ES2325880T3 - Analogos quimericos de somatostatina-dopamina. - Google Patents

Analogos quimericos de somatostatina-dopamina. Download PDF

Info

Publication number
ES2325880T3
ES2325880T3 ES02734699T ES02734699T ES2325880T3 ES 2325880 T3 ES2325880 T3 ES 2325880T3 ES 02734699 T ES02734699 T ES 02734699T ES 02734699 T ES02734699 T ES 02734699T ES 2325880 T3 ES2325880 T3 ES 2325880T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
quad
baselineskip
cys
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02734699T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael D. Culler
Zheng Xin Dong
Sun H. Kim
Jacques-Pierre Moreau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma SAS filed Critical Ipsen Pharma SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2325880T3 publication Critical patent/ES2325880T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (1) ** ver fórmula** en la que X es H, Cl, Br, I, F, -CN o alquilo C1-5; R1 es H, alquilo C1-4, alilo, alquenilo o -CN; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H o están ausentes, siempre que cuando R2 y R3 estén ausentes un doble enlace está presente entre los átomos de carbono a los que están unidos; R4 es H o -CH 3; Y es -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH2)s-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)- o -N(R6)-; R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-5; R6 es H o alquilo C1-5; m es 0 ó 1; n es 0-10; L es -(CH2)p-C(O)-, cuando Y es -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- o -N(R6)-; L es -C(O)-(CR7R8)q-C(O)-, cuando Y es -N(R6)-, -O- o -S-; L es -(Doc)t-, cuando Y es -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S(CH2)s-C(O)- o -N(R5)-C(O)-; p es 1-10; q es 2-4; s es 1-10; t es 1-10; y Z es un análogo de somatostatina. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a análogos quiméricos de somatostatina-dopamina.
La dopamina es un neurotransmisor de catecolamina que participa en la patogénesis tanto de la enfermedad de parkinson como la esquizofrenia. Graybiel y col. Adv. Neurol. 53, 17-29 (1990); Goldstein y col. FASEB J. 6, 2413-2421 (1992); Olanow y col. Annu. Rev. Neurosci. 22, 123-144 (1999). Egan y col. Curr. Opin. Neurobiol. 7, 701-707 (1997). Se ha mostrado que la dopamina y las moléculas relacionadas inhiben el crecimiento de varios tipos de tumores malignos en ratones, y esta actividad se ha atribuido de forma muy diversa a la inhibición de la proliferación de células tumorales, la estimulación de la inmunidad a tumores o a efectos sobre el metabolismo de la melanina en melanomas malignos. Wick, M.M. J. Invest. Dermatol. 71, 163-164 (1978); Wick, M.M. J. Natl. Cancer Inst. 63, 1465-1467 (1979); Wick, M.M. Cancer Treat. Rep. 63, 991-997 (1979); Wick, M.M. Cancer Res. 40, 1414-1418 (1980); Wick, M.M. Cancer Treat. Rep. 65, 861-867 (1981); Wick, M.M. y Mui, J. Natl. Cancer Inst. 66, 351-354 (1981); Dasgupta y col. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 113, 363-368 (1987); Basu y col. Endocrine 12, 237-241 (2000); Basu y col. J. Neuroimmunol. 102, 113-124 (2000). Estudios recientes demostraron la presencia de receptores de dopamina D2 sobre células endoteliales. Ricci y col. J. Auton. Pharmacol. 14, 61-68 (1994); Bacic y col. J. Neurochem. 57, 1774-1780 (1991). Recientemente se ha notificado que la dopamina inhibe fuerte y selectivamente a niveles no tóxicos las actividades permeabilizantes y angiogénicas vasculares de VPF/VEGF. Basu y col. Nat. Med. 7 (5), 569-574 (2001).
Se ha mostrado que la somatostatina (SS), un tetradecapéptido descubierto por Brazeau y col., tiene potentes efectos inhibidores sobre diversos procesos secretores en tejidos tales como la hipófisis, el páncreas y el tracto gastrointestinal. La SS también actúa de neuromodulador en el sistema nervioso central. Estos efectos biológicos de la SS, todos de naturaleza inhibidora, están provocados por una serie de receptores acoplados a la proteína G, de los que se han caracterizado cinco subtipos diferentes (SSTR1 - SSTR5) (Reubi JC y col. Cancer Res 47: 551 - 558, Reisine T y col. Endocrine Review 16: 427 - 442, Lamberts SW y col. Endocr Rev 12: 450 - 482, 4 Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157 - 198). Estos cinco subtipos tienen afinidades similares por los ligandos de SS endógena, pero tienen una distribución diferente en diversos tejidos. La somatostatina se une a los cinco subtipos de receptores distintos (SSTR) con afinidad relativamente alta e igual por cada subtipo.
Hay pruebas de que la SS regula la proliferación celular deteniendo el crecimiento celular mediante los subtipos SSTR1, 2, 4 y 5 (Buscail L y col. 1995 Proc Natl Acad Sci USA 92: 1580 -1584; Buscail L y col. 1994 Proc Natl Acad Sci USA 91: 2315 - 2319; Florio T y col. 1999 Mol Endocrinol 13: 24 - 37; Sharma K y col. 1999 Mol Endocrinol 13: 82 - 90) o induciendo apoptosis mediante el subtipo SSTR3 (Sharma K y col. 1996 Mol Endocrinol 10: 1688 - 1696). Se ha mostrado que la SS y diversos análogos inhiben la proliferación de células normales y neoplásicas in vitro e in vivo (Lamberts SW y col. Endocr Rev 12: 450 - 482) mediante receptores de SS específicos (SSTR) (Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157 - 198) y posiblemente diferentes acciones de postreceptores (Weckbecker G y col. Pharmacol Ther 60: 245 - 264; Bell Gl, Reisine T 1993 Trends Neurosci 16: 34 - 38; Patel YC y col. Biochem Biophys Res Commun 198: 605 - 612; Law SF y col. Cell Signal 7: 1 - 8). Además, hay pruebas de que los distintos subtipos de SSTR se expresan en tejidos humanos normales y neoplásicos (9), confiriendo diferentes afinidades por los tejidos por diversos análogos de SS y respuesta clínica variable a sus efectos terapéuticos.
La unión a los diferentes tipos de subtipos de los receptores de somatostatina se ha asociado al tratamiento de diversas afecciones y/o enfermedades ("SSTR2") (Raynor y col. Molecular Pharmacol. 43: 838 (1993); Lloyd y col. Am. J. Physiol. 268: G102 (1995)), mientras que la inhibición de insulina se ha atribuido al receptor de tipo 5 de somatostatina ("SSTR5") (Coy y col. 197: 366-371 (1993)). La activación de los tipos 2 y 5 se ha asociado a la supresión de la hormona del crecimiento y más particularmente a los adenomas secretores de GH (acromegalia) y adenomas secretores de TSH. La activación del tipo 2, pero no del tipo 5, se ha asociado al tratamiento de adenomas secretores de prolactina. Otras indicaciones asociadas a la activación de los subtipos de los receptores de somatostatina incluyen la inhibición de insulina y/o glucagón para tratar diabetes mellitus, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba y nefropatía; inhibición de la secreción de ácidos gástricos y más particularmente úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreático-cutánea, síndrome del intestino irritable, síndrome de Dumping, síndrome de diarrea acuosa, diarrea relacionada con el SIDA, diarrea inducida por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores secretores de hormonas gastrointestinales; tratamiento del cáncer tal como hepatoma; inhibición de angiogénesis; tratamiento de trastornos inflamatorios tales como artritis; retinopatía; rechazo crónico de aloinjerto; angioplastia; prevención de hemorragia de vasos de injerto y gastrointestinal. Se prefiere tener un análogo que sea selectivo por el subtipo o subtipos específicos de los receptores de somatostatina responsable de la respuesta biológica deseada, reduciéndose así la interacción con otros subtipos de receptores que podrían llevar a efectos secundarios no deseados.
La somatostatina (SS) y sus receptores (SSTR1 a SSTR5) se expresan en células parafoliculares C humanas normales y carcinoma medular de tiroides (CMT). El CMT es un tumor que se origina a partir de células parafoliculares C tiroideas que produce calcitonina (CT), somatostatina, además de varios otros péptidos (Moreau JP y col. Metabolism 45 (8, supl. 1): 24 - 26). Recientemente, Mato y col. mostraron que la SS y los SSTR se expresan en CMT humano (Mato E y col. J Clin Endocrinol Metab 83: 2417 - 2420). Se ha documentado que la SS y sus análogos inducen una disminución de los niveles de CT en plasma y una mejora sintomática en pacientes con CMT. Sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado claramente la actividad antiproliferativa de los análogos de SS sobre células tumorales (Mahler C y col. Clin Endocrinol 33: 261- 9; Lupoli G y col. Cancer 78: 1114 - 8; Smid WM y col. Neth J Med 40:
240 - 243). Por tanto, el desarrollo y la evaluación de análogos del los subtipos de SSTR selectivos sobre el crecimiento celular de CMT proporciona una herramienta útil para la aplicación clínica. Hasta la fecha no se han notificado datos referentes a la participación de los subtipos de SSTR específicos en la regulación del crecimiento de células de CMT.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere al descubrimiento de una serie de análogos quiméricos de somatostatina-dopamina que retienen tanto la actividad de la somatostatina como de la dopamina in vivo, incluyendo varios de los cuales muestran una actividad biológica potenciada respecto a los análogos de somatostatina y dopamina nativa solos, y a los usos terapéuticos de los mismos.
Rocheville y col. (2000) Science 288, 154-157, desvelan que los receptores de dopamina y somatostatina pueden formar hetero-oligómeros con actividad funcional potenciada.
