ES2325951T3

ES2325951T3 - Dispositivo de administracion topica.

Info

Publication number: ES2325951T3
Application number: ES02796340T
Authority: ES
Inventors: Michael John Tobyn; John Nicolas Staniforth; Sharon Ann Mills; Graeme Lindsay Jonathan Paterson; Christopher Althorpe
Original assignee: Pharmakodex Ltd
Current assignee: Pharmakodex Ltd
Priority date: 2001-08-29
Filing date: 2002-08-28
Publication date: 2009-09-25
Anticipated expiration: 2022-08-28
Also published as: WO2003018102A2; ATE429947T1; DK1455888T3; US20050054991A1; EP1455888B1; DE60232178D1; EP1455888A2; WO2003018102A3

Abstract

Un dispositivo de dosificación (10) para administrar tópicamente una formulación farmacéutica (22) a la piel de un mamífero, comprendiendo el dispositivo un alojamiento (21) capaz de almacenar al menos una dosis de una formulación farmacéutica (22) que comprende un medicamento incorporado con un portador farmacéuticamente aceptable adecuado para aplicación tópica sobre la piel de dicho mamífero; un aplicador (30) adaptado para administrar tópicamente una dosis de la formulación farmacéutica (22) directamente sobre la piel; y un actuador (13) capaz de medir una sola dosis de la formulación farmacéutica (22) desde una primera posición en la cual se almacena la dosis en el alojamiento (21) hasta una segunda posición en la cual la sola dosis es externa al dispositivo en el aplicador (30) de modo que la sola dosis puede ser administrada tópicamente, caracterizado porque el dispositivo es un dispositivo unitario que incluye una válvula (31) dispuesta en una abertura del alojamiento (21), en que la válvula (31) es movible entre una posición de abierta para permitir la descarga de la dosis a través de la abertura al aplicador (30) y una posición de cerrada para sellar la abertura, y en la que se impide sustancialmente que el aire entre en el alojamiento (21) durante o después de la actuación.

Description

Dispositivo de administración tópica.

Campo del invento

El presente invento se refiere a un dispositivo de dosificación, que puede ser utilizado para medir y administrar una formulación farmacéutica a la piel de un mamífero, por ejemplo, un ser humano, y a un método para preparar un sistema de dosificación.

Antecedentes del invento

En la terapia por medicamentos prescritos por un profesional sanitario se incluye típicamente la selección del medicamento, la potencia o fuerza del medicamento y el intervalo apropiado de la dosificación. La mayoría de las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, en tabletas, en cápsulas y en líquidos, pueden satisfacer estos requisitos puesto que el paciente puede tomar una dosis unitaria del medicamento prescrito que ha sido previamente calibrado para proporcionar una potencia indicada. Una formulación líquida oral, cuando se usa correctamente, permite todavía una mayor precisión puesto que el líquido puede ser medido con un medidor estándar con objeto de obtener dosis individuales exactas del medicamento. Cuando un profesional diagnostica una condición y prescribe un tratamiento tópico tal como con una crema, un ungüento, una loción, un líquido, etc, la precisión de la dosificación es más difícil.

Las cremas y los ungüentos vienen típicamente envasados en un tubo o en un tarro y el paciente no puede calibrar la dosificación exacta del medicamento. De hecho, muchas veces el profesional simplemente instruye al paciente en el sentido de que aplique una formulación particular un cierto número de veces al día, por ejemplo, dos veces al día, y no le da al paciente ninguna idea acerca de lo que seria una dosis demasiado pequeña (subterapéutica) o de lo que sería una demasiado alta (que posiblemente dé por resultado un aumento de los efectos colaterales).

Otro problema asociado con las formulaciones farmacéuticas tópicas es el de que cuando se dispensa una formulación tópica desde un tubo, la administración subsiguiente se efectúa típicamente por parte del paciente o del cuidador, que toma la formulación con la mano y la aplica al área afectada. Este método tiene muchas consecuencias no deseables. Por ejemplo, la cantidad dispensada desde el tubo no es la cantidad que será administrada al lugar previsto de acción. Esto es debido al hecho de que una cantidad de la formulación será absorbida por la piel de la mano del paciente o del cuidador. Por lo tanto, incluso suponiendo que el paciente dispense fortuitamente una cantidad apropiada de formulación, se puede aplicar una dosis subterapéutica debido a la cantidad absorbida por la piel. Esto puede evitarse, por ejemplo, haciendo que el paciente se ponga un guante de látex durante la aplicación. Esto es frecuentemente objetable por muchas razones. Para muchas personas el tacto de los guantes de látex resulta incómodo o inaceptable. También muchos son alérgicos al látex, y el uso de tal ayuda para la administración puede precipitar un choque anafiláctico. Además, los guantes de látex contribuyen a aumentar los gastos de la terapia de medicamentos y pueden no ser fácilmente accesibles para todos los pacientes.

Otro problema del método de administración con la mano es el de que el medicamento puede ser absorbido por un área que no sea aquella para la que se ha previsto. Por ejemplo si se usa la mano para aplicar la formulación prescrita para el torso, el medicamento será también absorbido por la mano. Esto puede plantear un problema con los medicamentos que tengan una alta toxicidad o que produzcan efectos colaterales no deseables. Otra cuestión que se plantea con esta forma corriente de administrar es la de que muchos pacientes no toman las medidas apropiadas para limpiar y esterilizar sus manos antes de la administración, lo cual puede conducir a propagar los microbios.

La técnica anterior está repleta de ejemplos específicos de formulaciones tópicas para las que se han requerido regímenes de dosificación específicos y/o dosificaciones máximas particulares. Por ejemplo, se recomienda que el hidrocloruro de doxepina, un agente antidepresivo sistémico, sea aplicado en capas delgadas, de tres a cuatro veces al día, típicamente con un máximo de administración de 3 g por aplicación, una administración máxima diaria típica de 12 g y convenientemente con un recubrimiento que sea menor que aproximadamente 10% de la superficie del cuerpo.

Se recomienda que el propionato de clobetasol, un agente anti-inflamatorio esteroide, sea aplicado en capas delgadas una o dos veces al día durante hasta cuatro semanas, típicamente con una administración máxima de aproximadamente 50 g de una preparación al 0,05% por semana.

Se recomienda que el valerato de diflucortolona, otro agente anti-inflamatorio, sea aplicado una o dos veces al día durante hasta cuatro semanas (preparación al 0,1%) o durante dos semanas (preparación al 0,3%), con una administración máxima típica de aproximadamente 60 g de una preparación al 0,3% por ciento por semana.

La vigilancia de la dosificación máxima ha sido especialmente importante para formulaciones tópicas de calcipotriol. Se ha observado que hay un riesgo de hipercalcemia si se excede la dosis semanal máxima recomendada de calcipotriol. El riesgo de hipercalcemia y los métodos para evitar este riesgo no han sido siempre claramente explicados en la información al paciente proporcionada con las formulaciones tópicas de calcipotriol. Por ejemplo, en el folleto explicativo para la formulación tópica de calcipotriol que se vende bajo la marca comercial Dovonex, se aconseja una aplicación liberal de la formulación a pesar de la antes descrita desventaja de una posible hipercalcemia por dosificación excesiva. El régimen de dosificación recomendado para una formulación tópica de calcipotriol, sin embargo, ha sido el de aplicar una o dos veces al día, con una dosis máxima semanal de 100 g. Para pacientes de más de seis años de edad, la formulación deberá ser aplicada dos veces al día; para pacientes desde seis a doce años, con una dosis máxima semanal de 50 g; y para pacientes de más de doce años con una dosis máxima semanal de 75 g.

Para atenuar los problemas que se encuentran con los regímenes y el tratamiento para los que ha sido importante observar una dosificación máxima de un agente terapéutico para administración tópica, sería beneficioso poder proporcionar medios para administrar con precisión un agente terapéutico y aplicarlo directamente a la piel de un paciente sin necesidad de manipulación intermedia por el paciente ni por el cuidador. Tal administración precisa deberá obviar los efectos colaterales perjudiciales que se han venido observando hasta el presente.

Con respecto a la inexactitud de la dosificación asociada con los tubos de formulación tópica típicos, un método de medir, o dosificar, la cantidad de un agente terapéutico aplicado a la piel de un paciente de tal formulación tópica ha sido que el paciente exprima tal formulación tópica desde un dispensador, tal como un tubo, depositándolo a lo largo del dedo índice a partir de la yema y yendo hasta la primera articulación, y la cantidad de agente terapéutico que así ha de ser administrada ha sido conocida como la unidad de punta de dedo (FTU). Una FTU contiene aproximadamente unos 500 mg de una formulación tópica y es en general suficiente para cubrir un área que es el doble de la de una mano de adulto extendida. Con tal administración, sin embargo, no se ha conseguido hasta el presente una dosificación exacta. En particular, una desventaja significativa asociada con la FTU es la de que se trata únicamente de una unidad aproximada y que su magnitud varía de un paciente a otro.

Otro método, como ocurre en el caso de la pasta de nitroglicerina, consiste en medir la pasta sobre un papel calibrado suministrado por el fabricante. Tampoco este método es preciso, ya que la anchura de la pasta que se mide puede alterar significativamente la medición. Por ejemplo, si el paciente dispensa el ungüento lentamente, se medirá una masa más ancha longitudinalmente, lo que dará por resultado una sobredosis. A la inversa, si el paciente dispensa rápidamente sobre el área medida, la anchura de la pasta que se mide puede ser más delgada y puede resultar una dosis subterapéutica.

Es también conocido suministrar agentes terapéuticos por vía transdérmica aplicando para ello a la piel del paciente un parche adhesivo que contenga un agente terapéutico. Tales parches han incluido además típicamente una membrana moderadora del régimen, un adhesivo, un forro de revestimiento y un material de respaldo. El adhesivo ha requerido frecuentemente una especial formulación para asegurar la compatibilidad con los demás componentes de tales parches, y este tipo de formulación ha aumentado frecuentemente el coste de tales parches. Además, no todos los agentes terapéuticos son adecuados para su inclusión en tales parches, por muchas razones, tales como de estabilidad, de absorción, etc.

En el documento WO 95/34340 se describe un aparato para almacenar una sustancia viscosa y aplicarla sobre la piel. El aparato comprende una parte de depósito y una parte de aplicador.

En el documento WO 02/087384 se describe un dispensador para aplicar un material a una superficie. El material se dispensa como resultado de la operación de un émbolo. En algunas realizaciones del dispositivo se proporciona una abertura, a través de la cual se empuja una crema o un gel al actuar el dispositivo. Como alternativa, se formula el material como en forma de una barra, la cual se aplica por medio de una erosión en una cara de la barra.

Debido a las desventajas de las formulaciones farmacéuticas tópicas antes consideradas, existe en la técnica una necesidad de desarrollo de un dispositivo y un método con los que se aborden tanto el problema de una dosificación inexacta como el problema de la administración, como se ha visto en lo que antecede.

Objetos y sumario del invento

Un objeto del presente invento es el de proporcionar un dispositivo de dosificación para la administración tópica de una dosis unitaria de una formulación farmacéutica.

Otro objeto de ciertas realizaciones del invento es el de proporcionar un dispositivo de dosificación para contener un suministro de múltiples dosis unitarias de formulaciones farmacéuticas, siendo capaz el dispositivo de medir una dosis unitaria exacta de la formulación farmacéutica.

Otro objeto de ciertas realizaciones del invento es el de proporcionar un dispositivo de dosificación para contener una sola dosis unitaria de formulación farmacéutica, siendo el dispositivo capaz de dispensar y aplicar la dosis unitaria sobre la piel de un paciente.

Otro objeto de ciertas realizaciones del invento es el de proporcionar un dispositivo de dosificación para contener un suministro de múltiples dosis unitarias de formulaciones farmacéuticas, siendo el dispositivo capaz de dispensar y aplicar la formulación sobre la piel de un paciente.

