ES2325983T3 - Analogos y peptidomimeticos de gpe. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula 1: ** ver fórmula** en el que: m es 0 o 1 n es 0 o 1 X es -NR6R7 Y es H, alquilo (C1-C6),-CO2R5, o-CONR6R7 Z es H, alquilo (C1-C6),-CO2R5 o -CONR6R7 R 1 es H, alquilo(C 1-C 6) o -(CH 2) 1-2-Ar, en la que Ar es un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre Cl, Br, -OH, -O-(alquilo(C1-C6)), -CO2R 8 [en la que R 8 es H o alquilo(C1-C6)] o -NR 8 R 9 en la que R 8 es tal y como se describe previamente y R 9 es H o alquilo(C1-C6); R 2 es alquilo(C 1-C 6); R 3 y R 4 son independientemente H o alquilo(C1-C6); cada R 5 es independientemente H, alquilo(C 1-C 6) o un residuo de alcohol acílico (C 7-C 20); cada R 6 y R 7 es independientemente H, alquilo(C1-C6) o -(CH2)1-2-Ar, en la que Ar es un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre Cl, Br, -OH, -O-(alquilo(C 1-C 6)), -CO 2R 8 [en la que R 8 es H o alquilo(C 1-C 6)] o -NR 8 R 9 en la que R 8 es como se describe previamente y R 9 es H o alquilo(C 1-C 6), o NR 6 R 7 es pirrolidino, piperidino o morfolino; o una lactona formada cuando un compuesto de fórmula 1 en el que Y es -CO 2(alquilo(C 1-C 6)) y Z es -CO 2H o en el que Y es -CO2H y Z es -CO2(alquilo(C1-C6)) está lactonizado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Análogos y peptidomiméticos de GPE.
Esta invención se refiere a análogos y
peptidomiméticos de
glicil-L-prolil-ácido
L-glutámico (GPE). En particular, esta invención se
refiere a análogos y peptidomiméticos del GPE que son
antiapoptósicos y antinecróticos, a los métodos para fabricarlos, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso.
La patente europea EP 0 366 638 describe el GPE
(un tripéptido que consiste en los aminoácidos
Gly-Pro-Glu) y sus derivados
dipeptídicos Gly-Pro y Pro-Glu. La
patente europea EP 0 366 638 describe que el GPE es eficaz como
neuromodulador y que es capaz de afectar a las propiedades
eléctricas de las neuronas.
La patente internacional WO95/172904 describe
que el GPE tiene propiedades neuroprotectoras y que la
administración del GPE reduce el daño sobre el sistema nervioso
central (SNC) al prevenir o inhibir la muerte neuronal y de los
neurogliocitos.
La patente internacional WO 98/14202 describe
que la administración del GPE puede aumentar la cantidad eficaz de
la colina acetiltransferasa (ChAT), la ácido glutámico
descarboxilasa (GAD) y la óxido nítrico sintasa (NOS) en el sistema
nervioso central (SNC).
La patente internacional WO99/65509 describe que
aumentar la cantidad eficaz del GPE en el SNC, tal como mediante la
administración del GPE, puede aumentar la cantidad eficaz de la
tirosina hidroxilasa (TH) en el SNC al aumentar la producción de
dopamina mediada por la TH en el tratamiento de enfermedades tales
como la enfermedad de Parkinson.
La patente internacional WO02/16408 describe
análogos del GPE capaces de inducir un efecto fisiológico
equivalente al GPE en un paciente. Las aplicaciones de los análogos
del GPE incluyen el tratamiento de la lesión cerebral aguda y
enfermedades neurodegenerativas, incluidas pero sin limitarse a
ellas, la lesión o la enfermedad en el SNC.
La patente internacional WO 93/21216 describe
N-acilprolildipéptidos que tienen efectos antiamnésicos,
antihipóxicos y anorexígenos.
En este primer aspecto, esta invención da a
conocer un compuesto de fórmula 1:
en la
que:
m es 0 ó 1;
n es 0 ó 1;
X es -NR^{6}R^{7};
Y es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}R^{5} o
-CONR^{6}R^{7};
Z es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}R^{5} o
-CONR^{6}R^{7};
R^{1} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
-(CH_{2})_{1-2}-Ar, en el
que Ar es un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6
átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre Cl, Br, -OH,
-O-(alquilo(C_{1}-C_{6})),
-CO_{2}R^{8} [donde R^{8} es H o alquilo(C_{1}-C_{6})] o -NR^{8}R^{9} donde R^{8} es tal como se acaba de describir y R^{9} es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
-CO_{2}R^{8} [donde R^{8} es H o alquilo(C_{1}-C_{6})] o -NR^{8}R^{9} donde R^{8} es tal como se acaba de describir y R^{9} es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{3} y R^{4} son independientemente H o
alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{5} es independientemente H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o un resto de
alcohol acílico C_{7}-C_{20};
cada R^{6} y R^{7} es independientemente H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
-(CH_{2})_{1-2}-Ar, en la
que Ar es un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6
átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre Cl, Br, -OH,
-O-(alquilo(C_{1}-C_{6})),
-CO_{2}R^{8} [en la que R^{8} es H o
alquilo(C_{1-}C_{6})] o -NR^{8}R^{9} en la que
R^{8} es tal y como se acaba de describir y R^{9} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}), o NR^{6}R^{7}
es pirrolidino, piperidino o morfolino;
o una lactona formada cuando un compuesto de
fórmula 1 en el que Y es
-CO_{2}(alquilo(C_{1}-C_{6})) y
Z es -CO_{2}H o en el que Y es -CO_{2}H y Z es
-CO_{2}(alquilo(C_{1}-C_{6})) se
lactoniza;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto, esta invención da a
conocer composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos un compuesto de esta invención. Estas composiciones
encuentran un uso como antiapoptósicos y antinecróticos, y para
enfermedades en las que está indicada la administración de un
análogo o peptidomimético del GPE.
En un tercer aspecto, esta invención da a
conocer un compuesto de fórmula 1 para su uso en un método para
tratar un animal que tiene una enfermedad o lesión que es posible
tratar mediante la administración de un análogo o peptidomimético
del GPE, que comprende la administración a ese animal de al menos un
compuesto de esta invención, opcionalmente junto con al menos otro
fármaco terapéutico convencional para la enfermedad que hay que
tratar.
