ES2483722T3 - Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina - Google Patents

Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina Download PDF

Info

Publication number
ES2483722T3
ES2483722T3 ES08171319.0T ES08171319T ES2483722T3 ES 2483722 T3 ES2483722 T3 ES 2483722T3 ES 08171319 T ES08171319 T ES 08171319T ES 2483722 T3 ES2483722 T3 ES 2483722T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
alkyl
somatostatin
formula
allyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES08171319.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael D Culler
Zheng Xin Dong
Sun H Kim
Jacques-Pierre Moreau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma SAS filed Critical Ipsen Pharma SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2483722T3 publication Critical patent/ES2483722T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): donde: X es H, Cl, Br, I, F, -CN, , o alquilo C1-5 ; R1 es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo o -CN; R2 y R3, cada uno, independientemente H o ausente, siempre que cuando R2 y R3 están ausentes, está presente un doble enlace entre los átomos de carbono al que están unidos; R4 es H o -CH3; Y es -S-; m es 1; n es 1; L es -(CH2)p-C(O)-; p es 1-10; y Z es -H, -OH, alcoxi C1-C6, arilalcoxi, -NH2, o -NR9R10, donde R9 y R10 cada uno es, independientemente, H o alquilo C1-5; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a análogos quiméricos de somatostatina-dopamina. La dopamina es un neurotransmisor catecolamínico que se ha implicado en la patogenia de la enfermedad de Parkinson y de la esquizofrenia. Graybiel, et al., Adv. Neurol. 53, 17-29 (1990); Goldstein, et al., FASEB J. 6, 2413-2421 (1992); Olanow, et al., Annu. Rev. Neurosci. 22, 123-144 (1999). Egan, et al., Curr. Opin. Neurobiol. 7, 701-707 (1997). Se ha demostrado que la dopamina y las moléculas relacionadas inhiben el crecimiento de varios tipos de tumores malignos en los ratones, y esta actividad se ha atribuido de modos diversos a la inhibición de la proliferación de las células tumorales, la estimulación de la inmunidad tumoral o efectos sobre el metabolismo de la melanina en los melanomas malignos. Wick, M.M., J. Invest. Dermatol. 71, 163-164 (1978); Wick, M.M., J. Natl. Cancer Inst. 63, 1465-1467 (1979); Wick, M.M., Cancer Treat. Rep. 63, 991-997 (1979); Wick, M.M., Cancer Res. 40, 1414-1418 (1980); Wick, M.M., Cancer Treat. Rep. 65, 861-867 (1981); Wick, M.M. & Mui, J. Natl. Cancer Inst. 66, 351-354 (1981); Dasgupta, et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 113, 363-368 (1987); Basu, et al., Endocrine 12, 237-241 (2000); Basu, et al., J. Neuroimmunol. 102, 113-124 (2000). Estudios recientes han demostrado la presencia de receptores D2 de la dopamina en las células endoteliales. Ricci, et al., J. Auton. Pharmacol.,14, 61-68 (1994); Bacic, et al., J. Neurochem. 57, 1774-1780 (1991). Recientemente se ha descrito que la dopamina inhibe fuertemente y selectivamente en concentraciones no tóxicas las actividades angiogénica y de permeabilidad vascular del factor de permeabilidad vascular/factor de crecimiento endotelial vascular (VPF/VEGF por sus siglas en inglés). Basu et al., Nat. Med. 7 (5), 569-574 (2001).
La somatostatina (SS), un tetradecapéptido descubierto por Brazeau et al., ha mostrado tener un potente efecto inhibidor sobre diferentes procesos secretores en los tejidos tales como la hipófisis, el páncreas y el tracto gastrointestinal. La SS también actúa como un neuromodulador en el sistema nervioso central. Estos efectos biológicos de la SS, todos de naturaleza inhibidores, están provocados por una serie de receptores acoplados a la proteína G, de los cuales se han caracterizado cinco diferentes subtipos (SSTR1 - SSTR5) (Reubi JC, et al., Cancer Res 47: 551 - 558, Reisine T, et al., Endocrine Review 16: 427 - 442, Lamberts SW, et al., Endocr Rev 12: 450 - 482, 4 Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157 - 198). Estos cinco subtipos tienen una afinidad parecida por los ligandos de SS endógena, pero tienen diferentes distribución en los distintos tejidos. La somatostatina se une a los cinco subtipos diferentes del receptor (SSTR) con una afinidad relativamente alta e igual por cada subtipo.
Existe una evidencia de que la SS regula la proliferación celular al detener el crecimiento celular via los subtipos SSTR1, 2, 4, y 5 (Buscail L, et al., 1995 Proc Natl Acad Sci USA 92: 1580 -1584; Buscail L, et al., 1994 Proc Natl Acad Sci USA 91: 2315 - 2319; Florio T, et al., 1999 Mol Endocrinol 13: 24 - 37; Sharma K, et al., 1999 Mol Endocrinol 13: 82 - 90), o al inducir apoptosis via el subtipo SSTR3 (Sharma K, et al., 1996 Mol Endocrinol 10: 1688 1696). La SS y varios análogos han mostrado que inhiben la proliferación celular de células normales y neoplásicas in vitro e in vivo (Lamberts SW, et al., Endocr Rev 12: 450 - 482) via receptores específicos de SS (SSTR's) (Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinoiogy 20: 157 - 198) y posiblemente diferentes acciones postreceptores (Weckbecker G, et al., Pharmacol Ther 60: 245 - 264; Bell GI, Reisine T 1993 Trends Neurosci 16: 34 - 38; Patel YC, et al., Biochem Biophys Res Commun 198: 605 - 612; Law SF, et al., Cell Signal 7:1 - 8). Además, existe la evidencia de que distintos subtipos de SSTR se expresan en tejidos humanos normales y neoplásicos (9), confiriendo diferentes afinidades tisulares para varios análogos de SS y una respuesta clínica variable a sus efectos terapéuticos:
Se ha relacionado la unión a los diferentes tipos de los subtipos de receptores de la somatostatina con el tratamiento de diferentes afecciones y/o enfermedades. ("SSTR2") (Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993); Lloyd, et al., Am. J. Physiol. 268:G102 (1995)) mientras la inhibición de la insulina ha sido atribuida al receptor de tipo 5 de la somatostatina ("SSTR5") (Coy, et al. 197:366-371 (1993)). La activación de los tipos 2 y 5 ha sido relacionada con la supresión de la hormona de crecimiento y más particularmente adenomas secretores de GH (siglas en inglés de hormona de crecimiento) (Acromegalia) y adenomas secretores de TSH (siglas en inglés de hormona estimulante del tiroides). La activación del tipo 2 pero no el tipo 5 ha sido relacionada con el tratamiento de adenomas secretores de prolactina. Otras indicaciones relacionadas con la activación de los subtipos del receptor de la somatostatina incluyen la inhibición de la insulina y/o del glucagón para tratar diabetes mellitus, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba y nefropatía; la inhibición de la secreción de ácido gástrico y más particularmente úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreatico-cutánea, síndrome del colon irritable, síndrome de Dumping, síndrome de la diarrea líquida, diarrea relacionada con el sida, diarrea inducida por la quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores secretores de hormonas gastrointestinales; tratamiento de cáncer tal como hepatoma; inhibición de la angiogénesis; tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la artritis; retinopatía; rechazo crónico de aloinjerto; angioplastia; vaso injertado preventivo y sangrado gastrointestinal. Se prefiere tener un análogo que sea selectivo del subtipo o subtipos específicos del receptor de la somatostatina responsables de la respuesta biológica deseada, de este modo, reduciendo la interacción con otros subtipos del receptor que podrían provocar unos efectos secundarios indeseables.
La somatostatina (SS) y sus receptores (SSTR1 a SSTR5) se expresan en las células C parafoliculares humanas normales y en el carcinoma tiroideo medular (MTC, por sus siglas en inglés). El MTC es un tumor originado por las
células C parafoliculares del tiroides que produce calcitonina (CT), somatostatina, al igual que otros muchos péptidos (Moreau JP, et al., Metabolism 45 (8 Suppl 1): 24 - 26). Recientemente, Mato et al. mostraron que la SS y SSTR's están expresados en el MTC humano (Mato E, et al., J Clin Endocrinol Metab 83: 2417 - 2420). Se ha descrito que la SS y sus análogos inducen un decrecimiento de los niveles de CT en plasma y una mejora sintomática de pacientes 5 con MTC. Sin embargo, hasta ahora la actividad antiproliferativa de los análogos de SS en células tumorales no han sido demostradas claramente (Mahler C, et al., Clin Endocrinol 33: 261- 9; Lupoli G, et al., Cancer 78: 1114 - 8; Smid WM, et al., Neth J Med 40: 240 - 243). De este modo, el desarrollo y la evaluación de análogos del subtipo SSTR sobre el crecimiento de células de MTC proporciona una herramienta útil para su aplicación clínica. Hasta ahora, no se han descrito ningún dato concerniente a la implicación de los subtipos específicos de la SSTR en la regulación
10 del crecimiento de células de MTC.
Miyagi M et al, (1996) Biol. Pharm. Bull. 19(9):1210-1213 describe un estudio de afinidades de receptores de dopamina in vitro y actividades estereotípicas in vivo de cabergolina en ratas.
El documento WO 94/14806 se refiere a derivados de terc-butilergolina serotoninérgicos.
Mantegani S et al, (1998) II Farmaco 53: 293-304 se refiere a la síntesis y actividad antihipertensiva de derivados de 15 2,4-dioxoimidazolidin-1-il y perhidro-2,4-dioxopirimidin-1-il-ergolina.
El documento DE 1470285 A1 se refiere a la 1-metil-N-carbobenzoxi-dihidrolisergamina.
El documento BE 618187 A1 se refiere a derivados de 6-metil- y 1,6-dimetil-ergolina I y procedimientos para su preparación.
Temperilli A et al (1998) Eur. J. Med. Chem. 23: 77-81 se refiere a la actividad antihipertensiva de derivados de 20 ergolinil-ureido y tioureido.
Compendio de la invención
Lo que se describe en este texto es el descubrimiento de una serie de análogos quiméricos de somatostatinadopamina que mantienen ambos la actividad de somatostatina y dopamina in vivo, incluido que varios de ellos muestran una actividad biológica mejorada respecto de los análogos originales de somatostatina y dopamina solos,
25 y sus usos terapéuticos.
En un aspecto la presente invención proporciona a un compuesto de fórmula (I),
donde:
X es H, Cl, Br, I, F, -CN, , o alquilo C1-5 ;
30
R1 es H, alquilo C1-4, alilo, alquenilo o -CN;
R2 y R3, cada uno, independientemente H o ausente, siempre que cuando R2 y R3 están ausentes, está
presente un doble enlace entre los átomos de carbono al que están unidos;
R4 es H o -CH3;
Y es -S-;
35
m es 1;
n es 1;
L es -(CH2)p-C(O)-;
p es 1-10;
y
Z es un resto que comprende -H, -OH, alcoxi C1-C6, arilalcoxi, -NH2, o -NR9R10, donde R9 y R10 cada uno es, independientemente, H o alquilo C1-5;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede tener la fórmula
donde:
R es H, alquilo C1-4, alilo, alquenilo, o -CN;
R1 es H, alquilo C1-6, o arilalquilo; y
10
n es un número entero entre 1 y 10 incluido;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
El compuesto puede ser:
ácido (6-N-propil-8β-ergolinil)metiltioacético;
etil(6-N-propil-8β-ergolinil)metiltioacetato;
15
ácido (6-N-metil-8β-ergolinil)metiltioacético; o
ácido etil(6-N-metil-8β-ergolinil)metiltioacetato;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también
un procedimiento para la síntesis de un compuesto de la invención, que
comprende la etapa de tratamiento de un compuesto de fórmula
20 donde: R es H, alquilo C1-4, alilo, alquenilo, o -CN; con cloruro de metanosulfonilo en piridina, y seguidamente con un compuesto de fórmula HS(CH2)n-CO2-R1, donde R1 es alquilo C1-6, o arilalquilo y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, con el fin de obtener un 25 compuesto de la invención donde R1 es alquilo C1-6 , o arilalquilo ; y opcionalmente hidrolizar el compuesto resultante de fórmula
donde: R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; R1 es alquilo C1-5 , o arilalquilo ; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido;
con el fin de obtener un compuesto de la invención donde R1 es H. Además se proporciona un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula
donde R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, que comprende las 10 etapas de acoplamiento con un compuesto de fórmula
donde R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, con la somatostatina parcialmente protegida, y desbloqueo del compuesto resultante. Además se proporciona un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula
donde R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, que comprende las etapas de acoplamiento con un compuesto de fórmula
donde R es H, C1-4 alquilo, alilo, alquenilo, or -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, con un derivado de 5 somatostatina parcialmente protegido; y, cuando el derivado de somatostatina está parcialmente protegido, desbloqueo del compuesto resultante.
También se describen en este texto una quimera de dopamina-somatostatina de fórmula,
donde:
10 X es H, Cl, Br, I, F, -CN, , o alquilo C1-5 ; R1 es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo o -CN; R2 y R3, cada uno, independientemente H o ausentes, siempre que cuando R2 y R3 están ausente, está
presente un doble enlace entre los átomos de carbono al que están unidos; R4 es H o -CH3;
15 Y es -S-; m es 1; n es 1; L es -(CH2)p-C(O)-; p es 1-10;
20 y Z es un análogo de somatostatina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de un compuesto quimérico descrito en este texto incluye un compuesto según la fórmula:
Caeg = N-(2-aminoetil)-N-(2-citosinil-1-oxo-etil)-glicina
AEPA = 4-(2-aminoetil)-1-carboximetil-piperazina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos incluyen también un compuesto según la fórmula:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
También se describe en este texto un procedimiento para desencadenar un efecto agonista sobre el receptor de la dopamina en un sujeto que lo necesita, donde dicho procedimiento comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de una quimera de dopamina-somatostatina descrito en este texto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
También se describe en este texto un procedimiento para desencadenar un efecto agonista sobre el receptor de la dopamina en un sujeto que lo necesita, donde dicho procedimiento comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de una quimera de dopamina-somatostatina descrito en este texto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
También se describe un procedimiento para desencadenar simultáneamente ambos efecto agonista sobre el receptor de la dopamina y efecto agonista sobre el receptor de la somatostatina en un sujeto que lo necesita, donde dicho procedimiento comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de una quimera de dopamina-somatostatina descrito en este texto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
Todavía más se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una quimera de dopamina-somatostatina descrito en este texto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describe un procedimiento para tratar una enfermedad o afección en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz terapéuticamente de una quimera de dopamina-somatostatina descrito en este texto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, donde dicha enfermedad se selecciona entre la lista que consiste en cáncer de pulmón, glioma, anorexia, hipotiroidismo, hiperaldosteronismo, proliferación de H. pylori, acromegalia, restenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes y ascitis pancreáticos externos e internos, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea asociada a SIDA, diarrea asociada con la quimioterapia, escleroderma, síndrome del colon irritable, pancreatitis, pequeña obstrucción de colon, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad de ovario poliquístico, cáncer de tiroides, hepatoma, leucemia, meningioma, cáncer caquexia, hipotensión ortostática hipotensión postprandial, ataques de pánico, adenomas secretores de GH, Acromegalia, adenomas secretores de TSH, adenomas secretores de prolactina, insulinoma, glucagonoma, diabetes mellitus, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba, nefropatía, secreción de ácido gástrico, úlceras pépticas, fístula enterocutánea , fístula pancreatico-cutánea, síndrome de Dumping, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis, tumor secretor de hormona gastrointestinal, angiogénesis, artritis, rechazo de aloinjerto, sangrado de vasos injertados, hipertensión portal, sangrado gastrointestinal, obesidad, y sobredosis de opio. En una realización preferida de este aspecto el compuesto se selecciona entre los compuestos descritos específicamente en este texto. En una realización más preferida de este aspecto de la invención dicha enfermedad o afección es acromegalia.
En cada uno de los siguientes métodos el compuesto quimérico puede seleccionarse de entre la lista de compuestos que consiste en el compuesto A o compuesto F hasta compuesto J, o de entre la lista de compuestos que consiste en el Ejemplo L hasta Ejemplo V, tal como se describe a continuación bajo el título "Síntesis de quimeras de Somatostatina-Dopamina".
También se describe en este texto un agonista de dopamina según la fórmula quimérica, anterior, donde el análogo de somatostatina "z" se reemplaza con un resto que comprende -H, - OH, alcoxi C1-C6, arilalcoxi, (p.ej., bencilo, bencilo sustituido, y similares), -NH2, - NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1-5 .
Dicho agonista de dopamina puede seleccionarse entre los componentes con resto de dopamina de las quimeras de dopamina-somatostatina descritos en este texto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Se cree que un experto en la técnica puede, en base a la descripción de este texto, utilizar la actual invención en su extensión más amplia. Las siguientes realizaciones específicas se van a construir por tanto, como meramente ilustrativas y no limitantes del resto de la descripción en cualquier otro modo.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen
el mismo significado que entiende habitualmente el experto en la técnica a la que pertenece la invención. Se han aislado diferentes receptores de la somatostatina (SSTR, por sus siglas en inglés) p. ej., SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 y SSTR-5. De este modo, un agonista puede ser uno o más de los agonistas de SSTR-1 , agonista de SSTR-2 , agonista de SSTR-3 , agonista de SSTR-4 o un agonista de SSTR-5 . Lo que significa, p.ej., un agonista del receptor de somatostatina de tipo-2 (es decir., agonista de SSTR-2 ) es un compuesto que tiene una gran afinidad de unión (p.ej., Ki de menos de 100 nM, o preferiblemente menos de 10 nm, o más preferiblemente menos de 1 nM) para SSTR-2 (p.ej., tal como se define mediante el ensayo de unión al receptor descrito a continuación). Lo que significa, p.ej., un agonista del receptor selectivo de somatostatina de tipo-2 es un agonista del receptor de somatostatina de tipo-2 que tiene una gran afinidad de unión (es decir., menor Ki) para SSTR-2 que cualquier otro receptor de somatostatina .
Un agonista de SSTR-2 puede ser también un agonista selectivo de SSTR-2 . Los ejemplos de agonistas de SSTR-2 incluyen, sin ser limitantes:
D-Nal-ciclo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2;
ciclo[Tic-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Phe];
4-((2-Hidroxietil)-1-piperazinilacetil-D-Phe-ciclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2;y
4-((2-Hidroxietil)-1-piperazin-2-etanosulfonil-D-Phe-ciclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2. Otros ejemplos de agonistas de la somatostatina son los abarcados por las fórmulas o aquellos específicamente citados en las publicaciones presentadas a continuación.
Solicitud de patente europea n.º EP P5 164 EU (Inventor: G. Keri);
Van Binst, G. et al. Peptide Research 5:8 (1992);
Horvath, A. et al. Resumen, «Conformations of somatostatina Analogs Having Antitumor Activity», 22nd
European peptide Symposium, 13-19 de septiembre de 1992, Interlaken, Suiza; Solicitud de patente internacional PCT n.º WO 91/09056 (1991); Solicitud de patente europea n.º EP 0 363 589 A2 (1990); Patente de los EE.UU. n.º 4.904.642 (1990); Patente de los EE.UU. n.º 4.871.717 (1989); Patente de los EE.UU. n.º 4.853.371 (1989); Patente de los EE.UU. n.º 4.725.577 (1988); Patente de los EE.UU. n.º 4.684.620 (1987); Patente de los EE.UU. n.º 4.650.787 (1987); Patente de los EE.UU. n.º 4.603.120 (1986); Patente de los EE.UU. n.º 4.585.755 (1986); Solicitud de patente europea n.º EP 0 203 031 A2 (1986); Patente de los EE.UU. n.º 4.522.813 (1985); Patente de los EE.UU. n.º 4.486.415 (1984); Patente de los EE.UU. n.º 4,485,901 (1984);
Patente de los EE.UU. n.º 4.435.385 (1984);
Patente de los EE.UU. n.º 4.395.403 (1983);
Patente de los EE.UU. n.º 4.369.179 (1983);
Patente de los EE.UU. n.º 4.360.516 (1982);
Patente de los EE.UU. n.º 4.358.439 (1982);
Patente de los EE.UU. n.º 4.328.214 (1982);
Patente de los EE.UU. n.º 4.316.890 (1982);
Patente de los EE.UU. n.º 4.310.518 (1982);
Patente de los EE.UU. n.º 4,231,022 (1981);
Patente de los EE.UU. n.º 4.238.481 (1980);
Patente de los EE.UU. n.º 4.235.886 (1980);
Patente de los EE.UU. n.º 4.224.199 (1980);
Patente de los EE.UU. n.º 4.211.693 (1980);
Patente de los EE.UU. n.º 4.190.648 (1980);
Patente de los EE.UU. n.º 4.146.612 (1979);
Patente de los EE.UU. n.º 4.133.782 (1979);
Patente de los EE.UU. n.º 5.506.339 (1996);
Patente de los EE.UU. n.º 4.261.885 (1981);
Patente de los EE.UU. n.º 4.728.638 (1988);
Patente de los EE.UU. n.º 4.282.143 (1981);
Patente de los EE.UU. n.º 4.215.039 (1980);
Patente de los EE.UU. n.º 4.209.426 (1980);
Patente de los EE.UU. n.º 4.190.575 (1980);
Patente europea n.º EP 0 389 180 (1990);
Solicitud de patente europea Nº. 0 505 680 (1982);
Solicitud de patente europea Nº 0 083 305 (1982);
Solicitud de patente europea Nº 0 030 920 (1980);
Solicitud de patente internacional PCT n.º WO 88/05052 (1988);
Solicitud de patente internacional PCT n.º WO 90/12811 (1990);
Solicitud de patente internacional PCT n.º WO 97/01579 (1997);
Solicitud de patente internacional PCT n.º WO 91/18016 (1991);
Solicitud de patente de Reino Unido n.º GB 2.095.261 (1981); y
Solicitud de patente de francesa n.º FR 2.522.655 (1983). Nótese que para todos los agonistas de somatostatina descritos en este texto, cada residuo de aminoácido representa la estructura -NH-C(R)H-CO-, donde R es la cadena lateral (p.ej., CH3 para Ala). Las líneas entre residuos de aminoácido representan enlaces peptídicos que unen los aminoácidos. Además, cuando los aminoácidos son ópticamente activos, la configuración en la forma L es la que se pretende a menos que la forma D se nombre expresamente. Por motivos de claridad, no se muestran los enlaces disulfuro (p. ej., puente disulfuro) que
existen entre dos tioles libres de restos de Cys. Las abreviaturas de los aminoácidos habituales siguen las recomendaciones de la IUPAC-IUB.
Síntesis de los agonistas de la somatostatina
Los procedimientos para sintetizar los agonistas peptídicos de la somatostatina están bien documentados y se
5 encuentran dentro de la capacidad de una persona experta en la técnica. Por ejemplo, los péptidos se sintetizan sobre una resina MBHA amida de Rink (4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA) usando un protocolo de fase sólida estándar de la química Fmoc. A continuación, el péptido unido a la resina con el amino funcional libre en el extremo amino se trata con el correspondiente compuesto que contiene el resto de dopamina. El producto final se escinde de la resina con una mezcla de TFA/agua/triisopropilsilano (TIS).
10 Por ejemplo, la síntesis de H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2 puede conseguirse siguiendo el protocolo presentado en el Ejemplo 1 de la solicitud de patente europea n.º 0 395 417 A1. La síntesis de los agonistas de la somatostatina con un extremo amino sustituido se puede conseguir, por ejemplo, siguiendo el protocolo presentado en la publicación de patente internacional PCT n.º WO 88/02756, publicación de patente internacional PCT n.º WO 94/04752 y/o la solicitud de patente europea n.º 0 329 295.
15 Los péptidos se pueden ciclar y se ciclaron con el uso de una solución de yodo en MeOH/agua y se purificaron por HPLC preparativa de fase reversa C18, utilizando tampones de acetonitrilo-TFA al 0,1%/agua-TFA al 0,1%. La homogeneidad se evaluó por HPLC analítica y espectrometría de masas, y se determinó que era >95% para cada péptido.
Algunos aminoácidos poco frecuentes se adquirieron a los siguientes vendedores : Fmoc-Doc-OH y Fmoc-AEPA se
20 adquirieron a Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL, EE.UU.). Fmoc-Caeg (Bhoc)-OH se adquirió a PerSeptive Biosystems (Framingham, MA, EE.UU.). Bhoc significa benzhidriloxicarbonilo.
Síntesis de los agonistas de la dopamina
Los procedimientos para sintetizar muchos agonistas de la dopamina están bien documentados y se encuentran dentro de la capacidad de una persona experta en la técnica. Otros procedimientos sintéticos se dan a conocer en
25 los esquemas de reacción y ejemplos que vienen a continuación.
Similitudes para 6, 7 y 8:
Síntesis de las quimeras de somatostatina-dopamina
Las quimeras de somatostatina-dopamina se pueden sintetizar de acuerdo con los esquemas de reacción y ejemplos que vienen a continuación. El material de partida y los intermedios para el compuesto (I), representado en 5 el esquema I, están comercialmente disponibles o pueden prepararse siguiendo la bibliografía; Pharmazie 39, 537 (1984); collect Czech, Chem. Commun. 33, 577 (1966); Helv. Chim. Acta 32, 1947, (1949)' U.S.P. 6,097,031; USP 3,901,894; EP 0003667; USP 4,526,892. La síntesis de péptidos están dentro del alcance de un experto en la técnica, y en cualquier caso, está fácilmente accesible en la bibliografía. Véase, p.ej., Steward et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical, 2nd Ed. 1984; G.A,. Grant; Synthetic peptide. WH., Freenand Co., New York, 1992; M.
10 Bodenszky A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis. Spring Venlag. N.Y. 1984.
Preparación del compuesto A:
El compuesto 8 (3 eq.) se mezcló con H-(Doc)3-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)Thr(tBu)-resina MBHA amida de Rink (1 eq.), HBTU (2,9 eq), HOBt (3,0 eq.) y DIEA (6 eq) en DMF. La mezcla se 15 agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La resina se lavó con DMF y DCM, y se secó a baja presión hasta sequedad. La resina seca se trató con TFA/TIS/agua (92/5/3, v/v) durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se filtró y se concentró. Sobre la solución concentrada se añadió éter frío. El precipitado se recogió y se disolvió en un sistema de disolventes agua-metanol. Sobre la solución se añadió una solución de yodo en metanol hasta que aparecó el color marrón. Luego la solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. Sobre la 20 solución se añadió una solución acuosa de Na2S2O3 hasta que desapareció el color marrón. La solución resultante se purificó utilizando una cromatrografía de HPLC preparativa en fase reversa C18, eluyendo con un gradiente lineal
de tampón A (1% de TFA en agua)/tampón B (1% de TFA en CH3CN). Las fracciones se verificaron mediante HPLC analítica. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se juntaron y se liofilizaron hasta sequedad. El peso molecular del compuesto se midió usando MS unida a una fuente electrospray.
Preparación del compuesto F:
Etil-[6-metil-8β-ergolinilmetil]tioacetato
Sobre una solución de dihidrolisergol (240 mg) en 10 ml de piridina se añadieron 250 µl de cloruro de meanosulfonilo . Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre 100 ml de agua, se extrajo con cloroformo (2x 20 ml). La fase orgánica se lavó con agua, luego se secó sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó hasta sequedad para dar 140 mg de un sólido marrón pálido. Otra extracción de la solución acuosa después de basificación con NaHCO3 dió otros 100 mg de producto. Total 240 mg. Mass Spec (Electrospray) 335,2.
Sobre una solución del anterior D-6-metil-8β-mesiloximetil-ergolina (140 ng) en 3 ml de dimetilformida se añadió K2CO3 en polvo (150 mg) seguido de 150 µl de etil-2-mercaptoacetato y la mezcla se calentó a 40°C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío hasta sequedad, y el residuo se repartió entre cloroformo y agua. Luego la fase orgánica se secó (MgSO4), y después de evaporación del disolvente el residuo se sometió una cromatografía de capa fina sobre gel de sílice preparativa usando cloroformo/metanol (9:1) como disolventes. La parte apropiada se aisló, se extrajo con cloroformo-metanol y los disolventes se eliminaron a vacío hasta sequedad. Sólido marrón pálido. 100 mg Espectroscopia de Masas (Electrospray) 359,2.
Preparación del compuesto G:
6-Metil-8β-ergolinilmetiltioacetil-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 Sobre una solución de ácido 6-Metil8β-ergolimilmetiltioacetilo (Esquema I, compuesto 7) (50 mg) y D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2 (100 mg) preparado por síntesis en fase sólida usando química Fmoc en 10 ml de dimetilformida se añadieron 200 mg de EDC (1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida-HCL), 100mg of HOAT (1-Hidroxi-7azabezotriazol) seguido de 200 µl de diisopropiletilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío hasta sequedad. El residuo se repartió entre cloroformo metanol y sal muera. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso, se secó sobre MgSO4. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se sometió una cromatografía de capa fina sobre gel de sílice preparativa usando cloroformo-metanol (85:15) como disolventes. La parte apropiada se aisló, se extrajo con cloroformo-metanol and y los disolventes se eliminaron a vacío para dar 40 mg del producto protegido Espectroscopia de Masas (Electrospray) 1500,7.
El producto protegido se trató luego con ácido trifluoroacético al 30% en diclorometano (10 ml) que contenía algunas gotas de triisopropilsilano durante 30 minutos. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó usando HPLC en vydac C18 y CH3CN/TFA acuoso al 0,1%, dando como resultado 17 mg de sólido blanco. Espectroscopia de Masas (Electrospray). 1344.8, 673,2.
Preparación del compuesto H:
Etil-(6-n-propil-8β-ergolinil)metiltioacetato
Este compuesto se preparó de manera análoga al compuesto F, partiendo de D-n-propil-8β-hidroximetilergolina que se puede hacer según el documento EP 000.667. Sólido amarillo pálido. Espectroscopia de Masas (Electropray) 387,2.
Preparación del compuesto I:
6-n-Propil-8β-ergolinilmetiltioacetil-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Este compuesto se preparó de manera análoga al compuesto G, partiendo de ácido 6-n-propil-8βergolinil)metiltioacético (Esquema I, compuesto 6, donde R1=propil y s=1) y D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2. Sólido blanco. Espectroscopia de Masas . (Electrospray) 1372,6, 687,3.
Preparación de compuestos J:
6-D-Metil-8β-ergolinilmetilaminosuccinil-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
Este compuesto se preparó de manera análoga al compuesto G partiendo de 6-D-Metil-8βsuccinoilaminometilergolina y D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2, sólido blanco. Espectroscopia de Masas (Electrospray) 1344,8, 673,2.
Ejemplo L
A. H-Aepa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina MBHA amida de Rink
La resina peptídica protegida se sintetizó automáticamente sobre un sintetizador de péptidos modelo 433A de Applied Biosystems (Foster City, CA) usando química de Fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). Se usó una resina MBHA amida de Rink (Novabiochem., San Diego, CA) con sustitución 0,72 mmol/g. Los aminoácidos Fmoc (AnaSpec, San Jose, CA) se usaron con la protección de la cadena lateral siguiente: Fmoc-Thr(tBurOH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, FmocLys(Boc)-OH, Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-DTyr(tBu)-OH Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH y Fmoc-Abu-OH. Se adquirió Fmoc-Aepa-OH de Chem-Impex International, Inc.Wood Dale, IL). La síntesis se llevó a cabo a una escala de 0,25 mmol. Los grupos Fmoc se eliminaron por tratamiento con piperidina al 20% en N-metilpirrolidona (NMP) durante 30 min. En cada etapa de acoplamiento, primero se pre-activó el aminoácido Fmoc (4 eq, 1 mmol) en 2mL de una solución de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,2,3-tetrametilurono hexafluorofosfato/1-hidroxi-benzotriazol (HBTU/HOBT) 0,46 M en N,N-dimetilformamida (DMF). Este éster del aminoácido activado, 1mL de diisopropiletilamina (DIEA) y 1mL de NMP se añadieron a la resina. El sintetizador de péptidos ABI 433A se programó para llevar a cabo el ciclo de reacciones siguientes: (1) lavado con NMP, (2) eliminación del grupo protector Fmoc con piperidina al 20% en NMP durante 30 min, (3) lavado con NMP, (4) acoplamiento con el aminoácido preactivado durante 1h. La resina se acopló sucesivamente de acuerdo con la secuencia. Después se acopló la cadena lateral, el Fmoc se eliminó y se lavó completamente usando DMF y diclorometano (DCM).
MBHA= 4-metilbenzilhidrilamina
B. La H-Aepa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)resina MBHA amida de Rink (0,188 mmol) se mezcló con el compuesto 7 (92 mg, 0,28 mmol, 1,5 eq.), ), [7azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio-hexafluorofosfato] (PyAOP) (146 mg, 0,28 mmol, 1,5 eq.) e 1-hidroxi-7azabenzotriazol (HOAT) (38 mg, 0,28 mmol, 1,5 eq.) en 5 mL de DCM. La mezcla se agitó durante toda la noche. La resina se drenó y se lavó sucesivamente con DMF, metanol y DCM. Después de secado con aire, la resina se trató con una mezcla de TFA, H2O y triisopropilsilano (TIS) (9,5 ml / 0,85ml/0,8 ml) durante 2h. La resina se filtró y el filtrado se vertió sobre 50 mL de éter frío. El precipitado se recogió después de centrifugado. El producto bruto se disolvió en 100ml de una solución acuosa de AcOH al 5%, a la que se añadió una solución de yodo en metanol gota a gota hasta que se mantuvo el color amarillo. La solución de la reacción se agitó durante 1h adicional. La solución acuosa de Na2S2O3 al 10% en agua se añadió para neutralizar el exceso de yodo. El producto bruto en la solución se purificó sobre un sistema de HPLC preparativo con una columna (4x43cm) de C18 DYNAMAX-100 A0(Varian, Walnut Creek, CA). La columna se eluyó con un gradiente lineal de 80% de A y 20% de B al 55% de A y 45% de B en 50 min., donde A era TFA al 0,1% en agua y B era TFA al 0,1% en acetonitrilo. Las fracciones se verificaron mediante HPLC analítica. Las que contenían el producto puro se combinaron y se liofilizaron hasta secarlas. Rendimiento: 40 %. La pureza fue del 96,8% basándose en un análisis por HPLC analítica. MS (Electro Spray): 1820,8 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1821,3).
Ejemplo M
El ejemplo M se sintetizó principalmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo L usando una H-Lys(Boc)DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)- Thr(tBu)-resina MBHA amida de Rink. La pureza del producto final era del 97,9% basándose en el análisis por HPLC analítica. MS (Electro Spray): 1652,1 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1652,03).
Ejemplo N
El ejemplo N se sintetizó principalmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo L usando una H-DocLys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina MBHA amida de Rink. La pureza del producto final era del 99,2% basándose en el análisis por HPLC analítica. MS (Electro Spray):
10 1797,1 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1797,19).
Se adquirió Fmoc-Doc-OH de Chem-Impex International, Inc.Wood Dale, IL).
15 El Ejemplo O se sintetizó principalmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo L usando ácido (6-N-propil8β-ergolinil)metiltioacético y H-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)Thr(tBu)-resina MBHA amida de Rink. La pureza del producto final era del 97,4% basándose en el análisis por HPLC analítica. MS (Electro Spray): 1680,6 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1680,1).
Ejemplo P
El Ejemplo P se sintetizó principalmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo L usando ácido (6-N-propil8β-ergolinil)metiltioacético y H-Aepa-Aepa-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)resina MBHA amida de Rink . La pureza del producto final era del 99,9% basándose en el análisis por HPLC analítica. US (Electro Spray): 1710,7 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1711,2).
Ejemplo Q
El ejemplo Q se sintetizó principalmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo L usando ácido (6-N-propil8β-ergolinil)metiltiioacético y resina MBHA H-Aepa-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-(3-Yodo)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-ValCys(Trt)-Thr(tBu)-enlace amida. La pureza del producto final era del 99% basándose en el análisis por HPLC analítica. MS (Electro Spray): 1851,1 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1851,1).
Fmoc-(3-Yodo)-Tyr-OH se adquirió en Advanced ChemTech (Louisville, KY).
Ejemplo R
El Ejemplo R se sintetizó principalmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo L usando H-Aepa-DPheCys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina MBHA amida de Rink. La pureza del producto final era del 98,3% basándose en el análisis por HPLC analítica. MS (Electro Spray): 1513,8 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1513,9).
15 Ejemplo S
El Ejemplo S se sintetizó principalmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo L usando H-Aepa-AepaDPhe-Cys(Trt)-(3-Yodo)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina MBHA amida de Rink. La pureza del producto final era del 85,7% basándose en el análisis por HPLC analítica. MS (Electro Spray): 1822,9 (de acuerdo
20 con el peso molecular calculado de 1823,06).
Ejemplo T
El Ejemplo T se sintetizó principalmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo L usando H-Doc-DPheCys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina MBHA amida de Rink. La pureza del producto final era del 98,9% basándose en el análisis por HPLC analítica. MS (Electro Spray): 1489,6 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1489,84).
Ejemplo U
El Ejemplo U se sintetizó principalmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo L usando H-Doc-DPhe10 Cys(Trt)-(3-Yodo)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina MBHA amida de Rink . MS (Electro Spray): 1629,8 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1629,7).
Ejemplo V
El compuesto señalado se sintetizó principalmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo L usando H-Doc
15 Doc-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-resina MBHA amida de Rink. La pureza del producto final era del 99% basándose en el análisis por HPLC analítica. MS (Electro Spray): 1635,0 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1633).
Algunos de los compuestos descritos en este texto pueden tener al menos un centro asimétrico. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales en la molécula dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes 20 en la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos los isómeros ópticos, tales como isómeros ópticos independientes, puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas
o sus mezclas diastereoméricas, estén incluidos dentro del alcance de la presente descripción.
Los compuestos actuales pueden aislarse generalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tales como las sales derivadas del uso de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos
25 de tales ácidos son clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metanosulfónico y similares. Además, ciertos compuestos que contienen una función ácida tales como un carboxi pueden aislarse en forma de su sal inorgánica en la que el contraión puede seleccionarse entre sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, al igual que entre bases orgánicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse partiendo de 1 equivalente de un compuesto, y
30 poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente o más del correspondiente ácido apropiado de la sal que se desee. El tratamiento y el aislamiento de la sal resultante son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos quiméricos descritos en este texto pueden administrarse mediante rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, inyección intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada ruta de administración. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas descritas en este texto comprenden, como ingrediente activo, al menos un compuesto quimérico asociado a un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender además, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de tales diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender además agentes de tamponamiento. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes farmacéuticamente aceptables, conteniendo los elixires diluyentes inertes usados con frecuencia en la técnica, tal como agua. Además de tales diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas o no acuosas estériles, suspensiones y emulsiones. Ejemplos de solventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Tales formas de dosificación pueden contener además adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro que retiene bacterias, incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones,
o calentando las composiciones. También pueden fabricarse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera de supositorio.
Las composiciones para la administración nasal o sublingual se preparan también con excipientes estándares bien conocidos en la técnica.
En general, una dosis eficaz de ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede ser variada; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma farmacéutica adecuada. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración, y de la duración del tratamiento, todo lo cual está en el ámbito de conocimiento de un experto en la técnica. Generalmente, los niveles de dosificación de entre 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal al día pueden administrarse a seres humanos y a otros animales, por ejemplo, mamíferos.
Un intervalo de dosis puede ser de 0,01 a 10,0 mg/kg del peso corporal diario, que puede administrarse en una dosis única o dividida en dosis múltiples.
Ensayo de selectividad y especificidad del receptor de somatostatina
La especificidad y la selectividad de los análogos de la somatostatina utilizados para sintetizar las quimeras de somatostatina-dopamina se determinaron mediante un ensayo de unión de radioligando a las células CHO-K1 transfectadas de forma estable con cada uno de los subtipos de SSTR, como se indica a continuación.
Las secuencias de codificación completas de fragmentos genómicos de los genes de SSTR 1, 2, 3, y 4 genes y un clon de cADN para SSTR 5 se subclonaron en un vector de expresión de mamífero pCMV (Life Technologies, Milano, Italia). Las líneas celulares clonales que expresan de forma estable los SSTR 1 a 5 se obtuvieron mediante transfección de las células CHO-K1 (ATCC, Manassas, Va, EE.UU.) mediante el procedimiento de coprecipitación con fosfato de calcio (Davis L. et al., 1994 en: «Basic methods in Molecular Biology», 2.ª edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT, EE.UU.: 611-646). El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador seleccionable. Se seleccionaron las líneas celulares clonales en el medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Life Technologies, Milán, Italia), se clonaron en anillo y se expandieron en el cultivo.
Se obtuvieron membranas para los ensayos in vitro de unión al receptor por homogeneización de las células CHO-K1 que expresan los subtipos de SSTR en Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo y por dos centrifugaciones a 39000 g (10 min), con una resuspensión intermedia en tampón nuevo. Los sedimentos finales se resuspendieron en Tris-HCl 10 mM para el ensayo. Para los ensayos de SSTR 1, 3, 4 y 5, las alícuotas de las preparaciones de la membrana se incubaron 90 min a 25 ºC con [125I-Tyr11]SS-14 0,05 nM en HEPES 50 mM (pH 7,4) que contenía 10 mg/ml de seroalbúmina bovina SAB, MgCl2 5 mM, 200 kUI/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de bacitracina y 0,02 mg/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo. El volumen final del ensayo fue de 0,3 ml. Para el ensayo de SSTR 2 se empleó [125I]MK-678
0,05 nM a modo de radioligando y el tiempo de incubación fue de 80 min a 25 ºC. Las incubaciones se terminaron mediante filtración rápida a través de filtros GF/C (empapados previamente en polietilenimina al 0,3%) usando un colector de filtración BRANDEL. A continuación, cada tubo y cada filtro se lavaron tres veces con alícuotas de 8 ml del tampón enfriado en hielo. La unión específica se definió como el radioligando total unido menos el unido en
5 presencia de SS-14 1000 nM en el caso de SSTR 1, 3, 4 y 5, o MK-678 1000 nM en el caso de SSTR2.
Ensayo de selectividad y especificidad del receptor de dopamina
La especificidad y la selectividad del receptor 2 de dopamina por los análogos de la dopamina utilizados para sintetizar las quimeras de somatostatina-dopamina pueden determinarse mediante un ensayo de unión de radioligando como se indica a continuación.
10 Se prepararon membranas brutas mediante la homogeneización del cuerpo estriado congelado de rata (Zivic Laboratories, Pittsburgh, PA) en 20 ml de Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo con un aparato Polytron de Brinkman (ajuste 6, 15 s). Se añadió el tampón para obtener un volumen final de 40 ml y se centrifugó el homogeneizado en un rotor SS-34 de Sorval a 39000 g durante 10 min a 0-4 ºC. El sobrenadante resultante se decantó y descartó. El sedimento se volvió a homogeneizar en tampón enfriado en hielo, se incubó previamente a 37 ºC durante 10 min, se
15 diluyó y se centrifugó como antes. El sedimento final se resuspendió en el tampón y se mantuvo en hielo para el ensayo de unión al receptor.
Para el ensayo, las alícuotas de las preparaciones de la membrana lavada y los compuestos parra el ensayo se incubaron durante 15 min (37 C) con [3HI]espiperona 0,25 nM (16,5 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) en Tris HCl 60 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, y MgCl2 1 mM. El volumen final del ensayo fue de 1,0 ml.
20 Las incubaciones se terminaron mediante filtración rápida a través de filtros GF/B usando un colector de filtración Brandel. A continuación, cada tubo y cada filtro se lavaron tres veces con alícuotas de 5 ml del tampón enfriado en hielo. La unión específica se definió como el radioligando total unido menos el unido en presencia de (+) butaclamol 1000 nM.
Otras realizaciones
25 Se ha de entender que si bien la invención se ha descrito junto con su descripción detallada, la descripción anteriormente expuesta tiene como fin ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define con el alcance de las reivindicaciones anejas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro de las reivindicaciones.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    donde:
    5 X es H, Cl, Br, I, F, -CN, , o alquilo C1-5 ; R1 es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo o -CN; R2 y R3, cada uno, independientemente H o ausente, siempre que cuando R2 y R3 están ausentes, está
    presente un doble enlace entre los átomos de carbono al que están unidos; R4 es H o -CH3;
    10 Y es -S-; m es 1; n es 1; L es -(CH2)p-C(O)-; p es 1-10;
    15 y Z es -H, -OH, alcoxi C1-C6, arilalcoxi, -NH2, o -NR9R10, donde R9 y R10 cada uno es, independientemente, H o alquilo C1-5;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula
    20 donde: R es H, alquilo C1-4, alilo, alquenilo, o -CN; R1 es H, alquilo C1-6, o arilalquilo; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido; 25 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, donde dicho compuesto es: ácido (6-N-propil-8β-ergolinil)metiltioacético; etil(6-N-propil-8β-ergolinil)metiltioacetato; ácido (6-N-metil-8β-ergolinil)metiltioacético; o ácido etil(6-N-metil-8β-ergolinil)metiltioacetato;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. Un procedimiento para la síntesis de un compuesto según la reivindicación 2, que comprende la etapa de tratamiento de un compuesto de fórmula
    10 donde: R es H, alquilo C1-4, alilo, alquenilo, o -CN; con cloruro de metanosulfonilo en piridina, y seguidamente con un compuesto de fórmula HS(CH2)n-CO2-R1,
    donde R1 es alquilo C1-6, o arilalquilo y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, con el fin de obtener un compuesto según la reivindicación 2 donde R 1 es alquilo C1-6 , o arilalquilo ; 15 y opcionalmente hidrolizar el compuesto resultante de fórmula
    donde: R es H, alquilo C1-4, alilo, alquenilo, o -CN; R1 es alquilo C1-5 , o arilalquilo ; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido;
    con el fin de obtener un compuesto según la reivindicación 2 donde R 1 es H.
  5. 5. Un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula
    donde R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, que comprende las etapas de acoplamiento a un compuesto de fórmula
    donde R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, con la somatostatina parcialmente protegida, y desbloqueo del compuesto resultante.
  6. 6. Un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula
    10 donde R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, que comprende las etapas de acoplamiento a un compuesto de fórmula
    donde R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, con un derivado de somatostatina parcialmente protegido; y, cuando el derivado de somatostatina está parcialmente protegido, 15 desbloqueo del compuesto resultante.