En un aspecto, la invención muestra una quimera de dopamina-somatostatina de fórmula (I)
1
en la que:
\quad
X es H, Cl, Br, I, F, -CN' o alquilo C_{1-5};
\quad
R1 es H, alquilo C_{1-4}, alilo, alquenilo o -CN;
\quad
R2 y R3 son cada uno, independientemente, H o están ausentes, siempre que cuando R2 y R3 estén ausentes un doble enlace está presente entre los átomos de carbono a los que están unidos;
\quad
R4 es H o -CH_{3};
\quad
Y es -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH_{2})s-C(O)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)- o -N(R6)-;
\quad
R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, H o alquilo C_{1-5};
\quad
R6 es H o alquilo C_{1-5};
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
n es 0-10;
\quad
L es -(CH_{2})p-C(O)-, cuando Y es -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -O- o -N(R6)-;
\quad
L es -C(O)-(CR7R8)q-C(O)-, cuando Y es -N(R6)-, -O- o -S-;
\quad
L es -(Doc)t-, cuando Y es -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S(CH_{2})s-C(O)- o -N(R5)-C(O)-;
\quad
p es 1-10;
\quad
q es 2-4;
\quad
s es 1-10;
\quad
t es 1-10; y
\quad
Z es un análogo de somatostatina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otro aspecto, la invención muestra una quimera de dopamina-somatostatina de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
X es H, Cl, Br, I, F, -CN o alquilo C_{1-5};
\quad
R1 es alquilo C_{1-4}, H, alilo, alquenilo o -CN;
\quad
R2 y R3 son cada uno, independientemente, H o están ausentes, siempre que cuando R2 y R3 estén ausentes un doble enlace está presente entre los átomos de carbono a los que están unidos;
\quad
R4 es H o -CH_{3};
\quad
R5 es un grupo alquilo C_{1-5} o un grupo de fórmula -(CH_{2})rN(CH_{3})q;
\quad
Y es -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R7)- o -N(R8)-(CH_{2})s-C(O)-;
\quad
R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno, independientemente, H o alquilo C_{1-5};
\quad
L es -(CH_{2})p-C(O)-, cuando Y es -S-, -O- o -N(R7)-;
\quad
L es -C(O)-(CR9R10)q-C(O)-, cuando Y es -N(R7)-, -O- o -S-;
\quad
L es -(Doc)t-, cuando Y es -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH_{2})s-C(O)- o -N(R6)-C(O)-;
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
n es 2-10;
\quad
r es 1-8;
\quad
q es 2-4;
\quad
p es 1-10;
\quad
s es 1-10;
\quad
t es 1-10; y
\quad
Z es un análogo somatostatina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización, la invención muestra un compuesto según la fórmula:
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
En otra realización, la invención muestra un compuesto según la fórmula:
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, la invención muestra un procedimiento para provocar un efecto agonista de los receptores de dopamina en un sujeto en necesidad del mismo, en el que dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula (I) o fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida de este aspecto, el compuesto se selecciona de entre los compuestos específicamente desvelados en este documento.
En otro aspecto, la invención muestra un procedimiento para provocar un efecto antagonista de los receptores de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo, en el que dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula (I) o fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida de este aspecto, el compuesto se selecciona de entre los compuestos específicamente desvelados en este documento.
En otro aspecto, la invención muestra un procedimiento para provocar simultáneamente tanto un efecto agonista de los receptores de dopamina como un efecto agonista de los receptores de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo, en el que dicho procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula (I) o fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida de este aspecto, el compuesto se selecciona de entre los compuestos específicamente desvelados en este documento.
En otro aspecto, la invención muestra una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula (I) o fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida de este aspecto, el compuesto se selecciona de entre los compuestos específicamente desvelados en este documento.
En otro aspecto, la invención muestra un procedimiento para tratar una enfermedad o afección en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicha enfermedad se selecciona de la lista constituida por cáncer de pulmón, glioma, anorexia, hipotiroidismo, hiperaldosteronismo, proliferación de H. pylori, acromegalia, reestenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes y ascitis pancreáticos externos e internos, vipoma, nesidioblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con el SIDA, diarrea relacionada con la quimioterapia, esclerodermia, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad de los ovarios poliquísticos, cáncer de tiroides, hepatoma, leucemia, meningioma, caquexia por cáncer, hipotensión ortostática, hipotensión postprandial, ataques de pánico, adenomas secretores de GH, acromegalia, adenomas secretores de TSH, adenomas secretores de prolactina, insulinoma, glucagonoma, diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba, nefropatía, secreción de ácidos gástricos, úlceras pépticas, fístula enterocutánea, fístula pancreático-cutánea, síndrome de Dumping, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis, tumor secretor de hormonas gastrointestinales, angiogénesis, artritis, rechazo de aloinjerto, hemorragia de vasos de injerto, hipertensión portal, hemorragia gastrointestinal, obesidad y sobredosis de opioides. En una realización preferida de este aspecto, el compuesto se selecciona de entre los compuestos específicamente desvelados en este documento. En una realización más preferida de este aspecto de la invención, dicha enfermedad o afección es acromegalia.
En una realización particularmente preferida de cada uno de los procedimientos anteriores, el compuesto se selecciona de la lista de compuestos constituida por del compuesto A al compuesto K, o de entre la lista de compuestos constituida por del ejemplo L al ejemplo V, como se desvela más adelante en este documento bajo el título "Síntesis de quimeras de somatostatina-dopamina".
Descripción detallada de la invención
Se cree que un experto en la materia puede utilizar, basándose en la descripción en este documento, la presente invención en el mayor grado posible. Por tanto, las siguientes realizaciones específicas deben interpretarse como simplemente ilustrativas y no limitantes en ningún modo del resto de la divulgación.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la materia a la que pertenece esta invención.
Se han aislado diversos receptores de somatostatina (SSTR), por ejemplo SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 y SSTR-5. Por tanto, un agonista de somatostatina puede ser uno o más de un agonista de SSTR-1, agonista de SSTR-2, agonista de SSTR-3, agonista de SSTR-4 o un agonista de SSTR-5. Lo que significa por, por ejemplo, un agonista de los receptores de tipo 2 de somatostatina (es decir, agonista de SSTR-2) es un compuesto que tiene una alta afinidad de unión (por ejemplo, Ki inferior a 100 nM, o preferentemente inferior a 10 nm, o más preferentemente inferior a 1 nM) por SSTR-2 (como se define, por ejemplo, por el ensayo de unión a receptores descrito más adelante). Lo que significa por, por ejemplo, un agonista selectivo de los receptores de tipo 2 de somatostatina es un agonista de los receptores de tipo 2 de somatostatina que tiene una mayor afinidad de unión (es decir, menor Ki) por SSTR-2 que por cualquier otro receptor de somatostatina.
En una realización, el agonista de SSTR-2 también es un agonista selectivo de SSTR-2. Ejemplos de agonistas de SSTR-2 que pueden usarse para practicar la presente invención incluyen, pero no se limitan a:
D-Nal-ciclo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH_{2};
ciclo[Tic-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Phe];
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil-D-Phe-ciclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH_{2}, y
4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-2-etanosulfonil-D-Phe-ciclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH_{2}.
Otros ejemplos de agonistas de somatostatina son aquellos cubiertos por las fórmulas o aquellos específicamente referidos en las publicaciones expuestas a continuación.
Solicitud EP nº P5 164 EU (inventor: G. Keri);
Van Binst, G. y col. Peptide Research 5: 8 (1992);
Horvath, A. y col. Resumen, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22º Simposio europeo de péptidos, 13-19 de septiembre de 1992, Interlaken, Suiza;
solicitud PCT nº WO 91/09056 (1991);
solicitud EP nº 0 363 589 A2 (1990);
patente de EE.UU. nº 4.904.642 (1990);
patente de EE.UU. nº 4.871.717 (1989);
patente de EE.UU. nº 4.853.371 (1989);
patente de EE.UU. nº 4.725.577 (1988);
patente de EE.UU. nº 4.684.620 (1987);
patente de EE.UU. nº 4.650.787 (1987);
patente de EE.UU. nº 4.603.120 (1986);
patente de EE.UU. nº 4.585.755 (1986);
solicitud EP nº 0 203 031 A2 (1986);
patente de EE.UU. nº 4.522.813 (1985);
patente de EE.UU. nº 4.486.415 (1984);
patente de EE.UU. nº 4.485.101 (1984);
patente de EE.UU. nº 4.435.385 (1984);
patente de EE.UU. nº 4.395.403 (1983);
patente de EE.UU. nº 4.369.179 (1983);
patente de EE.UU. nº 4.360.516 (1982);
patente de EE.UU. nº 4.358.439 (1982);
patente de EE.UU. nº 4.328.214 (1982);
patente de EE.UU. nº 4.316.890 (1982);
patente de EE.UU. nº 4.310.518 (1982);
patente de EE.UU. nº 4.291.022 (1981);
patente de EE.UU. nº 4.238.481 (1980);
patente de EE.UU. nº 4.235.886 (1980);
patente de EE.UU. nº 4.224.199 (1980);
patente de EE.UU. nº 4.211.693 (1980);
patente de EE.UU. nº 4.190.648 (1980);
patente de EE.UU. nº 4.146.612 (1979);
patente de EE.UU. nº 4.133.782 (1979);
patente de EE.UU. nº 5.506.339 (1996);
patente de EE.UU. nº 4.261.885 (1981);
patente de EE.UU. nº 4.728.638 (1988);
patente de EE.UU. nº 4.282.143 (1981);
patente de EE.UU. nº 4.215.039 (1980);
patente de EE.UU. nº 4.209.426 (1980);
patente de EE.UU. nº 4.190.575 (1980);
patente EP nº 0 389 180 (1990);
solicitud EP nº 0 505 680 (1982);
solicitud EP nº 0 083 305 (1982);
solicitud EP nº 0 030 920 (1980);
solicitud PCT nº WO 88/05052 (1988);
solicitud PCT nº WO 90/12811 (1990);
solicitud PCT nº WO 97/01579 (1997);
solicitud PCT nº WO 91/18016 (1991);
solicitud de RU nº GB 2.095.261 (1981); y
solicitud francesa nº FR 2.522.655 (1983).