Otro objeto de ciertas realizaciones del invento es el de proporcionar un dispositivo de dosificación para contener un suministro de múltiples dosis unitarias de formulaciones farmacéuticas, siendo el dispositivo capaz de dosificar una dosis unitaria exacta de la formulación farmacéutica y aplicar la dosis unitaria sobre la piel de un paciente.

Otro objeto más de ciertas realizaciones del invento es el de proporcionar un dispositivo de dosificación para contener un suministro de múltiples dosis unitarias de formulaciones farmacéuticas, siendo el dispositivo capaz de dosificar una dosis unitaria exacta de la formulación farmacéutica y aplicar la dosis unitaria sobre la piel de un paciente, en que el dispositivo puede ser operado con una sola mano.

Otro objeto de ciertas realizaciones del invento es el de proporcionar un dispositivo de dosificación para contener un suministro de múltiples dosis unitarias de formulaciones farmacéuticas, siendo el dispositivo capaz de dosificar una dosis unitaria exacta de la formulación farmacéutica y aplicar la dosis unitaria sobre la piel de un paciente sin necesidad de que el paciente ni el cuidador tenga que aplicar el medicamento manualmente o con un receptáculo intermedio.

Otro objeto de ciertas realizaciones del invento es el de proporcionar un dispositivo de dosificación para contener un suministro de múltiples dosis unitarias de formulaciones farmacéuticas, siendo el dispositivo apto para ser usado por un cuidador sin exponerse al medicamento, por ejemplo, a través de sus manos.

Otro objeto de ciertas realizaciones del invento es el de proporcionar un dispositivo de dosificación para contener un suministro de múltiples dosis unitarias de formulación farmacéutica, siendo el dispositivo apto para ser usado por un paciente sin exponerse al medicamento en un lugar no deseado, por ejemplo, en sus manos.

Los anteriores objetos del invento, y otros, pueden conseguirse en virtud del presente invento, el cual está dirigido a un dispositivo de dosificación especificado de acuerdo con la reivindicación 1.

En realizaciones preferidas, el invento proporciona un sistema de dosificación que comprende una formulación farmacéutica que comprende un medicamento y un portador adecuado para aplicación tópica contenido en un dispositivo de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1.

También se describe un método para administrar tópicamente una formulación farmacéutica en la piel de un mamífero, comprendiendo el método (i) accionar un dispositivo de dosificación para administrar tópicamente una formulación farmacéutica en la piel de un mamífero, comprendiendo el dispositivo un alojamiento en el que se almacena al menos una dosis unitaria de una formulación farmacéutica que comprende un medicamento incorporado en un portador aceptable farmacéuticamente adecuado para aplicación tópica sobre la piel de dicho mamífero; un aplicador adaptado para administrar tópicamente una dosis unitaria de la formulación farmacéutica directamente sobre la piel; y un actuador capaz de dosificar una sola dosis unitaria de la formulación farmacéutica a partir de una primera posición, en la cual la dosis unitaria está almacenada en el alojamiento, hasta una segunda posición en la cual la dosis unitaria única está en el exterior con respecto al dispositivo sobre el aplicador, de modo que la dosis unitaria única pueda ser administrada tópicamente; y (ii) aplicar la dosis unitaria directamente sobre la piel de un mamífero con el aplicador.

En otras realizaciones preferidas, el invento está dirigido hacia un método para preparar un sistema de dosificación para la entrega tópica de una formulación farmacéutica que incluye: (i) preparar al menos una dosis unitaria de un preparado farmacéutico que comprende un medicamento incorporado en un portador aceptable farmacéuticamente, adecuado para aplicación tópica sobre la piel de dicho mamífero; y (ii) situar la al menos una dosis unitaria en un dispositivo de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1. En el término "semisólido", para los fines del presente invento, se incluyen los ungüentos, geles, emulsión, mousse, magmas, leches, pastas, cremas y espumas. En ciertas realizaciones preferidas del presente invento, el semisólido es un ungüento, crema o gel.

Para los fines del presente invento, el término "dispositivo" se refiere a un aparato capaz de entregar al menos una dosis unitaria de medicamento.

El término "sistema" se refiere a un dispositivo de entrega de medicamento en combinación con una formulación farmacéutica para entrega tópica.

El término "agente terapéutico" o "medicamento" tal como aquí se usa designa cualquier sustancia activa adecuada para ser administrada tópicamente a un mamífero (por ejemplo, a un ser humano) para una finalidad terapéutica o profiláctica y que sea adecuado para uso en cualquier formulación en relación con el presente invento. La expresión "agente terapéutico" tal como aquí se usa, incluye también cualquier equivalente farmacéuticamente aceptable de la sustancia activa, tal como una sal, un éster, un promedicamento o un metabolito del mismo farmacéuticamente aceptable. También quedan abarcados en esta exposición los isómeros de todos los agentes descritos.

El término "unitario", cuando se usa con respecto al dispositivo del presente invento, significa que el aplicador y el alojamiento están en una posición fija y no tienen que ser separados cada uno del otro para aplicar la dosis unitaria de formulación desde el aplicador, ni tiene que alterarse la orientación de cada uno con respecto al otro para aplicar la dosis. Se prefiere que la relación espacial entre el alojamiento y el aplicador sea la misma antes, durante y después de la actuación y de la subsiguiente aplicación.

Las expresiones "administrado tópicamente" o "administración tópica", tal como aquí se usan, incluyen (i) la administración de un agente terapéutico adecuado para uso en el presente invento para tratamiento local sobre la superficie de la piel; (ii) la administración de un agente terapéutico que sea absorbido para proporcionar un efecto local en la región de aplicación (por ejemplo, en el músculo o en el tejido en o cerca del punto de administración); y (iii) la administración de un agente terapéutico adecuado para uso en el presente invento para tratamiento no local mediante la administración a través de la piel. En otras palabras, para la administración en la corriente sanguínea de un mamífero para tratamiento sistémico.

El término "tratamiento", tal como aquí se usa, designa el tratamiento de condiciones establecidas así como la profilaxis del mismo. Las condiciones de tratamiento precisas para cualquier formulación farmacéutica, producto o método de acuerdo con el presente invento, dependerá por supuesto de la naturaleza exacta de una condición que sea tratada, de la edad y del sexo del paciente y finalmente quedará a la discreción del médico que atienda.

El término "medicamento" se refiere a cualquier agente que sea capaz de proporcionar un efecto terapéutico a un paciente.

El término "dispensar", cuando se usa en relación con los dispositivos y sistemas del presente invento, significa que el dispositivo o sistema entrega una dosis unitaria contenida en el alojamiento del dispositivo al aplicador, exterior al dispositivo.

El término "administrar", cuando se usa en relación con los dispositivos y sistemas del presente invento, significa que el dispositivo aplica la dosis unitaria directamente sobre la piel.

El término "paciente" se refiere a los seres humanos así como a otros mamíferos que precisen de un agente terapéutico tópico, por ejemplo, mascotas o ganado. Este término se refiere también a los seres humanos o mamíferos que necesiten recibir un tratamiento profiláctico.

La expresión "dosis unitaria" significa una formulación adecuada para una sola administración, que contiene una cantidad efectiva de un agente a ser administrado.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es una vista de una realización de un dispositivo de dosificación de acuerdo con el presente invento.

La Fig. 2 es una vista en corte de la realización representada en la Fig. 1.

La Fig. 3 es una vista en despiece ordenado de los componentes de la realización representada en la Fig. 1.

La Fig. 4a es una vista en corte parcial de la realización representada en la Fig. 1, en la que se muestra el aplicador en una posición de cerrado.

La Fig. 4b es una vista en corte parcial de la realización representada en la Fig. 1, en la que se ha ilustrado el aplicador en una posición de abierto.

Las Figs. 5a, 5b y 5c son vistas en perspectiva de un mecanismo de botón de la realización representada en la Fig. 1.

La Fig. 6 es una vista en perspectiva de un mecanismo de botón de no retorno de la realización representada en la Fig. 1.

Descripción detallada

El presente invento se refiere a un dispositivo de dosificación para administrar tópicamente una formulación farmacéutica directamente en la piel de un mamífero. El dispositivo de dosificación del presente invento incluye un alojamiento capaz de contener al menos una dosis unitaria de una formulación farmacéutica que comprende un medicamento y un portador adecuado para el mismo, un aplicador adaptado para administrar tópicamente la dosis unitaria de una formulación farmacéutica directamente sobre la piel, y un actuador. Cuando se acciona el dispositivo de dosificación, el dispositivo puede medir una dosis unitaria de la formulación farmacéutica del alojamiento al aplicador.

El dispositivo de dosificación del invento puede ser usado para aplicar una formulación farmacéutica directamente a la piel de un mamífero, por ejemplo, como una formulación farmacéutica semisólida o líquida. Ciertas realizaciones del invento están adaptadas para contener y medir formulaciones farmacéuticas semisólidas tales como ungüentos, geles, emulsiones, lociones, rociados, cremas o pastas y ciertas realizaciones están adaptadas para contener y medir un líquido tal como una suspensión o una solución.

La formulación farmacéutica puede ser situada en el alojamiento del dispositivo de dosificación, desde donde se pueden medir dosis unitarias directamente al aplicador y administrarlas a la piel, de acuerdo con un programa de dosificación, ya sea por parte del paciente o ya sea por parte del cuidador. El tamaño de la dosis unitaria depende de la cantidad de medicamento que haya de proporcionarse para el efecto terapéutico previsto y de la cantidad del medio portador aceptable farmacéuticamente. Típicamente, una dosis unitaria desde aproximadamente 0,10 gramos hasta aproximadamente 5 gramos puede ser medida desde el alojamiento al aplicador y sería suficiente para contener una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento a ser administrado. Sin embargo, este margen no es limitador y puede ser menor o mayor, dependiendo de la cantidad o de la potencia del medicamento y del portador que sea necesario. Pueden ser entregadas dosis unitarias adicionales desde el alojamiento al aplicador al tener lugar una actuación subsiguiente del actuador, hasta que se agote la formulación farmacéutica del alojamiento.

Con el fin de favorecer la cumplimentación por parte del paciente, ciertas realizaciones del invento incluyen un contador que indica el número de dosis accionadas. Como alternativa, el dispositivo de dosificación puede incluir un indicador para presentar el número de dosis que quedan en el dispositivo de dosificación. La capacidad para contar las dosis que quedan es útil, especialmente para un paciente que pueda haber olvidado si se había puesto una dosis anterior. Un contador minimiza también la probabilidad de que el paciente cuente mal la dosificación apropiada y tome una dosis doble o se salte una dosis que debía ponerse. El contador también mantendrá al usuario avisado de cuando se agotará el medicamento, y ayudará a mejorar la cumplimentación por parte del paciente al permitir una planificación apropiada del paciente para ir a la farmacia cuando sea oportuno. Esto puede reducir la probabilidad de que un paciente se "sorprenda" al ver que el sistema no contiene dosis unitaria alguna. Como alternativa, el dispositivo puede contar las dosis entregadas contando en sentido ascendente, o bien puede contar hacia abajo para poner de manifiesto el número de dosis unitarias que quedan en el sistema. El contador puede ser un mecanismo eléctrico o mecánico, los cuales son corrientemente conocidos en la técnica. El indicador puede ser también un mecanismo visual, por ejemplo, la formulación tópica podría quedar por debajo de una marca de color, lo que indicaría el número de dosis que quedan, el dispositivo puede exponer la formulación interna a la vista en una ventana, o bien con otros mecanismos conocidos en la técnica.