ES08171319.0T 2001-06-08 2002-06-07 Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina Expired - Lifetime ES2483722T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29705901P 2001-06-08 2001-06-08
US297059P 2001-06-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2483722T3 true ES2483722T3 (es) 2014-08-07

Family

ID=23144680

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08171319.0T Expired - Lifetime ES2483722T3 (es) 2001-06-08 2002-06-07 Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina
ES02734699T Expired - Lifetime ES2325880T3 (es) 2001-06-08 2002-06-07 Analogos quimericos de somatostatina-dopamina.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02734699T Expired - Lifetime ES2325880T3 (es) 2001-06-08 2002-06-07 Analogos quimericos de somatostatina-dopamina.

Country Status (24)

Country Link
US (4) US7579435B2 (es)
EP (2) EP2062914B1 (es)
JP (2) JP3996897B2 (es)
KR (3) KR100754917B1 (es)
CN (2) CN101481405A (es)
AR (1) AR037226A1 (es)
AT (1) ATE424414T1 (es)
AU (1) AU2002305845B2 (es)
BR (1) BR0210915A (es)
CA (1) CA2449634C (es)
CZ (1) CZ305160B6 (es)
DE (1) DE60231403D1 (es)
DK (2) DK2062914T3 (es)
ES (2) ES2483722T3 (es)
HU (1) HUP0400245A3 (es)
IL (2) IL158922A0 (es)
MX (1) MXPA03011321A (es)
NO (2) NO332042B1 (es)
NZ (1) NZ530007A (es)
PL (1) PL216217B1 (es)
PT (2) PT1401863E (es)
RU (1) RU2277539C2 (es)
TW (1) TWI318214B (es)
WO (1) WO2002100888A1 (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL369336A1 (en) * 2001-09-21 2005-04-18 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Diagnostic or therapeutic somatostatin or bombesin analog conjugates and uses thereof
MXPA05010868A (es) 2003-04-11 2005-11-25 Conseils De Rech S Et D Aplica Analogos quimericos de somatostatina-dopamina.
AU2008200692B2 (en) * 2003-04-11 2010-07-08 Ipsen Pharma S.A.S. Eliciting a dopamine receptor agonist effect with somatostatin-dopamine chimeric analogs
CA2523197C (en) 2003-04-22 2016-05-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Peptide vectors
DE10325813B4 (de) * 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
WO2006116399A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Ferring B.V. Use of novel compounds for ibd treatment
US9098855B2 (en) * 2006-05-23 2015-08-04 Intelligent Clearing Network, Inc. Intelligent clearing network
WO2009139855A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical compositions of somatostatin-dopamine conjugates
FR2949469A1 (fr) * 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011104627A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Ipsen Pharma S.A.S. Metabolites of dop2-d-lys(dop2)-cyclo[cys-tyr-d-trp-lys-abu-cys]-thr-nh2
US8361964B2 (en) * 2011-04-21 2013-01-29 Theratechnologies Inc. Growth hormone releasing factor (GRF) analogs and uses thereof
EP2794634B1 (en) 2011-12-23 2018-01-24 Ipsen Manufacturing Ireland Limited Process for the synthesis of ghrelin analogues
US9620430B2 (en) 2012-01-23 2017-04-11 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Sawing underfill in packaging processes
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
HK1213486A1 (zh) 2012-11-01 2016-07-08 Ipsen Pharma S.A.S. 促生长素抑制素类似物及其二聚体
US9096679B2 (en) 2012-12-03 2015-08-04 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and methods of production and use thereof
DK2925341T3 (en) * 2012-12-03 2018-05-07 Univ Oklahoma PEPTIME RELATIONS AND PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF
US20200157159A1 (en) 2013-04-16 2020-05-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and compositions thereof
PL3166967T3 (pl) 2014-09-14 2023-07-24 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Syntetyczne ligandy receptora somatostatyny
CN113149982A (zh) 2015-01-20 2021-07-23 Xoc制药股份有限公司 麦角灵化合物及其用途
BR112017015510A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-30 Xoc Pharmaceuticals Inc composto de fórmula estrutural (i), método de tratamento e/ou prevenção, método de agonização do receptor d2 em um indivíduo, método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1d em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1a em um indivíduo, método de agonização seletiva do receptor 5-ht1d em vez do receptor 5-ht1b em um indivíduo, método de agonização seletiva do re-ceptor 5-ht2c em vez do receptor 5-ht2a ou 5-ht2b em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht2c em um indivíduo, método de fornecimento de atividade antagonista funcional no receptor 5-ht2b ou receptor 5-ht7, e, método de fornecimento de atividade antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo
JP2020522504A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ 多環式化合物およびそれらの用途
WO2023225043A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 Kuleon Llc Tricyclic and tetracyclic serotonin receptor modulators and methods of making and using the same

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE140044C (es)
US2589978A (en) * 1952-03-18 Lysergyl and isolysergyl glycines
US2619488A (en) * 1952-11-25 Method of preparing d
FR98F (es) 1961-05-29
AT258479B (de) 1961-05-29 1967-11-27 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins I
US3966941A (en) 1970-09-23 1976-06-29 Spofa United Pharmaceutical Works Composition for preventing lactation or pregnancy in mammals and the method for using the same
US3901894A (en) * 1974-06-06 1975-08-26 Lilly Co Eli 8-thiomethylergolines
US4291022A (en) 1975-03-11 1981-09-22 Sandoz Ltd. Organic compounds
HU172479B (hu) 1976-03-09 1978-09-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh soedinenij s ehrgolenovymi i
US4133782A (en) 1976-06-07 1979-01-09 The Salk Institute For Biological Studies Somatostatin analogs with dissociated biological activities
GB1580448A (en) * 1976-12-06 1980-12-03 Farmaceutici Italia 8 -acetyl-6-methyl-ergoline i derivatives
US4190575A (en) 1977-12-27 1980-02-26 American Home Products Corporation Polypeptides related to somatostatin
IE47421B1 (en) 1977-06-08 1984-03-07 Merck & Co Inc Somatostatin analogs,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4357259A (en) 1977-08-01 1982-11-02 Northwestern University Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres
US4211693A (en) 1977-09-20 1980-07-08 The Salk Institute For Biological Studies Peptides with para-substituted phenylalanine
LU78191A1 (de) 1977-09-28 1979-05-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden
US4166182A (en) 1978-02-08 1979-08-28 Eli Lilly And Company 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
CA1107273A (en) 1978-05-19 1981-08-18 Chester A. Meyers Somatostatin analogs having a substituted tryptophyl residue in position eight
JPS5819669B2 (ja) 1978-10-28 1983-04-19 白井松新薬株式会社 新規生理活性ペプチド化合物及びその製造法
DD140044A1 (de) * 1978-11-08 1980-02-06 Guenter Losse Verfahren zur herstellung von lysergyl-enkephalin-derivaten
US4215039A (en) 1979-02-15 1980-07-29 American Home Products Corporation Somatostatin analogues
US4190648A (en) 1979-03-13 1980-02-26 Merck & Co., Inc. Peptides having somatostatin activity
US4316890A (en) 1979-03-16 1982-02-23 Ciba-Geigy Corporation Peptides and processes for the manufacture thereof
US4209426A (en) 1979-05-29 1980-06-24 American Home Products Corporation Polypeptides related to somatostatin
US4328214A (en) 1979-07-04 1982-05-04 Ciba-Geigy Corporation Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture
US4310518A (en) 1979-10-31 1982-01-12 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4235886A (en) 1979-10-31 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
DE3062075D1 (en) 1979-11-27 1983-03-24 Sandoz Ag Polypeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said polypeptides and their use
US4369179A (en) 1979-12-14 1983-01-18 Ciba-Geigy Corporation Acylpeptides
DD155985A5 (de) 1979-12-21 1982-07-21 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung cyclischr octapeptide
DE3001752A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-30 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen
US4282143A (en) 1980-06-13 1981-08-04 American Home Products Corporation Octapeptides lowering growth hormone
US4526892A (en) * 1981-03-03 1985-07-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas
DK81082A (da) 1981-03-06 1982-09-07 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af polypeptider
US4360516A (en) 1981-04-13 1982-11-23 Merck & Co., Inc. Modified D-retro cyclic hexapeptide somatostatin analogs
GB2103603B (en) * 1981-08-11 1985-04-11 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
GB2112382B (en) 1981-11-06 1985-03-06 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
ATE14226T1 (de) 1981-12-24 1985-07-15 Ciba Geigy Ag Cyclische octapeptide und pharmazeutische praeparate davon, sowie verfahren zur herstellung derselben und ihre anwendung.