Obsérvese que para todos los agonistas de somatostatina descritos en este documento, cada residuo de aminoácido representa la estructura de -NH-C(R)H-CO-, en la que R es la cadena lateral (por ejemplo CH_{3} para Ala). Las líneas entre residuos de aminoácidos representan enlaces peptídicos que unen los aminoácidos. Por tanto, si el residuo de aminoácido es ópticamente activo, se pretende que sea la configuración de forma L, a menos que se designe expresamente la forma D. Por claridad no se muestran los enlaces disulfuro (por ejemplo, puente disulfuro) que existen entre dos tioles libres de residuos Cys. Las abreviaturas de los aminoácidos comunes son según las recomendaciones de la IUPAC-IUB.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de agonistas de somatostatina
Los procedimientos para sintetizar agonistas de somatostatina peptídica están bien documentados y están dentro de la capacidad de un experto en la materia. Por ejemplo, los péptidos se sintetizan sobre resina de amida Rink-MBHA (resina de 4-(2'4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxiacetamido-norleucil-MBHA) usando un protocolo de fase sólida habitual de la química de Fmoc. El péptido-resina con funcionalidad amino libre en el extremo de N se trata luego con el compuesto correspondiente que contiene el resto dopamina. El producto final se escinde de la resina con una mezcla de TFA/agua/triisopropilsilano (TIS).
Por ejemplo, la síntesis de H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2} puede lograrse siguiendo el protocolo expuesto en el ejemplo I de la solicitud de patente europea 0 395 417 A1. La síntesis de agonistas de somatostatina con un extremo de N sustituido puede lograrse, por ejemplo, siguiendo el protocolo expuesto en la publicación PCT nº WO 88/02756, publicación PCT nº WO 94/04752 y/o la solicitud de patente europea nº 0 329 295.
Los péptidos pueden estar ciclados y se ciclaron usando disolución de yodo en MeOH/agua y se purificaron sobre HPLC preparativa de fase inversa en C18 usando tampones de acetonitrilo-0,1% de TFA/agua-0,1% de TFA. La homogeneidad se evaluó por HPLC analítica y espectrometría de masas y se determinó que era >95% para cada péptido.
Ciertos aminoácidos poco comunes se compraron de los siguientes vendedores: Fmoc-Doc-OH y Fmoc-AEPA se compraron de Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL, EE.UU.). Fmoc-Caeg(Bhoc)-OH se compró de PerSeptive Biosystems (Framingham MA, EE.UU.). Bhoc representa benzhidriloxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de agonistas de dopamina
Los procedimientos para sintetizar muchos agonistas de dopamina también están bien documentados y están dentro de la capacidad de un experto en la materia. Otros procedimientos de síntesis se proporcionan en los siguientes esquemas de reacción y ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
84
Síntesis de quimeras de somatostatina-dopamina
Las quimeras de somatostatina-dopamina pueden sintetizarse según los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. El material de partida y los productos intermedios para los compuestos (I), (II) y (III), representados en el esquema I, II, y III, respectivamente, están comercialmente disponibles o se preparan mediante las bibliografías; Pharmazie 39, 537 (1984); collect Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1966); Helv. Chim. Acta 32, 1947, (1949), documentos USP 5.097.031; USP 3.901.894; EP 0003667; USP 4.526.892. La síntesis de los péptidos está dentro del alcance de un experto en la materia y, en todo caso, está fácilmente disponible en la bibliografía. Véanse, por ejemplo Stewart y col. Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical, 2ª Ed. 1984; G.A.. Grant; Synthetic peptide. WH. Freenand Co. New York, 1992; M. Bodenszky A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis. Spring Verlag. N.Y. 1984.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto A
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 8 (3 eq) se mezcla con H-(Doc)3-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA (1 eq.), HBTU (2,9 eq), HOBt (3,0 eq) y DIEA (6 eq) en DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La resina se lava con DMF y DCM y se seca a presión reducida a sequedad. La resina seca se trata con TFA/TIS/agua (92/5/3, v/v) durante 1 hora a temperatura ambiente. La disolución se filtra y se concentra. A la disolución concentrada se añade éter frío. El precipitado se recoge y se disuelve en el sistema de disolventes agua-metanol. A la disolución se añade disolución de yodo en metanol hasta que aparece el color marrón. Entonces, la disolución se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. A la disolución se añade disolución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} hasta que desaparece el color marrón. La disolución resultante se purifica usando una HPLC preparativa de fase inversa en C18 eluyendo con un gradiente lineal de tampón A (1% de TFA en agua)/tampón B (1% de TFA en CH_{3}CN). Las fracciones se comprueban mediante HPLC analítica. Las fracciones que contienen el compuesto deseado puro se recogen y se liofilizan a sequedad. El peso molecular del compuesto se mide usando EM acoplada a una fuente de electropulverización.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto B
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
En compuesto 12 en el que R1 es n-propilo (1,5 eq) se mezcla con H-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA (1 eq) y DIEA (2 eq) en DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La resina se lava con DMF y DCM y se seca a presión reducida a sequedad. La resina seca se trata con TFA/TIS/agua (92/5/3, v/v) durante 1 hora a temperatura ambiente. La disolución se filtra y se concentra. A la disolución concentrada se añade éter frío. El precipitado se recoge y se disuelve en el sistema de disolventes agua-metanol. A la disolución se añade disolución de yodo en metanol hasta que aparece el color marrón. Entonces, la disolución se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. A la disolución se añade disolución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} hasta que desaparece el color marrón. La disolución resultante se purifica usando una HPLC preparativa de fase inversa en C18 eluyendo con un gradiente lineal de tampón A (1% de TFA en agua)/tampón B (1% de TFA en CH_{3}CN). Las fracciones se comprueban mediante HPLC analítica. Las fracciones que contienen el compuesto deseado puro se recogen y se liofilizan a sequedad. El peso molecular del compuesto se mide usando EM acoplada a una fuente de electropulverización.
\newpage
Preparación del compuesto C
87
El compuesto 11 en el que R1 es n-propilo (1,5 eq) se mezcla con H-AEPA-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA (1 eq) y DIEA (2 eq) en DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La resina se lava con DMF y DCM y se seca a presión reducida a sequedad. La resina seca se trata con TFA/TIS/agua (92/5/3, v/v) durante 1 hora a temperatura ambiente. La disolución se filtra y se concentra. A la disolución concentrada se añade éter frío. El precipitado se recoge y se disuelve en el sistema de disolventes agua-metanol. A la disolución se añade disolución de yodo en metanol hasta que aparece el color marrón. Entonces, la disolución se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. A la disolución se añade disolución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} hasta que desaparece el color marrón. La disolución resultante se purifica usando una HPLC preparativa de fase inversa en C18 eluyendo con un gradiente lineal de tampón A (1% de TFA en agua)/tampón B (1% de TFA en CH_{3}CN). Las fracciones se comprueban mediante HPLC analítica. Las fracciones que contienen el compuesto deseado puro se recogen y se liofilizan a sequedad. El peso molecular del compuesto se mide usando EM acoplada a una fuente de electropulverización.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto D
88
El compuesto 25 (3 eq) se mezcla con H-Doc-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA (1 eq), HBTU (2,9 eq), HOBt (3,0 eq) y DIEA (6 eq) en DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La resina se lava con DMF y DCM y se seca a presión reducida a sequedad. La resina seca se trata con TFA/TIS/agua (92/5/3, v/v) durante 1 hora a temperatura ambiente. La disolución se filtra y se concentra. A ésta se añade éter frío, el precipitado se recoge y se disuelve en el sistema de disolventes agua-metanol. A la disolución se añade disolución de yodo en metanol hasta que aparece el color marrón. Entonces, la disolución se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. A la disolución se añade disolución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} hasta que desaparece el color marrón. La disolución resultante se purifica usando una HPLC preparativa de fase inversa en C18 eluyendo con un gradiente lineal de tampón A (1% de TFA en agua)/tampón B (1% de TFA en CH_{3}CN). Las fracciones se comprueban mediante HPLC analítica. Las fracciones que contienen el compuesto deseado puro se recogen y se liofilizan a sequedad. El peso molecular del compuesto se mide usando EM acoplada a una fuente de electropulverización.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto E
89
El compuesto 26 (3 eq) se mezcla con H-(D-Ser (tBu))_{5}-Lys(Boc)-D-Tyr(tBu)-D-Tyr(tBu)-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Acm)-Trp (Boc)-resina de amida Rink-MBHA (1 eq), HBTU (2,9 eq), HOBt (3,0 eq) y DIEA (6 eq) en DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La resina se lava con DMF y DCM y se seca a presión reducida a sequedad. La resina seca se trata con TFA/TIS/agua (92/5/3, v/v) durante 1 hora a temperatura ambiente. La disolución se filtra y se concentra. A la disolución concentrada se añade éter frío. El precipitado se recoge y se disuelve en el sistema de disolventes agua-metanol. A la disolución se añade disolución de yodo en metanol hasta que aparece el color marrón. Entonces, la disolución se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. A la disolución se añade disolución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} hasta que desaparece el color marrón. La disolución resultante se purifica usando una HPLC preparativa de fase inversa en C18 eluyendo con un gradiente lineal de tampón A (1% de TFA en agua)/tampón B (1% de TFA en CH_{3}CN). Las fracciones se comprueban mediante HPLC analítica. Las fracciones que contienen el compuesto deseado puro se recogen y se liofilizan a sequedad. El peso molecular del compuesto se mide usando EM acoplada a una fuente de electropulverización.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto F
Etil-[6-metil-8\beta-ergolinilmetil]tioacetato
A una disolución de dihidrolisergol (240 mg) en 10 ml de piridina se añadieron 250 \mul de cloruro de metanosulforilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml agua, se extrajo con cloroformo (2 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con agua, luego se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó a vacío a sequedad para dar 140 mg de sólido marrón pálido. La posterior extracción en disolución acuosa después de la basificación con NaHCO_{3} dio otros 100 mg de producto. Total 240 mg. Espectrometría de masas (electropulverización) 335,2.
