventilatoria y el
Modelo de Sedación). La Figura 6 muestra que el lapso de tiempo del
fármaco en el inhalador (Formulación en el Inhalador
3020-línea 1), y en los pulmones (Formulación en
los Pulmones 3040-línea 2) en ausencia de los
aspectos auto-limitantes de la invención. La
cantidad del fármaco en el inhalador disminuyó establemente durante
los primeros 10 minutos de simulación, a una proporción de
Inhalación 3030. La cantidad del fármaco en los pulmones reflejó los
procesos netos de inhalación del fármaco en los pulmones, y la
absorción del fármaco proveniente de los pulmones en la circulación
sistémica.
La Figura 7 muestra la Depresión Ventilatoria
2060 a través del tiempo, para la misma simulación (Modelo de
Depresión Ventilatoria y Modelo de Sedación Desactivados). La salida
de la gráfica indica que la ventilación del paciente disminuyó a
aproximadamente el 25% de la ventilación de valores iniciales en
esta simulación. La depresión ventilatoria persistió durante
aproximadamente 5-10 minutos. La calda en la
ventilación se revistió como el dióxido de carbono constituido en
el plasma del paciente, y, a la misma proporción, los pulmones del
paciente (no simulado), contrarrestando el efecto depresivo del
opioide sobre la ventilación. Esta calda en la ventilación expuso
al paciente a riesgo de daño por hipoxia.
La simulación utilizada en (b) modificó al
activar el Modelo para Depresión Ventilatoria, y correr nuevamente
con los mismos parámetros iniciales de la Formulación en el
Inhalador 3020 = 5 mililitros en el tiempo 0. La salida de diversos
parámetros se graficaron durante el tiempo. La Figura 8 muestra la
Formulación en el Inhalador 3020 (línea 1), representando la
cantidad del fármaco que está a la izquierda en el inhalador, y la
Formulación en los Pulmones 3040 (línea 2), que representa la
cantidad del fármaco en los pulmones, en presencia de la Depresión
Ventilatoria, uno de los dos aspectos
auto-limitantes de la invención (el otro será el de
sedación). En comparación con el Ejemplo 2(b), según se
esperaba, tomó más tiempo inhalar el fármaco cuando la simulación
se corrió con el modelo de Depresión Ventilatoria activado -la
inhalación del fármaco en la Figura 8 se llevó a cabo durante
aproximadamente 17 minutos en oposición con los 10 minutos de la
Figura 6. Esto fue debido a una reducción en la ventilación
provocada por la depresión ventilatoria, que limitó la exposición
del paciente al opioide. Esta reducción de la ventilación se ilustró
mejor en la Figura 9, que gráfico la Depresión Ventilatoria 2060
durante el tiempo para la misma simulación. La Depresión
Ventilatoria 2060 se deprimió al 50% en la Figura 9. Cuando se
compara con la simulación mostrada en la Figura 7, el paciente
estuvo respirando cuando mucho a la mitad (en la Figura 9) al igual
que cuando la simulación se corrió con el Modelo desactivado de
Depresión Ventilatoria (en la Figura 7). Esta simulación muestra que
el cambio en la venti-
lación provocado por la auto-limitación de la absorción del opioide ofrece considerable seguridad para al paciente.
lación provocado por la auto-limitación de la absorción del opioide ofrece considerable seguridad para al paciente.
La misma simulación (Formulación en el Inhalador
3020 = 5 mililitros en el tiempo = 0) se corrió, este tiempo tanto
con el modelo para Depresión Ventilatoria 5030 como el Modelo para
Sedación 5040 activados. La salida de diversos parámetros se
gráfico, a través del tiempo. La Figura 10 muestra el lapso de
tiempo de la Formulación en el Inhalador 3020 (Línea 1) y la
Formulación en los Pulmones 3040 (Línea 2) en presencia de la
depresión y sedación ventilatoria. Como se observa en la figura,
después de 8 minutos se detuvo por completo la inhalación del
fármaco. La razón fue que el paciente quedó sedado, y ya no mantuvo
el inhalador en la boca (simulado aquí como el Estado de Sedación
1040 cambiando de 0 a 1). En este tiempo, aproximadamente 2
mililitros se mantuvieron en la Formulación en el Inhalador 3020, y
por lo tanto, aproximadamente el 40% de la dosis del opioide
permaneció en el inhalador y no se inhaló. La Figura 11 gráfica la
Depresión Ventilatoria 2060 durante el lapso de tiempo de esta
simulación. La depresión máxima de la ventilación en la Figura 11
fue de aproximadamente el 60%. En comparación con la Figura 9, es
evidente la seguridad mejorada de la sedación inducida por el
opioide.