FR2522655B1 (fr) 1982-03-05 1987-03-06 Sanofi Sa Analogues de la somatostatine possedant une liaison du type hydrazide et medicaments en contenant
PH21123A (en) 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
US4486415A (en) 1983-08-15 1984-12-04 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4485101A (en) 1983-10-11 1984-11-27 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
US4522813A (en) 1983-10-27 1985-06-11 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
HUT42101A (en) 1985-01-07 1987-06-29 Sandoz Ag Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4650787A (en) 1985-04-25 1987-03-17 Schally Andrew Victor Biologically active octapeptides
US4725577A (en) 1985-04-25 1988-02-16 Administrators Of The Tulane Educational Fund Biologically active lysine containing octapeptides
US4585755A (en) 1985-04-29 1986-04-29 Merck & Co., Inc. Cyclic and bridged cyclic somatostatin analogs useful as local anti-inflammatory agents
US4904642A (en) 1985-09-12 1990-02-27 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
HU906341D0 (en) 1986-10-13 1991-04-29 Sandoz Ag Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance
US4871717A (en) * 1987-01-07 1989-10-03 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
DE3822557C2 (de) 1987-07-10 1998-07-02 Ciba Geigy Ag Arzneimittel, enthaltend Somatostatine
EP0397779A1 (en) 1988-02-01 1990-11-22 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides with polar end groups
GB8813339D0 (en) 1988-06-06 1988-07-13 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
NO893088L (no) 1988-08-18 1990-02-19 Syntex Inc Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme somatostatinlignende cykliske peptidforbindelser.
CA2012115C (en) 1989-03-15 2001-07-03 Biomeasure, Inc. Iodinated somatostatins
JP2882679B2 (ja) 1989-04-26 1999-04-12 ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド 線状ソマトスタチン類似体
US5621133A (en) * 1989-05-31 1997-04-15 Deninno; Michael P. Dopamine agonists
HU203549B (en) 1989-06-27 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet New stereoselektive hydrogenating process for producing dihydro-lisergol
ES2091907T3 (es) 1989-12-08 1996-11-16 Univ Tulane Analogos octapeptidos de somatostina con una threonina en la sexta posicion.
US5411966A (en) 1990-01-15 1995-05-02 Schering Aktiengesellschaft 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents
CA2049053A1 (en) 1990-01-25 1991-07-26 Sergio Mantegani Process for preparing ergoline derivatives
US5043341A (en) 1990-04-11 1991-08-27 Eli Lilly And Company N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides
IT1240643B (it) 1990-05-11 1993-12-17 Mediolanum Farmaceutici Spa Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano
EP0538395A4 (en) * 1990-07-10 1993-06-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Nucleic acid sequences encoding a human dopamine d 1? receptor
HU207104B (en) 1991-01-25 1993-03-01 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO1994004752A1 (en) 1992-08-20 1994-03-03 Industrial Progress, Inc. Acid-to-alkaline papermaking process
PT628042E (pt) 1992-12-24 2002-01-30 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de ergolina serotoninergicos
FR2699923B1 (fr) 1992-12-28 1995-03-17 Great Lakes Chemical France Copolymères d'esters gras insaturés, leur utilisation comme additif de viscosité et huile lubrifiante contenant lesdits copolymères.
EP0683793A4 (en) * 1993-01-21 1997-04-09 Univ Georgia Res Found VACCINE AND METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF Fescue Toxicity In Herbivorous Animals.
GB9417873D0 (en) * 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
GB9513224D0 (en) * 1995-06-29 1995-09-06 Sandoz Ltd Organic compounds
AU2582197A (en) * 1996-03-15 1997-10-01 Start Technology Partnership Methods and compositions for diagnosis and treatment of pathological conditions related to abnormal dopamine receptor expression
US5925618A (en) * 1997-03-06 1999-07-20 American Cyanamid Company Peptides useful as somatostatin antagonists
GB9711043D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Ciba Geigy Ag Organic compounds
DE19832191A1 (de) 1998-07-17 2000-01-27 Knoell Hans Forschung Ev Neuartige Ergolinamin-Derivate und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
RU2277539C2 (ru) 2006-06-10
PL216217B1 (pl) 2014-03-31
CA2449634A1 (en) 2002-12-19
CA2449634C (en) 2011-08-02
US8178651B2 (en) 2012-05-15
KR100743212B1 (ko) 2007-07-26
CZ20033122A3 (cs) 2004-05-12
EP2062914A2 (en) 2009-05-27
BR0210915A (pt) 2004-06-08
EP2062914B1 (en) 2014-05-07
CN101481405A (zh) 2009-07-15
WO2002100888A1 (en) 2002-12-19
EP1401863B1 (en) 2009-03-04
IL201310A (en) 2012-06-28
PT1401863E (pt) 2009-07-23
CN1514843A (zh) 2004-07-21
US20060211607A1 (en) 2006-09-21
EP2062914A3 (en) 2009-08-05
JP2005503357A (ja) 2005-02-03
PT2062914E (pt) 2014-07-18
ATE424414T1 (de) 2009-03-15
US20100179304A1 (en) 2010-07-15
HK1060360A1 (en) 2004-08-06
DK2062914T3 (da) 2014-07-14
AR037226A1 (es) 2004-11-03
PL364457A1 (en) 2004-12-13
AU2002305845B2 (en) 2006-03-30
KR100754917B1 (ko) 2007-09-04
KR20060090842A (ko) 2006-08-16
DE60231403D1 (de) 2009-04-16
NZ530007A (en) 2006-02-24
TWI318214B (en) 2009-12-11
HUP0400245A2 (hu) 2004-08-30
US20090275501A1 (en) 2009-11-05
IL158922A0 (en) 2004-05-12
HUP0400245A3 (en) 2012-09-28
MXPA03011321A (es) 2004-12-06
NO20035358D0 (no) 2003-12-02
ES2325880T3 (es) 2009-09-23
US8324386B2 (en) 2012-12-04
RU2004100109A (ru) 2005-06-27
CZ305160B6 (cs) 2015-05-27
JP2007224033A (ja) 2007-09-06
KR100620435B1 (ko) 2006-09-12
US7579435B2 (en) 2009-08-25
NO338459B1 (no) 2016-08-15
US7572883B2 (en) 2009-08-11
KR20050118740A (ko) 2005-12-19
EP1401863A1 (en) 2004-03-31
US20040209798A1 (en) 2004-10-21
JP4181203B2 (ja) 2008-11-12
EP1401863A4 (en) 2006-04-26
KR20040004699A (ko) 2004-01-13
JP3996897B2 (ja) 2007-10-24
NO332042B1 (no) 2012-06-11
NO20111165L (no) 2004-01-28
DK1401863T3 (da) 2009-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4181203B2 (ja) ソマトスタチン−ドーパミンキメラ類似体
AU2002305845A1 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
RU2329273C2 (ru) Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина
WO2003014158A1 (en) Somatostatin analogues and their use somatostatin analogues binding to all somatostatin receptor and their use
HK1060360B (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
AU2006200769B2 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
HK1131397A (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
AU2008200694A1 (en) Method of treating acromegaly, hyperprolactinemia, portal hypertension and gastrointestinal bleeding with somatostatin-dopamine chimeric analogs