A una disolución de la D-6-metil-8\beta-mesiloximetil-ergolina (140 ng) anterior en 3 ml de dimetilformamida se añadió K_{2}CO_{3} en polvo (150 mg) seguido por 150 \mul de 2-mercaptoacetato de etilo y la mezcla se calentó a 40ºC durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío a sequedad y el residuo se repartió entre cloroformo y agua. Entonces, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y, después de evaporarse el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía preparativa de capa fina en gel de sílice usando cloroformo/metanol (9:1) como disolventes de revelado. Se aisló una porción adecuada, se extrajo con cloroformo-metanol y los disolventes se eliminaron a vacío a sequedad. Sólido marrón pálido. 100 mg. Espectrometría de masas (electropulverización) 359,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto G
6-Metil-8\beta-ergolinilmetiltioacetil-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Tru-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH_{2}
A una disolución de ácido 6-metil-8\beta-ergolinilmetiltioacético (esquema I, compuesto 7) (50 mg) y D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH_{2} (100 mg) preparada mediante síntesis en fase sólida usando química de Fmoc en 10 ml de dimetilformamida se añadieron 200 mg de EDC (1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida-HCl), 100 mg de HOAT (1-hidroxi-7-azabezotriazol) seguido por 200 \mul de diisopropiletilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío a sequedad. El residuo se repartió entre cloroformo, metanol y salmuera. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso, se secó sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se sometió a cromatografía preparativa de capa fina usando cloroformo-metanol (85:15) como disolventes de revelado. Se aisló una porción adecuada, se extrajo con cloroformo-metanol y los disolventes se eliminaron a vacío para dar 40 mg del producto protegido. Espectrometría de masas. (electropulverización) 1500,7.
Entonces, el producto protegido se trató con 30% de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 ml) que contenía unas pocas gotas de triisopropilsilano durante 30 minutos. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío a sequedad. El residuo se purificó usando HPLC en Vydac C_{18} y CH_{3}CN/0,1% de TFA acuoso, resultando 17 mg de sólido blanco. Espectrometría de masas (electropulverización). 1344,8, 673,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto H
Etil-(6-n-propil-8\beta-ergolinil)metiltioacetato
Este compuesto se preparó análogamente al compuesto F partiendo de D-n-propil-8\beta-hidroximetilergolina que puede prepararse según el documento EP 000.667. Sólido amarillo pálido. Espectrometría de masas (electropulverización) 387,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto I
6-n-Propil-8\beta-ergolinilmetiltioacetil-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH_{2}
Este compuesto se preparó análogamente al compuesto G partiendo de ácido 6-n-propil-8\beta-ergolinil)metiltioacético (esquema I, compuesto 6, en el que R1 = propilo y s = 1) y D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH_{2}. Sólido blanco. Espectrometría de masas (electropulverización) 1372,5, 687,3.
\newpage
Preparación del compuesto J
6-D-Metil-8\beta-ergolinilmetiltiaminosuccinoil-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH_{2}
Este compuesto se preparó análogamente al compuesto G partiendo de 6-D-metil-8\beta-succinoilaminometilergolina y D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH_{2}. Sólido blanco. Espectrometría de masas (electropulverización) 1344,8, 673,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto K
6-Alil-8\beta-(1-etil-(3-N-metil-3-carbonilmetil)aminopropil-ureidocarbonil-ergolina-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH_{2}, es decir, un compuesto según la siguiente estructura:
90 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 1-[[6-Alilergolin-8\beta-il]carbonil]-1-[3-(N-(etoxicarbonil)metil,N-metil)amino-propil]-3-etilurea, es decir, un compuesto según la siguiente estructura:
91
(1) 3,3-BOC,N-metilpropanodiamina
A una disolución de 3N-metilpropanodiamina (1,8 g) en diclorometano (30 ml) se añadió MgSO_{4} anhidro (5,5 g) seguido por benzaldehído (2,3 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se trató con (BOC)_{2} (4,3 g) y DMAP (0,35 g) y se agitó durante aproximadamente 1 hora. Entonces, la mezcla se lavó con 5% de ácido cítrico acuoso, luego 5% de NaHCO_{3} y luego se secó sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en etanol (50 ml). Se añadieron Pd(OH)_{2} (600 mg), ácido acético (1 ml) y ciclohexeno (3 ml) y la hidrogenación se llevó a cabo durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío a sequedad para producir 3,3-BOC,N-metilpropanodiamina como un líquido incoloro. 2,3 g. Espectrometría de masas (electropulverización) = 189,1.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 6-Alil-8\beta-(3,3-BOC,N-metil-aminopropil-carbamoil)-ergolina
A una disolución de ácido 6-alil-dihidrolisérsico (150 mg), preparada según el procedimiento desvelado en el documento EP 0 003667, y 3,3-BOC,N-metil-propanodiamina (150 mg) en DMF (5 ml) se añadió diisopropiletilamina (175 \mul) seguido por dietilcianofosfonato (150 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío a sequedad. El residuo se repartió entre CHCl_{3} y agua. Entonces, la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío para dar 6-alil-8\beta-(3,3-BOC,N-metil-aminopropil-carbamoil)-ergolina.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 6-Alil-8\beta-(3-N-metil-aminopropil-carbamoil)-ergolina, sal de TFA
La 6-alil-8\beta-(3,3-BOC,N-metil-aminopropil-carbamoil)-ergolina de la etapa previa se trató con 30% de TFA en diclorometano durante 30 minutos y las sustancias volátiles se eliminaron a vacío a sequedad dando 250 mg de 6-alil-8\beta-(3-N-metil-aminopropil-carbamoil)-ergolina, sal de TFA. Espectrometría de masas (electropulverización) = 367,2.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 6-Alil-8\beta-(3-N-metil,3-carbetoximetil)aminopropil-carbamoil-ergolina
A una disolución de 6-alil-8\beta-(3-N-metil-aminopropil-carbamoil)-ergolina, sal de TFA, (250 mg) y K_{2}CO_{3} (140 mg) en DMF (5 ml) se añadió bromoacetato de etilo (70 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se repartió entre cloroformo y agua. La fase orgánica se secó usando MgSO_{4} y luego se eliminó a vacío el disolvente para dar 6-alil-8\beta-(3-N-metil,3-carbetoximetil)aminopropil-carbamoil-ergolina bruta (240 mg). Espectrometría de masas (electropulverización) = 453,2.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 6-Alil-8\beta-(1-etil-(3-N-metil-3-carbetoximetil)aminopropil-ureidocarbonil-ergolina
La 6-alil-8\beta-(3-N-metil,3-carbetoximetil)aminopropil-carbamoil-ergolina de la etapa previa se disolvió en tolueno (10 ml) y se añadió etilisocianato (3 ml). La mezcla se sometió a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 días y, después de la evaporación de las sustancias volátiles, el residuo se sometió a cromatografía preparativa en gel de sílice usando cloroformo/metanol (19 a 1) como disolventes de revelado. Se extrajo una porción apropiada con cloroformo/metanol y los disolventes se eliminaron a vacío para dar 6-alil-8\beta-(1-etil-(3-N-metil-3-carbetoximetil)aminopropil-ureidocarbonil-ergolina como una sustancia viscosa amarilla pálida (30 mg). Espectrometría de masas (electropulverización) = 524,3.
\vskip1.000000\baselineskip
B. 6-Alil-8\beta-(1-etil-(3-N-metil-3-carboximetil)aminopropil-ureidocarbonil-ergolina, es decir, un compuesto según la siguiente estructura:
92
A una mezcla de 6-alil-8\beta-(1-etil-(3-N-metil-3-carbetoximetil)aminopropil-ureidocarbonil-ergolina (520 mg) en 10 ml de acetona se añaden 15 ml de tampón fosfato 0,2 M (pH = aprox. 7) y 0,6 ml de ChiroCLEC-BL (Altus Biologics, Cambridge, MA). La mezcla se incuba en un agitador rotatorio a aproximadamente 40ºC durante la noche. La mezcla se acidifica con 5% de ácido cítrico acuoso y se extrae con CHCl_{3}-metanol. El extracto orgánico se seca y los disolventes se eliminan a vacío para dar 6-alil-8\beta-(1-etil-(3-N-metil-3-carboximetil)aminopropil-ureidocarbonil-ergolina.