En ciertas realizaciones, después de haberse agotado, o de haberse agotado parcialmente hasta al menos una dosis unitaria, el dispositivo de dosificación puede ser opcionalmente recargado con al menos una dosis unitaria adicional. Como alternativa, si el dispositivo de dosificación no es susceptible de ser recargado, entonces el dispositivo es desechable. Esta realización es beneficiosa por muchas razones. La más destacada es que un dispositivo desechable dará al paciente, al profesional que recete y al fabricante, mayor seguridad de que el paciente está recibiendo la dosis apropiada de un sistema de dosificación que no ha sido sometido a una manipulación impropia ni/o a manipulación interna durante un largo espacio de tiempo. Tales dispositivos desechables pueden también reducir el coste total de la fabricación, puesto que el dispositivo solamente tiene que ser fabricado para proporcionar una dosis exacta durante un período determinado de tiempo.

El alojamiento del dispositivo es preferiblemente capaz de contener múltiples dosis de la formulación farmacéutica con objeto de proporcionar una multiplicidad de dosis unitarias. El número de dosis unitarias contenidas en el alojamiento del dispositivo y que pueden ser entregadas sobre la piel depende, entre otros factores, de la frecuencia de la dosificación y de la duración de la terapia con el medicamento a ser dispensado. Preferiblemente, el alojamiento del dispositivo de dosificación puede contener desde aproximadamente 5 dosis unitarias hasta aproximadamente 400 dosis unitarias de la formulación farmacéutica. Más preferiblemente, el alojamiento del dispositivo de dosificación está adaptado para contener desde aproximadamente 40 dosis hasta 120 dosis unitarias de las formulación farmacéutica. En ciertos aspectos del invento, el alojamiento del dispositivo de dosificación está preferiblemente adaptado para contener al menos 2 dosis unitarias, y más preferiblemente al menos 5 dosis unitarias de la formulación farmacéutica. En otros aspectos, el alojamiento del dispositivo de dosificación puede contener preferiblemente 30 dosis unitarias, y más preferiblemente 365 dosis unitarias.

En ciertas realizaciones, el dispositivo de dosificación puede contener múltiples mecanismos de dosificación con objeto de proporcionar cantidades de dosis para diferentes momentos. Por ejemplo, el sistema puede comprender dos mecanismos de dosificación que puedan proporcionar una cantidad de dosis diferente por la mañana y por la tarde.

En ciertas realizaciones, el dispositivo de dosificación del invento puede incluir más de un alojamiento, conteniendo cada uno un medicamento o una formulación farmacéutica diferente. Al actuar, se mide la cantidad deseada de cada medicamento para su entrega a la piel al mismo tiempo o sucesivamente, según se desee. Los dispositivos de dosificación que contengan múltiples alojamientos o múltiples depósitos en un alojamiento serían beneficiosos para la terapia de combinación, eliminarían la necesidad de múltiples dispositivos y permitirían un margen mucho más amplio de posibles dosis y combinaciones de dosis.

En ciertas realizaciones, el sistema del invento puede estar configurado de modo que el alojamiento sea reemplazable, por ejemplo, en forma de un cartucho reemplazable, o en que el alojamiento sea susceptible de ser rellenado, por ejemplo incluyendo para ello un tapón que pueda quitarse, por donde se puede introducir formulación tópica a granel. En realizaciones en las que el alojamiento sea susceptible de ser rellenado, es preferible que se utilice un alojamiento reemplazable, tal como el dispositivo de cartucho anteriormente descrito, en vez de rellenar el alojamiento con una formulación a granel a través de un orificio del que se haya quitado un tapón, pues este último podría resultar más expuesto a error humano, por ejemplo, a pérdida del producto debido al derramamiento o a una manipulación inadecuada. Además, la manipulación de una formulación tópica a granel puede dar por resultado la contaminación del dispositivo, de la formulación o de ambas cosas, con humedad y/o con contaminantes.

En ciertas realizaciones preferidas, el dispositivo de dosificación corresponde a un diseño de ingeniería ergonómica para facilitar al cuidador la administración de una formulación farmacéutica tópica a la piel de un paciente, y en otras realizaciones el dispositivo de dosificación corresponde a un diseño de ingeniería ergonómica para facilitar la autoadministración. Preferiblemente, el dispositivo de dosificación corresponde a una ingeniería ergonómica para facilitar ambas situaciones.

En ciertas realizaciones preferidas, el dispositivo de dosificación del invento podría incluir unos medios para impedir que el actuador funcione después de un número predeterminado de actuaciones, durante el período de tiempo predeterminado. Los medios que controlan la función del actuador pueden ser medios mecánicos o eléctricos, como es conocido en la técnica. El dispositivo de dosificación del invento puede estar configurado de tal modo que el período de tiempo deseado sea el intervalo de dosificación del medicamento. Por ejemplo, en ciertas realizaciones preferidas, el intervalo de dosificación del dispositivo de dosificación es desde aproximadamente una hora hasta aproximadamente veinticuatro horas, y más preferiblemente desde aproximadamente cuatro (4) horas hasta aproximadamente doce (12) horas. En ciertas realizaciones, el dispositivo de dosificación corresponde a un diseño de ingeniería tal que el número predeterminado de actuaciones es un número que administra la cantidad prescrita de una formulación farmacéutica, preferiblemente de tal modo que el número predeterminado de actuaciones sea de una actuación, o más preferiblemente, que sea de más de una actuación. Además, con el fin de evitar una actuación accidental durante la aplicación del dispositivo de dosificación a la piel, en ciertos aspectos el período de tiempo deseado para impedir que el actuador funcione es de al menos el tiempo que se necesita para administrar tópicamente la dosis unitaria previamente medida.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica incluida en el dispositivo no excede de un 10% de cantidad caducada por tiempo, preferiblemente no excede de un 5% de cantidad caducada por tiempo y, lo más preferiblemente, no requiere caducidad alguna. En situaciones en las que haya cantidad caducada por tiempo, el dispositivo puede ser configurado con un mecanismo que impida que el paciente tenga acceso a la cantidad caducada. Esto podría evitar que se administrase al paciente una dosis parcial que fuese subterapéutica. Esta característica puede también evitar que se administren a un paciente más dosis unitarias que las prescritas por el médico.

Es importante que el dispositivo de dosificación del invento proporcione dosis unitarias exactas y reproducibles. En consecuencia, en ciertas realizaciones, cada dosis unitaria medida por el dispositivo no varía en más del 10% durante toda la vida del dispositivo en los márgenes de temperatura ambiente y otros. El margen de temperaturas puede variar desde 0ºC hasta menos de 100ºC, más preferiblemente desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 80ºC, y lo mas preferiblemente desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 40ºC. En ciertas otras realizaciones, cada dosis unitaria medida procedente del dispositivo de dosificación no varía en más del 5% en un margen de temperaturas desde aproximadamente 0ºC hasta menos de 100ºC, más preferiblemente desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 80ºC, y lo más preferiblemente desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 40ºC, incluyendo la temperatura ambiente. En todavía otro aspecto del invento, el dispositivo de dosificación es capaz de medir cada dosis unitaria procedente del dispositivo de tal modo que no varíe en más del 1% en un margen de temperaturas desde aproximadamente 0ºC hasta menos de 100ºC, más preferiblemente desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 80ºC, y lo más preferiblemente desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 40ºC, incluyendo la temperatura ambiente.

En las realizaciones más preferidas, el dispositivo de dosificación del invento proporciona un contacto directo con la piel de un mamífero. Tal contacto directo puede conseguirse dotando al dispositivo de dosificación de un aplicador que tenga una superficie que pueda establecer fácilmente contacto directo con la piel del mamífero. Entre los aplicadores que pueden cumplir con este objetivo se incluyen aquellos que tienen una superficie que puede ser o bien plana o bien convexa, lisa o con nervaduras. Además, cuando se mantiene el dispositivo vertical, la superficie plana está preferiblemente en ángulo desde una línea de base perpendicular al dispositivo de dosificación. Por ejemplo, se puede proporcionar una superficie de aplicador convexa mediante una bola rodante situada en el aplicador, de tal modo que se pueda aplicar por rodadura la dosis unitaria sobre la piel. En otro aspecto del invento, el aplicador puede incluir una superficie estática conectada rígidamente con el alojamiento y adaptada para extender la dosis sobre la piel.

En ciertas realizaciones, el aplicador está hecho preferiblemente del material que inhibe la proliferación microbiana y/o que es un material no humectante que favorece la formación de gotitas cuando se expone a la humedad. En ciertas realizaciones preferidas, tanto el alojamiento como el aplicador del dispositivo de dosificación comprenden preferiblemente un material que inhibe la proliferación microbiana, tal como por ejemplo un plástico que contenga plata. Además, en ciertas otras realizaciones preferidas, tanto el aplicador como el alojamiento del dispositivo de dosificación comprenden preferiblemente un material no humectante que favorece la formación de gotitas cuando se expone a la humedad, tal como por ejemplo, la silicona. El actuador puede ser también fabricado de los materiales descritos en lo que antecede.

En otras realizaciones preferidas, con objeto de evitar la descomposición de ciertas formulaciones farmacéuticas, el alojamiento puede comprender un revestimiento de aluminio o un plástico recubierto de aluminio. El aplicador y/o el actuador pueden también comprender ese material.

El dispositivo de dosificación del presente invento deberá contener el suministro de formulación farmacéutica con un sello hermético para con el ambiente externo (por ejemplo, el aire, la humedad y el agua) para proporcionar muchos beneficios. Tal configuración minimiza la contaminación de la formulación contenida por contaminantes y microbios. Un sello hermético permite también que el dispositivo sea limpiado con un disolvente, preferiblemente con agua, sin que la formulación entre en contacto con nada del líquido. La introducción de un líquido tal como agua en una formulación semisólida puede dificultar la medición exacta de la formulación si el dispositivo está adaptado para entregar semisólidos y el semisólido pierde viscosidad por la introducción de líquido. Preferiblemente, el dispositivo del presente invento puede ser sumergido en agua durante al menos 30 segundos sin consecuencias. Otras realizaciones pueden ser sumergidas durante un período de tiempo más largo, por ejemplo, de al menos 2 horas, sin consecuencias.

De acuerdo con el invento, el aplicador del dispositivo de dosificación incluye una válvula dispuesta en una abertura en el alojamiento en la que, al actuar, la válvula es movible entre una posición de abierta, para permitir la descarga de la dosis unitaria a través de la abertura al aplicador, y una posición de cerrada para sellar la abertura. En ciertos aspectos, la actuación del actuador puede originar una presión positiva en el alojamiento del dispositivo, cuya presión positiva puede hacer que la válvula se mueva desde una posición de cerrada a una posición de abierta.

En ciertas otras realizaciones, el actuador comprende un botón que, al actuarse sobre el mismo, puede hacer que la dosis unitaria sea descargada desde el alojamiento al aplicador. Preferiblemente, el botón está situado en el dispositivo para permitir a un usuario actuar y aplicar entonces la dosis unitaria a la piel con una mano. En realizaciones preferidas, el usuario no tiene que cambiar la posición de la mano desde una posición de actuación a una posición de aplicación y todos los pasos de actuación y de aplicación pueden ser efectuados con un cambio mínimo o nulo de la posición de la mano.

En otras realizaciones, el actuador (preferiblemente un botón) está enrasado con la superficie del dispositivo o bien puede estar rebajado. Esto minimiza la actuación accidental de una dosis unitaria adicional durante el proceso de aplicación. En tal realización, el actuador puede estar cubierto por la mano durante la aplicación y no descargará una dosis unitaria no deseada.

Un actuador útil para el dispositivo del invento puede también comprender otros tipos de mecanismo para dispensar dosis unitarias desde el alojamiento al aplicador. Por ejemplo, el actuador puede comprender un botón, una cremallera, un piñón, y un husillo en conexión operativa entre sí, y en que la actuación del botón haga que sea descargada la dosis unitaria desde el alojamiento al aplicador. Preferiblemente, el dispositivo de dosificación comprende además una cubierta protectora adaptada para cubrir la válvula y el aplicador en una posición de cerrada. También puede usarse un mecanismo de resorte para mover la válvula desde la posición de abierta a una posición de cerrada.

En ciertas realizaciones, el botón puede ser movible entre una posición de no accionado y una posición de accionado. Cuando el mecanismo de accionamiento incluye un husillo, entonces el husillo puede incluir preferiblemente una lógica de trinquete adaptada para reducir la contrapresión en el recipiente. El husillo puede además comprender una lógica de válvula para mover la válvula desde una posición de cerrada a una posición de abierta.

Para evitar la entrega de una dosis parcial y/o contaminar el dispositivo, preferiblemente el dispositivo de dosificación del invento comprende además un mecanismo de no retorno adaptado para evitar que el actuador entregue una dosis parcial y/o contamine el dispositivo. Además, el actuador puede ser también adaptado para evitar sustancialmente que entre aire en el alojamiento durante o después de la actuación.

En ciertas realizaciones, el líquido contenido en el dispositivo puede ser convertido en una espuma durante el proceso de actuación. Ventajosamente, las formulaciones a ser incluidas en el presente invento pueden ser formuladas de modo que el medicamento sea sustancialmente absorbido por la piel (por ejemplo, que lo sea el 95% o más) en un período de menos de aproximadamente 30 minutos después de la administración, de menos de aproximadamente 20 minutos después de la administración, o de menos de aproximadamente 5 minutos después de la administración. En otras realizaciones, el sistema de dosificación del invento permite la aplicación tópica de una formulación farmacéutica en la que aproximadamente el 50% del medicamento contenido en la formulación farmacéutica es absorbido por la piel durante un periodo de más de aproximadamente doce (12) horas después de la administración, de más de aproximadamente seis (6) horas después de la administración, o de más de aproximadamente dos (2) horas después de la administración.

Como agentes terapéuticos que pueden ser usados con el sistema de dosificación del invento se incluyen todos los medicamentos que pueden ser entregados en o a través de la piel para un efecto ya sea local o ya sea sistémico.

Estos componentes incluyen medicamentos en todos las áreas terapéuticas principales, incluyendo, aunque sin queda limitados a ellos, los inhibidores ACE, las hormonas adenohipofoseales, los agentes de bloqueo de neuronas adrenérgicos, los esteroides adrenocorticales, los inhibidores de la biosíntesis de los esteroides adrenocorticales, los agonistas alfa-adrenérgicos, los antagonistas alfa-adrenérgicos, los agonistas selectivos alfa-dos-adrenérgicos, los analgésicos, los antipiréticos y los agentes anti-inflamatorios, andrógenos, anestésicos locales y generales, agentes antiadictivos, antiandrógenos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmáticos, agentes anticolinérgicos, agentes anticolinesterasa, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antidiuréticos, antiheméticos y procinéticos, agentes antiepilépticos, antiestrógenos, agentes antihongos, agentes antihipertensivos, agentes antimicrobianos, agentes antimigraña, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásticos, agentes antiparasíticos, agentes antiparkinson, agentes antiplaquetas, antiprogestina, agentes antitiroides, antitusivos, agentes antivirales, antidepresivos atípicos, azaspirodecanodionas, barbitúricos, benzodiacepinos, benzotiadicidas, agonistas beta-adrenérgicos, antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas selectivos beta-uno-adrenérgicos, agonistas selectivos beta-dos-adrenérgicos, sales biliares, agentes que afectan al volumen y a la composición de los fluidos corporales, butirofenonas, agentes que afectan a la calcificación, bloqueadores de canales de calcio, medicamentos cardiovasculares, catecolaminas y medicamentos simpatomiméticos, agonistas colinérgicos, reactivadores de la colinoesterasa, agentes dermatológicos, difenilbutilpiperidinas, diuréticos, alcaloides del cornezuelo, estrógenos, agentes de bloqueo gangliónico, agentes de estimulación gangliónica, hidantoinas, agentes para el control de la acidez gástrica y para el tratamiento de las úlceras pépticas, agentes hematopoyéticos, histaminas, antagonistas de la histamina, antagonistas de la 5-hidroxitriptamina, medicamentos para el tratamiento de la hiperlipoproteinemia, hipnóticos y sedantes, agentes inmunosupresores, laxantes, metilxantinas, inhibidores de la monoamina oxidasa, agentes de bloqueo neuromuscular, nitratos orgánicos, enzimas pancreáticas, fenotiazinas, progestinas, prostaglandinas, agentes para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos, retinoides, bloqueadores de canales de sodio, agentes para la espasticidad y para los espasmos musculares agudos, succinimidas, tioxantinas, agentes trombolíticos, agentes para la tiroides, antidepresivos tricíclicos, inhibidores del transporte tubular de compuestos orgánicos, medicamentos que afectan a la motilidad uterina, vasodilatadores, vitaminas y cualesquiera combinaciones terapéuticamente efectivas de los mismos.

Como medicamentos representativos se incluyen, a modo de ejemplos, pero sin quedar limitados a ellos, bepridil, ditiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nitredipina, verapamilo, dobutamina, isoproterenol, carterolol, labetalol, lavobunolol, nadolol, pentobutol, pindolol, propanolol, sotalol, timolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, esmolol, metoprolol, albuterol, bitolterol, isoetarina, metaproterenol, pirbuterol, ritodrina, terbutalina, aldometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato, betametasona, clobetasol, clocortolona, cortisol, cortisona, corticosterona, desonida, desoximetasona, 11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol, dexametasona, diflorasona, fludrocortisona, flunisolide, fluocinolone, fluocinonide, fluorometolona, flurandrenolida, halcinonida, hidrocortisona, medrisona, 6-alfa-metil-prednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, tetrahidrocortisol, triamcinolona, benoxinato, benzocaina, bupivacaina, cloroprocaina, cocaina, dibucaina, diclonina, etidocaina, lidocaina, mepibacaina, pramoxina, prilocaina, procaina, proparacaina, tetracaina, alfentanil, cloroformo, clonidina, ciclopropano, desflurano, dietil eter, droperidol, enflurano, etomidato, halotano, isoflurano, cetamina hidrocloruro, meperidina, metohexital, metoxiflurano, morfina, propofol, servoflurano, tiamilal, tiopental, acetaminofeno, alopurinol, apazona, aspirina, auranofina, aurotioglucosa, colchicina, diclofenac, difunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, tiomalato sódico de oro, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, meclofenamato, ácido mefenámico, meselamina, metil salicilato, nabumetona, naproxeno, oxifenbutazona, fenacetina, fenilbutazona, piroxicam, salicilamida, salicilato, ácido salicílico, salsalato, sulfasalacina, sulindac, tolmetin, acetofenazina, cloropromazina, flufenazina, mesoridazina, perfenazina, tioridazina, trifluoroperazina, triflupromazina, disopiramida, encainida, flecainida, indecainida, mexiletina, moricizina, fenitoina, procainamida, propafenona, quinidina, tocainida, cisapride, domperidone, dronabinol, haloperidol, metoclopramida, nabilone, proquiorperazina, prometazina, trietilperazina, trimetobenzamida, buprenorfina, butorfanol, dezocina, difenoxilato, drocode, hidrocodona, hidromorfona, lebalorfana, leborfanol, loperamida, meptazinol, metadona, nalbufina, nalmefena, nalorfina, naloxona, naltrexona, oxibutinin pentazocina, isosorbide dinitrato, nitroglicerina, teofilina, fenilefrina, efidrina, pilocarpina, furosemida, tetraciclina, clorofeniramina, ketorolac, bromocriptina, guanabenz, prazosina, doxazosina, ácido flufenámico, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y cualesquiera combinaciones terapéuticamente efectivas.

Otros medicamentos representativos útiles con el sistema de dosificación del invento incluyen, sin quedar limitados a los mismos, las benzodiacepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clorodiacepóxido, clobazam, clonacepam, cloracepato, demoxepam, diacepam, flumacenil, fluracepam, halacepam, loracepam, midazolam, nitracepam, nordacepam, oxacepam, pracepam, quacepam, temacepama, triazolam, y similares; un agente antimuscarínico tal como anisotropina, atropina, clidinio ciclopentolato, diciclomina, flavoxato, glicopirrolato, hexociclio, homatropina, ipratropio, isopropamida, mepenzolato, metantelina, oxifenciclimina, pirenzepina, propantelina, escopolamina, telenzepina, tridiexetil, tropicamida, y similares; un estrógeno tal como clorotrianiseno, sietilstilbestrol, metil estradiol, estrona, sulfato estrona sódico, estropipato, mestranol, quinestrol, sulfato equilina sódico, 17.beta-estradiol (o estradiol), los derivados semisintéticos del estrógeno tales como los ésteres del estrógeno natural, tal como el estradiol-17.beta-enantato, estradiol-17.beta-valerato, estradiol-3-benzoato, estradiol-17.beta-undecenoato, estradiol 16,17-hemisuccinato o estradiol-17.beta-cipionato, y los estrógenos 17-alcohilados, tales como etinil estradiol, etinil estradiol-3-isopropilsulfonato, y similares; un andrógeno tal como danazol, fluoximestero<na, metandrostenolona, metiltestosterona, decanoato de nandrolona, fenpropionato de nandrolona, oxandrolona, oximetolona, estanozolol, testolactona, testosterona, cipionato de testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona, y similares; o bien una progestina tal como diacetato de etinodiol, gestodena, hidroxiprogesterona caproato, levonolgestrel, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestrel, progesterona, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y cualquier combinación terapéuticamente efectiva de los mismos. Como agentes terapéuticos que tienen actividad local que pueden ser usados con el sistema de dosificación del invento se incluyen, por ejemplo, las sustancias activas para uso en el tratamiento de enfermedades de la piel, incluyendo en tales enfermedades, a modo de ejemplos, la soriasis, el eccema, el acné, eritema de pañal, otras enfermedades inflamatorias, infecciones bacterianas, infecciones virales, infecciones por hongos, condiciones anafilácticas, cánceres y verrugas. Ventajosamente, se pueden seleccionar agentes terapéuticos que tienen actividad local para uso con el sistema de dosificación del invento, del grupo consistente en anestésicos locales, corticosteroides, agentes antibacterianos, agentes antihongos, o cualquier combinación terapéuticamente efectiva de los mismos.

Más en particular, se pueden seleccionar agentes terapéuticos que tengan actividad local para uso con el sistema del invento, del grupo consistente en tetracaina, benzocaina, lindocaina, hidrocortisona, dipropionato de beciometasona, propionato de ciobetasol, propionato de fluticasona, bisulfonato amónico, succinato de litio, alquitrán de hulla, ditranol, benzoil peróxido, tretinoina, azufre, vitamina D y derivados de los mismos, framicetina, hidrocloruro de clorotetraciclina, ácido fusídico, clotrimazol, econazol, amorolfina y terbenafina (terbinafina), o cualquier combinación terapéuticamente efectiva de los mismos.

Como anestésicos locales se incluyen, sin limitación a los mismos, un anestésico seleccionado del grupo consistente en bupivacaina, levo-bupivacaina, ropivacaina, benzocaina, dibucaina, procaina, cloroprocaina, prilocaina, mepivacaina, etidocaina, tetracaina, lidocaina, y xilocaina, así como los derivados anestésicamente activos, los análogos, los isómeros y las mezclas de los mismos.

En realizaciones en las que los medicamentos terapéuticos producen un efecto local, los agentes activos incluyen, sin quedar limitados a ellos, los agentes antivirales (por ejemplo, aciclovir e idoxuridina, etc.), agentes antihongos (por ejemplo, anfotericina B, clotrimazol, nistatina, quetoconazol, miconazol, butocouazol, haloprogina, etc), agentes antibióticos (penicilina, cefalosporinas, eritromicina, tetraciclina, clindamicina, aminoglicósidos, cloranfenicol, polimixina b, bacitracina, neomicina, gentamicina, etc), antisépticos (por ejemplo, povidona yodada, cloruro de metilbencetonio, etc), antiparasíticos (por ejemplo, lindano, antralina, etc), agentes analgésicos (por ejemplo, metilsalicilato, ácido salicílico, diclonina, áloe vera, etc), anestésicos locales (por ejemplo, benzocaina, lidocaina, xilocaina, picrato de lidocaina (butamben), etc), agentes anti-inflamatorios (por ejemplo, compuestos esteroidales tales como dexametasona, betametasona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, hidrocortisona, aldometasona, ancinonide, diflorasona, etc, así como anti-inflamatorios no esteroidales), compuestos antipruritos y reductores de la irritación (por ejemplo, antihistaminas, tales como la difenidramina y tratamientos de la soriasis); compuestos para alivio de las quemaduras (por ejemplo, o-amino-p-toluenosulfonamida, monoacetato, etc.); agentes de despigmentación (por ejemplo, monobenzona); y agentes hormonales (por ejemplo, estriol);

En ciertas realizaciones del invento, el medicamento incluido en la formulación farmacéutica comprende una fuente farmacéuticamente aceptable de nitritos. En ciertas realizaciones, los nitritos están incluidos con un agente acidificador farmacéuticamente aceptable, tal como el que se describe en el documento WO 95/22335. En otras realizaciones, el medicamento puede incluir una composición que comprenda una solución acuosa de ácido nítrico y ácido nitroso, como se describe en la Patente de EE.UU. Número 4.595.591. En otras realizaciones, la composición puede comprender una composición vasoactiva que comprenda óxido de nitrógeno generado a partir de una mezcla de sulfato ferroso, un ácido orgánico y un nitrito inorgánico, como se expone en la Patente de EE.UU. Número 5.648.101. En otras realizaciones, se puede usar el óxido de nitrógeno para inhibir los virus, tal como se describe en el documento WO 96/02268. En otras realizaciones, la composición puede comprender óxido nitroso en combinación con un ácido graso o con un éster de alcohilo inferior del mismo, como se describe en el documento WO 93/25213.

En otras realizaciones que comprenden óxidos de nitrógeno, el óxido de nitrógeno se produce cuando en el lugar de la acción se pone en contacto un agente acidificador farmacéuticamente aceptable y un donador farmacéuticamente aceptable de óxidos de nitrógeno o de precursores de los mismos, como se expone en el documento WO 99/44622.

En ciertas realizaciones del invento, el dispositivo puede comprender dos alojamientos, que cada uno contiene un medicamentos separado. Esto sería útil cuando sea deseable tener dos formulaciones dispensadas simultáneamente, como se hace según el documento WO 99/44622. Las dos formulaciones pueden ser dispensadas ambas al actuar donde se mezclan al tener lugar el movimiento hacia el aplicador. En otras realizaciones las formulaciones pueden ser accionadas por separado y luego administradas al paciente sucesivamente y mezcladas al tener lugar la aplicación de la segunda formulación.

En otras realizaciones, la formulación puede contener un potenciador de la permeación, el cual como se sabe la técnica mejora la absorción del medicamento. Tales potenciadores de la permeación se han descrito en el documento WO 99/24036.

En otras realizaciones destinadas para entrega local, la composición farmacéutica puede comprender iones de zinc los cuales mejoran la eficacia al potenciar la penetración en la piel y reducir el riesgo de efectos colaterales al entorpecer el paso de los medicamentos a través de la piel a la circulación sistémica que discurre por debajo.

Como formulaciones farmacéuticas que son útiles con el sistema de dosificación del invento se incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables y las conjugadas de las mismas. Otros compuestos tópicamente activos se han relacionado en la publicación titulada Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Ed., Merck Publishing Co., Easton, Pa (EE.UU.) 1.985, páginas 773-791 y páginas 1054-1058 (que en lo que sigue denominaremos como Remington's).

El sistema de dosificación del presente invento puede ser también usado para aplicación tópica de otros preparados, tal como para fines de cosmética, por ejemplo, antitranspiración, bloques para protección contra el sol, queratolíticos, reblandecedores de la piel, fragancias y preparados antiacné.

En estos agentes se incluyen los filtros solares tales como el ácido p-dimetilaminobenzoico; reblandecedores de la piel tales como la urea; agentes queratolíticos tales como el ácido salicílico. Agentes contra el acné tales como el peróxido de benzoilo, perfumes y similares.

Como composiciones antitranspiración adecuadas se incluyen las sales astringentes. Como sales astringentes se incluyen las sales orgánicas e inorgánicas del aluminio, el zirconio, el zinc, y mezclas de las mismas. El anión de la sal astringente puede ser, por ejemplo, sulfato, cloruro, clorohidróxido, alumbre, formato, lactato, benzoil sulfonato o fenil sulfonato. Como ejemplos de clases de sales astringentes antitranspiración se incluyen los halogenuros de aluminio, los hidrohalogenuros de aluminio, los oxihalogenuros de zirconilo, los hidroxihalogenuros de zirconilo, y mezclas de los mismos.

Como ejemplos de sales de aluminio se incluyen el cloruro de aluminio y los hidroxihalogenuros de aluminio. Como ejemplos de compuestos del zirconio se incluyen las oxisales de zirconio y las hidroxisales de zirconio, también designadas como sales de zirconilo e hidroxisales de zirconilo.

Como ejemplos de compuestos antitranspiración se incluyen por lo tanto, aunque sin quedar limitados a ellos, el bromohidrato de aluminio, el alumbre de potasio, el clorohidroxilactato de aluminio sódico, el sulfato de aluminio, el clorohidrato de aluminio, el tetraclorohidrato de aluminio-zirconio, un policlorohidrato de aluminio-zirconio en compuesto complejo con glicina, triclorohidrato de aluminio-zirconio, octaclorohidrato de aluminio-zirconio, sesquiclorohidrato de aluminio, sesquiclorohydrex de aluminio y PG, clorohydrex de aluminio y PEG, complejo de octaclorohydrex de aluminio zirconio y glicina, complejo de pentaclorohydrex de aluminio zirconio y glicina, complejo de tetraclorohydrex de aluminio zirconio y glicina, complejo triclorohydrex de aluminio zirconio y glicina, clorohydrex de aluminio y PG, clorohidrato de zirconio, diclorohidrato de aluminio, diclorohydrex de aluminio y PEG, diclorohydrex de aluminio y PG, sesquiclorohydrex de aluminio y PG, cloruro de aluminio, pentaclorohidrato de zirconio aluminio, y mezclas de los mismos. Hay otros numerosos compuestos antitranspiración útiles relacionados en el documento WO 91/19222 y en el Cosmetic and Toiletry Fragrance Handbook, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc. Washington, D.C. (EE.UU.) página 56, 1.989, denominado aquí en lo que sigue como Manual CTFA.

Como agentes terapéuticos que tiene actividad no local para uso con el sistema de dosificación del invento, se incluyen, sin quedar limitados a ellos, las sustancias activas para uso en el tratamiento o la prevención de varios trastornos sistémicos y sus síntomas, tales como los trastornos del sistema cardiovascular, los trastornos de los músculos o articulaciones, los trastornos de los órganos. Más en particular, como agentes terapéuticos que tiene actividad no local para uso de acuerdo con cualquier aspecto del presente invento, se incluyen, por ejemplo, las sustancias activas para uso como vasodilatadores, las sustancias activas para tratamiento de enfermedades del movimiento, agentes contraceptivos, agentes de sustitución de hormonas, analgésicos, ayudas para dejar de fumar, o cualquier combinación terapéuticamente efectiva de los mismos.

Ventajosamente, los agentes terapéuticos que tienen actividad no local para uso de acuerdo con cualquier aspecto del presente invento se seleccionan del grupo consistente en nitroglicerina, escopolamina, estradiol, noretisterona, fentanilo y nicotina, o cualquier combinación terapéuticamente efectiva de los mismos.

Como formulaciones farmacéuticas útiles con el sistema de dosificación del presente invento se puede incluir cualquier portador adecuado para administración tópica. Como portadores adecuados se incluyen los polímeros tales como el alginato sódico, la gelatina, el almidón de maíz, la goma tragacanto, la metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa, la goma de xantano, la dextrina, el almidón de carboximetil, el poli(alcohol vinílico), el poliacrilato sódico, el copolímero de metoxietileno-anhidrido maleico, éter de polivinilo, y polivinilpirrolidona.

El portador puede ser una celulosa, uno o más glicéridos (tales como, por ejemplo, uno o más ésteres de glicerol de ácidos saturados o uno o más glicéridos poliglicolisados, manteca de cacao, theobroma o similar), uno o más polietilenglicol de alto peso molecular, uno o más polioximetileno, lanolina y derivados de los mismos, y uno o más ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos (incluyendo, por ejemplo, el ácido caprílico, el triglicérido caprílico, o similar), cualquiera de cuyos ingredientes anteriores puede ser mezclado opcionalmente con uno o más aceites orgánicos (incluyendo, por ejemplo, los aceites vegetales hidrogenados), o similares.

Un medio portador adecuado para uso en una formulación farmacéutica útil con el sistema de dosificación del invento puede comprender una cera, una grasa, un aceite o una combinación de los mismos, incluyendo, sin quedar limitados a ellos, por ejemplo la cera de abeja, aceite de oliva, manteca de cacao, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de camelia, aceite de cacahuete, grasa de buey, manteca de cerdo y lanolina.

En ciertas realizaciones el medio portador comprende ya sea petrolato o ya sea una parafina. En otras realizaciones el medio portador incluye un ácido graso superior, por ejemplo el ácido esteárico. En ciertas realizaciones, el portador comprende un alcohol superior, tal como por ejemplo el alcohol cetílico, el alcohol estearílico, y combinaciones de los mismos. En otros aspectos del invento, el portador comprende el polietilenglicol o agua.

Se pretende que cualquier combinación, y todas ellas, de excipientes farmacéuticos que proporcionen un vehículo adecuado para el medicamento cuando se usen en el presente invento, quede abarcada en el presente invento. Otros excipientes son conocidos por quienes son expertos en la técnica, tales como los que se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Ed., Merck Publishing Co., Easton; Pa (EE.UU.) (1.985).

También se describe un método para administrar tópicamente una formulación farmacéutica en la piel de un mamífero, incluyendo el método (i) accionar un sistema de dosificación que comprende un dispositivo de dosificación que incluye: un alojamiento que contiene al menos una dosis unitaria de una formulación farmacéutica que comprende un medicamento y un medio portador para el mismo; un aplicador adaptado para administrar tópicamente al menos una dosis unitaria de la formulación farmacéutica directamente sobre la piel del mamífero; y un actuador, con el que al actuar, el dispositivo de dosificación mide una dosis unitaria de la formulación farmacéutica del alojamiento al aplicador; y (ii) aplicar la dosis unitaria directamente sobre la piel del mamífero con el aplicador.

El método para administrar tópicamente una formulación farmacéutica puede incluir además volver a accionar el sistema de dosificación y administrar dosis unitarias de la formulación farmacéutica. El método es aplicable para administrar tópicamente formulaciones farmacéuticas en las que el medicamento proporciona un efecto local o un efecto sistémico.

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En otro aspecto, el presente invento se refiere, en parte, a un método de preparación del sistema de dosificación para la administración tópica de una formulación farmacéutica, incluyendo la preparación de al menos una dosis unitaria de una preparación farmacéutica que comprende un medicamento y un portador; y colocar la al menos una dosis unitaria dentro de un dispositivo de dosificación que comprende un alojamiento para contener la al menos una dosis unitaria de un producto farmacéutico; un aplicador adaptado para administrar tópicamente una dosis unitaria de la formulación farmacéutica directamente sobre la piel; y un actuador, en que al tener lugar la actuación, el dispositivo mide una dosis unitaria de la formulación farmacéutica desde el alojamiento al aplicador.

Descripción detallada de ciertas realizaciones

La Fig. 1 representa el exterior de una realización del dispositivo de dosificación 10 con la tapa protectora 11 representada en una posición de cerrada unida a un extremo superior del cuerpo principal 12. La tapa protectora 11 puede incluir partes laterales 14 para proporcionar una fijación al cuerpo principal 12 también en una posición de abierta, lo que se explicará con más detalle en lo que sigue. El cuerpo principal 12 puede tener una forma en general cilíndrica y el dispositivo 10 puede estar dimensionado de modo que se maneje con una mano. El botón 13 puede estar dispuesto en un extremo inferior del cuerpo principal 12.

Con referencia a las Figs. 2 y 3, la formulación farmacéutica 22, la cual puede incluir un medicamento y un portador, está contenida dentro del alojamiento cilíndrico 21 del cuerpo principal 12. El botón 13 puede estar conectado rígidamente a la cremallera 23, la cual está en conexión cooperante con el piñón 24, de modo que un desplazamiento de la cremallera 23 en su dirección longitudinal hace que gire el piñón 24. El piñón 24 puede estar conectado rígidamente al husillo 25 el cual puede estar dispuesto longitudinalmente dentro del alojamiento 21. El husillo 25 puede estar a su vez conectado operativamente al émbolo 26 de tal modo que una rotación del husillo 25 origine un desplazamiento del émbolo 26 en una dirección longitudinal del husillo 25. El émbolo 26 puede ser de forma de disco y extenderse desde el husillo 25 en su centro hasta una pared interior del alojamiento 21 en su perímetro exterior. Preferiblemente, se forma un sello entre el émbolo 26 y tanto el husillo 25 como el alojamiento 21, de modo que al actuar el botón 13, la cremallera 23 hace que el piñón 24 y el husillo 25 giren, haciendo así que el émbolo 28 se mueva por incrementos en dirección hacia arriba empujando a la formulación farmacéutica 22 hacia arriba con el mismo. El botón 13, la cremallera 23, el piñón 24, el husillo 25, el émbolo 26 y el alojamiento 21 pueden estar configurados, por ejemplo, de modo que cada vez que se oprima por completo el botón 13, el husillo 25 gire 120 grados, haciendo así que el émbolo 26 se mueva hacia arriba 1mm a lo largo del husillo 25 para así descargar 0,5 gramos de compuesto farmacéutico 22 a través de la abertura de salida 27 del alojamiento 21 y sobre la cabeza 30 del aplicador. La válvula de salida 31 cubre la abertura de salida 27 en su posición de cerrada. La superficie exterior 32 de la válvula de salida 31 forma parte de la cabeza del aplicador por cuanto se usa para aplicar formulación farmacéutica 22 a la piel (no representado). Cada actuación sucesiva del botón 13 hace que se descargue una dosis unitaria medida (por ejemplo, de 0.5 gramos) de formulación farmacéutica 22 desde la abertura de salida 27 sobre la cabeza 30 del aplicador. La ventana 33 de contador de dosis puede disponerse en el cuerpo principal 12 del dispositivo 10 para hacer posible que un usuario lea una presentación de un contador (no representado) con objeto de conocer cuantas dosis unitarias de formulación farmacéutica 22 han sido descargadas.

El husillo 25, por su extremo inferior, puede estar conectado operativamente a la lógica inferior 28. La lógica inferior 28 puede estar configurada para hacer que el husillo se desplace en dirección longitudinalmente hacia arriba, por ejemplo, lo correspondiente a 1 mm) cuando se oprime el botón 23, y que vuelva a caer de nuevo a su posición longitudinal original cuando el botón 23 llegue a su posición de totalmente oprimido, o bien cuando el botón 23 se desplace volviendo a su posición original (de no accionado), (véase también la Fig. 5a). Esta acción sirve para evitar que se vaya acumulando con represión dentro del alojamiento 21, lo que de producirse podría hacer que el dispositivo 10 tuviese alguna fuga.

En la Fig. 3 se ha representado una vista en corte de la cubierta protectora 11 en una posición de abierta, es decir, no fijada al extremo superior del cuerpo principal 12. La cubierta protectora 11 puede incluir partes laterales 14 en conexión operativa con mordazas laterales 36 -por ejemplo, a través de espigas de partes laterales 14 (no representado) y ranuras en las mordazas laterales 35- para proporcionar una conexión al cuerpo principal 12 en las posiciones tanto de cerrada comos de abierta. Esta característica sirve para evitar que la cubierta protectora 11 sea colocada defectuosamente durante el uso. Se pueden usar otras características tales como una atadura, una articulación, u otra conexión entre la cubierta protectora 11 y el cuerpo principal 12, en vez de proporcionar una simple función. En su posición de cerrada, la cubierta protectora 11 sirve par proteger la cabeza 30 del aplicador contra contaminación. Las partes laterales 14 y las mordazas laterales 14 pueden estar configuradas para hacer posible que la tapa protectora 11 se fije al extremo inferior del cuerpo principal 12, para que así no interfiera con el uso del dispositivo de dosificación 10.

El husillo 25, en su extremo inferior, puede estar conectado operativamente con la lógica superior 29, la cual puede incluir, por ejemplo, un par de componentes de forma de disco que tengan rampas opuestas. En el ejemplo en el cual una depresión completa del botón 13 hace que el husillo 25 rote 120 grados, los componentes de forma de disco pueden estar configurados para que tengan tres rampas opuestas, que cada una cubra un arco de 120 grados del disco. En la Fig. 4a se ha representado una parte superior del dispositivo 10 con la válvula de salida en posición de cerrada, y en la Fig. 4a se ha representado la parte superior del dispositivo 10 con la válvula de salida 31 en una posición de abierta. Cuando gira el husillo 25, por ejemplo al tener lugar la actuación del botón 13, la lógica superior 29 puede funcionar para elevar la válvula de salida 31 de modo que la válvula de salida 31 alcance su altura máxima al final del movimiento de rotación por incrementos del husillo 25 (es decir, cuando el botón 13 esté en su posición de completamente deprimido). Por ejemplo, si la lógica inferior 20 está configurada para desplazar el husillo 25 en dirección longitudinal de un mm durante una sola actuación del botón 13, entonces la lógica superior 29 puede estar configurada para desplazar la válvula de salida 31 en dirección hacia arriba en aproximadamente 2 mm, con el objeto de proporcionar amplio espacio en la abertura de salida 27 para la descarga de la formulación farmacéutica 22. El resorte 34 de la válvula de salida puede estar dispuesto entre la válvula de salida 31 y el alojamiento 21 para proporcionar tensión entre los dos componentes que tienda a mover la válvula de salida 31 llevándola a una posición de cerrada. Por consiguiente, cuando el husillo 25 alcanza el final de su movimiento de rotación por incrementos, la lógica superior 29 y el resorte 34 de válvula de salida hacen que la válvula de salida 31 se mueva yendo a su posición de cerrada. Durante el tiempo en que la válvula está abierta se descarga una dosis unitaria medida de formulación farmacéutica a través de la abertura de salida 27 y sobre la cabeza 30 del aplicador.

Las Figs. 5a, 5b y 5c representan vistas en perspectiva del actuador 37 de acuerdo con el presente invento. Como se ha descrito en lo que antecede, la actuación del botón 13 puede hacer que se desplace la cremallera 23 para hacer girar al piñón 24, haciendo así girar al husillo 25. La lógica inferior 28, que comprende en está realización dos discos en rampa opuestos, hace que el husillo 25 se desplace en dirección longitudinal hacia arriba durante un movimiento de rotación por incrementos, y que caiga de nuevo a su posición longitudinal original cuando el botón 13 sea totalmente deprimido o cuando el botón 13 retorne a su posición de no oprimido. El resorte 36 de retorno del botón está dispuesto entre el botón 13 y el cuerpo principal 22, de modo que tiende a mover el botón 13 a su posición de no oprimido.

En la Fig. 6 se ha representado una vista en perspectiva de una realización de un mecanismo de no retorno que puede ser usado con el dispositivo de dosificación de la Fig. 1. En un dispositivo de dosificación de acuerdo con el presente invento, es deseable evitar que un usuario dispense una cantidad de formulación farmacéutica que no sea la dosis unitaria medida predeterminada. Por lo tanto, puede ser deseable incorporar un mecanismo de no retorno tal como, por ejemplo, un mecanismo 38 de no retorno de la Fig. 6, con objeto de evitar que un usuario accione parcialmente el actuador y dispense por consiguiente menos que la dosis unitaria completa al actuar el dispositivo.

Con referencia a la Fig. 6, el mecanismo 38 de no retorno incluye el pasador 39 en conexión cooperativa con la plataforma de rampa 40. El pasador 39 puede estar conectado rígidamente al botón 13 (no representado en la Fig. 6) y la plataforma en rampa 40 puede estar conectada rígidamente al cuerpo principal 12 (no representado en la Fig. 6). Igualmente, el pasador 39 puede estar conectado rígidamente al cuerpo principal 12 con la cremallera en rampa 40 conectada rígidamente al botón 13. El resorte 42 de compresión del pasador proporciona una fuerza que tiende a mantener al pasador 39 en contacto con la plataforma 40 en rampa. Al ser oprimido el botón 13, el pasador 39 se mueve a lo largo de la plataforma en rampa 40, y es capaz de montar sobre cada extremo de las rampas en la plataforma de rampa 40 en una dirección, pero se impide mediante un efecto de trinquete que se desplace sobre las rampas en la dirección opuesta. Por consiguiente, si no se ha oprimido por completo el botón 13, el mecanismo 38 de no retorno impide que el botón 13 retorne a su posición de no oprimido ya que el pasador 39 solamente puede desplazarse en una dirección a lo largo de la cremallera en rampa 40. La cremallera en rampa 40 puede tener una longitud correspondiente a una distancia de recorrido del botón 13, de modo que cuando el botón 13 llegue a su posición de totalmente oprimido, el pasador 39 llegue al extremo de la cremallera en rampa 40 y caiga dentro de la pista de retorno 41. La pista 41 guía al pasador 39 alrededor de la cremallera en rampa 40 al desplazarse el botón 13 yendo a su posición de no oprimido (por medio de la fuerza que proporciona el resorte de retorno de botón 38 (no representado en la Fig. 6), de modo que se haga retornar el pasador 39 a su posición de partida en el extremo del comienzo de la cremallera en rampa 40.

El presente invento ha sido descrito aquí con referencia a realizaciones específicas que sirven de ejemplos del mismo. Será sin embargo evidente que pueden efectuarse varias modificaciones y cambios en el mismo sin rebasar el alcance del invento, tal como queda expuesto en las reivindicaciones que siguen. La memoria descriptiva y los dibujos han de considerarse, por consiguiente, en un sentido ilustrativo más que en un sentido restrictivo. Quienes sean expertos en la técnica apreciarán, por supuesto, muchas formas de implementar el presente invento, además de las realizaciones descritas en las Figs. 1-6. Por ejemplo, pueden usarse muchas estructuras bien conocidas en vez de usar un émbolo y un husillo para crear presión en la formulación farmacéutica dentro del alojamiento. Por ejemplo, si el alojamiento fuera un tubo flexible, podrían usarse un rodillo o un par de rodillos para exprimir el tubo y hacer que sea descargada la formulación. El empuje puede ser sustituido por un botón deslizante, una palanca o un pomo giratorio. Un actuador podría controlar el movimiento de los rodillos para hacer que sea descargada una dosis unitaria medida de la formulación. La formulación, dentro del alojamiento, puede ser por ejemplo previamente puesta a presión usando un propulsante y el actuador podría hacer que dosis unitarias medidas sean descargadas usando para actuación una válvula de dosificación.

Claims

1. Un dispositivo de dosificación (10) para administrar tópicamente una formulación farmacéutica (22) a la piel de un mamífero, comprendiendo el dispositivo un alojamiento (21) capaz de almacenar al menos una dosis de una formulación farmacéutica (22) que comprende un medicamento incorporado con un portador farmacéuticamente aceptable adecuado para aplicación tópica sobre la piel de dicho mamífero; un aplicador (30) adaptado para administrar tópicamente una dosis de la formulación farmacéutica (22) directamente sobre la piel; y un actuador (13) capaz de medir una sola dosis de la formulación farmacéutica (22) desde una primera posición en la cual se almacena la dosis en el alojamiento (21) hasta una segunda posición en la cual la sola dosis es externa al dispositivo en el aplicador (30) de modo que la sola dosis puede ser administrada tópicamente,

caracterizado porque el dispositivo es un dispositivo unitario que incluye una válvula (31) dispuesta en una abertura del alojamiento (21), en que la válvula (31) es movible entre una posición de abierta para permitir la descarga de la dosis a través de la abertura al aplicador (30) y una posición de cerrada para sellar la abertura, y en la que se impide sustancialmente que el aire entre en el alojamiento (21) durante o después de la actuación.

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2. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que dicho alojamiento (21) es capaz de contener múltiples dosis de la formulación farmacéutica (22).

3. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que dicho alojamiento (21) está:

(a) adaptado para contener una formulación farmacéutica semisólida (22), preferiblemente una formulación farmacéutica semisólida seleccionada de entre un ungüento, un gel, una emulsión, una loción, un rociado, una crema y una pasta; o

b) adaptado para contener una formulación farmacéutica líquida, preferiblemente una formulación farmacéutica líquida seleccionada de entre una suspensión y una solución.

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4. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que, al actuar, el dispositivo es capaz de medir una dosis de formulación farmacéutica (22) desde aproximadamente 0,10 gramos hasta aproximadamente 5 gramos, desde el alojamiento (21) al aplicador (30), preferiblemente en el que el dispositivo es capaz de medir una dosis de formulación farmacéutica (22) de aproximadamente 1,0 gramo desde el alojamiento (21) al aplicador (30).

5. Un dispositivo de dosificación según la reivindicación 1, en el que al tener lugar una actuación subsiguiente, se puede administrar una dosis adicional desde el alojamiento (21) al aplicador (30), hasta agotar la formulación farmacéutica (22) del alojamiento (21).

6. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 5, que comprende además unos medios para impedir que el actuador (13) funcione después de un número predeterminado de actuaciones, durante un periodo de tiempo predeterminado, en el que los medios son preferiblemente unos medios mecánicos o unos medios eléctricos.

7. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 6, en el que el período de tiempo deseado es el intervalo de dosificación del medicamento, preferiblemente en el que el intervalo de dosificación es desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas, o bien desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 12 horas.

8. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 6, en el que el número predeterminado de actuaciones es un número que administra la cantidad prescrita de formulación farmacéutica (22), preferiblemente en el que el número predeterminado de actuaciones es de una actuación o de más de una actuación.

9. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 6, en el que el período de tiempo deseado es al menos el tiempo que se necesita para administrar tópicamente la dosis previamente medida, con objeto de impedir una actuación accidental durante la aplicación.

10. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que cada dosis medida desde el dispositivo no varía:

(a) en más de aproximadamente el 10% a la temperatura ambiente;

(b) en más de aproximadamente el 10% a una temperatura desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 40ºC;

(c) En más de aproximadamente el 10% a una temperatura desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 80ºC;

(d) En más de aproximadamente el 10% a una temperatura desde más de 0ºC hasta menos de aproximadamente 100ºC;

(e) En más de aproximadamente el 5% a la temperatura ambiente;

(f) En más de aproximadamente el 5% a una temperatura desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 40ºC;

(g) En más de aproximadamente el 5% a una temperatura desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 80ºC;

(h) En más de aproximadamente el 5% a una temperatura desde más de 0ºC hasta menos de aproximadamente 100ºC;

(i) En más de aproximadamente el 1% a la temperatura ambiente;

(j) En más de aproximadamente el 1% a una temperatura desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 40ºC;

(k) En más de aproximadamente el 1% a una temperatura desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 80ºC; o

(l) En más de aproximadamente el 1% a una temperatura desde más de 0ºC hasta menos de 100ºC.

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11. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que dicho aplicador (30) comprende una superficie plana, preferiblemente en el que dicha superficie plana está formando ángulo desde una línea de base perpendicular a dicho dispositivo (10) cuando dicho dispositivo (10) es mantenido vertical.

12. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que dicho aplicador (30) comprende una superficie convexa.

13. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que dicho aplicador (30) comprende un material que inhibe la proliferación microbiana, preferiblemente en el que dicho material comprende un plástico que contiene plástico.

14. Un dispositivo de dosificación (10) según una u otra de las reivindicaciones 1 y 12, en el que dicho alojamiento (21) comprende un material que inhibe la proliferación microbiana, preferiblemente en el que dicho material comprende un plástico que contiene plástico.

15. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que dicho aplicador (30) comprende un material no humectante, el cual favorece la formación de gotitas cuando se expone a la humedad, preferiblemente en el que dicho material comprende silicona.

16. Un dispositivo de dosificación (10) según una u otra de las reivindicaciones 1 y 14, en el que dicho alojamiento (21) comprende un material no humectante, el cual favorece la formación de gotitas cuando se expone a la humedad, preferiblemente en el que dicho material comprende silicona.

17. Un dispositivo de dosificación (10) según una u otra de las reivindicaciones 11 y 12, en el que la superficie de dicho aplicador es lisa o tiene nervaduras.

18. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, que comprende además un contador que indica:

(a) el número de dosis que quedan en el sistema; o

(b) el número de dosis accionadas,

preferiblemente en el que el contador es mecánico o electrónico.

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19. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que después del agotamiento total o parcial de dicha al menos una dosis, dicho dispositivo (10) puede ser recargado con al menos una dosis adicional.

20. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que después del agotamiento de dicha al menos una dosis, dicho dispositivo (10) es incapaz de ser recargado y es desechable.

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21. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 2, en el que dicho alojamiento (21) está adaptado para contener:

(a) al menos 5 dosis de dicha formulación farmacéutica (22);

(b) desde aproximadamente 5 dosis hasta aproximadamente 400 dosis de dicha formulación farmacéutica (22);

(c) desde aproximadamente 40 dosis hasta aproximadamente 120 dosis de dicha formulación farmacéutica (22);

(d) desde aproximadamente 30 dosis hasta aproximadamente 100 dosis de dicha formulación farmacéutica (22);

(e) aproximadamente 365 dosis de dicha formulación farmacéutica (22); o

(f) aproximadamente 30 dosis de dicha formulación farmacéutica (22).

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22. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que la actuación del actuador (13) crea una presión positiva en el alojamiento (21), haciendo la presión positiva que la válvula (31) se mueva desde la posición de cerrada a la posición de abierta.

23. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que dicho actuador (13) comprende un botón, en que la actuación del botón hace que sea descargada una dosis desde el alojamiento (21) al aplicador (30).

24. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que el actuador (13) comprende un botón, una cremallera, un piñón y un husillo (25) en conexión operativa entre sí, y en que la actuación del botón hace que sea descargada la dosis desde el alojamiento (21) al aplicador (30).

25. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 23, que comprende además una cubierta protectora (11) adaptada para cubrir la válvula (31) y el aplicador (30) en una posición de cerrada.

26. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 23, en el que dicha válvula (31) es movible desde la posición de abierta a la posición de cerrada mediante un mecanismo de resorte.

27. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 23, en el que el botón es movible entre una posición de no accionado y una posición de accionado, preferiblemente en el que el dispositivo (10) comprende además un mecanismo de resorte de botón que hace que el botón retorne a la posición de no accionado después de la actuación.

28. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, que comprende además un mecanismo de no retorno adaptado para impedir que el actuador (13) entregue una dosis parcial y/o contamine el dispositivo (10).

29. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 24, en el que el husillo (25):

(a) incluye una lógica de trinquete adaptada para reducir una contrapresión en el recipiente; o

(b) comprende además una lógica de válvula para mover la válvula desde la posición de cerrada a la posición de abierta.

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30. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que el aplicador (30):

(a) incluye una bola rodante adaptada para rodar y aplicar la dosis sobre la piel; o

(b) comprende una superficie estática conectada rígidamente con el alojamiento (21) y adaptada para extender la dosis sobre la piel.

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31. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que el actuador (13) está enrasado con la superficie del dispositivo (10), o en el que el actuador (13) está rebajado de la superficie del dispositivo (10).

32. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, que puede ser sumergido en agua durante al menos 30 segundos sin que llegue a infiltrarse agua en el alojamiento (21).

33. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, en el que el alojamiento (21) es:

(a) estanco al aire;

(b) comprende aluminio en el punto de contacto con la composición; o

(c) comprende plástico recubierto de aluminio en el punto de contacto con la composición.

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34. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, que comprende una ayuda visual para determinar el número de dosis que quedan en el dispositivo (10), preferiblemente en el que dicha ayuda visual es una ventana transparente que da al interior del alojamiento (21).

35. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, que permite menos de aproximadamente un 10% de caducidad de la composición farmacéutica (22) o menos de aproximadamente un 5% de caducidad de la composición farmacéutica (22).

36. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 1, que no requiere caducidad de la composición farmacéutica (22).

37. Un dispositivo de dosificación (10) según cualquiera de las reivindicaciones 1-36, que comprende además una formulación farmacéutica (22) que comprende un medicamento y un portador, siendo la formulación farmacéutica (22) adecuada para aplicación tópica.

38. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 37, en el que dicha formulación es un semisólido, preferiblemente en el que dicho semisólido se selecciona de entre un ungüento, un gel, una emulsión, una loción, un rociado, una crema y una pasta.

39. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 37, en el que la formulación es un líquido, preferiblemente en el que dicho líquido es:

(a) una suspensión o una solución; o

(b) convertido en una espuma al tener lugar la actuación y la medición de una dosis desde dicho alojamiento (21) a dicho aplicador (30).

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40. un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 37, en el que al menos aproximadamente el 95% de dicho medicamento es absorbido por la piel durante un período de menos de aproximadamente 30 minutos después de la administración, preferiblemente en un período de menos de aproximadamente 20 minutos después de la administración o en un período de menos de aproximadamente 5 minutos después de la administración.

41. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 37, en el que no más de aproximadamente el 50% de dicho medicamento es absorbido por la piel en un período de aproximadamente 12 horas o más después de la administración, preferiblemente en un período de aproximadamente 6 horas o más después de la administración, o en un período de aproximadamente 2 horas o más después de la administración.

42. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 37, en el que dicho medicamento se selecciona de entre los inhibidores ACE, las hormonas adenohipofoseales, los agentes de bloqueo de neuronas adrenérgicos, los esteroides adrenocorticales, los inhibidores de la biosíntesis de los esteroides adrenocorticales, los agonistas alfa-adrenérgicos, los antagonistas alfa-adrenérgicos, los agonistas selectivos alfa-dos-adrenérgicos, los analgésicos, los antipiréticos y los agentes anti-inflamatorios, andrógenos, anestésicos locales, anestésicos generales, agentes antiadictivos, antiandrógenos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmáticos, agentes anticolinérgicos, agentes anticolinesterasa, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, agentes antidiuréticos, agentes antiheméticos, agentes procinéticos, agentes antiepilépticos, antiestrógenos, agentes antihongos, agentes antihipertensivos, agentes antimicrobianos, agentes antimigraña, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásticos, agentes antiparasíticos, agentes antiparkinson, agentes antiplaquetas, antiprogestina, agentes antitiroides, antitusivos, agentes antivirales, antidepresivos atípicos, azaspirodecanodionas, barbitúricos, benzodiacepinos, benzotiadicidas, agonistas beta-adrenérgicos, antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas selectivos beta_{1}-adrenérgicos, agonistas selectivos beta_{2}-adrenérgicos, sales biliares, agentes que afectan al volumen y a la composición de los fluidos corporales, butirofenonas, agentes que afectan a la calcificación, bloqueadores de canales de calcio, medicamentos cardiovasculares, catecolaminas, medicamentos simpatomiméticos, agonistas colinérgicos, reactivadores de la colinoesterasa, agentes dermatológicos, difenilbutilpiperidinas, diuréticos, alcaloides del cornezuelo, estrógenos, agentes de bloqueo gangliónico, agentes de estimulación gangliónica, hidantoinas, agentes para el control de la acidez gástrica, agentes para el tratamiento de las úlceras pépticas, agentes hematopoyéticos, histaminas, antagonistas de la histamina, antagonistas de la 5-hidroxitriptamina, medicamentos para el tratamiento de la hiperlipoproteinemia, hipnóticos, sedantes, agentes inmunosupresores, laxantes, bronquiodilatadores, inhibidores de la monoamina oxidasa, agentes de bloqueo neuromuscular, nitratos orgánicos, enzimas pancreáticas, fenotiazinas, progestinas, prostaglandinas, agentes anti-psicóticos, retinoides, bloqueadores de canales de sodio, agentes para la espasticidad, agentes para los espasmos musculares agudos, succinimidas, xantinas, agentes trombolíticos, agentes para la tiroides, antidepresivos tricíclicos, inhibidores del transporte tubular de compuestos orgánicos, medicamentos que afectan a la motilidad uterina, vasodilatadores y vitaminas, bepridil, ditiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nitredipina, verapamilo, dobutamina, isoproterenol, carterolol, labetalol, lavobunolol, nadolol, pentobutol, pindolol, propanolol, sotalol, timolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, esmolol, metoprolol, albuterol, bitolterol, isoetarina, metaproterenol, pirbuterol, ritodrina, terbutalina, aldometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato, betametasona, clobetasol, clocortolona, cortisol, cortisona, corticosterona, desonida, desoximetasona, 11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol, dexametasona, diflorasona, fludrocortisona, flunisolide, fluocinolone, fluocinonide, fluorometolona, flurandrenolida, halcinonida, hidrocortisona, medrisona, 6-alfa-metil-prednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, tetrahidrocortisol, triamcinolona, benoxinato, benzocaina, bupivacaina, cloroprocaina, cocaina, dibucaina, diclonina, etidocaina, lidocaina, mepibacaina, pramoxina, prilocaina, procaina, proparacaina, tetracaina, alfentanil, cloroformo, clonidina, ciclopropano, desflurano, dietil eter, droperidol, enflurano, etomidato, halotano, isoflurano, cetamina hidrocloruro, meperidina, metohexital, metoxiflurano, morfina, propofol, servoflurano, tiamilal, tiopental, acetaminofeno, alopurinol, apazona, aspirina, auranofina, aurotioglucosa, colchicina, diclofenac, difunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, tiomalato sódico de oro, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, meclofenamato, ácido mefenámico, meselamina, metil salicilato, nabumetona, naproxeno, oxifenbutazona, fenacetina, fenilbutazona, piroxicam, salicilamida, salicilato, ácido salicílico, salsalato, sulfasalacina, sulindac, tolmetin, acetofenazina, cloropromazina, flufenazina, mesoridazina, perfenazina, tioridazina, trifluorperazina, triflupromazina, disopiramida, encainida, flecainida, indecainida, mexiletina, moricizina, fenitoina, procainamida, propafenona, quinidina, tocainida, cisapride, domperidone, dronabinol, haloperidol, metoclopramida, nabilone, proquiorperazina, prometazina, trietilperazina, trimetobenzamida, buprenorfina, butorfanol, dezocina, difenoxilato, drocode, hidrocodona, hidromorfona, lebalorfana, leborfanol, loperamida, meptazinol, metadona, nalbufina, nalmefena, nalorfina, naloxona, naltrexona, oxibutinin pentazocina, isosorbide dinitrato, nitroglicerina, teofilina, fenilefrina, efidrina, pilocarpina, furosemida, tetraciclina, clorofeniramina, ketorolac, bromocriptina, guanabenz, prazosina, doxazosina, ácido flufenámico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, benzodiacepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clorodiacepóxido, clobazam, clonacepam, cloracepato, demoxepam, diacepam, flumacenil, fluracepam, halacepam, loracepam, midazolam, nitracepam, nordacepam, oxacepam, pracepam, quacepam, temacepama, triazolam, y similares; un agente antimuscarínico tal como anisotropina, atropina, clidinio ciclopentolato, diciclomina, flavoxato, glicopirrolato, hexociclio, homatropina, ipratropio, isopropamida, mepenzolato, metantelina, oxifenciclimina, pirenzepina, propantelina, escopolamina, telenzepina, tridiexetil, tropicamida, y similares; un estrógeno tal como clorotrianiseno, sietilstilbestrol, metil estradiol, estrona, sulfato estrona sódico, estropipato, mestranol, quinestrol, sulfato equilina sódico, 17.beta-estradiol (o estradiol), los derivados semisintéticos del estrógeno tales como los ésteres del estrógeno natural, tal como el estradiol-17.beta-enantato, estradiol-17.beta-valerato, estradiol-3-benzoato, estradiol-17.beta-undecenoato, estradiol 16,17-hemisuccinato o estradiol-17.beta-cipionato, y los estrógenos 17-alcohilados, tales como etinil estradiol, etinil estradiol-3-isopropilsulfonato, y similares; un andrógeno tal como danazol, fluoximestero<na, metandrostenolona, metiltestosterona, decanoato de nandrolona, fenpropionato de nandrolona, oxandrolona, oximetolona, estanozolol, testolactona, testosterona, cipionato de testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona, y similares; o bien una progestina tal como diacetato de etinodiol, gestodena, hidroxiprogesterona caproato, levonolgestrel, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestrel, progesterona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

43. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 37, en el que dicho medicamento es un agente localmente activo.

44. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 43, en el que el agente localmente activo es para uso en el tratamiento de enfermedades de la piel seleccionadas de entre el grupo consistente en soriasis, eczema, acné, escoceduras por el pañal, otras enfermedades inflamatorias, infecciones bacterianas, infecciones virales, infecciones por hongos, condiciones anafilácticas, cánceres y verrugas.

45. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 43, en el que el agente localmente activo se selecciona del grupo consistente en anestésicos, corticosteroides, agentes antibacterianos, agentes antihongos o cualquier combinación terapéuticamente efectiva de los mismos. Preferiblemente, en el que dicho anestésico se selecciona de entre la bupivacaina, lebobupivacaina, ropivacaina, benzocaina, bibucaina, procaina, cloroprocaina, prilocaina, mepivacaina, etidocaina, tetracaina, lidocaina y xilocaina, así como derivados anestésicamente activos, análogos, isómeros y mezclas de los mismos.

46. un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 43, en el que el agente localmente activo se selecciona de entre la tetracaina, la benzocaina, la lidocaina, la hidrocortisona, el dipropionato de beclometasona, el propionato de clometasol, el propopionato de fluticasona, el bisulfonato amónico, el succinato de litio, el alquitrán de hulla, el ditranol, el benzoil peróxido, la tretinoina, el azufre, la vitamina D y derivados de los mismos, la framicetina, el hidrocloruro de clorotetraciclina, el ácido fusidico, el clotrimazol, el econazol, la amorolfina y la terbenafina, o cualquier combinación terapéuticamente efectiva de los mismos.

47. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 43, en el que el agente localmente activo se selecciona de entre agentes antivirales (por ejemplo, aciclovir e idoxuridina, etc), agentes antihongos (por ejemplo, anfotericina B, clotrimazol, nistatina, quetoconazol, miconazol, butocouazol, haloprogina, etc), agentes antibióticos (penicilina, cefalosporinas, eritromicina, tetraciclina, clindamicina, aminoglicósidos, cloranfenicol, polimixina b, bacitracina, neomicina, gentamicina, etc), antisépticos (por ejemplo, povidona yodada, cloruro de metilbencetonio, etc), antiparasíticos (por ejemplo, lindano, antralina, etc), agentes analgésicos (por ejemplo, metilsalicilato, ácido salicílico, diclonina, áloe vera, etc), anestésicos locales (por ejemplo, benzocaina, lidocaina, xilocaina, picrato de lidocaina (butamben), etc), agentes anti-inflamatorios (por ejemplo, compuestos esteroidales tales como dexametasona, betametasona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, hidrocortisona, aldometasona, ancinonide, diflorasona, etc, así como anti-inflamatorios no esteroidales), compuestos antipruritos y reductores de la irritación (por ejemplo, antihistaminas, tales como la difenidramina y tratamientos de la soriasis); compuestos para alivio de las quemaduras (por ejemplo, o-amino-p-toluenosulfonamida, monoacetato, etc); agentes de despigmentación (por ejemplo, monobenzona); y agentes hormonales (por ejemplo, estriol).

48. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 37, en el que dicha droga tiene actividad no local.

49. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 48, en el que dicho medicamento se selecciona de entre vasodilatadores, sustancias activas para el tratamiento de la enfermedad del movimiento, agentes contraceptivos, agentes de sustitución de hormonas, analgésicos, y ayudas para dejar de fumar, o cualquier combinación terapéuticamente efectiva de los mismos, nitroglicerina, escopolamina, estradiol, noretisterona, centanil y nicotina, o cualquier combinación terapéuticamente efectiva de los mismos.

50. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 37, en el que dicho portador comprende un polímero, preferiblemente en el que dicho polímero se selecciona de entre el alginato sódico, la gelatina, el almidón de maíz, la goma tragacanto, la metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa, la goma de xantano, el carboximetil almidón, el poli(alcohol vinílico), el poli(acrilato sódico), el copolímero de metoxietileno-anhidrido maleico, el poli(éter vinílico) y la polivinilpirrolidona.

51. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 37, en el que dicho portador comprende una cera, una grasa, un aceite o una combinación de los mismos, preferiblemente en el que dicha grasa o aceite se selecciona de entre la cera de abejas, aceite de oliva, manteca de cacao, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de camelia, aceite de cacahuete, grasa de buey, grasa de cerdo y lanolina.

52. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 37, en el que dicho portador comprende:

(a) petrolato blanco;

(b) una parafina;

(c) un ácido graso superior, preferiblemente el ácido esteárico;

(d) un alcohol superior, preferiblemente seleccionado de entre el alcohol cetílico, el alcohol estearílico y combinaciones de los mismos;

(e) un polietilenglicol; o

(f) agua.

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53. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 37, en el que dicho medicamento comprende óxido de nitrógeno.

54. Un dispositivo de dosificación (10) según cualquiera de las reivindicaciones 1-52, para administrar tópicamente una formulación farmacéutica (22) a la piel de un mamífero, en el que el dispositivo (10) es accionado y la dosis aplicada directamente sobre la piel de un mamífero con el aplicador (30).

55. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 54, en el que el dispositivo puede ser accionado una segunda vez y se pueden administrar dosis adicionales de dicha formulación farmacéutica (22).

56. Un dispositivo de dosificación (10) según la reivindicación 54, en el que dicho medicamento:

(a) produce un efecto local en la superficie de la piel;

(b) es absorbido y produce un efecto local en la región de aplicación; o

(c) es absorbido y produce un efecto sistémico.

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57. Un método para preparar un sistema de dosificación para entrega tópica de una formulación farmacéutica (22) que comprende:

(i) preparar al menos una dosis de una preparación farmacéutica que comprende un medicamento incorporado en un portador aceptable farmacéuticamente, adecuado para aplicación tópica sobre la piel de dicho mamífero; y

(ii) meter la al menos una dosis en un dispositivo de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1.