En un cuarto aspecto, esta invención da a
conocer métodos para preparar los compuestos del primer aspecto de
esta invención.
En un quinto aspecto, esta invención da a
conocer el uso de un compuesto de fórmula 1 para fabricar un
medicamento útil para tratar una enfermedad o lesión tal y como se
define en la reivindicación 12.
La figura 1 es un esquema general para preparar
los compuestos de la invención.
Las figuras 2 y 3 son esquemas para la
modificación del resto de glicina dentro de los compuestos de la
invención.
Las figuras 4 a 9 son esquemas para modificar el
resto de ácido glutámico dentro de los compuestos de la
invención.
Las figuras 10 y 11 son esquemas para modificar
los enlaces peptídicos dentro de los compuestos de la invención.
Las figuras 12 a 15 resumen los resultados de
las pruebas.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbilo
saturado lineal que tiene de uno a seis átomos de carbono, o un
grupo hidrocarbilo saturado ramificado o cíclico que tiene de tres a
seis átomos de carbono. Grupos alquilo ejemplares incluyen metilo,
etilo, isopropilo, ciclopropilo, terc-butilo,
ciclopropilmetilo y hexilo.
"Animal" incluye mamíferos humanos y
mamíferos no humanos, tales como animales domésticos (gatos, perros
y similares) y animales de granja (ganado, caballos, ovejas, cabras,
cerdos y similares).
"Aralquilo" significa un grupo de la
fórmula
-(CH_{2})_{1-2}-Ar, en la
que Ar es un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6
átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre Cl, Br, -OH,
-O-alquilo, -CO_{2}R^{8} (en la que R^{8} es H o alquilo), o -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} es tal y como se describió previamente y R^{9} es H o alquilo. Grupos aralquilo ejemplares incluyen bencilo, 2-clorobencilo, 4-(dimetilamino)bencilo, fenetilo,
1-pirrolilmetilo, 2-tienilmetilo y 3-piridilmetilo.
-O-alquilo, -CO_{2}R^{8} (en la que R^{8} es H o alquilo), o -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} es tal y como se describió previamente y R^{9} es H o alquilo. Grupos aralquilo ejemplares incluyen bencilo, 2-clorobencilo, 4-(dimetilamino)bencilo, fenetilo,
1-pirrolilmetilo, 2-tienilmetilo y 3-piridilmetilo.
"Enfermedad" incluye cualquier estado
morboso de un animal que incluye particularmente la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer,
la esclerosis múltiple, la diabetes y la disfunción cognitiva debida
al envejecimiento.
Un "resto alcohólico acílico" es un grupo
hidrocarbilo lineal que tiene de siete a veinte átomos de carbono,
que opcionalmente contiene hasta tres enlaces dobles
carbono-carbono. Restos alcohólicos acílicos
ejemplares incluyen decilo, pentadecilo, hexadecilo (cetilo),
octadecilo (estearilo), oleílo, linoleílo y eicosilo.
Un "factor de crecimiento" significa una
molécula polipeptídica extracelular de señalización que estimula el
crecimiento o la proliferación de una célula.
"Lesión" incluye cualquier daño agudo de un
animal que incluye particularmente el accidente cerebrovascular no
hemorrágico, la lesión cerebral traumática, la asfixia perinatal
asociada al sufrimiento fetal, tal como desprendimiento prematuro de
placenta, oclusión del cordón umbilical o asociado a retraso del
crecimiento intrauterino, asfixia perinatal asociada al fracaso de
la reanimación adecuada o respiración, lesiones graves del SNC
asociadas al ahogamiento cuasimortal, síndrome de la muerte súbita
del recién nacido cuasimortal, inhalación de monóxido de carbono,
amoníaco u otra intoxicación gaseosa, paro cardíaco, coma,
meningitis, hipoglucemia y estado epiléptico, episodios de asfixia
cerebral asociada a una intervención quirúrgica de derivación
coronaria, episodios hipotensivos y crisis hipertensivas, y
traumatismo cerebral.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil para preparar una composición
farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y deseable, e
incluye excipientes que son aceptables para el uso veterinario, así
como para el uso farmacéutico humano. Tales excipientes pueden ser
sólidos, líquidos, semisólidos o, en el caso de una composición en
aerosol, gaseosos.
Una "sal farmacéuticamente aceptable"
significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y tiene las
propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen sales que
se pueden formar cuando los protones ácidos presentes en los
compuestos son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u
orgánicas. Sales inorgánicas adecuadas incluyen las formadas con los
metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y
aluminio. Sales orgánicas adecuadas incluyen las formadas con bases
orgánicas tales como las bases aminadas, por ejemplo, etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina
y similares. Tales sales también incluyen sales de adición de ácido
formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, el ácido clorhídrico y
el ácido bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido
acético, ácido cítrico, ácido maleico y los ácidos alcanosulfónicos
y arenosulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido
bencenosulfónico). Cuando se encuentran presentes dos grupos ácidos,
una sal farmacéuticamente aceptable puede ser una
mono-ácido-mono-sal o una disal; y
de igual forma, cuando se encuentran presentes más de dos grupos
ácidos, parte de los grupos o todos ellos pueden estar formando
sales.
Un "grupo protector" tiene el significado
convencionalmente asociado a él en la síntesis orgánica, por
ejemplo un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios
reactivos en un compuesto multifuncional de tal forma que se puede
realizar una reacción química selectivamente en otro sitio reactivo
desprotegido y de tal forma que el grupo se pueda eliminar
fácilmente después de haber completado la reacción selectiva.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa la cantidad que, al administrarse a un animal para tratar
una enfermedad, es suficiente para tratar dicha enfermedad.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye prevenir que la enfermedad se produzca en un
animal que está predispuesto a la enfermedad pero que todavía no
experimenta o muestra síntomas de la enfermedad (tratamiento
preventivo), inhibir la enfermedad (enlenteciendo o deteniendo su
desarrollo), proporcionar alivio de los síntomas o los efectos
secundarios de la enfermedad (incluido el tratamiento paliativo) y
mitigar la enfermedad (causar la regresión de la enfermedad).