\vskip1.000000\baselineskip
C. 6-Alil-8\beta-(1-etil-(3-N-metil-3-carbonilmetil) aminopropil-ureidocarbonil-ergolina-D-Phe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys- Abu-Cys)-Thr-NH_{2}, es decir, el compuesto K
A una disolución de 6-alil-8\beta-(1-etil-(3-N-metil-3-carboximetil)aminopropil-ureidocarbonil-ergolina (50 mg) y D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys(FMOC)-Abu-Cys)-Thr-NH_{2} (100 mg, preparada mediante síntesis en fase sólida), en 10 ml de dimetilformamida se añaden 200 mg de EDC (1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida-HCl), 100 mg de HOAT (1-hidroxi-7-azabezotriazol) seguido por 200 \mul de diisopropiletilamina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se eliminan a vacío a sequedad. El residuo se reparte entre cloroformo, metanol y salmuera. La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} acuoso y luego se seca sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, el producto protegido se trata entonces con 5% de piperidina en DMF (10 ml) durante 30 minutos. Las sustancias volátiles se eliminan a vacío hasta un pequeño volumen (aproximadamente 2 ml). Se purifica usando HPLC en VYDAC C_{18} y CH_{3}CN/0,1% de TFA acuoso para dar el producto desprotegido purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo L
93
A. H-Aepa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA
El péptido-resina protegido se sintetizó automáticamente en un sintetizador de péptidos de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo 433A usando química de fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). Se usó una resina de amida Rink-MBHA (Novabiochem, San Diego, CA) con sustitución de 0,72 mmol/g. Se usaron aminoácidos de Fmoc (AnaSpec, San Jose, CA) con la siguiente protección de la cadena lateral: Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-DTyr(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH y Fmoc-Abu-OH. Fmoc-Aepa-OH se compró de Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL). La síntesis se llevó a cabo a una escala de 0,25 mmol. Los grupos Fmoc se eliminaron mediante tratamiento con 20% de piperidina en N-metilpirrolidona (NMP) durante 30 min. En cada etapa de acoplamiento, el aminoácido de Fmoc (4 eq, 1 mmol) se preactivó primero en 2 ml de disolución de hexafluorofosfato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,2,3-tetrametiluronio 0,45 M/1-hidroxi-benzotriazol (HBTU/HOBT) en N,N-dimetilformamida (DMF). Este éster de aminoácido activado, 1 ml de diisopropiletilamina (DIEA) y 1 ml de NMP se añadieron a la resina. El sintetizador de péptidos ABI 433A se programó para realizar el siguiente ciclo de reacción: (1) lavado con NMP, (2) eliminación del grupo protector Fmoc con 20% de piperidina en NMP durante 30 min, (3) lavado con NMP, (4) acoplamiento con aminoácido de Fmoc preactivado durante 1 h. La resina se acopló sucesivamente según la secuencia. Después de ensamblarse la cadena peptídica, el Fmoc se eliminó y se lavó completamente usando DMF y diclorometano (DCM). MBHA = 4-metilbencilhidrilamina
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
B. El H-Aepa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA (0,188 mmol) resultante se mezcló con el compuesto 7 (92 mg, 0,28 mmol, 1,5 eq), [hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio] (PyAOP) (146 mg, 0,28 mmol, 1,5 eq) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) (38 mg, 0,28 mmol, 1,5 eq) en 5 ml de DCM. La mezcla se agitó durante la noche. La resina se drenó y se lavó sucesivamente con DMF, metanol y DCM. Después de secarse al aire, la resina se trató con una mezcla de TFA, H_{2}O y triisopropilsilano (TIS) (9,5 ml/0,85 ml/0,8 ml) durante 2 h. La resina se eliminó por filtración y el filtrado se vertió en 50 ml de éter frío. El precipitado se recogió después de la centrífuga. El producto bruto se disolvió en 100 ml de disolución acuosa de 5% de AcOH, a la que se añadió gota a gota disolución de yodo-metanol hasta que se mantuvo el color amarillo. La disolución de reacción se agitó durante 1 h adicional. Se añadió 10% de disolución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} para extinguir el exceso de yodo. El producto bruto en la disolución se purificó en un sistema de HPLC preparativa con una columna (4 x 43 cm) de C18 DYNAMAX-100 Aº (Varian, Walnut Creek, CA). La columna se eluyó con un gradiente lineal del 80% de A y el 20% de B hasta el 55% de A y el 45% de B en 50 min, siendo A 0,1% de TFA en agua y siendo B 0,1% de TFA en acetonitrilo. Las fracciones se comprobaron mediante HPLC analítica. Se recogieron aquellas que contenían el producto puro y se liofilizaron a sequedad. Rendimiento: 40%. La pureza fue del 96,8% basada en el análisis por HPLC analítica. EM (electropulverización): 1820,8 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1821,3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo M 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo M se sintetizó sustancialmente según el procedimiento descrito para el ejemplo L usando H-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA. La pureza del producto final fue del 97,9% basada en el análisis por HPLC analítica. EM (electropulverización): 1652,1 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1652,03).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo N
96
El ejemplo N se sintetizó sustancialmente según el procedimiento descrito para el ejemplo L usando H-Doc-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA. La pureza del producto final fue del 99,2% basada en el análisis por HPLC analítica. EM (electropulverización): 1797,1 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1797,19).
Fmoc-Doc-OH se compró de Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL).
97 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo O
98
El ejemplo O sintetizó sustancialmente según el procedimiento descrito para el ejemplo L usando ácido (6-N-propil-8\beta-ergolinil)metiltioacético y H-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA. La pureza del producto final fue del 97,4% basada en el análisis por HPLC analítica. EM (electropulverización): 1680,6 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1680,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo P
99
El ejemplo P se sintetizó sustancialmente según el procedimiento descrito para el ejemplo L usando ácido (6-N-propil-8\beta-ergolinil)metiltioacético y H-Aepa-Aepa-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA. La pureza del producto final fue del 99,9% basada en el análisis por HPLC analítica. EM (electropulverización): 1710,7 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1711,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Q
100
El ejemplo Q se sintetizó sustancialmente según el procedimiento descrito para el ejemplo L usando ácido (6-N-propil-8\beta-ergolinil)metiltioacético y H-Aepa-Aepa-DPhe-Cys(T)-(3-yodo)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(T)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA. La pureza del producto final fue del 99% basada en el análisis por HPLC analítica. EM (electropulverización): 1851,1 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1851,1).
Fmoc-(3-yodo)-Tyr-OH se compró de Advanced ChemTech (Louisville, KY).
101 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo R
102
El ejemplo R se sintetizó sustancialmente según el procedimiento descrito para el ejemplo L usando H-Aepa-DPhe-Cys(T)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(T)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA. La pureza del producto final fue del 98,3% basada en el análisis por HPLC analítica. EM (electropulverización): 1513,8 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1513,9).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo S
103
El ejemplo S se sintetizó sustancialmente según el procedimiento descrito para el ejemplo L usando H-Aepa-Aepa-DPhe-Cys(T)-(3-yodo)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(T)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA. La pureza del producto final fue del 85,7% basada en el análisis por HPLC analítica. EM (electropulverización): 1822,9 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1823,06).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo T
104
El ejemplo T se sintetizó sustancialmente según el procedimiento descrito para el ejemplo L usando H-Doc-DPhe-Cys(T)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(T)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA. La pureza del producto final fue del 98,9% basada en el análisis por HPLC analítica. EM (electropulverización): 1489,6 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1489,84).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo U
105
El ejemplo U se sintetizó sustancialmente según el procedimiento descrito para el ejemplo L usando H-Doc-DPhe-Cys(T)-(3-yodo)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(T)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA. EM (electropulverización): 1629,8 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1629,7).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo V
106
El compuesto del título se sintetizó sustancialmente según el procedimiento descrito para el ejemplo L usando H-Doc-Doc-DPhe-Cys(T)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(T)-Thr(tBu)-resina de amida Rink-MBHA. La pureza del producto final fue del 99% basada en el análisis por HPLC analítica. EM (electropulverización): 1635,0 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1633).
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener al menos un centro asimétrico. En la molécula pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada centro asimétrico tal producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos los isómeros ópticos tales, como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas diaestereoméricas de los mismos estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden aislarse generalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tales como las sales derivadas del uso de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de tales ácidos son clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metanosulfónico y similares. Además, ciertos compuestos que contienen una función ácida, tal como un carboxi, pueden aislarse en forma de su sal inorgánica en la que el contraión puede seleccionarse de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, además de a partir de bases orgánicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto C, más adelante) y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente o más del ácido correspondiente apropiado de la sal que se desea. El tratamiento final y el aislamiento de la sal resultante son muy conocidos para aquellos expertos en la materia.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas farmacéuticas apropiadas para cada vía de administración. Por consiguiente, la presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo al menos un compuesto de la invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también puede comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de tales diluyentes inertes, por ejemplo agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento. Los comprimidos y las píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración por vía oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, disoluciones, suspensiones, jarabes, los elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua. Además de tales diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones según esta invención para la administración parenteral incluyen disoluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Tales formas farmacéuticas también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones. También pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera para supositorios.
Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes habituales muy conocidos en la técnica.
En general, puede variarse una dosificación eficaz del principio activo en las composiciones de esta invención; sin embargo, es necesario que la cantidad del principio activo sea de forma que se obtenga una forma farmacéutica adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento, estando todos dentro del reino de conocimiento de un experto en la materia. Generalmente se administran niveles de dosificación de entre 0,0001 y 100 mg/kg de peso corporal al día a seres humanos y a otros animales, por ejemplo, mamíferos.
Un intervalo de dosificación preferido es 0,01 a 10,0 mg/kg de peso corporal al día, que puede administrarse como una dosis única o dividida en dosis múltiples.
\vskip1.000000\baselineskip
Especificidad y ensayo de selectividad de los receptores de somatostatina
La especificidad y la selectividad de los análogos de somatostatina usados para sintetizar las quimeras de somatostatina-dopamina se determinaron mediante un ensayo de unión a radioligando en células CHO-K1 establemente transfectadas con cada uno de los subtipos de SSTR del siguiente modo.
Las secuencias de codificación completas de fragmentos genómicos de los genes de SSTR 1, 2, 3 y 4 y un clon de ADNc para SSTR5 se subclonaron en el vector de expresión de mamífero pCMV (Life Technologies, Milán, Italia). Las líneas celulares clonales que expresan establemente los SSTR 1-5 se obtuvieron mediante transfección en células CHO-K1 (ATCC, Manassas, Va, EE.UU.) usando el procedimiento de coprecipitación con fosfato de calcio (Davis L y col. 1994 en: Basic methods in Molecular Biology, 2ª edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646). El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador de selección. Las líneas celulares clonales se seleccionaron en medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Life Technologies, Milán, Italia), se clonaron de forma anular y se expandieron en el cultivo.