De esta forma, el Ejemplo 2, según se ilustra en
la Figuras 5 a 11, demuestra a través de la simulación los efectos
y ventajas del sistema auto-limitante del suministro
de opioides, según se describe en la presente.
En esta simulación, los parámetros modelo no
reflejan ninguno de los opioides específicos, aunque se han ajustado
para demostrar claramente el aspecto de
auto-limitación del sistema propuesto para el
suministro de opioides. La simulación modela y mide las mismas
variables, este tiempo para una composición de opioide que comprende
dos opioides diferentes con diferente farmacocinética.
La Figura 12 se dirige a la forma en que se
combinan dos opioides en una concentración de opioides individuales
para el modelo. En la simulación de dos opioides, el Opioide Rápido
en el Sitio de Efecto 12010 representa la concentración del opioide
de inicio rápido; el Opioide Lento en el Sitio de Efecto 12020
representa el opioide de inicio lento. Cada uno de éstos se
determina en paralelo y de la misma forma que en el modelo de
opioide único (Ejemplo 2). Sin embargo, cada uno se determina por
separado, luego se combina para determinar la Concentración en el
Sitio de Efecto del Opioide Combinado 12030. La Concentración en el
Sitio de Efecto del Opioide Combinado 12030 se calcula utilizando
la potencia relativa conocida de cada opioide, la Potencia Relativa
12040. La Concentración en el Sitio de Efecto del Opioide combinado
12030 es igual a, y se representa como, el Opioide en el Sitio de
Efecto 1010 en los modelos de dos opioides ilustrados en las Figuras
13 y 17.
La Figura 13 ilustra el algoritmo para la
simulación del modelo de dos opioides. Esto abarca: un Modelo de
Dispositivo 13010, el equivalente e ilustrado como Modelo de
Dispositivo 5010 y como se describe en los Ejemplos 1 y 2; un
Modelo Farmacocinético 13020 que comprende una combinación de dos
casos del Modelo Farmacocinético 5020 (uno para el opioide rápido,
y uno para el opioide lento), cada uno según se ilustra en la Figura
4 y en la Figura 5, y como se describe en los Ejemplos 1 y 2, y
cada uno que corre en paralelo, luego se combina utilizando el
Modelo de Dos Fármaco 13050, según se describe en la Figura 12; un
Modelo para Depresión Ventilatoria 5030, según se ilustra en la
Figura 2 y la Figura 5, y según se describe en los Ejemplos 1 y 2; y
un Modelo para Sedación, 5040, según se ilustra en la Figura 2,
Figura 5, y como se describe en los Ejemplos 1 y 2.
El modelo mostrado en la Figura 13 también se
puede describir por el siguiente modelo matemático, según se
representa en el lenguaje de programación Stella (código
fuente).
La misma simulación (Formulación en el Inhalador
3020 = 5 mililitros en el tiempo = 0) se corrió en el modelo de dos
opioides según se ilustró en el Ejemplo 3(a) y la Figura 13.
La Figura 14 muestra el lapso de tiempo de la Formulación en el
Inhalador 3020 (Línea 1), la Formulación en el Pulmón (Opioide
Rápido) 3040 (Línea 2), y la Formulación en el
Pulmón(Opioide Lento)3040 (Línea 3), en presencia de
la depresión ventilatoria y sedación. La simulación mostró que,
durante 12 minutos de corrida, el fármaco se inhaló por el paciente.
La proporción de caída en la cantidad de fármaco en el inhalador no
fue perfectamente lineal, reflejando la respiración disminuida con
la depresión ventilatoria inducida por el opioide.