Los átomos de hidrógeno implícitos (tales como
los hidrógenos sobre el anillo de pirrolidina, etc.) se omiten de la
fórmula por motivos de claridad, pero se debe entender que están
presentes.
Mientras que la definición más amplia de la
invención se establece en el Compendio de la invención, determinados
compuestos de esta invención se prefieren actualmente.
Los compuestos preferidos actualmente de esta
invención son compuestos donde:
(a) m es 0;
(b) n es 1;
(c) Y es -CO_{2}R^{5} o
-CO_{2}NR^{6}R^{7}; y
(d) Z es -CO_{2}R^{5} o
-CO_{2}NR^{6}R^{7}.
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Los compuestos particularmente preferidos de la
invención son compuestos de fórmula 1 en los que X es
-NR^{6}R^{7} y R^{6} y R^{7} son independientemente alquilo
o aralquilo. La realización más preferida es un compuesto de fórmula
1 donde X es -NR^{6}R^{7} y R^{6} y R^{7} son alquilo.
Anteriormente se han ofrecido una serie de
preferencias diferentes, y seguir una cualquiera de estas
preferencias da lugar a un compuesto de esta invención que es más
preferible actualmente que un compuesto en el que no se sigue la
preferencia particular. Sin embargo, por lo general, estas
preferencias son independientes y aditivas; y seguir más de una de
estas preferencias puede dar lugar a un compuesto más preferible
actualmente que uno en el que se siguen menos preferencias.
Los compuestos de esta invención son
antiapoptósicos y antinecróticos. Su actividad antiapoptósica y
antinecrótica in vivo se puede medir mediante el recuento
del número de células, mediante métodos tales como los discutidos
en Klempt ND et al.: "Hypoxia-ischemia
induces transforming growth factor \beta1 mRNA in the infant rat
brain". Molecular Brain Research: 13:
93-101. Su actividad también se puede medir in
vitro. Los compuestos de esta invención también se espera que
tengan propiedades farmacológicas y actividades terapéuticas
similares a las del GPE y estas actividades se pueden medir mediante
los métodos conocidos en la técnica y se discuten en los documentos
citados dentro de la presente memoria, para medir la actividad del
GPE.
La proporción terapéutica de un compuesto se
puede determinar, por ejemplo, al comparar la dosis que ofrece una
actividad antiapoptósica y antinecrótica eficaz en un modelo in
vivo adecuado tal como una lesión isquémica hipóxica [Sirimanne
ES, Guan J, Williams CE y Gluckman PD: "Two models for determining
the mechanisms of damage and repair after
hypoxic-ischemic injury in the developing rat
brain". Journal of Neuroscience Methods: 55:
7-14, 1994] en una especie animal adecuada, tal como
la rata, con la dosis que proporciona efectos secundarios
observables significativos en las especies animales de prueba.
Por lo general, los compuestos de esta invención
se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces mediante
uno cualquiera de los modos usuales conocidos en la técnica, bien
solos o en combinación con al menos otro compuesto de esta
invención y/o al menos otro fármaco terapéutico convencional para la
enfermedad a tratar. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede
variar ampliamente según la enfermedad o la lesión, su gravedad, la
edad y la salud relativa del animal a tratar, la potencia
del(de los) compuesto(s) y otros factores. Como
fármacos antiapoptósicos y antinecróticos, las cantidades
terapéuticamente eficaces de los compuestos de esta invención
pueden oscilar de 0,001 a 1000 mg por kilogramo de masa (mg/kg) del
animal, por ejemplo, 0,1 a 10 mg/kg, con dosis menores tales como
0,001 a 0,1 mg/kg, por ejemplo, unos 0,01 mg/kg, que es adecuada
para la administración a través del líquido cefalorraquídeo, tal
como mediante la administración intracerebroventricular, y dosis
mayores tal como 1 a 100 mg/kg, por ejemplo, unos 10 mg/kg, que es
adecuada para la administración mediante métodos tales como la
administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica) o
parenteral (por ejemplo, intravenosa). Una persona experta en la
técnica será capaz sin la experimentación indebida, teniendo en
cuenta su experiencia y esta descripción, de determinar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención para una
determinada enfermedad o lesión.
Por lo general, los compuestos de esta invención
se administrarán como composiciones farmacéuticas mediante una
cualquiera de las vías siguientes: oral, tópica, sistémica (por
ejemplo, transdérmica, intranasal o mediante supositorio),
parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, subcutánea o
intravenosa), mediante administración al SNC (por ejemplo, mediante
inyección intraespinal o cisternal); mediante implantación y
mediante infusión a través de dispositivos tales como bombas
osmóticas, parches transdérmicos y similares. Las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas,
semisólidos, polvos, formulación de liberación lenta, disoluciones,
suspensiones, elixires, aerosoles o mediante cualquier otra
composición adecuada; y comprende al menos un compuesto de esta
invención en combinación con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien
conocidos por las personas expertas en la técnica y éstos y los
métodos para formular las composiciones se pueden encontrar en
referencias estándares tales como Gennaro AR: "Remington: The
Science and Practice of Pharmacy", 20^{a} ed., Lippincott,
Williams & Wilkins, 2000. Los vehículos líquidos adecuados,
especialmente para las disoluciones inyectables, incluyen agua, una
disolución salina acuosa, una disolución acuosa de dextrosa y
similares, siendo las disoluciones isotónicas las preferidas para
la administración intravenosa, intraespinal y cisternal, y los
vehículos tales como el líquido cerebroespinal artificial también
son especialmente adecuados para la administración del compuesto en
el SNC.
Los compuestos de esta invención también se
administran adecuadamente mediante un sistema de liberación lenta.