Las membranas para los ensayos de unión a los receptores in vitro se obtuvieron homogeneizando las células CHO-K1 que expresan los subtipos de SSTR en Tris-HCl 50 mM frío en hielo y centrifugando dos veces a 39000 g (10 min) con una resuspensión intermedia en tampón reciente. Los sedimentos finales se resuspendieron en Tris-HCl 10 mM para el ensayo. Para los ensayos de SSTR 1, 3, 4 y 5, las alícuotas de las preparaciones de membranas se incubaron 90 min a 25ºC con [^{125}I-Tyr1]SS-14 0,05 nM en HEPES 50 mM (pH 7,4) que contenía 10 mg/ml de BSA, MgCl_{2} 5 mM, 200 KIU/ml de trasilol, 0,02 mg/ml de bacitracina y 0,02 mg/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo. El volumen final del ensayo fue 0,3 ml. Para el ensayo de SSTR 2 se empleó [^{125}I]MK-678 0,05 nM como radioligando y el tiempo de incubación fue 90 min a 25ºC. Las incubaciones se finalizaron mediante una rápida filtración a través de filtros GF/C (previamente empapados en 0,3% de polietilenimina) usando una rampa de filtración Brandel. Entonces, cada tubo y filtro se lavó tres veces con alícuotas de 5 ml de tampón frío en hielo. La unión específica se definió como el radioligando total unido menos el unido en presencia de SS-14 1000 nM para SSTR 1, 3, 4 y 5, o MK-678 1000 nM para SSTR2.
\vskip1.000000\baselineskip
Especificidad y ensayo de selectividad de los receptores de dopamina
La especificidad y la selectividad por el receptor de dopamina 2 de los análogos de dopamina usados para sintetizar las quimeras de somatostatina-dopamina pueden determinarse mediante un ensayo de unión a radioligando del siguiente modo.
Se prepararon membranas crudas mediante homogeneización de cuerpo estriado de rata congelado (Zivic Laboratories, Pittsburgh, PA) en 20 ml de Tris-HCl 50 mM frío en hielo con un Brinkman Polytron (parámetro 6, 15 s). El tampón se añadió para obtener un volumen final de 40 ml y el homogeneizado se centrifugó en un rotor Sorval SS-34 a 39.000 g durante 10 min a 0-4ºC. El sobrenadante resultante se decantó y se desechó. El sedimento se volvió a homogeneizar en tampón frío en hielo, se incubó previamente a 37ºC durante 10 min, se diluyó y se centrifugó como antes. La suspensión final se resuspendió en tampón y se mantuvo sobre hielo para el ensayo de unión a los receptores.
Para el ensayo, las alícuotas de las preparaciones de membranas lavadas y los compuestos de prueba se incubaron durante 15 min (37ºC) con [^{3}HI]espiperona 0,25 nM (16,5 Ci.mmol, New England Nuclear, Boston, MA) en Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM. El volumen final del ensayo fue 1,0 ml. Las incubaciones se finalizaron mediante una rápida filtración a través de filtros GF/B usando una rampa de filtración Brandel. Cada tubo y filtro se lavó tres veces con alícuotas de 5 ml de tampón frío en hielo. La unión específica se definió como el radioligando total unido menos el unido en presencia de (+)-butaclamol 1000 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones
Debe entenderse que, aunque la invención se ha descrito conjuntamente con la descripción detallada de la misma, la anterior descripción pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el solicitante sólo es para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto mucho cuidado en recabar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP niega cualquier responsabilidad en este aspecto. 
\vskip1.000000\baselineskip
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet EP P5164EU A, G. Keri [0023]
\bullet US 4235886 A [0023]
\bullet WO 9109056 A [0023]
\bullet US 4224199 A [0023]
\bullet EP 0363589 A2 [0023]
\bullet US 4211693 A [0023]
\bullet US 4904642 A [0023]
\bullet US 4190648 A [0023]
\bullet US 4871717 A [0023]
\bullet US 4146612 A [0023]
\bullet US 4853371 A [0023]
\bullet US 4133782 A [0023]
\bullet US 4725577 A [0023]
\bullet US 5506339 A [0023]
\bullet US 4684620 A [0023]
\bullet US 4261885 A [0023]
\bullet US 4650787 A [0023]
\bullet US 4728638 A [0023]
\bullet US 4603120 A [0023]
\bullet US 4282143 A [0023]
\bullet US 4585755 A [0023]
\bullet US 4215039 A [0023]
\bullet EP 0203031 A2 [0023]
\bullet US 4209426 A [0023]
\bullet US 4522813 A [0023]
\bullet US 4190575 A [0023]
\bullet US 4486415 A [0023]
\bullet EP 0389180 A [0023]
\bullet US 4485101 A [0023]
\bullet EP 0505680 A [0023]
\bullet US 4435385 A [0023]
\bullet EP 0083305 A [0023]
\bullet US 4395403 A [0023]
\bullet EP 0030920 A [0023]
\bullet US 4369179 A [0023]
\bullet WO 8805052 A [0023]
\bullet US 4360516 A [0023]
\bullet WO 9012811 A [0023]
\bullet US 4358439 A [0023]
\bullet WO 9701579 A [0023]
\bullet US 4328214 A [0023]
\bullet WO 9118016 A [0023]
\bullet US 4316890 A [0023]
\bullet GB 2095261 A [0023]
\bullet US 4310518 A [0023]
\bullet FR 2522655 [0023]
\bullet US 4291022 A [0023]
\bullet EP 0395417 A1 [0026]
\bullet US 4238481 A [0023]
\bullet WO 8802756 A [0026]
\bullet WO 9404752 A [0026]
\bullet EP 0003667 A [0030] [0048]
\bullet EP 0329295 A [0026]
\bullet US P4526892 A [0030]
\bullet US P5097031 A [0030]
\bullet EP 000667 A [0045]
\bullet US P3901894 A [0030]
\vskip1.000000\baselineskip
Bibliografía que no es de patentes citada en la descripción
\bulletGRAYBIEL y col. Adv. Neurol., 1990, vol. 53, 17-29 [0002]
\bulletGOLDSTEI y col. FASEB J., 1992, vol. 6, 2413-2421 [0002]
\bulletOLANOW y col. Annu. Rev. Neurosci., 1999, vol. 22, 123-144 [0002]
\bulletEGAN y col. Curr. Opin. Neurobiol., 1997, vol. 7, 701-707 [0002]
\bulletWICK, M.M. J. Invest. Dermatol., 1978, vol. 71, 163-164 [0002]
\bulletWICK, M.M. J. Natl. Cancer Inst., 1979, vol. 63, 1465-1467 [0002]
\bulletWICK, M.M. Cancer Treat. Rep., 1979, vol. 63, 991-997 [0002]
\bulletWICK, M.M. Cancer Res., 1980, vol. 40, 1414-1418 [0002]
\bulletWICK, M.M. Cancer Treat. Rep., 1981, vol. 65, 861-867 [0002]
\bulletWICK, M.M.; MUI. J. Natl. Cancer Inst., 1981, vol. 66, 351-354 [0002]
\bulletDASGUPTA y col. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1987, vol. 113, 363-368 [0002]
\bulletBASU y col. Endocrine, 2000, vol. 12, 237-241 [0002]
\bulletBASU y col. J. Neuroimmunol., 2000, vol. 102, 113-124 [0002]
\bulletRICCI y col. J. Auton. Pharmacol., 1994, vol. 14, 61-68 [0002]
\bulletBACIC y col. J. Neurochem., 1991, vol. 57, 1774-1780 [0002]
\bulletBASU y col. Nat. Med., 2001, vol. 7 (5), 569-574 [0002]
\bulletREUBI JC y col. Cancer Res, vol. 47, 551-558 [0003]
\bulletREISINE T y col. Endocrine Review, vol. 16, 427-442 [0003]
\bulletLAMBERTS SW y col. Endocr Rev, vol. 12, 450-482 [0003] [0004]
\bulletPATEL YC. Front Neuroendocrinology, 1999, vol. 20, 157-198 [0003]
\bulletBUSCAIL L y col. Proc Natl Acad Sci USA, 1995, vol. 92, 1580-1584 [0004]
\bulletBUSCAIL L y col. Proc Natl Acad Sci USA, 1994, vol. 91, 2315-2319 [0004]
\bulletFLORIO T y col. Mol Endocrinol, 1999, vol. 13, 24-37 [0004]
\bulletSHARMA K y col. Mol Endocrinol, 1999, vol. 13, 82-90 [0004]
\bulletSHARMA K y col. Mol Endocrinol, 1996, vol. 10, 1688-1696 [0004]
\bulletPATEL YC. Front Neuroendocrinology, 1999, vol. 20, 157-198 [0004]
\bulletWECKBECKER G y col. Pharmacol Ther, vol. 60, 245-264 [0004]
\bulletBELL GL; REISINE T. Trends Neurosci, vol. 16, 34-38 [0004]
\bulletPATEL YC y col. Biochem Biophys Res Commun, vol. 198, 605-612 [0004]
\bulletLAW SF y col. Cell Signal, vol. 7, 1-8 [0004]
\bulletRAYNOR y col. Molecular Pharmacol., 1993, vol. 43, 838 [0005]
\bulletLLOYD y col. Am. J. Physiol., 1995, vol. 268, G102 [0005]
\bulletMATO E y col. J Clin Endocrinol Metab, vol. 83, 2417-2420 [0006]
\bulletMAHLER C y col. Clin Endocrinol, vol. 33, 261-9 [0006]
\bulletLUPOLI G y col. Cancer, vol. 78, 1114-8 [0006]
\bulletSMID WM y col. Neth J Med, vol. 40, 240-243 [0006]
\bulletROCHEVILLE y col. Science, 2000, vol. 288, 154-157 [0008]
\bullet VAN BINST, G. y col. Peptide Research, 1992, vol. 5, 8 [0023]
\bulletHORVATH, A. y col. Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity. 22nd European peptide Symposium, 13 September 1992 [0023]
\bulletPharmazie, 1984, vol. 39, 537 [0030]
\bullet collect Czech. Chem. Commun., 1966, vol. 33, 577 [0030]
\bulletHelv. Chim. Acta, 1949, vol. 32, 1947 [0030]
\bullet STEWART y col. Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical. 1984 [0030]
\bullet G.A., GRANT. Synthetic peptide. WH., Freenand Co, 1992 [0030]
\bullet M. BODENSZKY A. BODANSZKY. The Practice of Peptide Synthesis. Spring Verlag, 1984 [0030]
\bulletDAVIS L y col. Basic methods in Molecular Biology. Appleton & Lange, 1994, 611-646 [0084]

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
X es H, Cl, Br, I, F, -CN o alquilo C_{1-5};
\quad
R1 es H, alquilo C_{1-4}, alilo, alquenilo o -CN;
\quad