Después de aproximadamente 12 minutos, el
paciente dejó de inhalar más opioide, reflejando la sedación
inducida por el opioide. El opioide de acción rápida se absorbió
rápidamente en la circulación sistémica, lo cual limitó bastante la
forma en que se acumuló en el pulmón, y produjo una caída rápida en
la concentración en el pulmón cuando el paciente dejó de inhalar
más opioide. El opioide de acción lenta se absorbió lentamente por
el pulmón, lo cual permitió que se acumulara más fármaco en el
pulmón durante la inhalación y la administración del opioide en la
circulación sistémica durante más de dos horas después de terminar
el suministro del opioide al paciente.
La Figura 15 muestra diferentes variables para
la misma simulación. En la Figura 15, la línea 1 indica la
concentración del opioide de acción rápida en el sitio de efecto
(Sitio de Efecto del Fármaco Rápido), a través del tiempo, y
demuestra el aumento rápido debido a la rápida absorción y el rápido
equilibrio en el sitio de efecto en plasma, y una caída rápida
debida al metabolismo rápido.
La línea 2 es la concentración del opioide de
acción lenta en el sitio de efecto (Sitio de Efecto del Fármaco
Lento), a través del tiempo, y demuestra un aumento lento en la
concentración debido a la baja absorción y bajo equilibrio en el
sitio de efecto plasmático, y una lenta disminución a través del
tiempo debida a un metabolismo lento. La línea 3 muestra la
concentración combinada del fármaco de inicio rápido y lento
(Concentración en el Sitio de Efecto del Opioide Combinado). Como
se puede observar, la combinación alcanza un valor máximo durante
la administración del primer opioide.
La Figura 15 y la Figura 14 muestran diferentes
variables para la misma corrida de simulación, en el mismo eje X
(tiempo). Por lo tanto se puede hacer referencia nuevamente a la
Figurar 14 para ver que el paciente detuvo la
auto-administración del fármaco en aproximadamente
12 minutos. Cuando se interpone la Figura 14 con la Figura 15, se
puede ver que esto reflejó la respuesta del paciente al opioide de
acción rápida, a medida que la concentración del opioide de acción
lenta fue insignificante a los a 12 minutos. Sin embargo, la
concentración de opioide total permaneció bastante estable a través
del tiempo. Esto reflejó que el opioide de acción lenta que
reemplaza gradualmente el opioide de acción rápida en el Opioide en
el Sitio de Efecto a medida que el opioide de acción rápida se
eliminó del sistema a través del Aclaramiento Rápido del
Fármaco.
La Figura 16 muestra el lapso de tiempo de la
Depresión Ventilatoria 2060 durante y después del suministro de los
opioides con el sistema de suministro de dos opioides, en la misma
corrida de simulación. La Figura 16 ilustra una disminución inicial
en la ventilación a aproximadamente el 60% del valor inicial. Según
se mencionó anteriormente (en la descripción para la Figura 11),
esto se tolera bien por los pacientes. A medida que se acumula el
CO_{2}, se estimula la ventilación. Obsérvese que existe muy poca
disminución en la ventilación después de esta caída inicial. La
razón es que ahora existe una acumulación adecuada de CO_{2} en el
paciente para seguir conduciendo la ven-
tilación.
tilación.
Según se demostró por las Figuras 13, 14 y 15,
en la modalidad de dos fármacos del dispositivo, el primer fármaco
actúa como una "solución de ensayo" de la sensibilidad del
paciente a los opioides, y limites la dosis tanto del primero como
del segundo opioide. De esta forma, el paciente puede recibir un
opioide de acción lenta sin recibir una dosis excesiva. Una
combinación de dos opioides, uno de los mismos de acción rápida,
por lo tanto se puede utilizar para aumentar el perfil de seguridad
cualquier opioide solo, o, más particularmente, del opioide de
acción
lenta.
lenta.
Este ejemplo muestra una aplicación del ejemplo
3 para dos fármacos específicos, a saber, alfentanilo y morfina, en
donde alfentanilo es el opioide de acción rápida y morfina es el
opioide de acción lenta.
La Figura 17 abarca: un Modelo de Dispositivo
17010, que comprende 2 Modelos de Dispositivo 5010, según se
describe en la Figura 5 y explicado en el Ejemplo 1, y cada corrida
en paralelo, aunque cada una se modificó y se volvió a marcar para
los parámetros conocidos específicos de los opioides alfentanilo y
morfina; un Modelo para Depresión Ventilatoria 5030, según se
describe en la Figura 2, un Modelo para Sedación 5040, según se
describe en la Figura 1, y un Modelos para Dos Fármacos, 17050,
según se describe en la Figura 12 aunque se volvió a marcar para
reflejar los fármacos específicos alfentanilo y morfina. La Figura
17 expone todos los parámetros 2070 del modelo para depresión
ventilatoria, 17030. Los parámetros 4080 de los modelos
farmacocinéticos para morfina y alfentanilo, 17020, ahora se
exponen completamente. Alfentanilo y morfina cada uno representados
por un modelo mamilar de 3 compartimiento con un sitio de
efecto.
El modelo mostrado en la Figura 17 también se
puede describir por el siguiente modelo matemático, según se
representa en el lenguaje de programación Stella. Las constantes
para alfentanilo y morfina se basan en la literatura existente para
estos fármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
La simulación se corrió con un parámetro de
partida de 700 mcg de alfentanilo biodisponible y 67 mcg de morfina
biodisponible en el inhalador en el tiempo 0 (Alfentanilo en el
Inhalador = 700 mcg en el tiempo = 0; morfina en el Inhalador = 67
mcg en el tiempo 0). La Figura 18 y la 19 muestran las
concentraciones de diversos parámetros cuando se corrió la
simulación. La Figura 18 muestra la concentración de alfentanilo
(en ng/ml, línea 1), morfina (en ng/ml, línea 2) y opioide
combinado (en ng/ml de equivalentes de fentanilo, línea 3) a través
del tiempo (en minutos) en el sitio de efecto después de la
inhalación del producto combinado. En este ejemplo, la
administración del fármaco ha terminado después de que el 90% del
fármaco inhalado se suministró debido a la sedación del paciente.
Como se puede observar, la concentración de alfentanilo aumenta
rápidamente en el sitio de efecto (línea 1) produciendo un efecto
rápido del fármaco. El efecto del fármaco morfina aumenta bastante
lento en el sitio de efecto (línea 2), produciendo un aumento lento
del efecto del fármaco. La línea 3 muestra las concentraciones en el
sitio de efecto del opioide combinado, en donde cada fármaco se ha
ajustado para su potencia con relación a fentanilo. La totalidad de
las tres líneas tienen diferentes escalas Y, como se puede observar
en el eje X, para normalizar las concentraciones en el sitio de
efecto para potencia relativa. Como se puede observar en la línea
3, la exposición mayor al opioide se presenta en el tiempo de
inhalación, y es casi por completo debida al alfentanilo. Sin
embargo, a medida que el alfentanilo se lava del sitio de efecto, se
reemplaza casi por completo por el influjo de morfina en el sitio
de efecto. La concentración en el sitio de efecto menor a 25 ng/ml
sobre la escala de alfentanilo (equivalente a 37.5 ng/ml) sobre la
escala de morfina y 0.5 ng/ml sobre la escala de fentanilo debido a
su potencia relativa) se considera sub-terapéutica;
un paciente típicamente experimentará los efectos analgésicos entre
50 ng/ml y 100 ng/ml (en la escala de alfentanilo), efectos
secundarios entre 75 y 125 ng/ml (sobre la escala de alfentanilo) y
efectos tóxicos con más de 125 ng/ml (sobre la escala de
alfentanilo).
La Figura 19 muestra la depresión ventilatoria a
partir de la inhalación de un sistema para suministro de opioides
de combinación con alfentanilo y morfina. Como se muestra en la
Figura 19, la ventilación disminuye al 65% del valor inicial
durante la administración del fármaco, y luego se recupera
aproximadamente el 80% del valor inicial a medida que se acumula el
CO_{2}. La ventilación se mantiene al 80% del valor inicial a lo
largo de las siguientes 4 horas, a medida que se sostiene el efecto
de la morfina.
Como se muestra en la Figuras 17, 18 y 19, en el
sistema para suministro de opioides de combinación con alfentanilo
y morfina, con base en las simulaciones utilizando los valores
paramétricos tomados de la literatura, el sistema para suministro
de opioides auto-limitante por el paciente evita la
administración de una dosis tóxica del opioide, y proporciona el
suministro seguro de un opioide de acción lenta al combinar el
opioide de acción lenta con un opioide de acción rápida, y
utilizando los efectos del opioide de acción rápida para limitar la
exposición total al opioide.
Las preparaciones que contienen una mezcla de
fentanilo libre y fentanilo encapsulado en liposomas se prepararon
al mezclar una fase etanólica con una fase acuosa. La fase etanólica
comprendió etanol, citrato de fentanilo, fosfatidilcolina y
colesterol. La fase acuosa comprendió agua para inyección. Antes del
mezclado, ambas fases se calentaron a una temperatura de
aproximadamente 56 hasta 60 grados centígrados. Las dos fases se
mezclaron y la mezcla se agitó durante unos 10 minutos más a
56-60 grados centígrados. La mezcla luego se dejó
enfriar a temperatura ambiente durante aproximadamente dos
horas.
Típicamente, cada mi de la formulación acuosa
final contuvo 500 mcg de fentanilo, 40 mg de fosfatidilcolina, 4 mg
de colesterol, y 100 mg de etanol. Después del llenado, las
preparaciones se sometieron a auto-claves para una
esterilización final. Las preparaciones finales contuvieron entre 35
hasta 45% del fentanilo como el fármaco libre con el resto en la
fracción encapsulada.
El procedimiento del siguiente ejemplo mostró la
forma en que la administración de una mezcla de fentanilo libre y
encapsulado en liposomas a través de los pulmones de un paciente
suministra concentraciones terapéuticamente eficaces a la corriente
sanguínea y que los efectos secundarios de la hipoxia en general
(aunque no siempre) se precedieron por somnolencia, desvanecimiento
o sedación durante el periodo de administración.
Sujetos voluntarios sanos se trataron con dosis
individuales o múltiples de una mezcla de fentanilo libre y
encapsulado en liposomas utilizando la unidad accionada por
respiración del Nebulizador AeroEclipse^{MR} con aire comprimido
ajustado a 8 litros/minutos. Durante cada periodo de dosificación,
el nebulizador se cargó con aproximadamente 3 ml de la mezcla de
fentanilo libre (40%) y encapsulado en liposomas (60%) y se extruyó
a los sujetos para que inhalaran el fármaco nebulizado hasta que el
dispositivo ya no generara aerosol para inhalación. Los sujetos que
se tornaron somnolientos, con sueño o desvanecimiento durante el
periodo de inhalación se alentaron a continuar
auto-administrándose el fármaco hasta que el
nebulizador ya no generara aerosol. Se recolectaron muestras
plasmáticas a través del período de administración y durante las 12
horas después del inicio de la administración para supervisar las
concentraciones de fentanilo en el plasma. Los pacientes se
supervisaron para cualesquiera eventos adversos, incluyendo cambios
en la proporción respiratoria y la hipoxia.
A los sujetos control se les administro
fentanilo intravenoso.
Con el fin de determinar si los pacientes
podrían o no evitar niveles tóxicos del fármaco mediante la
auto-limitación del fármaco antes de que se
exhibiera un efecto tóxico, la concentración plasmática máxima
(Cmax, por sus siglas en inglés) se gráfico contra la concentración
plasmática al fin de la dosificación (Ceod, por sus siglas en
inglés) (Figura 20A). Se encontró que Ceod en la mayoría de los
casos estará entre el 80% de Cmax, indicando que la concentración
máxima del opioide no fue significativamente superior a la
concentración en el momento en que el sujeto detuvo la ingestión
del opioide. Esto está en contraste absoluto con los sujetos control
(Figura 20B) donde los pacientes que se les administró fentanilo
intravenoso exhibieron concentraciones Cmax significativamente
superiores a Ceod. Esto indica una seguridad aumentada en la
valoración del fármaco por los sujetos, ya que la concentración (y
los efectos tóxicos resultantes) del opioide no aumentaron
significativamente después de que el sujeto dejó de tomar el
opioide. Esto indica que, en una formulación de opioide inhalado de
la concentración expuesta durante un período relativamente
prolongado de tiempo (2-20 minutos), si la cantidad
de "fin de la dosis" no es tóxica, la concentración del opioide
tomado por el sujeto también es similarmente no tóxica.
Con el fin de que los sujetos se
auto-valoraran eficazmente, los efectos secundarios
del fármaco tales como por ejemplo, desvanecimiento, somnolencia o
depresión ventilatoria se deberán presentar antes del inicio de los
efectos tóxicos. Los efectos tóxicos se definieron en este
experimento como hipoxia sanguínea que da por resultado en una
saturación de oxígeno en la sangre menor al 90% de lo normal para el
sujeto. Con el fin de determinar si los efectos secundarios se
presentan o no antes de los efectos tóxicos, el tiempo para un
efecto secundario, y el tiempo para un efecto tóxico, se graficaron
con el tiempo para finalizar la dosis (Figura 21). Para cualquier
tiempo de finalización de la dosis, el tiempo para el efecto
secundario fue igual o más corto que el tiempo para el efecto
tóxico, indicando que la somnolencia, desvanecimiento o depresión
ventilatoria siempre se llevan a cabo antes o en el momento del
efecto tóxico.
Con el fin de que los sujetos se
auto-valoraran eficazmente, un efecto tóxico casi
siempre debe estar precedido por un efecto secundario que provoca
(o señala) el término de la administración del fármaco. La Figura 22
muestra, para la población total del estudio, que. el efecto
secundario se correlaciona estrechamente con el efecto tóxico,
indicando que es extremadamente probable que un sujeto que exhibe un
efecto tóxico también exhibirá un efecto secundario.
Este ejemplo muestra, en una prueba controlada
de sujetos humanos, que (1) un efecto tóxico casi siempre está
precedido por un efecto secundario, y que (2) Cmax del opioide
inhalado, en el perfil de dosificación proporcionado en este
ejemplo, es aproximadamente Ceod. Por lo tanto, un sujeto que
detiene la administración del opioide cuando se siente un efecto
secundario probablemente no alcanzará los niveles de concentración
del opioide requeridos para el efecto tóxico.
Claims (17)
1. Una formulación de opioide para utilizarse en
un método para proporcionar analgesia a un paciente, donde la
formulación comprende una cantidad eficaz de al menos un opioide de
inicio rápido; y un portador farmacéuticamente aceptable, donde el
al menos un opiode de inicio rápido se elige entre fentanilo,
alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo, preferiblemente entre
fentanilo y alfentanilo; que comprende además una cantidad eficaz de
al menos un opiode de efecto sostenido para proporcionar liberación
sostenida, donde la concentración y tipo de cada opioide en la
formulación se selecciona de tal forma que, durante la inhalación,
se alcance la analgesia antes del inicio de dicho efecto
secundario, y el inicio de dicho efecto secundario se presenta antes
del inicio de la toxicidad, y de tal forma que la concentración
plasmática del opioide total máxima no alcance niveles tóxicos, con
lo cual el inicio de dicho efecto secundario se puede utilizar por
el paciente para terminar la inhalación para evitar la
toxicidad.
2. La formulación según la reivindicación 1, en
la que al menos un opioide de efecto sostenido se selecciona de
morfina, morfina-6-glucurónido,
metadona, hidromorfona, meperidina, un opioide encapsulado en un
portador biocompatible que retarda la liberación del fármaco en la
superficie del pulmón, y un opioide encapsulado en liposomas.
3. La formulación según la reivindicación 2, en
la que el opioide encapsulado en liposomas es fentanilo encapsulado
liposomalmente.
4. La formulación según la reivindicación 3, en
la que el al menos un opioide de efecto sostenido se selecciona de
morfina y fentanilo encapsulado liposomalmente.
5. La formulación según la reivindicación 3, en
la que los opioides en la formulación consisten en fentanilo y
fentanilo encapsulado liposomalmente.
6. La formulación según la reivindicación 5, en
la que la proporción de concentración de fentanilo encapsulado
liposomalmente a fentanilo es de 1:2 hasta 6:1, preferiblemente de
1:1 hasta 5:1, más preferiblemente de 2:1 hasta 4:1, incluso más
preferiblemente aproximadamente 3:1.
7. La formulación del opioide según la
reivindicación 5, en la que la concentración de opioide total es de
250 hasta 1500 mcg/ml.
8. La formulación del opioide según la
reivindicación 5, que contiene fentanilo encapsulado liposomalmente
en una concentración de 250 hasta 1500 mcg/ml.
9. La formulación del opioide según la
reivindicación 5, que contiene fentanilo en una concentración de 100
hasta 750 mcg/ml.
10. La formulación del opioide según la
reivindicación 5, en la que la concentración del opioide total es
de aproximadamente 500 mcg/ml, la concentración de fentanilo es de
aproximadamente 200 mcg/ml y la concentración de fentanilo
encapsulado liposomalmente es de aproximadamente 300 mcg/ml.
11. La formulación según la reivindicación 5, en
la que la concentración de fentanilo, y la cantidad y tamaño de
partícula de la formulación suministrada desde el dispositivo, se
selecciona de tal forma que se depositen de 4 hasta 50 mcg/min. de
fentanilo en los pulmones durante la inhalación, preferiblemente de
tal forma que se depositen de 10 hasta 20 mcg/min. de fentanilo en
los pulmones durante la inhalación, más preferiblemente de tal
forma que se depositen aproximadamente 15 mcg/min. de fentanilo en
los pulmones durante la inhalación.
12. La formulación según la reivindicación 5, en
la que la concentración de fentanilo encapsulado liposomalmente, y
la cantidad y tamaño de partícula de la formulación suministrada
desde el dispositivo, se selecciona de tal forma que se depositen
de 5 hasta 150 mcg/min de fentanilo encapsulado liposomalmente en
los pulmones durante la inhalación, preferiblemente de tal forma
que se depositen de 10 hasta 90 mcg/min de fentanilo encapsulado
liposomalmente en los pulmones durante la inhalación, más
preferiblemente de tal forma que se depositen de 15 hasta 60
mcg/min de fentanilo encapsulado liposomalmente en los pulmones
durante la inhalación, incluso más preferiblemente, de tal forma
que se depositen de 20 hasta 45 mcg/min de fentanilo encapsulado
liposomalmente en los pulmones durante la inhalación.
13. La formulación según la reivindicación 2, en
la que los opioides en la formulación consisten en alfentanilo y
morfina.
14. La formulación según la reivindicación 13,
que contiene alfentanilo en una concentración de 300 hasta 6700
mcg/ml.
15. La formulación según la reivindicación 13,
en la que la concentración de alfentanilo, y la cantidad y tamaño
de partícula de la formulación suministrada desde el dispositivo, se
selecciona de tal forma que se depositen de 100 hasta 500 mcg/min
de alfentanilo en los pulmones durante la inhalación,
preferiblemente de tal forma que se depositen aproximadamente 250
mcg/min de alfentanilo en los pulmones durante la inhalación.
16. La formulación según la reivindicación 13,
que contiene morfina en una concentración de 650 hasta
13350 mg/ml.
13350 mg/ml.
17. La formulación según la reivindicación 13,
en la que la concentración de morfina, y la cantidad y tamaño de
partícula de la formulación suministrada desde el dispositivo, se
selecciona de tal forma que se depositen de 100 hasta 2000 mcg/min
de morfina en los pulmones durante la inhalación, preferiblemente de
tal forma que se depositen de 200 hasta 1000 mcg/min de morfina en
los pulmones durante la inhalación, más preferiblemente de tal
forma que se depositen aproximadamente 500 mcg/min de morfina en los
pulmones durante la inhalación.
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