Ejemplos adecuados de composiciones de liberación lenta incluyen
matrices de polímeros semipermeables en forma de artículos con
forma, por ejemplo, películas o microcápsulas. Matrices de
liberación lenta incluyen poliláctidos (patente de los Estados
Unidos n.º 3.773.919; patente europea 58.481), copolímeros de ácido
L-glutámico y
gamma-etil-L-glutamato
(Sidman et al., 1983), de
poli(2-hidroxietilmetacrilato) (Langer et
al., 1981), de etileno-acetato de vinilo
(Langer et al., véase anteriormente), o de ácido
poli-D-(-)-3-hidroxibutírico
(patente europea 133.988). Las composiciones de liberación lenta
también incluyen un compuesto atrapado en liposomas. Los liposomas
que contienen el compuesto se preparan mediante los métodos
conocidos en sí: DE 3.218.121; Epstein et al., 1985; Hwang
et al, 1980; EP 52.322; EP 36.676; EP 88.046; EP 143.949; EP
142.641; solicitud de la patente japonesa
83-118008; patentes de los Estados Unidos n.º
4.485.045 y 4.544.545; y patente europea EP 102.324. Habitualmente,
los liposomas son del tipo unilaminar pequeño (de unos 200 a 800
\ring{A} o cerca de estos valores) en los cuales el contenido de
lípidos supera aproximadamente el 30% en moles de colesterol,
habiéndose ajustado la proporción seleccionada para el tratamiento
más eficaz.
Los compuestos de esta invención también pueden
estar PEGilados para aumentar su vida útil in vivo,
basándose, por ejemplo, en la tecnología de conjugados descrita en
la patente internacional WO 95/32003.
Lo deseable si es posible, cuando se administran
como fármacos antiapoptósicos y antinecróticos, es que los
compuestos de esta invención se administren por vía oral. La
cantidad de un compuesto de esta invención en la composición puede
variar ampliamente según el tipo de composición, tamaño de una dosis
unitaria, tipo de excipientes y otros factores bien conocidos para
los expertos en la técnica. Por lo general, la composición final
puede comprender desde el 0,0001 por ciento en peso (% de masa)
hasta el 10% en peso del compuesto de esta invención,
preferiblemente del 0,001% en peso al 1% en peso, y lo restante
serán el excipiente o excipientes.
Una composición antiapoptósica y antinecrótica
puede contener opcionalmente, además de un compuesto de esta
invención, al menos un fármaco antiapoptósico seleccionado entre,
por ejemplo, factores de crecimiento y derivados asociados (factor
de crecimiento insulinoide I [IGF-I], factor de
crecimiento insulinoide-II [IGF-II],
factor de crecimiento transformante \beta1, activina, hormona del
crecimiento, factor del crecimiento del nervio, proteína de unión a
la hormona del crecimiento, proteínas de unión a IGF [especialmente
el IGFBP-3], factor básico del crecimiento del
fibroblasto, factor ácido del crecimiento del fibroblasto, el
producto génico hst/Kfgk, FGF-3,
FGF-4, FGF-6, factor del crecimiento
de los queratinocitos, factor del crecimiento inducido por
andrógenos. Otros miembros de la familia de FGF incluyen, por
ejemplo, int-2, factor 1 homólogo al factor del
crecimiento del fibroblasto (FHF-1),
FHF-2, FHF-3 y
FHF-4, factor 2 del crecimiento de queratinocitos,
factor activador de neurogliocitos, FGF-10 y
FGF-16, factor neurótrofo ciliar, factor del
crecimiento derivado del cerebro, neurotrofina 3, neurotrofina 4,
proteína morfogénica del hueso [BMP-2], factor
neurótrofo derivado de estirpes de neurogliocitos, factor
neurótrofo dependiente de la actividad, factor inhibidor de la
leucemia citocínica, oncostatina M, interleucina, interferón
\alpha, \beta, \gamma o consenso, y
TNF-\alpha. Otras formas de fármacos terapéuticos
neuroprotectores incluyen, por ejemplo, clometiazol, ácido
quinurénico, Semax, tacrolimús,
L-treo-1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolino-1-propanol,
análogo de la adrenocorticotropina-(4-9) [ORG 2766]
y dizolcipina [MK-801], selegilina; antagonistas de
glutamato tales como, NPS1506, GV1505260, MK-801,
GV150526; antagonistas del AMPA tales como
2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo(f)quinoxalina
(NBQX), LY303070 y LY300164; antiinflamatorios dirigidos contra los
receptores MadCAM-1 de la adresina y/o sus
receptores \alpha4 de integrina (\alpha4\beta1 y
\alpha4\beta7), tal como anticuerpo monoclonal
anti-MAdCAM-1
MECA-367 (n.º de acceso de la ATCC HB 9478). La
mayoría de estos fármacos, especialmente los péptidos tales como los
factores de crecimiento, etc., no son activos por vía oral y
requerirán la administración mediante inyección o infusión.
Esta invención también se dirige al uso de un
compuesto de fórmula 1 para fabricar un medicamento útil para tratar
una enfermedad o lesión tal y como se define en la reivindicación
12.
Los materiales de partida y reactivos utilizados
para preparar estos compuestos están disponibles en proveedores
comerciales tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.),
Bachem (Torrance, Calif.), Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan
mediante métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica
siguiendo los procedimientos descritos en referencias tales como
"Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", vols
1-17, John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1991;
"Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", vols.
1-5 y suplementos, Elsevier Science Publishers,
1989; "Organic Reactions", vols. 1-40; John
Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1991; March J; "Advanced
Organic Chemistry", 4ª ed., John Wiley and Sons, Nueva York,
N.Y., 1992; y "Larock: Comprehensive Organic Transformations",
VCH Publishers, 1989. En la mayoría de los casos, los aminoácidos y
sus ésteres o amidas, y los aminoácidos protegidos, tienen una
distribución comercial amplia; y la preparación de aminoácidos
modificados y sus amidas o ésteres se describen extensamente en la
bibliografía química y bioquímica y, por lo tanto, son bien
conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el ácido
N-pirrolidinaacético se describe en
Dega-Szafran Z y Pryzbylak R. "Synthesis, IR and
NMR studies of zwitterionic
\alpha-(1-pyrrolidine)alkanocarboxylic
acids and their N-methyl derivatives". J.
Mol. Struct.: 436-7, 107-212,
1997; y el ácido N-piperidinaacético se describe en Matsuda
O, Ito S y Sekiya M. "Reaction of
N-(alkoxymethyl)dialkylamines and
N,N'-methylenebisdialkylamine with isocyanides".
Chem. Pharm. Bull.: 23(1), 29-221,
1975.
Los materiales de partida, intermedios y
compuestos de esta invención se pueden aislar y purificar utilizando
las técnicas convencionales, incluidas la filtración, destilación,
cristalización, cromatografía y similares. Se pueden caracterizar
mediante métodos convencionales, que incluyen las constantes físicas
y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas dentro de la presente memoria tienen lugar a la
presión atmosférica en el intervalo de temperatura de entre unos 0ºC
y 125ºC.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar mediante los métodos descritos más abajo y tal y como se
ofrecen en el ejemplo.
\newpage
Los compuestos de fórmula 1 son análogos del GPE
o modificaciones del mismo, tales como ésteres o amidas. Por lo
general, se pueden preparar mediante métodos de tal forma que ya
sean conocidos por las personas expertas en la técnica de la
síntesis de péptidos y de péptidos modificados, siguiendo los
esquemas de reacción expuestos en las 11 figuras que siguen a esta
especificación, o siguiendo otros métodos bien conocidos por los
expertos en la técnica de la síntesis de péptidos y análogos.
Convenientemente, la producción sintética del
polipéptido de la invención puede ser de acuerdo con un método de
síntesis en fase sólida descrito por Merrifield et al.
"Solid phase peptide synthesis I. The synthesis of a
tetrapeptide", J. Amer. Chem. Soc. 85,
2149-2156, 1963. Esta técnica es bien conocida y es
un método habitual para preparar péptidos. El método de síntesis en
fase sólida implica la adición por etapas de aminoácidos protegidos
a una cadena peptídica en crecimiento que está unida mediante
enlaces covalentes a una partícula de resina sólida. Mediante este
procedimiento, los reactivos y los subproductos se retiran por
filtración, lo que elimina la necesidad de purificar los
intermedios. El concepto general de este método depende de la unión
del primer aminoácido de la cadena a un polímero sólido mediante un
enlace covalente. Se añaden los siguientes aminoácidos protegidos,
uno cada vez (estrategia por etapas) o en bloques (estrategia por
segmentos), hasta agrupar la secuencia deseada. Finalmente se retira
el péptido protegido de la resina sólida del soporte y se escinden
los grupos protectores.
Los aminoácidos se pueden unir a cualquier
polímero adecuado como una resina. La resina debe contener un grupo
funcional al que se pueda unir firmemente el primer aminoácido
protegido mediante un enlace covalente. Varios polímeros resultan
adecuados para este propósito, tal como la celulosa, el alcohol
polivinílico, el polimetilmetacrilato y el poliestireno. Las
resinas adecuadas están disponibles comercialmente y son bien
conocidas por los expertos en la técnica. Los grupos protectores
adecuados útiles en tal síntesis incluyen
terc-butiloxicarbonilo (BOC), bencilo (Bzl),
t-amiloxicarbonilo (Aoc), tosilo (Tos),
o-bromofenilmetoxicarbonilo (BrZ),
2,6-diclorobencilo (BzlCl_{2}) y
fenilmetoxicarbonilo (Z o CBZ). Otros grupos protectores se
identifican en Merrifield, citado anteriormente, así como en McOmie
JWF: "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,
New York, 1973.
El procedimiento general de preparación de los
péptidos de esta invención implica añadir inicialmente el aminoácido
del extremo carboxilo protegido a la resina. Después de la
adhesión, se filtra la resina, se lava y se retira el grupo
protector (a ser posible BOC) sobre el grupo 1-amino
del aminoácido del extremo carboxilo. La retirada de este grupo
protector debe tener lugar, por supuesto, sin romper el enlace entre
este aminoácido y la resina. A continuación, el siguiente amino y,
si es necesario, el aminoácido con la cadena lateral protegida, se
une al grupo 1-amino libre del aminoácido sobre la
resina. Esta unión tiene lugar mediante la formación de un enlace
amida entre el grupo carboxilo libre del segundo aminoácido y el
grupo amino del primer aminoácido ligado a la resina. Esta
secuencia de acontecimientos se repite con los aminoácidos
siguientes hasta que todos los aminoácidos se unan a la resina.
Finalmente, el péptido protegido se escinde de la resina y se
retiran los grupos protectores para revelar el péptido deseado. Las
técnicas de escisión utilizadas para separar el péptido de la
resina y eliminar los grupos protectores dependen de la selección de
la resina y los grupos protectores, y son conocidas por los
familiarizados con la técnica de la síntesis de péptidos.
En Bodanszky et al., "Peptide
Synthesis", 2.ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York, 1976 se
describen técnicas alternativas para la síntesis de péptidos. Por
ejemplo, los péptidos de la invención también se pueden sintetizar
utilizando metodologías estándares de síntesis de péptidos en
disolución, que implica acoplar los aminoácidos de uno en uno o por
bloques o fragmentos de péptidos mediante los métodos químicos o
enzimáticos de la formación de enlaces amida [véase, por ejemplo, H.
D. Jakubke en "The peptides, analysis, synthesis, biology",
Academic Press, Nueva York, 1987, p. 103-165; J. D.
Glass, ibid., pág. 167-184; y la patente europea
0324659 A2, que describe los métodos enzimáticos de síntesis de
péptidos]. Estos métodos de síntesis en disolución se conocen bien
en la técnica.
Los sintetizadores de péptidos comerciales,
tales como Applied Biosystems Modelo 430A, están disponibles para la
práctica de estos métodos.
Una persona experta en la técnica no tendrá
dificultades, teniendo en cuenta esa habilidad y el conocimiento
disponibles, y la presente descripción, para desarrollar uno o más
métodos de síntesis adecuados para los compuestos de esta
invención.
Por ejemplo, se pueden preparar adecuadamente
análogos en los que el residuo de glicina del GPE se reemplaza por
un aminoácido alternativo, o por un no aminoácido, mediante la
preparación de un dipéptido protegido de prolina-ácido glutámico
(tal como el éster dibencílico), y acoplar el dipéptido con un
análogo de glicina protegido, tal como BOC-N-metilglicina,
BOC-L-valina, ácido
N-pirrolidinaacético y similares, seguido de la
desprotección, tal y como se ilustra en las figuras 2 y 3. Los
análogos en los que el resto de ácido glutámico del GPE se
reemplaza por un aminoácido alternativo o una amida o éster del
aminoácido se pueden preparar adecuadamente mediante la preparación
del dipéptido protegido de
glicina-L-prolina (tal como
BOC-glicil-L-prolina)
y acoplar dicho dipéptido con un ácido glutámico protegido o
análogo del mismo, tal como \gamma-aminobutirato
de terc-butilo,
4-metil-4-aminopentanoato
de terc-butilo, 4-aminopentanoato de
terc-butilo,
4-amino-4-dimetilcarbamoilbutirato
de metilo, éster metílico de L-glutamina,
1-metil-L-glutamato
de dimetilo, etc. Las lactonas se pueden preparar mediante la
preparación de un derivado mono-ácido-mono-éster y
reducción. Se pueden preparar convenientemente análogos en los que
R^{2} es alquilo simplemente mediante la utilización de la
2-alquilprolina adecuada en la síntesis y de igual
forma se pueden preparar convenientemente análogos en los que el
R^{3} es alquilo mediante el uso del ácido
N-alquilglutámico adecuado o análogo en la síntesis. Cuando
se tengan que hacer modificaciones de dos o más aminoácidos, las
técnicas de acoplamiento serán las mismas, utilizando en la síntesis
sólo más de un aminoácido modificado o análogo. La elección de los
grupos protectores adecuados para el método elegido (etapas en fase
sólida o en disolución) y los sustratos adecuados si se utiliza la
síntesis en fase sólida estarán dentro de los conocimientos de una
persona experta en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente ejemplo no limitador ilustra la
síntesis del ácido
N,N-dimetilglicil-L-propil-L-glutámico.
Todos los materiales de partida y otros
reactivos se compraron a Aldrich; BOC =
terc-butoxicarbonilo; Bn = bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de BOC-prolina
[Anderson GW y McGregor AC: J. Amer. Chem. Soc.: 79, 6180,
1957] (10 mmol) y diclorometano (50 ml), enfriada a 0ºC, se le
añadió trietilamina (1,39 ml, 10 mmol) y cloroformiato de etilo
(0,96 ml, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30
minutos. A continuación se añadió una disolución de
L-glutamato de dibencilo (10 mmol) y se agitó la
mezcla a 0ºC durante 2 horas, luego se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. Se lavó la mezcla de reacción
con bicarbonato de sodio y ácido cítrico acuosos (2 mol l^{-1}),
luego se secó (MgSO_{4}) y se concentró a baja presión para dar el
BOC-(\gamma-bencil)-L-prolil-L-glutamato
de dibencilo (5,0 g, 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
BOC-(\gamma-bencil)-L-prolil-L-glutamato
de dibencilo (3,4 g, 10 mmol), enfriada a 0ºC, se trató con ácido
trifluoroacético (25 ml) durante 2 h a temperatura ambiente. Después
de retirar los volátiles a baja presión se trituró el residuo con
éter para dar
(\gamma-bencil)-L-prolil-L-glutamato
de dibencilo (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de diciclohexilcarbodiimida (10,3
mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió a una disolución agitada y
enfriada (0ºC) del éster dibencílico del
(\gamma-bencil)-L-propil-L-ácido
glutámico (10 mmol), N,N-dimetilglicina (10 mmol) y
trietilamina (10,3 mmol) en diclorometano (30 ml). Se agitó la
mezcla a 0ºC durante una noche y después a temperatura ambiente
durante 3 horas. Después de la filtración se evaporó el filtrado a
baja presión. Se disolvió el éster dibencílico bruto resultante en
una mezcla de acetato de etilo (30 ml) y metanol (30 ml) que
contenía paladio al 10% en carbón (0,5 g), y luego se hidrogenó a
temperatura ambiente y a presión hasta que cesó la captación de
hidrógeno. Se evaporó la disolución filtrada y se recristalizó el
residuo a partir de acetato de etilo para producir el derivado
tripeptídico.
Resultará evidente que seguir el método del
ejemplo y utilizar aminoácidos alternativos o sus amidas y ésteres
producirá otros compuestos de Fórmula 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente protocolo experimental siguió las
directrices aprobadas por el comité de ética animal de la
Universidad de Auckland.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un hemisferio cortical de una rata de
un día de edad y se recogió en 4 ml de DMEM. Se trituró con una
pipeta de vidrio de 5 ml y posteriormente a través de una aguja de
18 galgas. Luego, se cribó la suspensión celular a través de un
colador de células de 100 \mum y se lavó en 50 ml de DMEM (se
centrifugó durante 5 minutos a 250 g). Se resuspendió el sedimento
en 20 ml de DMEM + suero de ternera fetal al 10%. Se añadieron 10
ml de suspensión en cada uno de los dos matraces de 25 cm^{3} y se
cultivaron a 37ºC en presencia de CO_{2} al 10%, cambiando el
medio dos veces a la semana. Después de que las células hayan
alcanzado la confluencia, se lavaron tres veces con PBS y se ajustó
a Neurobasal/B27 y se incubaron durante otros tres días. Se congeló
a -80ºC este sobrenadante para el almacenamiento temporal hasta su
utilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sacrificó una madre mediante tratamiento con
CO_{2} en una cámara durante 4 minutos y luego se preparó para una
cesárea. Después de la operación, se retiraron los embriones de los
sacos amnióticos, se decapitaron y se colocaron las cabezas en hielo
en medio DMEM/F12 para el cuerpo estriado y PBS +
D(+)-glucosa al 0,65% para la corteza.
\vskip1.000000\baselineskip
Se retiró todo el cerebro del cráneo con el lado
ventral mirando hacia arriba en medio DMEM/F12. Se extrajo por
disección el cuerpo estriado de ambos hemisferios al
estereomicroscopio y se colocó el tejido estriado en hielo en el
tubo Falcon.
El tejido estriado recogido se trituró con un
pipeteador P1000 en un volumen de 1 ml. Se trituró el tejido
suavemente pipeteando la disolución arriba y abajo por la punta de
la pipeta unas 15 veces, utilizando fuerza de cizalla en las
expulsiones alternas. Se sedimentaron las piezas de tejido en el
fondo del tubo Falcon en 30 segundos y a continuación se transfirió
el sobrenadante a un nuevo tubo Falcon estéril en hielo. El
sobrenadante contenía una suspensión de células aisladas y
disociadas. Las porciones del tejido se sometieron a una segunda
trituración para evitar dañar excesivamente las células ya
disociadas al triturarlas. Se añadió 1 ml del medio DMEM/F12
enfriado en hielo a las piezas de tejido en el primer tubo y se
trituró como antes. Se dejaron sedimentar las porciones de tejido y
se retiró el sobrenadante a un nuevo tubo Falcon estéril en hielo.
Se centrifugaron las células a 250 g durante 5 minutos a 4ºC. El
sedimento celular resuspendido estaba listo para el recuento de
células.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembraron las células del cuerpo estriado en
placas de 96 pocillos recubiertas de
poli-L-lisina (0,1 mg/ml) (sólo los
60 pocillos internos) a una densidad de 200.000 células/cm^{2} en
medio Neurobasal/B27 (Invitrogen). Se cultivaron las células en
presencia de CO_{2} al 5% a 37ºC a una humedad del 100%. Se cambió
el medio completo los días 1, 3 y 6.
\newpage
Los dos hemisferios corticales se retiraron
cuidadosamente con una espátula del cerebro completo con el lado
ventral mirando hacia arriba en una placa de Petri que contiene PBS
+ D(+)-glucosa al 0,65%. Se colocaron unas pinzas en
la parte rostral (cerca del bulbo olfatorio) de la corteza para
fijar el tejido y se realizaron dos cortes orientados longitudinales
laterales para retirar la paraforma y las cortezas entorrinales. El
siguiente corte implicó un corte orientado frontal en el extremo
posterior para retirar la formación hipocampal. Se realizó un corte
frontal final a unos pocos milímetros del último corte para
conseguir un área 17/18 de la corteza visual.
Las cortezas recogidas en hielo en PBS +
D(+)-glucosa al 0,65% se centrifugaron a 350 g
durante 5 minutos. Se retiró el sobrenadante y se añadió
tripsina/EDTA (0,05%/0,53 mM) durante 8 minutos a 37ºC. Se detuvo la
reacción al añadir una cantidad igual de DMEM + suero de ternera
fetal al 10%. Se retiró el sobrenadante mediante centrifugación
seguida de dos lavados posteriores en medio Neurobasal/B27.
Se trituraron las células una vez con una pipeta
Pasteur de vidrio en 1 ml de medio Neurobasal/B27 y posteriormente
dos veces con una jeringuilla de insulina de 1 ml con una aguja de
22 galgas. Se pasó la suspensión celular a través de un colador de
células de 100 \mum y posteriormente se enjuagó con 1 ml de medio
Neurobasal/B27. Se contaron las células y se ajustaron a 50 000
células por 60 \mul.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recubrieron placas de 96 pocillos con
poli-L-lisina a 0,2 mg/ml y
posteriormente se recubrieron con laminina a 2 \mug/ml en PBS,
tras lo cual se añadieron 60 \mul del medio acondicionado para
astrocitos corticales a cada pocillo. Posteriormente, se añadieron
60 \mul de una suspensión celular cortical. Se cultivaron las
células en presencia de CO_{2} al 10% a 37ºC con una humedad del
100%. En el día 1 se produjo un cambio del medio completo (medio
acondicionado para astrocitos y Neurobasal/B27 a 1:1) al añadir
citosina-\beta-D-arabino-furanósido
a 1 \muM (inhibidor de la mitosis). En el segundo día se
cambiaron 2/3 del medio. En el día 5 se cambiaron de nuevo 2/3 del
medio.
\vskip1.000000\baselineskip
Las cortezas cerebelares laminadas de los dos
hemisferios se explantaron de una rata P8, se cortaron en porciones
pequeñas en una disolución de PBS + D(+)glucosa al 0,65% y se
trituraron mediante una aguja de 23 galgas, y posteriormente se
hicieron pasar a presión a través de una criba con un tamaño de poro
de 125 \mum. Los microexplantes que se obtuvieron se
centrifugaron (60 g) dos veces (con cambio de medio) en medio START
V complementado con BSA y sin suero (Biochrom). Finalmente se
reconstituyeron los microexplantes en 1500 \mul de medio STARTV
(Biochrom). Para el cultivo se adhirieron 40 \mul de suspensión
celular durante 3 horas sobre un cubreobjetos recubierto con
poli-D-lisina (0,1 mg/ml) colocado
en placas de 6 pocillos con un tamaño de 35 mm en presencia de
CO_{2} al 5% con una humedad del 100% a 34ºC. Posteriormente se
añadió 1 ml de medio STARTV junto con las toxinas y los fármacos.
Se monitorizaron (evaluaron) los cultivos después de 2 a 3 días de
cultivo en presencia de CO_{2} al 5% con una humedad del 100%.
Para el análisis de recuento de células se fijaron los cultivos en
concentraciones crecientes de paraformaldehído (0,4%, 1,2%, 3% y 4%
durante 3 minutos cada uno) seguido de un lavado en PBS.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los experimentos de administración de
fármacos y toxinas se diseñaron de modo que 1/100 partes de ácido
okadaico (concentración de 30 nM y 100 nM, y ácido
3-nitropropiónico a 0,5 mM sólo para microexplantes
cerebelares), GPE (1 nM a 1 mM) y
G-2Metil-PE (1 nM a 1 mM) se
utilizasen respectivamente a 8DIV para cultivos corticales y a 9DIV
para cultivos del cuerpo estriado. El tiempo de incubación fue de 24
horas. Se determinó la tasa de supervivencia mediante un ensayo
colorimétrico de formación de MTT a punto final a 595 nm en un
lector de placas multipocillo. Para los microexplantes cerebelares
se eligieron cuatro ventanas (campo de 0,65 mm^{2}) con la mayor
densidad celular y se contaron las células que mostraban un
crecimiento del axón.
\vskip1.000000\baselineskip
El G-2Metil-PE,
análogo del GPE, mostró una capacidad neuroprotectora comparable en
los tres sistemas in vitro analizados (figuras 12 a 15).
Los cultivos corticales respondieron a
concentraciones mayores de GPE (figura 12) /o
G-2Metil-PE (10 \muM, figura 13),
con una neuroprotección del 64% y 59%, respectivamente.
En cambio, los otros dos tipos de cultivos
mostraron la neuroprotección a una dosis menor de
G-2Metil-PE (figuras 14 y 15). Las
células del cuerpo estriado mostraron neuroprotección dentro del
margen de 1 nM a 1 mM de G-2Metil-PE
(figura 15), mientras que los microexplantes cerebelares posnatales
mostraron neuroprotección con
G-2Metil-PE en el margen de dosis
entre 1 nM y 100 nM (figura 14).
Mientras que esta invención se ha descrito en
términos de determinadas realizaciones preferidas, para el experto
en la técnica será evidente, teniendo en cuenta ese conocimiento y
esta descripción, que se pueden preparar equivalentes de los
compuestos de esta invención y administrarlos para las afecciones
descritas en esta solicitud, y que todos estos equivalentes se
pretende que estén incluidos en las reivindicaciones de esta
solicitud.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula 1:
en el
que:
m es 0 ó 1;
n es 0 ó 1;
X es -NR^{6}R^{7};
Y es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}R^{5}, o
-CONR^{6}R^{7};
Z es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), -CO_{2}R^{5} o
-CONR^{6}R^{7};
R^{1} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
-(CH_{2})_{1-2}-Ar, en la
que Ar es un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6
átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre Cl, Br, -OH,
-O-(alquilo(C_{1-}C_{6})),
-CO_{2}R^{8} [en la que R^{8} es H o alquilo(C_{1}-C_{6})] o -NR^{8}R^{9} en la que R^{8} es tal y como se describe previamente y R^{9} es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
-CO_{2}R^{8} [en la que R^{8} es H o alquilo(C_{1}-C_{6})] o -NR^{8}R^{9} en la que R^{8} es tal y como se describe previamente y R^{9} es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{2} es
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{3} y R^{4} son independientemente H o
alquilo(C_{1}-C_{6});
cada R^{5} es independientemente H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o un residuo de
alcohol acílico (C_{7}-C_{20});
cada R^{6} y R^{7} es independientemente H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
-(CH_{2})_{1-2}-Ar, en la
que Ar es un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6
átomos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre Cl, Br, -OH,
-O-(alquilo(C_{1}-C_{6})),
-CO_{2}R^{8} [en la que R^{8} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6})] o -NR^{8}R^{9}
en la que R^{8} es como se describe previamente y R^{9} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}),
o NR^{6}R^{7} es pirrolidino, piperidino o
morfolino;
o una lactona formada cuando un compuesto de
fórmula 1 en el que Y es
-CO_{2}(alquilo(C_{1}-C_{6})) y
Z es -CO_{2}H o en el que Y es -CO_{2}H y Z es
-CO_{2}(alquilo(C_{1}-C_{6}))
está lactonizado;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que m es 0.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el que n es 1.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es -CO_{2}R^{6} o
-CO_{2}NR^{6}R^{7}.
5. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Z es -CO_{2}R^{6} o
-CO_{2}NR^{6}R^{7}.
6.
Glicil-2-metilprolil-L-ácido
glutámico (G-2Me-PE), o una sal
terapéuticamente aceptable del mismo.
7. Composición farmacéutica que comprende:
a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; y b) un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, para utilizarlo en un método de
tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 y al menos otro agente antiapoptósico o
neuroprotector, para su utilización en un método de tratamiento del
cuerpo humano o animal mediante terapia.
10. Un compuesto y otro agente para su
utilización de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el al
menos un agente antiapoptósico o neuroprotector adicional se
selecciona entre factores de crecimiento y derivados asociados
(factor de crecimiento insulinoide I [IGF-I], factor
de crecimiento insulinoide II [IGF-II], factor de
crecimiento transformante \beta1, activina, hormona del
crecimiento, factor de crecimiento del nervio, proteína de unión a
la hormona del crecimiento, proteínas de unión a IGF [especialmente,
IGFBP-3], factor básico del crecimiento del
fibroblasto, factor ácido del crecimiento del fibroblasto, el
producto génico de hst/Kfgk, FGF-3,
FGF-4, FGF-6, factor de crecimiento
de queratinocitos, factor de crecimiento inducido por andrógenos,
int-2, factor homólogo 1 del factor de crecimiento
de fibroblastos (FHF-1), FHF-2,
FHF-3 y FHF-4, factor 2 de
crecimiento de queratinocitos, factor activador de neurogliocitos,
FGF-10 y FGF-16, factor neurótrofo
ciliar, factor de crecimiento derivado del cerebro, neurotrofina 3,
neurotrofina 4, proteína morfogénica del hueso 2
[BMP-2], factor neurótrofo derivado de estirpes de
neurogliocitos, factor neurótrofo dependiente de la actividad,
factor inhibidor de la leucemia citocínica, oscostatina M,
interleucina, interferón \alpha, \beta, \gamma o consenso;
TNF-\alpha, clometiazol, ácido quinurénico, Semax,
tacrolimús,
L-treo-1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolino-1-propanol,
análogo de adrenocorticotropina-(4-9) [ORG 2766],
dizolcipina [MK- 801], selegilina, antagonistas del glutamato tales
como NPS1506, GV1505260, MK-801, GV150526,
antagonistas del AMPA tales como
2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo(f)quinoxalina
(NBQX), LY303070 y LY300164, y antiinflamatorios dirigidos contra la
adresina MAdCAM-1 y/o sus receptores de integrina
\alpha4. (\alpha4\beta1 y \alpha4\beta7), tal como
anticuerpo monoclonal anti-MAdCAM-1
MECA-367 (n. de acceso a la ATCC
HB-9478).
11. Compuesto para su utilización de acuerdo con
la reivindicación 8, 9 ó 10, en el que dicho humano o animal tiene
una enfermedad o lesión seleccionada del grupo que consiste en la
enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de
Hungtington, enfermedad de Parkinson, neuropatía periférica,
diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, accidente cerebrovascular,
lesión cerebral traumática, lesión cerebral hipóxica, lesión
cerebral isquémica, asfixia perinatal y disfunción cognitiva debida
al envejecimiento.
12. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un
medicamento útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,
esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, neuropatía periférica,
enfermedad de Huntington, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2,
accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, lesión
cerebral hipóxica, lesión cerebral isquémica, asfixia perinatal o
disfunción cognitiva debida al envejecimiento.
13. Utilización de acuerdo con la reivindicación
12, en la que dicho medicamento además comprende al menos otro
agente adicinal antiapoptósico o neuroprotector para su utilización
en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante
terapia.
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