R2 y R3 son cada uno, independientemente, H o están ausentes, siempre que cuando R2 y R3 estén ausentes un doble enlace está presente entre los átomos de carbono a los que están unidos;
\quad
R4 es H o -CH_{3};
\quad
Y es -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH_{2})s-C(O)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)- o -N(R6)-;
\quad
R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, H o alquilo C_{1-5};
\quad
R6 es H o alquilo C_{1-5};
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
n es 0-10;
\quad
L es -(CH_{2})p-C(O)-, cuando Y es -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -O- o -N(R6)-;
\quad
L es -C(O)-(CR7R8)q-C(O)-, cuando Y es -N(R6)-, -O- o -S-;
\quad
L es -(Doc)t-, cuando Y es -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S(CH_{2})s-C(O)- o -N(R5)-C(O)-;
\quad
p es 1-10;
\quad
q es 2-4;
\quad
s es 1-10;
\quad
t es 1-10; y
\quad
Z es un análogo de somatostatina.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
2. Un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
X es H, Cl, Br, I, F, -CN o alquilo C_{1-5};
\quad
R1 es alquilo C_{1-4}, H, alilo, alquenilo o -CN;
\quad
R2 y R3 son cada uno, independientemente, H o están ausentes, siempre que cuando R2 y R3 estén ausentes un doble enlace está presente entre los átomos de carbono a los que están unidos;
\quad
R4 es H o -CH_{3};
\quad
R5 es un grupo alquilo C_{1-5} o un grupo de fórmula -(CH_{2})rN(CH_{3})q;
\quad
Y es -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R7)- o -N(R8)-(CH_{2})s-C(O)-;
\quad
R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno, independientemente, H o alquilo C_{1-5};
\quad
L es -(CH_{2})p-C(O)-, cuando Y es -S-, -O- o -N(R7)-;
\quad
L es -C(O)-(CR9R10)q-C(O)-, cuando Y es -N(R7)-, -O- o -S-;
\quad
L es -(Doc)t-, cuando Y es -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH_{2})s-C(O)- o -N(R6)-C(O)-;
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
n es 2-10;
\quad
r es 1-8;
\quad
q es 2-4;
\quad
p es 1-10;
\quad
s es 1-10;
\quad
t es 1-10; y
\quad
Z es un análogo somatostatina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
3. Un compuesto de fórmula
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
4. Un compuesto según la fórmula:
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto según la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1760
177 
\vskip1.000000\baselineskip
6-metil-8\beta-ergolinilmetiltioacetil-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH_{2};
6-n-propil-8\beta-ergolinilmetiltioacetil-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH_{2};
6-D-metil-8\beta-ergolinilmetiltiaminosuccinoil-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
178
179
180
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto según la fórmula:
1800
o
181
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para provocar un efecto agonista de los receptores de dopamina en un sujeto en necesidad del mismo.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para provocar un efecto agonista de los receptores de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para provocar simultáneamente tanto un efecto agonista de los receptores de dopamina como un efecto agonista de los receptores de somatostatina en un sujeto en necesidad del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección seleccionada de la lista constituida por cáncer de pulmón, glioma, anorexia, hipotiroidismo, hiperaldosteronismo, proliferación de H. pylori, acromegalia, reestenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes y ascitis pancreáticos externos e internos, vipoma, nesidioblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con el SIDA, diarrea relacionada con la quimioterapia, esclerodermia, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad de los ovarios poliquísticos, cáncer de tiroides, hepatoma, leucemia, meningioma, caquexia por cáncer, hipotensión ortostática, hipotensión postprandial, ataques de pánico, adenomas secretores de GH, acromegalia, adenomas secretores de TSH, adenomas secretores de prolactina, insulinoma, glucagonoma, diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba, nefropatía, secreción de ácidos gástricos, úlceras pépticas, fístula enterocutánea, fístula pancreático-cutánea, síndrome de Dumping, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis, tumor secretor de hormonas gastrointestinales, angiogénesis, artritis, rechazo de aloinjerto, hemorragia de vasos de injerto, hipertensión portal, hemorragia gastrointestinal, obesidad y sobredosis de opioides.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que dicha enfermedad o afección es acromegalia.
13. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 9, 11 ó 12, en el que dicho compuesto es
182
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que dicho compuesto es:
183
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
ES02734699T 2001-06-08 2002-06-07 Analogos quimericos de somatostatina-dopamina. Expired - Lifetime ES2325880T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29705901P 2001-06-08 2001-06-08
US297059P 2001-06-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2325880T3 true ES2325880T3 (es) 2009-09-23

Family

ID=23144680

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02734699T Expired - Lifetime ES2325880T3 (es) 2001-06-08 2002-06-07 Analogos quimericos de somatostatina-dopamina.
ES08171319.0T Expired - Lifetime ES2483722T3 (es) 2001-06-08 2002-06-07 Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08171319.0T Expired - Lifetime ES2483722T3 (es) 2001-06-08 2002-06-07 Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina

Country Status (24)

Country Link
US (4) US7579435B2 (es)
EP (2) EP2062914B1 (es)
JP (2) JP3996897B2 (es)
KR (3) KR100754917B1 (es)
CN (2) CN101481405A (es)
AR (1) AR037226A1 (es)
AT (1) ATE424414T1 (es)
AU (1) AU2002305845B2 (es)
BR (1) BR0210915A (es)
CA (1) CA2449634C (es)
CZ (1) CZ305160B6 (es)
DE (1) DE60231403D1 (es)
DK (2) DK2062914T3 (es)
ES (2) ES2325880T3 (es)
HU (1) HUP0400245A3 (es)
IL (2) IL158922A0 (es)
MX (1) MXPA03011321A (es)
NO (2) NO332042B1 (es)
NZ (1) NZ530007A (es)
PL (1) PL216217B1 (es)
PT (2) PT1401863E (es)
RU (1) RU2277539C2 (es)
TW (1) TWI318214B (es)
WO (1) WO2002100888A1 (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1589151A (zh) * 2001-09-21 2005-03-02 图兰恩教育基金管理人 诊断或治疗性促生长素抑制素或铃蟾肽类似物的连接物及其用途
CN101653594A (zh) 2003-04-11 2010-02-24 研究及应用科学协会股份有限公司 生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物
AU2008200693B2 (en) * 2003-04-11 2010-07-08 Ipsen Pharma S.A.S. Treatment of disease or condition with somatostatin-dopamine chimeric analogs
CN101791409A (zh) * 2003-04-22 2010-08-04 研究及应用科学协会股份有限公司 肽载体
DE10325813B4 (de) * 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
JP2008539246A (ja) * 2005-04-28 2008-11-13 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｉｂｄ治療のための新規化合物の使用
US9098855B2 (en) * 2006-05-23 2015-08-04 Intelligent Clearing Network, Inc. Intelligent clearing network
WO2009139855A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical compositions of somatostatin-dopamine conjugates
FR2949469A1 (fr) * 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011104627A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Ipsen Pharma S.A.S. Metabolites of dop2-d-lys(dop2)-cyclo[cys-tyr-d-trp-lys-abu-cys]-thr-nh2
KR20140027284A (ko) * 2011-04-21 2014-03-06 쎄러테크놀로지스 인코포레이티드 성장 호르몬 방출 인자(grf) 유사체 및 이의 용도
ES2663869T3 (es) 2011-12-23 2018-04-17 Ipsen Manufacturing Ireland Limited Procedimiento para la síntesis de análogos de la grelina
US9620430B2 (en) 2012-01-23 2017-04-11 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Sawing underfill in packaging processes
TWI523863B (zh) * 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
EP2914276A4 (en) 2012-11-01 2016-07-13 Ipsen Pharma Sas SOMATOSTATIN ANALOGA AND DIMERE OUT
JP6377070B2 (ja) * 2012-12-03 2018-08-22 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ オクラホマ ペプチド化合物及びその製造方法及びその使用
US9096679B2 (en) 2012-12-03 2015-08-04 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and methods of production and use thereof
US20200157159A1 (en) 2013-04-16 2020-05-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and compositions thereof
ES2942260T3 (es) 2014-09-14 2023-05-31 Tel Hashomer Medical Res Infrastructure & Services Ltd Ligandos sintéticos de receptores de somatostatina
EP3247357A4 (en) 2015-01-20 2018-07-11 Xoc Pharmaceuticals, Inc Isoergoline compounds and uses thereof
MX2017009405A (es) 2015-01-20 2018-01-18 Xoc Pharmaceuticals Inc Compuestos de tipo ergolina y usos de estos.
