ES2325860T3 - Nuevas formulaciones farmaceuticas de modafinilo. - Google Patents

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ES2325860T3 ES03752264T ES03752264T ES2325860T3 ES 2325860 T3 ES2325860 T3 ES 2325860T3 ES 03752264 T ES03752264 T ES 03752264T ES 03752264 T ES03752264 T ES 03752264T ES 2325860 T3 ES2325860 T3 ES 2325860T3
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Abstract

Composición que comprende: aproximadamente el 90% en peso de la composición de modafinilo; aproximadamente el 3-10% en peso de la composición de un diluyente de lactosa monohidrato; aproximadamente el 2-5% en peso de la composición de un desintegrante de carboximetilcelulosa sódica reticulada; aproximadamente el 2-5% en peso de la composición de un aglutinante de polivinilpirrolidona; y aproximadamente el 0,2-2,0% en peso de la composición de un lubricante de estearato de magnesio; donde "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores +/- 10% de un valor especificado.

Description

Nuevas formulaciones farmacéuticas de modafinilo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones de modafinilo y a procedimientos para la preparación las mismas. La presente invención se refiere a composiciones que incluyen modafinilo y uno o más diluyentes, desintegrantes, aglutinantes y lubricantes. La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de una forma de dosificación sólida de modafinilo mediante mezclado en húmedo de modafinilo y excipientes con agua.
Antecedentes de la invención
El Modafinilo, C_{15}H_{15}NO_{2}S, conocido también como 2-(bencidrilsulfinil)acetamida o 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida, es un derivado sintético de acetamida con actividad estimuladora de la vigilia, cuya estructura ha sido descrita en la patente francesa No. 78 05 510 y en la patente US No. 4.177.290 ('290) y que ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para el uso en el tratamiento de somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia. El modafinilo ha sido ensayado para el tratamiento de varias condiciones del comportamiento en combinación con varios agentes incluyendo apomorfina, anfetamina, reserpina, oxotremorina, hipnóticos, yohimbina, 5-hidroxitriptófano e inhibidores de monoamino oxidasa, tal como se describe en las citadas patentes. Un método de preparación de una mezcla racémica se describe en la patente '290 y un método de preparación de un isómero levógiro se describe en la patente US No. 4.927.855. Se ha informado que el isómero levógiro es útil para el tratamiento de hipersomnia, depresión, enfermedad de Alzheimer y que tiene actividad hacia los síntomas de demencia y pérdida de memoria, especialmente en las personas ancianas.
La principal actividad farmacológica del modafinilo es estimular la vigilia. El modafinilo estimula la vigilia en ratas (Touret et al., 1995; Edgar y Seidel, 1997), gatos (Lin et al., 1992), cánidos (Shelton et al., 1995) y primates no humanos (Hernant et al, 1991) así como en modelos simuladores de situaciones clínicas, tales como el modelo de apnea del sueño de la respiración trastornada por el sueño del bulldog inglés (Panckeri et al, 1996) y narcolepsia (cánido narcoléptico) (Shelton et al, 1995).
El modafinilo ha sido descrito también como un agente con actividad en el sistema nervioso central, y como un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (patente US No. 5.180.745); en la protección del tejido cerebral frente a la isquemia (patente US No. 5.391.576); en el tratamiento de la incontinencia urinaria y fecal (patente US No. 5.401.776); y en el tratamiento de trastornos y apneas del sueño de origen central (patente US No. 5.612.379). La patente US No. 5.618.845 describe preparaciones de modafinilo de un tamaño de partícula definido inferior a aproximadamente 200 micrómetros. Además, el modafinilo puede ser usado en el tratamiento de trastornos alimenticios o para estimular la ganancia de peso o estimular el apetito en seres humanos o animales (solicitud de patente US No. 09/640.824) o en el tratamiento de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), o fatiga, especialmente fatiga asociada con esclerosis múltiple (patente US No. 6.346.548).
El etiquetado aprobado por la FDA para "Provigil®" divulga comprimidos que contienen 100 ó 200 mg de modafinilo lactosa, almidón de maíz, silicato de magnesio, croscarmelosa de sodio, povidona, estearato de magnesio y talco.
El documento WO 94/21371 A divulga un método para preparar partículas, cada una de las cuales comprende un portador que forma una matriz y al menos un ingrediente activo distribuido uniformemente a lo largo de dicha matriz.
El documento WO 0230414 divulga composiciones formadoras de partículas de compuestos de modafinilo, y composiciones acuosas de partículas, en las que las partículas comprenden un compuesto de modafinilo, junto con métodos para su preparación y su uso en el tratamiento de enfermedades.
El documento WO 02/096401 A se refiere a composiciones de modafinilo que comprenden uno o más desintegrantes diluyentes, aglutinantes y lubricantes, y a procedimientos para la preparación de estas composiciones.
El modafinilo era conocido en la técnica en forma de un paquete terapéutico, comercializado bajo el nombre de Provigil®. Provigil® es un producto farmacéutico fabricado por Cephalon, Inc. de West Cheater, PA y es comercializado también por Cephalon, Inc. Provigil® es suministrado como comprimidos que contienen 100 mg ó 200 mg de modafinilo, con varios excipientes, incluyendo silicato de magnesio y talco. En el uso comercial, los paquetes terapéuticos que contenían modafinilo en la técnica anterior estaban etiquetados y sino estaban indicados para el uso en pacientes narcolépsicos.
Es deseable optimizar la formulación de una forma de dosificación sólida de modafinilo y los métodos para su preparación a una escala comercial. Particularmente, se han descubierto nuevas formulaciones de modafinilo que exhiben características de estabilidad, velocidad de disolución, dureza, friabilidad, grosor, desintegración, tamaño y forma y variación de peso comparables a las de Provigil®. Además, se ha descubierto que pueden prepararse formas de dosificación sólidas de modafinilo con propiedades similares a las de Provigil®, sin la inclusión de silicato de magnesio o talco.
Además, las formulaciones recientemente descubiertas usan preferentemente un número mínimo de excipientes y usan excipientes de calidad farmacéutica que son económicos, fácilmente disponibles y que facilitan la fabricación a un coste eficaz a una escala comercial.
Además, existe una necesidad de mejora del procedimiento de fabricación de la forma en comprimido de modafinilo. La mejora en la preparación comercial incluye minimizar el número de excipientes, eliminar el uso de solvente orgánicos, reducir el número de etapas y reducir el tiempo y el costo de fabricación. La presente invención está dirigida a estos y a otros fines importantes.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevas composiciones de modafinilo. Particularmente, el modafinilo es mezclado con varios excipientes para formular una dosis sólida de modafinilo. En ciertas realizaciones, la dosis sólida es en forma de comprimido, en otras realizaciones, es en forma de cápsula.
Las composiciones comprenden aproximadamente el 90% en peso de modafinilo; aproximadamente el 3-10% en peso de la composición de un diluyente lactosa monohidrato, aproximadamente el 2-5% en peso de un desintegrante sodio carboximetil celulosa reticulado, aproximadamente el 2-5% en peso de un aglutinante de polivinilpirrolidona; y aproximadamente el 0,2-2% en peso de lubricante estearato de magnesio.
Otros aspectos de la presente invención incluyen el uso de estas composiciones para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesita.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores \pm 10% de un valor específico. Por ejemplo, "aproximadamente 20" incluye \pm 10% de 20, o de 18 a 22.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "modafinilo" se refiere a modafinilo, sus mezclas racémicas, isómeros individuales, sales de adición ácida, tales como un ácido metabólico de modafinilo, ácidos bencidrilsulfinilacéticos y sus formas sulfonas, formas hidroxiladas, formas polimórficas, análogos, derivados, congéneres y profármacos de los mismos. Los profármacos son conocidos en la técnica como compuestos que son convertidos al agente activo (modafinilo) en el cuerpo de un sujeto.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados, dentro del alcance del buen juicio médico, para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas que corresponden a una relación beneficio/riesgo razonable.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferentemente un ser humano o un niño humano, que padece o tiene el potencial de padecer una o más enfermedades o condiciones descritas en la presente memoria.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que es efectiva en reducir, eliminar, tratar, prevenir o controlar los síntomas de las enfermedades y condiciones descritas en la presente memoria. El término "controlar" pretende hacer referencia a todos los procedimientos en los que pueda haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de las enfermedades y las condiciones descritas en la presente memoria, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y la condición, y pretende incluir el tratamiento profiláctico.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "dosis unitaria" se refiere a una dosis individual que es capaz de ser administrada a un sujeto, y que puede ser manipulada y empaquetada fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria estable física y químicamente que comprende o bien modafinilo o bien una composición farmacéuticamente aceptable que comprende modafinilo.
En una realización, la presente invención prevé composiciones de modafinilo sin silicato de magnesio o talco. La invención proporciona composiciones de modafinilo con un o más diluyentes, desintegrantes, aglutinantes y lubricantes. Preferentemente, los excipientes cumplen los estándares de Formulario Nacional ("NF") o Farmacopea de los Estados Unidos ("USP"). En una realización particular, se prevé una composición que comprende modafinilo con uno o más diluyentes, desintegrantes, aglutinantes y lubricantes.
Los excipientes son seleccionados para asegurar el suministro de una cantidad consistente de modafinilo en una forma de dosificación unitaria conveniente y para optimizar el costo, facilidad y fiabilidad del procedimiento de fabricación. Un excipiente debe ser inerte, organolépticamente aceptable, y compatible con el modafinilo. Los excipientes usados en una formulación oral sólida incluyen normalmente agentes diluyentes o rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes, deslizantes, humectantes y tensoactivos, colores y pigmentos, agentes aromatizantes, edulcorantes, absorbentes y enmascaradores de sabores.
Los diluyentes se añaden típicamente a una pequeña cantidad del fármaco activo para incrementar el tamaño del comprimido. El diluyente más común es la lactosa, que existe en dos formas isoméricas, alfa-lactosa o beta-lactosa, y puede ser cristalina o amorfa. Varios tipos de lactosa incluyen lactosa monohidrato secada por pulverización (tal como Super-Tab^{TM}), alfa-lactosa monohidrato (tal como Fast Flo®), alfa-lactosa anhidra, beta-lactosa anhidra y lactosa aglomerada. Otros diluyentes incluyen azúcares, tales como azúcar compresible NF, excipiente de dextrosa F, y dextratos NF. Un diluyente preferente es lactosa monohidrato (tal como Fast Flow®). Otros diluyentes preferentes incluyen celulosa microcristalina (tal como Avicel® PH, y Ceolus^{TM}) y celulosa microfina (tal como Elcema®).
Los diluyentes pueden incluir almidón y derivados de almidón. Los almidones incluyen almidones obtenidos del trigo, maíz, arroz y patatas. Otros almidones incluyen almidón pregelatinizado NF y glicolato de almidón de sodio NF. Los almidones y derivados de almidón funcionan también como desintegrantes. Otros diluyentes incluyen sales inorgánicas, tales como fosfato de calcio dibásico USP (tal como Di-Tab® y Emcompress®), fosfato de calcio tribásico NF (tal como Tri-Tab® y Tri-Cafos®) y sulfato de calcio NF (tal como Compactrol®). Los polioles, tales como manitol USP, sorbitol NF y xilitol NF, pueden servir también como diluyentes. Muchos diluyentes funcionan también como desintegrantes y aglutinantes, y estas propiedades adicionales deben ser tenidas en cuenta al desarrollar una formulación.
Los desintegrantes se incluyen en formulaciones de comprimidos para romper los comprimidos en partículas del ingrediente farmacéutico activo y excipientes que facilitarán la disolución del ingrediente activo y mejoran la biodisponibilidad del ingrediente activo. Los almidones y los derivados de almidón, incluyendo sal de sodio reticulada de un carboximetil éter de almidón (tal como glicolato de almidón de sodio NF, Explotab® y Primogel®) son desintegrantes útiles. Un desintegrante preferente es el almidón pregelatinizado, tal como Starch 1500®. Otro desintegrante preferente es carboximetilcelulosa sódica reticulada (tal como croscarmelosa de sodio NF, Ac-Di-Sol®). Otros desintegrantes incluyen polivinilpirrolidona reticulada (tal como Crospovidona NF), celulosa microcristalina (tal como Avicel® PH).
Los aglutinantes son usados como un excipiente para granulación húmeda para aglomerar el ingrediente farmacéutico activo y los otros excipientes. Un aglutinante es seleccionado para mejorar el flujo de polvo y para mejorar la compactabilidad. Los aglutinantes incluyen derivados de celulosa tales como celulosa microcristalina NF, metilcelulosa USP, carboximetilcelulosa sódica USP, hidroxipropil metilcelulosa USP, hidroxietil celulosa NF e hidroxipropil celulosa NF. Otros aglutinantes incluyen polividona polivinilpirrolidona, gelatina NF, gomas naturales (tales como acacia, tragacanto, guar y pectina), pasta de almidón, almidón pregelatinizado NF, sucrosa NF, sirope de maíz, polietilenglicoles y alginato de sodio, alginato de amonio y calcio, silicato de aluminio y magnesio, polietilenglicoles. Un aglutinante preferente es polivinilpirrolidona, particularmente; Povidona USP y preferentemente, povidona K-29/32.
Los lubricantes son usados en la formulación de comprimidos para prevenir que el comprimido se adhiera a las caras del punzón y para reducir la fricción durante las etapas de compresión. Los lubricantes incluyen típicamente aceites vegetales (tales como aceite de maíz), aceites minerales, polietilenglicoles (tales como PEG-4000 y PEG-6000), sales de ácido esteárico (tal como estearato de sodio, estearato de magnesio y estearil fumarato de sodio), sales minerales (tales como talco), sales inorgánicas (tales como cloruro de sodio), sales orgánicas (tales como benzoato de sodio, acetato de sodio y oleato de sodio) y alcoholes de polivinilo. Un lubricante preferente es estearato de magnesio.
Los agentes deslizantes son usados en las formulaciones de dosificación sólidas para mejorar el flujo, generalmente reduciendo la fricción entre partículas. Los agentes deslizantes usados normalmente incluyen celulosa microcristalina (tal como Avicel® PH y Ceolus^{TM}), estearatos alcalinos (tales como estearato de magnesio o estearato de calcio), sales de silicatos (tales como silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, silicato de magnesio anhidro, silicato de calcio), almidones, sales minerales (tales como talco) y dióxido de silicio coloidal (tal como Cab-O-Sil®, Syloid®, Aerosil®). Los agentes deslizantes pueden funcionar también como diluyentes, lubricantes y agentes endurecedores.
El modafinilo comprende desde aproximadamente el 90% de la composición en peso. La composición comprende un diluyente, una lactosa monohidrato, desde aproximadamente el 3-10% de la composición en peso; un desintegrante, carboximetilcelulosa sódica reticulada, desde aproximadamente el 2-5% de la composición en peso; un aglutinante, una polivinilpirrolidona, desde aproximadamente el 2-5% de la composición en peso; y un lubricante, estearato de magnesio, desde aproximadamente el 0,2-2% de la composición en peso. En ciertas realizaciones más preferentes, el diluyente es Lactosa Monohidrato, NF, y puede comprender aproximadamente el 3,5% de la composición en peso, el desintegrante es Croscarmelosa de Sodio, NF, y puede comprender aproximadamente el 3% de la composición en peso, el aglutinante es Povidona, USP, y puede comprender aproximadamente el 3% de la composición en peso, y el lubricante es Estearato de Magnesio, NF, y puede comprender aproximadamente el 1% de la composición en peso.
En otra realización, las composiciones comprenden uno o más de entre un almidón, tal como almidón de maíz; una lactosa monohidrato; una celulosa microcristalina; un almidón pregelatinizado; una carboximetilcelulosa sódica reticulada; una sal de sodio reticulada de un carboximetil éter de almidón; una polivinilpirrolidona; una hidroxipropil metil celulosa; una sal de silicato, tal como silicato de magnesio; una sal de ácido esteárico, tal como estearato de magnesio; y una sal mineral, tal como talco.
En una realización adicional, las composiciones comprenden una lactosa monohidrato, un almidón de maíz, una carboximetilcelulosa sódica reticulada, una polivinilpirrolidona, silicato de magnesio, talco y estearato de magnesio.
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En una realización adicional, las composiciones comprenden una lactosa monohidrato, una celulosa microcristalina, un almidón pregelatinizado, una carboximetilcelulosa sódica reticulada, una polivinilpirrolidona y estearato de magnesio.
En otra realización, las composiciones comprenden una lactosa monohidrato, una carboximetilcelulosa sódica reticulada, una polivinilpirrolidona y estearato de magnesio.
En ciertas realizaciones preferentes, la lactosa monohidrato es Lactosa Monohidrato, NF, o Fast Flo®#316; la celulosa microcristalina es Celulosa Microcristalina, NF, o Avicel® PH 102; el almidón pregelatinizado es Almidón Pregelatinizado, NF, o Starch 1500®, la carboximetilcelulosa sódica reticulada es Croscarmelosa de Sodio, NF, o Ac-Di-Sol®; la polivinilpirrolidona es Povidona K-29/32 o Povidona K90 D, USP y el estearato de magnesio es Estearato de Magnesio, NF.
En otras realizaciones, las composiciones comprenden al menos una dosis unitaria de modafinilo. En una realización adicional, las composiciones comprenden una dosis unitaria de modafinilo. Preferentemente la dosis unitaria es una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido o cápsula, y más preferentemente es un comprimido.
El comprimido puede incluir 100 mg de modafinilo en un comprimido de 112 mg, 200 mg de modafinilo en un comprimido de 224 mg, 300 mg de modafinilo en un comprimido de 336 mg y 400 mg en un comprimido de 448 mg.
Una cápsula puede contener también 100 mg de modafinilo en una cápsula de 112 mg o 200 mg de modafinilo en una cápsula de 225 mg.
También se describe un proceso para preparar una forma de dosificación sólida de modafinilo mediante una mezcla húmeda de modafinilo y excipientes con agua, secando y moliendo la mezcla granulada. En ciertos ejemplos, la mezcla final es comprimida en un comprimido. En otros ejemplos, la mezcla final es encapsulada. Particularmente, el procedimiento comprende las etapas de:
(a)
mezclar en seco el modafinilo y uno o más excipientes para formar una mezcla seca;
(b)
humedecer la mezcla seca con agua, preferentemente con agua purificada, para formar una mezcla de granulación húmeda;
(c)
secar la mezcla de granulación húmeda para formar una mezcla de granulación secada;
(d)
moler la mezcla de granulación secada para formar una mezcla de granulación molida;
(e)
mezclar un lubricante en la mezcla de granulación molida para proporcionar una mezcla combinada final;
(f)
preparar la mezcla combinada final en una forma de dosificación sólida adecuada para la administración oral.
En ciertos ejemplos preferentes, la mezcla combinada final es comprimida en comprimidos. En otros ejemplos preferentes, la mezcla combinada final es incluida en una cápsula.
Específicamente, en la etapa (a), el modafinilo es combinado con todos los excipientes en la formulación final, excepto el lubricante. Particularmente, el modafinilo es combinado en seco meticulosamente con el o los diluyentes, el o los desintegrantes y el aglutinante para formar una mezcla seca uniforme. Los mezcladores apropiados para el mezclado en seco a gran escala incluyen mezcladores de doble tambor, mezcladores de doble cono y mezcladores de cintas. Los mezcladores de cintas tienen la ventaja de que se usan en procedimientos de producción continua. Pueden usarse también mezcladores de alto cizallamiento, alta velocidad y estos ofrecen la ventaja de tiempos de mezclado más cortos. La mezcla seca puede ser también granulada, molida en un polvo fino, pasada a través de un tamiz o ser micronizada si es necesario. Preferentemente, la mezcla seca fue realizada en granuladores de alto cizallamiento.
A continuación, la mezcla seca resultante es humedecida con un agente humectante para formar una mezcla de granulación húmeda en la etapa (b). El agente humectante se añade típicamente con el transcurso del tiempo, normalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 minutos, con mezclado continuo. Típicamente, el agente humectante es añadido al mezclador usado en la etapa de mezclado en seco. Preferentemente, la granulación húmeda es llevada a cabo en un simulador de alto cizallamiento. En ciertos ejemplos, el agente humectante es una solución con base acuosa. Preferentemente, el agente humectante es agua sin ningún solvente adicional, y particularmente, sin solventes orgánicos. Más preferentemente, el agua es agua purificada. El tipo y la cantidad de agente humectante, la velocidad de adición de agente humectante y el tiempo de mezclado influencian la estructura de los gránulos. Los diferentes tipos de gránulos, tales como pendular, funicular, capilar, etc., pueden ser manipulados para conseguir la densidad, porosidad, textura y patrón de disolución deseados de los gránulos, que a su vez, determinan las características de compresibilidad, dureza, desintegración y consolidación de la mezcla secada.
A continuación, la mezcla de granulación húmeda es secada en la etapa (c) para formar una mezcla de granulación secada con un contenido de humedad apropiado. En ciertas realizaciones, los medios de secado incluyen un lecho fluido o secadores de bandeja. El secado por lecho fluido proporciona tiempos de secado más cortos, en el intervalo de 1 a 3 horas, mientras que la media para el secado en bandeja es de 10 a 13 horas. Preferentemente, la mezcla de granulación húmeda es secada en un lecho fluido, preferentemente durante aproximadamente 1-3 horas. El secado en lecho fluido tiene las ventajas añadidas de un mejor control de temperatura y costos reducidos. El método de secado, el tiempo de secado y el contenido de humedad son críticos para evitar la descomposición, migración química y otras características físicas adversas de la mezcla secada que pueden afectan al comportamiento de la forma de dosificación.
A continuación, la mezcla de granulación secada es molida en la etapa (d) para formar una mezcla de granulación molida. El tamaño de partícula de la mezcla de granulación secada es reducido para conseguir una distribución de tamaños de partícula apropiados para los procedimientos subsiguientes. En ciertos ejemplos, el molido puede conseguirse usando un molino de impacto de alto cizallamiento (tal como Fitzpatrick) o un molino clasificador de bajo cizallamiento (tal como Comil). La mezcla de granulación secada puede ser tamizada también para seleccionar el tamaño de gránulo deseado.
En la siguiente etapa (e), el lubricante fue combinado con la mezcla de granulación secada para proporcionar una mezcla combinada final. En ciertos ejemplos, se usa un mezclador en V o mezcladores de contenedor. Un mezclador preferente es un mezclador PK con tambor en V. Es preferente un mezclado suave, de manera que cada gránulo es cubierto con el lubricante, mientras que se minimiza la rotura de los gránulos. El incremento de la rotura de los gránulos resulta en un polvo fino o "gránulos finos". Un alto contenido de polvo fino resulta en variaciones de peso y densidad durante la compresión en un comprimido, e incrementa también la necesidad de limpiar la maquinaria de compresión.
A continuación, la mezcla combinada final es preparada en una forma de dosificación sólida adecuada para la administración oral. Las formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, tabletas y similares. En un ejemplo, la mezcla combinada final es comprimida en un comprimido. La maquinaria de compresión típicamente contiene dos punzones de acero dentro de una cavidad de una matriz de acero. El comprimido es formado cuando se ejerce presión sobre la mezcla de granulación secada mediante los punzones en la cavidad o célula. Las maquinas de formación de comprimidos incluyen máquinas de punzón único, máquina de formación de comprimidos giratoria, alimentación gravitacional y máquinas eléctricas. Preferentemente, se usan máquinas de alimentación gravitacional o máquinas eléctricas. Las máquinas giratorias que operan a altas velocidades y que son adecuadas para producción a gran escala incluyen máquinas giratorias dobles y máquinas giratorias individuales. Los comprimidos pueden incluir también comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos de película, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos de compresión múltiple, comprimidos de liberación controlada, comprimidos para solución, comprimidos efervescentes o comprimidos bucales o sublinguales.
Los comprimidos fabricados por compresión pueden estar caracterizados por un número de especificaciones, incluyendo tamaño de diámetro, forma, grosor, peso, dureza, friabilidad, tiempo de desintegración y características de disolución. Las composiciones de la presente invención tienen preferentemente propiedades similares a las de Provigil®. Los comprimidos tienen preferentemente pesos, friabilidad y velocidades de disolución según los estándares USP. Los intervalos preferentes de dureza y grosor de comprimidos de varios tamaños se muestran a continuación en la Tabla 1:
1
En otro ejemplo, la mezcla combinada final es incluida en cápsulas, preferentemente cápsulas de gelatina dura. Las cápsulas de gelatina dura están disponibles comercialmente, y están realizadas generalmente de gelatina, colorantes, opcionalmente un agente opacificador tal como dióxido de titanio y contienen típicamente el 12-16% de agua. Las cápsulas duras pueden ser preparadas llenando el extremo más largo de la cápsula con la mezcla combinada final y deslizando un tapón sobre la parte superior usando máquinas Höfliger y Kart (H&K), mG2 o Zanasi.
También se describe un procedimiento para preparar una forma de dosificación sólida de modafinilo mediante la mezcla en seco de modafinilo con los excipientes. En ciertos ejemplos, la mezcla es comprimida en un comprimido. En otros ejemplos, la mezcla es encapsulada. Particularmente, el procedimiento comprende las etapas de:
(a)
mezclar en seco el modafinilo y uno o más excipientes para formar una mezcla seca;
(b)
mezclar un lubricante en la mezcla seca para proporcionar una mezcla combinada final;
(c)
preparar la mezcla combinada final en una forma de dosificación sólida adecuada para la administración oral.
En ciertos ejemplos preferentes, la mezcla combinada final es comprimida en comprimidos. En otros ejemplos preferentes, la mezcla combinada final es incluida en una cápsula.
Específicamente, en la etapa (a), el modafinilo es combinado con todos los excipientes en la formulación final excepto el lubricante. Preferentemente, el modafinilo es combinado en seco meticulosamente con el o los diluyentes, el o los desintegrantes y un aglutinante para formar una mezcla seca uniforme. Los mezcladores apropiados para el mezclado en seco a gran escala incluyen mezcladores de doble tambor, mezcladores de doble cono, mezcladores en V o mezcladores de contenedor. Un mezclador preferente es un mezclador PK con tambor en V. Pueden usarse también mezcladores de alto cizallamiento y alta velocidad. La mezcla seca puede ser también granulada, molida en un polvo fino, pasada a través de un tamiz o micronizada, si es necesario.
En la siguiente etapa (b), el lubricante fue combinado con la mezcla seca para proporcionar una mezcla combinada final. En ciertas realizaciones, se usa un mezclador en V o mezcladores de contenedor. Un mezclador preferente es un mezclador PK con tambor en V.
A continuación, la mezcla combinada final es preparada en una forma de dosificación sólida adecuada para la administración oral. Las formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, tabletas y similares. En una realización, la mezcla combinada final es comprimida en un comprimido. En otra realización, la mezcla combinada final es incluida en cápsulas, preferentemente cápsulas de gelatina dura.
Otros aspectos de la invención incluyen también el uso de estas composiciones para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesita, y el uso de estas composiciones para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesita. Particularmente, las presentes composiciones son útiles en el tratamiento de somnolencia, estimulación de la vigilia, tratamiento de la enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, apoplejía, apneas del sueño, trastornos alimenticios, estimulación del apetito y ganancia de peso, tratamiento de trastorno por déficit de atención e hiperactividad y fatiga y mejora de la disfunción cognitiva.
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Ejemplos
Los materiales, métodos y ejemplos presentados en la presente memoria pretender ser ilustrativos y no deben considerarse como limitativos del alcance o el contenido de la invención. Si no se define lo contrario, todos los términos técnicos y científicos pretenden tener sus significados reconocidos en la técnica.
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Ejemplo de referencia 1
Formación de un comprimido de modafinilo de 100 mg
2 
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Ejemplo de referencia 2
Formulación de un comprimido de modafinilo de 200 mg
3 
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Ejemplo de referencia 3
Preparación a gran escala (250 kg) de una formulación de modafinilo
Etapa (a)
Mezcla seca
Pasar el Modafinilo (100,00 kg), Lactosa Monohidrato NF (71,75 kg), Almidón Pregelatinizado NF (27,25 kg), Celulosa Microcristalina NF (26,00 k), Croscarmelosa de Sodio NF (10,00 kg) y Povidona K29/32 USP (13,00 kg) a través de un tamiz de malla #10. Añadir el material tamizado a un mezclador Collette de 600 litros. Mezclar durante 6 minutos a baja velocidad, sin desaglomerador.
Etapa (b)
Mezcla de granulación húmeda
Añadir agua purificada USP (100,00 kg) a un tanque de acero inoxidable. Mientras se mezcla la mezcla seca a baja velocidad, bombear el agua purificada al interior del mezclador Collette a una velocidad de 14 kg/minuto. Después de añadir el agua, continuar mezclando la mezcla de granulación húmeda a baja velocidad y bajo desaglomerador durante 30 segundos adicionales. Puede requerirse un mezclado adicional y/o agua adicional para conseguir la consistencia deseada. Descargar la mezcla de granulación húmeda desde el recipiente del Collette al interior de un recipiente de transporte adecuado.
Etapa (c)
Secado de la mezcla de granulación húmeda
Extender homogéneamente la granulación húmeda, y no exceder los 5 centímetros de profundidad, sobre 2 bastidores de secado forrados con 18,14 Kg de papel Kraft. Colocar los bastidores de secado en un horno calentado por vapor G&G. Secar la mezcla de granulación húmeda a 60ºC \pm 2º hasta que se alcance un límite de determinación (L.O.D.) de 1,0-2,1%.
Etapa (d)
Molido de la mezcla de granulación secada
Pasar la mezcla de granulación secada a través de un molino Fitz® con alimentación mediante tornillo sin fin (modelo DAS06), con cuchillas hacia delante, a velocidad media a través de un tamiz 2A.
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Etapa (e)
Mezclado de un lubricante
Añadir la mezcla de granulación secada de la etapa anterior a un mezclador PK con tambor en V de 20 pies cúbicos (Modelo C266200). Pasar Estearato de Magnesio NF (2,00 kg) a través de un tamiz de malla 10 al interior de un contenedor preparado apropiadamente. Añadir aproximadamente la mitad del Estearato de Magnesio a cada lado del mezclador PK y mezclar durante 5 minutos.
Etapa (f)
Compresión en comprimidos
Añadir la mezcla de granulación combinada de la etapa anterior a una prensa de comprimidos Kikusui para la compresión en comprimidos con forma de cápsula. El equipamiento de compresión puede estar equipado para fabricar un comprimido de 100 mg (1,260 x 0,554 centímetros), un comprimido de 200 mg (0,587 x 0,698 centímetros, biseccionado), un comprimido de 300 mg (1,816 x 0,800 centímetros) y un comprimido de 400 mg (1,905 x 0,838 centímetros).
Etapa alternativa (f)
Llenado en cápsulas
Añadir la mezcla de granulación combinada de la etapa anterior a una máquina H&K 400 para llenar las cápsulas de tamaño apropiado.
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Ejemplo de referencia 4
Formulación de cápsulas de modafinilo 
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4
Ejemplo 1 Formulaciones de dosis alta de modafinilo 
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5 
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Aunque la presente invención ha sido descrita con considerable detalle, las personas con conocimientos en la materia apreciarán que pueden realizarse numerosos cambios y modificaciones a las realizaciones y a las realizaciones preferentes de la invención.

Claims (10)

1. Composición que comprende:
aproximadamente el 90% en peso de la composición de modafinilo;
aproximadamente el 3-10% en peso de la composición de un diluyente de lactosa monohidrato;
aproximadamente el 2-5% en peso de la composición de un desintegrante de carboximetilcelulosa sódica reticulada;
aproximadamente el 2-5% en peso de la composición de un aglutinante de polivinilpirrolidona; y
aproximadamente el 0,2-2,0% en peso de la composición de un lubricante de estearato de magnesio;
donde "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores +/- 10% de un valor especificado.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que la lactosa monohidrato es Lactosa Monohidrato NF; la carboximetilcelulosa sódica reticulada es Ac-Di-Sol®; la polivinilpirrolidona es Povidona; y el estearato de magnesio es Estearato de Magnesio, NF.
3. Composición según la reivindicación 1, que comprende además uno o más de entre un almidón, una celulosa microcristalina, un almidón pregelatinizado, una sal de sodio reticulada de un carboximetil éter de almidón, una hidroxipropil metil celulosa, una sal de silicato y una sal mineral.
4. Composición según la reivindicación 3, que comprende un almidón de maíz, silicato de magnesio y talco.
5. Composición según la reivindicación 3, que comprende una celulosa microcristalina y un almidón pregelatinizado.
6. Composición según la reivindicación 5, en la que la lactosa monohidrato es Lactosa Monohidrato, NF, o FastFlo® #316; la celulosa microcristalina es Celulosa Microcristalina, NF o Avicel® PH 102; el almidón pregelatinizado es Almidón Pregelatinizado, NF o Starch 1500®; la carboximetilcelulosa sódica reticulada es Croscarmelosa de Sodio, NF o Ac-Di-Sol®, la polivinilpirrolidona es Povidona K-29/32 o Povidona K90 D y el estearato de magnesio es Estearato de Magnesio, NF.
7. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición no tiene silicato de magnesio o talco y en la que los componentes se seleccionan según la tabla siguiente:
6
8. Composición según las reivindicaciones 1 ó 7, en la que el modafinilo de el isómero levógiro.
9. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de somnolencia, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, apoplejía, apneas del sueño, trastornos alimenticios, fatiga o trastorno por déficit de atención e hiperactividad, para estimular el apetito o la ganancia de peso, para estimular la vigilia o para mejorar la disfunción cognitiva.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el modafinilo es el isómero levógiro.
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