WO2018223065A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline derivatives for use in medicine
WO2023225043A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 Kuleon Llc Tricyclic and tetracyclic serotonin receptor modulators and methods of making and using the same

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE140044C (es)
US2589978A (en) * 1952-03-18 Lysergyl and isolysergyl glycines
US2619488A (en) * 1952-11-25 Method of preparing d
FR98F (es) 1961-05-29
AT258479B (de) * 1961-05-29 1967-11-27 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins I
US3966941A (en) * 1970-09-23 1976-06-29 Spofa United Pharmaceutical Works Composition for preventing lactation or pregnancy in mammals and the method for using the same
US3901894A (en) * 1974-06-06 1975-08-26 Lilly Co Eli 8-thiomethylergolines
US4291022A (en) 1975-03-11 1981-09-22 Sandoz Ltd. Organic compounds
HU172479B (hu) * 1976-03-09 1978-09-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh soedinenij s ehrgolenovymi i
US4133782A (en) 1976-06-07 1979-01-09 The Salk Institute For Biological Studies Somatostatin analogs with dissociated biological activities
GB1580448A (en) * 1976-12-06 1980-12-03 Farmaceutici Italia 8 -acetyl-6-methyl-ergoline i derivatives
US4190575A (en) 1977-12-27 1980-02-26 American Home Products Corporation Polypeptides related to somatostatin
DE2860734D1 (en) 1977-06-08 1981-09-03 Merck & Co Inc Somatostatin analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4357259A (en) 1977-08-01 1982-11-02 Northwestern University Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres
US4211693A (en) 1977-09-20 1980-07-08 The Salk Institute For Biological Studies Peptides with para-substituted phenylalanine
LU78191A1 (de) 1977-09-28 1979-05-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden
US4166182A (en) * 1978-02-08 1979-08-28 Eli Lilly And Company 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
CA1107273A (en) 1978-05-19 1981-08-18 Chester A. Meyers Somatostatin analogs having a substituted tryptophyl residue in position eight
JPS5819669B2 (ja) 1978-10-28 1983-04-19 白井松新薬株式会社 新規生理活性ペプチド化合物及びその製造法
DD140044A1 (de) * 1978-11-08 1980-02-06 Guenter Losse Verfahren zur herstellung von lysergyl-enkephalin-derivaten
US4215039A (en) 1979-02-15 1980-07-29 American Home Products Corporation Somatostatin analogues
US4190648A (en) 1979-03-13 1980-02-26 Merck & Co., Inc. Peptides having somatostatin activity
US4316890A (en) 1979-03-16 1982-02-23 Ciba-Geigy Corporation Peptides and processes for the manufacture thereof
US4209426A (en) 1979-05-29 1980-06-24 American Home Products Corporation Polypeptides related to somatostatin
US4328214A (en) 1979-07-04 1982-05-04 Ciba-Geigy Corporation Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture
US4310518A (en) 1979-10-31 1982-01-12 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4235886A (en) 1979-10-31 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
DE3062075D1 (en) 1979-11-27 1983-03-24 Sandoz Ag Polypeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said polypeptides and their use
US4369179A (en) 1979-12-14 1983-01-18 Ciba-Geigy Corporation Acylpeptides
US4358439A (en) 1979-12-21 1982-11-09 Ciba-Geigy Corporation Cyclooctapeptides
DE3001752A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-30 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen
US4282143A (en) 1980-06-13 1981-08-04 American Home Products Corporation Octapeptides lowering growth hormone
US4526892A (en) * 1981-03-03 1985-07-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas
DK81082A (da) 1981-03-06 1982-09-07 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af polypeptider
US4360516A (en) 1981-04-13 1982-11-23 Merck & Co., Inc. Modified D-retro cyclic hexapeptide somatostatin analogs
GB2103603B (en) 1981-08-11 1985-04-11 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
GB2112382B (en) 1981-11-06 1985-03-06 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
EP0083305B1 (de) 1981-12-24 1985-07-10 Ciba-Geigy Ag Cyclische Octapeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung
FR2522655B1 (fr) 1982-03-05 1987-03-06 Sanofi Sa Analogues de la somatostatine possedant une liaison du type hydrazide et medicaments en contenant
PH21123A (en) 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
US4486415A (en) 1983-08-15 1984-12-04 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4485101A (en) 1983-10-11 1984-11-27 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
US4522813A (en) 1983-10-27 1985-06-11 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
HUT42101A (en) 1985-01-07 1987-06-29 Sandoz Ag Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4725577A (en) 1985-04-25 1988-02-16 Administrators Of The Tulane Educational Fund Biologically active lysine containing octapeptides
US4650787A (en) 1985-04-25 1987-03-17 Schally Andrew Victor Biologically active octapeptides
US4585755A (en) 1985-04-29 1986-04-29 Merck & Co., Inc. Cyclic and bridged cyclic somatostatin analogs useful as local anti-inflammatory agents
US4904642A (en) * 1985-09-12 1990-02-27 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
NL194729C (nl) 1986-10-13 2003-01-07 Novartis Ag Werkwijze voor de bereiding van peptidealcoholen via vaste fase.
US4871717A (en) 1987-01-07 1989-10-03 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
DE3822557C2 (de) * 1987-07-10 1998-07-02 Ciba Geigy Ag Arzneimittel, enthaltend Somatostatine
EP0329295A1 (en) 1988-02-01 1989-08-23 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides with polar end groups
GB8813339D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
ZA895838B (en) 1988-08-18 1991-03-27 Syntex Inc Pharmaceutical compounds
CA2012115C (en) 1989-03-15 2001-07-03 Biomeasure, Inc. Iodinated somatostatins
CA2053250A1 (en) 1989-04-26 1990-10-27 David H. Coy Linear somatostatin analogs
US5621133A (en) * 1989-05-31 1997-04-15 Deninno; Michael P. Dopamine agonists
HU203549B (en) 1989-06-27 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet New stereoselektive hydrogenating process for producing dihydro-lisergol
WO1991009056A1 (en) 1989-12-08 1991-06-27 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Octapeptide analogs of somatostatin having threonine at the sixth position
US5411966A (en) * 1990-01-15 1995-05-02 Schering Aktiengesellschaft 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents
US5210194A (en) 1990-01-25 1993-05-11 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. An Italian Body Corporate Process for preparing ergoline derivatives
US5043341A (en) * 1990-04-11 1991-08-27 Eli Lilly And Company N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides
IT1240643B (it) 1990-05-11 1993-12-17 Mediolanum Farmaceutici Spa Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano
AU8427291A (en) * 1990-07-10 1992-02-04 Neurogenetic Corporation Nucleic acid sequences encoding a human dopamine d1 receptor
HU207104B (en) 1991-01-25 1993-03-01 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO1994004752A1 (en) 1992-08-20 1994-03-03 Industrial Progress, Inc. Acid-to-alkaline papermaking process
EP0628042B1 (en) * 1992-12-24 2001-08-16 PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. Serotoninergic ergoline derivatives
FR2699923B1 (fr) 1992-12-28 1995-03-17 Great Lakes Chemical France Copolymères d'esters gras insaturés, leur utilisation comme additif de viscosité et huile lubrifiante contenant lesdits copolymères.
CA2154487A1 (en) * 1993-01-21 1994-08-04 Nicholas S. Hill Vaccines and methods for preventing and treating fescue toxicosis in herbivores
GB9417873D0 (en) * 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
GB9513224D0 (en) * 1995-06-29 1995-09-06 Sandoz Ltd Organic compounds
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
AU2582197A (en) * 1996-03-15 1997-10-01 Start Technology Partnership Methods and compositions for diagnosis and treatment of pathological conditions related to abnormal dopamine receptor expression
US5925618A (en) * 1997-03-06 1999-07-20 American Cyanamid Company Peptides useful as somatostatin antagonists
GB9711043D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Ciba Geigy Ag Organic compounds
DE19832191A1 (de) 1998-07-17 2000-01-27 Knoell Hans Forschung Ev Neuartige Ergolinamin-Derivate und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
KR100754917B1 (ko) 2007-09-04
TWI318214B (en) 2009-12-11
AR037226A1 (es) 2004-11-03
PT2062914E (pt) 2014-07-18
KR100620435B1 (ko) 2006-09-12
KR20050118740A (ko) 2005-12-19
DK2062914T3 (da) 2014-07-14
PL216217B1 (pl) 2014-03-31
US20100179304A1 (en) 2010-07-15
CA2449634A1 (en) 2002-12-19
US8178651B2 (en) 2012-05-15
NZ530007A (en) 2006-02-24
CZ305160B6 (cs) 2015-05-27
RU2004100109A (ru) 2005-06-27
NO338459B1 (no) 2016-08-15
EP1401863A4 (en) 2006-04-26
CA2449634C (en) 2011-08-02
JP4181203B2 (ja) 2008-11-12
DK1401863T3 (da) 2009-05-25
ATE424414T1 (de) 2009-03-15
NO20111165L (no) 2004-01-28
PL364457A1 (en) 2004-12-13
NO20035358D0 (no) 2003-12-02
ES2483722T3 (es) 2014-08-07
US8324386B2 (en) 2012-12-04
RU2277539C2 (ru) 2006-06-10
IL158922A0 (en) 2004-05-12
WO2002100888A1 (en) 2002-12-19
EP2062914B1 (en) 2014-05-07
MXPA03011321A (es) 2004-12-06
US20090275501A1 (en) 2009-11-05
HUP0400245A3 (en) 2012-09-28
KR20040004699A (ko) 2004-01-13
US7572883B2 (en) 2009-08-11
US20040209798A1 (en) 2004-10-21
EP2062914A3 (en) 2009-08-05
HK1060360A1 (en) 2004-08-06
EP1401863B1 (en) 2009-03-04
IL201310A (en) 2012-06-28
NO332042B1 (no) 2012-06-11
EP2062914A2 (en) 2009-05-27
US20060211607A1 (en) 2006-09-21
JP3996897B2 (ja) 2007-10-24
KR20060090842A (ko) 2006-08-16
CN101481405A (zh) 2009-07-15
CZ20033122A3 (cs) 2004-05-12
US7579435B2 (en) 2009-08-25
HUP0400245A2 (hu) 2004-08-30
PT1401863E (pt) 2009-07-23
JP2007224033A (ja) 2007-09-06
AU2002305845B2 (en) 2006-03-30
DE60231403D1 (de) 2009-04-16
EP1401863A1 (en) 2004-03-31
CN1514843A (zh) 2004-07-21
KR100743212B1 (ko) 2007-07-26
BR0210915A (pt) 2004-06-08
JP2005503357A (ja) 2005-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2325880T3 (es) Analogos quimericos de somatostatina-dopamina.
RU2329273C2 (ru) Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина
AU2002305845A1 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
HK1060360B (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
HK1131397A (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs