JPH04312599A - ポリペプチド骨格筋弛緩薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、非脱分極性の筋弛緩薬
として有益な或る種のトリペプチド、テトラペプチド及
びペンタペプチドに関する。 【０００２】 【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】比較的
少ない数のアミノ酸残基を含み、しかも治療活性を有す
るポリペプチドが当業界で知られている。例えば、特開
昭第６３−２１５６９７　号（　未審査）　は、少なく
とも５個のアミノ酸残基を含むポリペプチド（これらは
筋弛緩活性を有すると記載されている）を開示している
。開示されたポリペプチドが有する筋弛緩活性の型は示
されていない。 【０００３】ギーガー（Ｇｉｅｇｅｒ）らの米国特許第
４，６２３，７１５　号明細書は、４個以上のアミノ酸
残基を含むポリペプチド、好ましくはペンタペプチド及
びヘキサペプチドを開示しており、これらは気分高揚剤
（ｍｏｏｄ−ｅｌｅｖａｔｅｒｓ）、抗鬱剤及び抗不安
薬として有益である。ゴームレイ（Ｇｏｒｍｌｅｙ）　
の米国特許第４，４２１，７４４　号明細書は、式（Ｒ
）２Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｘ（式中、Ａ及びＦはア
ミノ酸残基であり、且つＢ、Ｄ及びＥの夫々はアミノ酸
残基または原子価結合であり得る）のペプチド及び疑似
ペプチドを開示している。これらの化合物はオピエート
レセプター拮抗薬として活性である。 【０００４】ウィルキンソン（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ）　
の米国特許第４，２５４，１０６　号明細書は、少なく
とも５個のアミノ酸残基を含むＮ，Ｎ−ジアルキルポリ
ペプチド、即ちＮ−末端三級ポリペプチドを開示してお
り、これらはモルヒネ拮抗薬として有益である。カーン
（Ｋａｈｎ）らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ，２７巻、４０号、４８４１〜４８４４頁（１９８
６　年）、及びナッジァー（Ｎａｊｊａｒ）の米国特許
第３，７７８，４２６　号明細書は、免疫促進薬である
天然産のテトラペプチドタフシンの活性に似ているポリ
ペプチドを開示している。 【０００５】本発明によれば、或る種のポリペプチド、
即ちトリペプチド、テトラペプチド及びペンタペプチド
がかなりの非脱分極性の筋弛緩活性を有し、こうしてそ
れらを骨格筋弛緩薬として治療上有益にすることが見出
された。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明は、式：【０００
７】 【化３】 【０００８】（式中、ｍは０または１であり；ｎは３、
４または５であり；ｘは０または２であり；Ｒは低級ア
ルキルであり；且つＲ１　及びＲ２は水素、低級アルキ
ル、アリル、プロパルギル、アリール低級アルキル、シ
クロ−低級アルキル低級アルキル及び−ＣＯ−ＯＲ３　
からなる群から独立に選ばれ、またはＲとＲ１　及びＲ
２　の一つまたは両方は、それらが結合される窒素と一
緒になって、５〜７員原子を有する複素環を形成し；少
なくとも一つのＡＡは、Ｒ４　がＮ−（低級アルキル）
−置換ピペリジル低級アルキルである場合を除いて、塩
基性アミノ酸であり；少なくとも一つのＡＡは親油性ア
ミノ酸であり；Ｙは−ＮＨ２または−ＯＲ４であり；Ｚ
−　は製薬上許されるアニオンであり；Ｒ３　はｔ−ブ
チル、ベンジルまたはフルオレニルメチルであり；Ｒ４
　は低級アルキル、アリール低級アルキル及びＮ−（低
級アルキル）−置換ピペリジル低級アルキルであり；且
つｍ及びｘが０である場合には、製薬上許される酸付加
塩である）により表される化合物から選ばれる化合物の
有効量の投与により哺乳類に骨格筋弛緩作用を生じる方
法に関する。主題化合物の或るものが新規化合物である
。 【０００９】本発明の治療方法に有益なポリペプチドは
次式により表されるポリペプチドである。 【００１０】 【化４】 【００１１】（式中、ｍは０または１であり；ｎは３、
４または５であり；ｘは０または２であり；Ｒは低級ア
ルキルであり；且つＲ１　及びＲ２は水素、低級アルキ
ル、アリル、プロパルギル、アリール低級アルキル、シ
クロ−低級アルキル低級アルキル及び−ＣＯ−ＯＲ３　
からなる群から独立に選ばれ、またはＲとＲ１　及びＲ
２　の一つまたは両方は、それらが結合される窒素と一
緒になって、５〜７員原子を有する複素環を形成し；少
なくとも一つのＡＡはＤＡＢ　、Ｏｒｎ　、Ｌｙｓ　、
Ａｒｇ　、ホモ−Ａｒｇ、ＤＡＢ（γ−Ｎ−（Ｒ）ｍ　
Ｒ１Ｒ２）　、Ｏｒｎ（δ−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）
　及びＬｙｓ（ε−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　からな
る群から選ばれる塩基性アミノ酸であり；少なくとも一
つのＡＡはＡｌａ　、Ｖａｌ　、Ｌｅｕ　、Ｉｌｅ　、
Ｐｈｅ　、Ｔｙｒ　、Ｐｒｏ　、Ｔｉｃ　、１−ナフチ
ルアラニン、２−ナフチルアラニン、ホモ−Ｐｈｅ　、
ＡｃＯＰｒｏ及びＧｌｕ（γ−Ｍｅ）からなる群から選
ばれる親油性アミノ酸であり、または親油性ＡＡの二つ
はシスチンであり；Ｙは−ＮＨ２または−ＯＲ４であり
；Ｚ−　は製薬上許されるアニオンであり；Ｒ３　はｔ
−ブチル、ベンジルまたはフルオレニルメチルからなる
群から選ばれ；且つＲ４　は低級アルキル、アリール低
級アルキル及びＮ−（低級アルキル）−ピペリジル低級
アルキルからなる群から選ばれ、但しＲ４　がＮ−（低
級アルキル）−ピペリジル低級アルキルである場合には
、塩基性アミノ酸は存在しないことを条件とし；ｍが１
であり、ｘが２である場合には、前記の塩基性アミノ酸
はＤＡＢ（γ−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　、Ｏｒｎ（
δ−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　及びＬｙｓ（ε−Ｎ−
（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　からなる群から選ばれ、または
Ｒ４　がＮ−（低級アルキル）−ピペリジル低級アルキ
ルであり、且つｍが０である場合には、製薬上許される
酸付加塩である）　。 【００１２】本発明によれば、“低級アルキル”という
用語は、１〜７個の炭素原子を含む分岐または非分岐炭
化水素基である。本発明によれば、好ましい低級アルキ
ル基はメチル及びエチルである。本明細書に使用される
“シクロ−低級アルキル”という用語は、３〜６個の炭
素原子を含む環状アルキル基を意味する。本明細書に使
用される“アリール”という用語は、未置換またはハロ
ゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルキル、ヒドロ
キシ及び低級アルコキシからなる群から選ばれる３個ま
での置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフ
チルを意味することが意図される。好ましいアリール基
はフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含む。 【００１３】主題のポリペプチドを形成するアミノ酸は
、本明細書では簡略のためそれらの通常の略号により表
される。このような略号は当業者に公知である。主な略
号を以下に示す。アラニン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　−Ａｌａ　　　　　　　　　バリン　　
　　　　　　−Ｖａｌロイシン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　−Ｌｅｕ　　　　　イソロイシン　
　−Ｉｌｅフェニルアラニン　　　　　　　　　　　　
−Ｐｈｅ　　　　　トリプトファン−Ｔｒｐチロシン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−Ｔｙｒ　　
　　　プロリン　　　　　　−Ｐｒｏアルギニン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　−Ａｒｇ　　　　　　
　　　　　　　　　　シスチン　　　　　　−Ｃｙｓオ
ルニチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　−Ｏｒ
ｎ　　　　　　　　　　　　　　　　　リシン　　　　
　　　　−Ｌｙｓグルタミン酸　　　　　　　　　　　
　　　　　−Ｇｌｕ　　　　　　　　　　　　　　　　
　ニペコチン酸　　−Ｎｉｐ２，４−ジアミノ酪酸　　
　　　　　　−ＤＡＢ４−アセトキシプロリン−４−Ａ
ｃＯＰｒｏテトラヒドロイソキノリンカルボン酸　　　
　　　　　　　　　　　　　−Ｔｉｃグルタミン酸γメ
チルエステル−Ｇｌｕ（γ−Ｍｅ）１−及び２−ナフチ
ルアラニン−１−及び２−Ｎａｐｈｔｈａｌａγ−アミ
ノ酪酸　　　　　　　　　　　　　　−ＧＡＢＡ主題の
ペプチドを構成するアミノ酸部分がＤ−形態またはＬ−
形態であることを本明細書で特にことわらない限り、両
形態が意味される。 【００１４】式中の新規化合物は、四級ポリペプチド、
即ち次式により表されるポリペプチドである。 【００１５】 【化５】 【００１６】（式中、ｎは３、４または５であり；Ｒは
低級アルキルであり；且つＲ１　及びＲ２　は低級アル
キル、アリル、プロパルギル、アリール低級アルキル、
シクロ−低級アルキル低級アルキル及び−ＣＯ−ＯＲ３
　からなる群から独立に選ばれ、またはＲとＲ１　及び
Ｒ２　の一つまたは両方は、それらが結合される窒素と
一緒になって、５〜７員原子を有する複素環を形成し；
少なくとも一つのＡＡはＤＡＢ（γ−Ｎ−ＲＲ１Ｒ２）
　、Ｏｒｎ（δ−Ｎ−ＲＲ１Ｒ２）　及びＬｙｓ（ε−
Ｎ−ＲＲ１Ｒ２）　からなる群から選ばれる塩基性アミ
ノ酸であり；少なくとも一つのＡＡはＡｌａ　、Ｖａｌ
　、Ｌｅｕ　、Ｉｌｅ　、Ｐｈｅ　、Ｔｙｒ　、Ｐｒｏ
　、Ｔｉｃ　、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルア
ラニン、ホモ−Ｐｈｅ　、ＡｃＯＰｒｏ及びＧｌｕ（γ
−Ｍｅ）からなる群から選ばれる親油性アミノ酸であり
、または親油性ＡＡの二つはシスチンであり；Ｙは−Ｎ
Ｈ２または−ＯＲ４であり；Ｒ３　はｔ−ブチル、ベン
ジルまたはフルオレニルメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ４　は低級アルキル、アリール低級アルキル及びＮ−
（低級アルキル）−ピペリジル低級アルキルからなる群
から選ばれ、但しＲ４　がＮ−（低級アルキル）−ピペ
リジル低級アルキルである場合には、塩基性アミノ酸は
存在しないことを条件とし；且つＺ−　は製薬上許され
るアニオンである）また、これらの化合物は、本発明の
範囲内の化合物の好ましい群を代表する。また、本発明
の筋弛緩薬の中で、トリペプチドが化合物の好ましい群
である。 【００１７】本発明の範囲内のその他の好ましい化合物
は、ｎが３であり、Ｒ１　及びＲ２　がメチル、エチル
、アリル、ベンジル及びシクロプロピルメチルからなる
群から独立に選ばれる上記の式の化合物である。ＲとＲ
１　及びＲ２　の一つまたは両方が、それらが結合され
る窒素と一緒になって、５員〜７員の複素環を形成する
場合、このような環は追加のヘテロ原子、即ちＮ、Ｏま
たはＳを含んでもよい。好適な複素環の例は、ピロリジ
ン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、
モルホリン、等を含む。 【００１８】本発明の範囲内の新規なジ四級ペプチドの
特に好ましい群は、Ｒ１　及びＲ２　がメチル、エチル
、アリル、ベンジル及びシクロプロピルメチルからなる
群から独立に選ばれ、またはＲとＲ１　及びＲ２　の一
つまたは両方が、それらが結合される窒素と一緒になっ
て、５員〜７員の複素環を形成し、塩基性アミノ酸がＤ
ＡＢ（γ−Ｎ−ＲＲ１Ｒ２）　、Ｏｒｎ（δ−Ｎ−ＲＲ
１Ｒ２）　及びＬｙｓ（ε−Ｎ−ＲＲ１Ｒ２）　からな
る群から選ばれ、親油性アミノ酸がＬｅｕ　、Ｐｈｅ　
、Ｔｙｒ　及びＰｒｏ　からなる群から選ばれ、且つＲ
４　がメチル、エチルまたはベンジルである上記の式の
ペプチドである。 【００１９】本発明の範囲内の新規化合物の別の好まし
い群は、ｍがペプチド鎖中で０であり、側鎖中で１であ
り、即ち塩基性アミノ酸が例えば、ＤＡＢ（γ−Ｎ−Ｒ
Ｒ１Ｒ２）　であり、ｎが３であり、且つペプチド鎖中
のＲ１　及びＲ２　の一つが水素であり、その他が−Ｃ
Ｏ−ＯＲ３　であり、側鎖中のＲ１　及びＲ２　が、い
ずれも水素ではないことを除いて上記のとおりであり、
塩基性アミノ酸がＤＡＢ（γ−Ｎ−ＲＲ１Ｒ２）　、Ｏ
ｒｎ（δ−Ｎ−ＲＲ１Ｒ２）及びＬｙｓ（ε−Ｎ−ＲＲ
１Ｒ２）　からなる群から選ばれ、親油性アミノ酸がＬ
ｅｕ　、Ｐｈｅ　、Ｔｙｒ　、Ｔｉｃ　、１−Ｎａｐｈ
ｔｈａｌａ　及びホモ−Ｐｈｅからなる群から選ばれ、
Ｒ３　がｔ−ブチルであり、且つＲ４　がメチル、エチ
ルまたはベンジルである上記の式により表される化合物
である。この群の化合物に関して使用される“Ｂｏｃ”
という略号はｔ−ブチルオキシカルボニルを示す。Ｒ１
　及びＲ２　が水素以外である、この最後の群内の化合
物は新規化合物であることが認められる。 【００２０】先の二つの群内にある特別な好ましいポリ
ペプチドは下記のポリペプチドである。四級ポリペプチ
ドＭｅ３Ｎ＋　−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（　ε−Ｎ＋
　−Ｍｅ３）ＯＭｅ　　２Ｚ−　（全てのＡＡはＤ−形
態である）Ｍｅ３Ｎ＋　−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ（　
δ−Ｎ＋　−Ｍｅ３）ＯＭｅ　　２Ｚ−　Ｍｅ３Ｎ＋　
−Ｇｌｕ−（γ−Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（　ε−Ｎ＋
　−Ｍｅ３）ＯＭｅ　　２Ｚ−　Ｍｅ３Ｎ＋　−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ（　δ−Ｎ＋　−Ｍｅ３）ＯＭｅ　　
２Ｚ−　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ＋　−Ｍｅ３）−Ｐｈ
ｅ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ＋　−Ｍｅ３）ＯＭｅ　　２Ｚ−　
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ＋　−Ｍｅ３）−Ｐｈｅ−Ｌｙ
ｓ（ε−Ｎ＋　−Ｍｅ３）ＯＭｅ　　２Ｚ−　（　全て
のＡＡはＤ−形態である）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ＋　
−Ｍｅ３）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ＋　−Ｍｅ３
）ＯＭｅ　　２Ｚ−　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ＋　−Ｍ
ｅ３）−２−Ｎａｐｈｔｈａｌａ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ＋　
−Ｍｅ３）ＯＭｅ　　２Ｚ−　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　［ε−
Ｍｅ−Ｎ　＋　（ＣＨ２）５］−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ［ε−
Ｍｅ−Ｎ　＋　（ＣＨ２）５］ＯＭｅ　　２Ｚ　−　【
００２１】 【化６】 【００２２】Ｍｅ３Ｎ＋　−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（
　ε−Ｎ＋　−Ｍｅ３）ＯＭｅ　　２Ｚ−　非四級ポリ
ペプチドＰｒｏ−（　γ−Ｎ−Ｍｅ２）−ＤＡＢ−Ｐｈ
ｅＯＭｅＭｅＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ　［ε−Ｎ（ＣＨ
２）５−　］ＯＭｅＢｏｃ−Ｌｙｓ−Ｔｉｃ−Ｌｙｓ−
ＯＭｅＢｏｃ−ホモ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−　ホモ−Ａｒｇ
　ＯＭｅＢｏｃ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　ＯＭｅＢｏ
ｃ−Ｌｙｓ　［ε−Ｎ（ＣＨ２）５−　］−Ｐｈｅ−Ｌ
ｙｓ−　［ε−Ｎ（ＣＨ２）５−　］ＯＭｅ本発明の範
囲内の化合物の更に別の好ましい群に於いて、ｍは１で
あり、ｎは３であり、Ｒ１　及びＲ２　はメチル、エチ
ル、アリル、ベンジル及びシクロプロピルメチルからな
る群から選ばれ、存在する唯一のアミノ酸部分はＬｅｕ
　、Ｐｈｅ　、Ｐｒｏ　、Ｔｙｒ　及びＡｃＯＰｒｏか
らなる群から選ばれる親油性アミノ酸であり、ＹはＯＲ
４　であり、且つＲ４　はＮ置換ピペリジル低級アルキ
ルである。 【００２３】上記の式中でＺ−　により表される製薬上
許されるアニオンは、例えば、無機アニオン、例えば塩
素イオン、臭素イオン、硫酸イオン等、及び有機アニオ
ン、例えば酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、シュ
ウ酸イオン、クエン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオ
ン、酒石酸イオン等を含む。好ましいアニオンは、塩素
イオン、ヨウ素イオン、トリフルオロ酢酸イオン及びベ
ンゼンスルホン酸イオンを含む。 【００２４】一般に、本発明のポリペプチド骨格筋弛緩
薬は、以下に記載された合成操作に類似する溶液相ペプ
チド合成操作または当業者に知られている方法により調
製し得る。例えば、Ｎ−α−カルボベンジルオキシ（Ｃ
ｂｚ）　、Ｎ−α−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）、及びＮ−α−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）　の如きカルボキシル部分、または適当
な側鎖保護基を有する置換アミノ酸誘導体は、必要によ
り、通常のカップリングプロトコル、例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　、Ｎ−ジエチルアミ
ノ−プロピル−Ｎ’−　シクロヘキシルカルボジイミド
（ＥＤＣＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）を使用して塩化メチレンまたはジメチルホ
ルムアミド中で、適当に保護されたアミノ酸またはペプ
チドのアミノ官能基と縮合されてもよい。このようなカ
ップリング反応は、例えば、マイエンホファー−グロス
（Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ−Ｇｒｏｓｓ）著、Ｔｈｅ　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　、１
巻、（１９７９　年）　またはボダンスキィ−ボダンス
キィ（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ−Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）　著
、Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ
，（１９８４　年）　に記載されている。 【００２５】カップリング反応の完結後に、保護基部分
は以下のようにして除去される。Ｎ−α−Ｂｏｃ　は塩
化メチレン中で５０％（ｖ／ｖ）　のトリフルオロ酢酸
で選択的に除去し得る。得られるトリフルオロ酢酸塩の
中和は、塩化メチレン中でわずかに過剰のトリエチルア
ミンまたはジイソプロピルエチルアミンで行うことがで
きる。Ｎ−α−Ｃｂｚ　部分の場合には、選択的除去は
水素ガス及び５〜１０％のパラジウム／カーボンの如き
触媒を使用して低級アルカノール溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、または２−プロパノール中で行われる
。Ｎ−α−Ｆｍｏｃ部分の選択的除去は塩化メチレン中
で２０％（ｖ／ｖ）　のピペリジンを使用して行うこと
ができる。 【００２６】また、本発明によれば、基ＮＨ２−（ＡＡ
）ｎ　−を含む相当する化合物（　これは通常の脱ブロ
ッキング法によりその場で生成されるか、または単離中
間体から生成される）　を、適当なアルデヒドもしくは
ケトン及びアルカリ金属水素化物還元剤もしくは水素ガ
ス及び５〜１０％のパラジウム／カーボンの如き触媒と
の反応により反応させることを含む基： 【００２７】 【化７】 【００２８】ＤＡＢ（γ−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１）　；Ｏ
ｒｎ（δ−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１）　；及びＬｙｓ（ε−
Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１）　；（　式中、ｍは１であり、且
つＲ１　及びＲ２　は低級アルキル、アリール低級アル
キル及びシクロ−低級アルキル低級アルキルからなる群
から独立に選ばれる）を含む式Ｉの化合物並びにその製
薬上許される塩の製造法が提供される。アルデヒドまた
はケトンは、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデ
ヒド、ベンズアルデヒド、シクロプロパンカルボキシア
ルデヒド、グルタルアルデヒド、またはアセトンであっ
てもよい。アルカリ金属水素化物は、例えば、シアノホ
ウ水素化ナトリウムの如きアルカリ金属ホウ水素化物で
あってもよい。その方法は、メタノールの如き適当な溶
媒中で、必要により酢酸または１−ヒドロキシエチルピ
ペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）　と一緒に、
周囲温度で都合よく行われる。上記の方法は、例えば、
ゴームレイ（Ｇｏｒｍｌｙ）の米国特許第４，４２１，
７４４　号明細書（１９８３　年）　に記載されている
。 【００２９】基：（Ｒ）　ｍ　Ｒ１Ｒ２Ｎ−；ＤＡＢ（
γ−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　；Ｏｒｎ（δ−Ｎ−（
Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　；及びＬｙｓ（ε−Ｎ−（Ｒ）ｍ
　Ｒ１Ｒ２）（式中、ｍは１であり、且つＲ１　及びＲ
２　は低級アルキル、アリル、プロパルギル、アリール
低級アルキル及びシクロ−低級アルキル低級アルキルか
らなる群から独立に選ばれ、またはＲとＲ１　及びＲ２
　の一つまたは両方は、それらが結合される窒素と一緒
になって、５〜７員原子を有する複素環を形成する）を
含む式Ｉの化合物、及びその製薬上許される塩は、基： 【００３０】 【化８】 【００３１】を含む化合物を適当な溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール、アセトニトリル及びジメチルホルム
アミド中で式Ｒ２　Ｈａｌ（式中、Ｒ２　は上記の意味
を有し、且つＨａｌ　はハロゲン原子である）　の化合
物と反応させることにより調製される。基ＮＨ２−（Ａ
Ａ）−　を含む化合物は、酸結合剤の存在下で式Ｒ１　
Ｈａｌ　またはＲ２　Ｈａｌ（式中、Ｒ１　及びＲ２　
並びにＨａｌは上記の意味を有する）　の化合物と反応
させることができる。好適な酸結合剤は、例えば、炭酸
カリウムまたは重炭酸ナトリウムの如きアルカリ金属の
炭酸塩または重炭酸塩である。その方法は、適当な溶媒
、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリルまた
はジメチルホルムアミド中で都合よく行われる。この方
法は、例えば、ベノイトン−チェン（Ｂｅｎｏｉｔｏｎ
−Ｃｈｅｎ）　の第１４回欧州ペプチド・シンポジウム
予稿集（１９７６　年）１４９頁に記載されている。 【００３２】本発明の化合物は、水溶液の形態で、非経
口投与、即ち静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与に
より投与される。非四級ポリペプチドは、それらの製薬
上許される酸付加塩の形態でこのような製剤中に存在す
る。酸付加塩に好適な担体は、単独で、またはその他の
可溶化剤、例えばエタノール、プロピレングリコール、
または当業者に知られているその他の通常の可溶化剤と
組み合わせて、等張水、注射用の無菌水（ＵＳＰ）　を
含む。 好ましい担体は、本発明の化合物の等張水溶液である。 【００３３】好適な酸付加塩は、例えば無機酸塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、
過塩素酸塩等；及び有機酸塩、例えば酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、ヒドロキシ
酢酸塩、メトキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロパン酸塩
、２−オキソプロパン酸塩、プロパンジ酸塩、２−ヒド
ロキシブタンジ酸塩、安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息
香酸塩、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸塩、３−
フェニル−２−プロペン酸塩、α−ヒドロキシフェニル
酢酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、シクロヘ
キサンスルファミン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等を含む。好ましい
酸付加塩は、塩化物、トリフルオロ酢酸塩、ヨウ化物及
びベンゼンスルホン酸塩を含む。これらの酸付加塩は、
通常の方法、例えば適当な酸による主題化合物の遊離塩
基の処理により調製し得る。 【００３４】本発明の化合物の無菌の溶液または懸濁液
は、少なくとも約０．１　重量％の活性化合物を含むこ
とが好ましいが、この量は約５０重量％程度に多量まで
変更し得る。このような組成物中に存在する主題化合物
の正確な量は、適当な投薬量が得られるような量である
。本発明の好ましい組成物及び製剤は、非経口投薬単位
が約１５０　〜約１０００ｍｇの式Ｉの化合物を含むよ
うに調製される。 【００３５】本発明により調製された無菌の溶液または
懸濁液はまた下記のアジュバントを含んでもよい。無菌
希釈剤、例えば、注射用の水、食塩溶液、固定オイル、
ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリ
コール、またはその他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベン
ジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例
えばアスコルビン酸またはメタ重亜硫酸ナトリウム；キ
レート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴ
Ａ）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸
塩；及び毒性の調節用の薬剤、例えば塩化ナトリウムま
たはデキストロース。非経口製剤は、アンプル、使い捨
てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチックでつく
られた多投薬バイアル中に分配されてもよい。 【００３６】本発明の化合物は、所望の筋弛緩治療効果
を得るのに有効な量で、哺乳類、例えば、動物またはヒ
トに投与し得る。化合物の活性及び所望の治療効果の程
度は変化するので、使用される化合物の投薬量はまた変
化する。実際の投薬量はまた患者の体重及び特別な患者
の個々の過敏性の如き一般に認められる因子により決め
られる。こうして、特別な患者（男性）に関する単位投
薬量は約２ｍｇ／ｋｇ　程度に少なくすることができ、
これを開業医は所望の効果まで微調整（ｔｉｔｒａｔｅ
）　し得る。 【００３７】本発明のポリペプチドは、競合型または非
脱分極型（　クラーレ様作用）　の骨格筋弛緩薬である
。この型の筋弛緩薬は、それらが制御するのに一層容易
であることから、スクシニルコリンクロリドの如き脱分
極性薬剤よりも好ましい。非脱分極性の骨格筋弛緩薬は
、運動終板上のコリン作用性レセプタープレートと競合
的に結合することによりアセチルコリンの神経伝達物質
作用と拮抗する。最も知られている非脱分極性の骨格筋
弛緩薬、例えばパンクロニウムブロミド、セタクリウム
ベシレート及びベクロニウムブロミドは、治療活性の中
間の期間を有する。主題化合物は、それらと比較して有
利である。何となれば、それらは、作用の非常に早い開
始を有することの他に、活性の短期間を有するからであ
る。 これらの性質は、一般の麻酔の補助として特に有益であ
る。本発明の好ましいポリペプチドは気管内挿管の如き
短期の医療操作を容易にするのに有益であり、また手術
または機械呼吸中の骨格筋弛緩に有益である。これらの
治療上の指示は予測されないと考えられる。何となれば
、本件出願人の知識では、この種の活性を有するその他
のポリペプチドが存在しないからである。 【００３８】以下の実施例は本発明を説明する。本発明
は、実施例中に記載された詳細な事項に限定されるもの
と何ら意図されないことが理解される。実施例中、特に
ことわらない限り、全ての部及び％は重量基準であり、
全ての温度は摂氏である。 【００３９】 【実施例】実施例１Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−（Ｎ−ε−トリメチ
ル）リシンメチルエステルのトリス−トリフルオロ酢酸
塩メタノール（２５　ｍｌ）　中のＤ−（Ｎ−ε−Ｃｂ
ｚ）リシン（１．０ｇ　、３．５７ミリモル）　の攪拌
溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル（４．４ｍｌ、６２
ミリモル）　で滴下して処理した。 氷浴を除き、室温で１７時間攪拌した後、反応混合物を
濃縮し、次いで減圧で乾燥して白色の泡状の固体１．２
４ｇ　を得た。ＲＰ　Ｃ−１８　ビダック（Ｖｙｄａｃ
）　カラム及び２１４ｎｍ　に於けるＵＶ検出によるＨ
ＰＬＣ、勾配系：緩衝液Ｂ、３０分間で０〜１００　％
、流量１ｍｌ／分（緩衝液Ａ、Ｈ２Ｏ　中０．１　％の
ＴＦＡ　；緩衝液Ｂ、アセトニトリル）により実質的に
純粋なＤ−（Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル）リシ
ンメチルエステルを得た。Ｒｔ　＝１５．５９分で溶離
する単一ピークを観察した。 【００４０】得られた生成物（１．１７ｇ、３．３　ミ
リモル）を塩化メチレン（５ｍｌ）　及びＤＭＦ（１０
ｍｌ）に溶解し、氷水浴中で０℃に冷却した。トリエチ
ルアミン（０．５ｍｌ、３．６　ミリモル）　、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０．４５ｇ、３．３　ミ
リモル）　、Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ
−ロイシン（０．７７ｇ、３．３　ミリモル）　及びジ
シクロヘキシルカルボジイミド（０．６８７ｇ　、３．
３　ミリモル）　を、その冷却溶液に添加した。攪拌を
７時間続け、その間に反応混合物を室温まで温めた。そ
の混合物を濾過し、沈澱をＴＨＦ　で洗浄した。濾液を
減圧で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００　ｍｌ）　に
吸収させ、ＮａＨＣＯ３水溶液、１ＭのＨＣｌ　、Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液ついで食塩水で洗浄した。有機画分をＭ
ｇＳＯ４　で乾燥し、濃縮して１．５８ｇ　の重量の無
定形残渣としてＮ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−
ロイシル−Ｄ−（Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル）
リシンメチルエステルを得た。ＨＰＬＣはＲｔ　＝２４
．０　分で唯一のピークを示した。 【００４１】先に調製したエステル（１．５８ｇ、３．
１２ミリモル）　を塩化メチレン（２０　ｍｌ）　に溶
解し、氷水浴中で冷却した。アニソール（０．８ｍｌ）
　及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１６ｍｌ）　を添
加し、その反応混合物を０℃で２時間冷却し、次いで油
になるまで濃縮した。その油を水（１５０ｍｌ）　に溶
解し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄した。水層を凍結乾燥して白
色粉末０．５１ｇ　を得た。有機層を水で逆洗し、新し
い水層を凍結乾燥して更に０．２８ｇ　の生成物を得た
。ＨＰＬＣはＲｔ　＝１７．６６分で唯一のピークを示
した。 【００４２】得られた生成物（０．５１ｇ、０．９８ミ
リモル）　をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）　及びＤＭＦ（５
　ｍｌ）　に溶解し、氷水浴中で冷却し、トリエチルア
ミン（０．１４　ｍｌ、１．０５ミリモル）　で処理し
た。α−Ｃｂｚ　−Ｄ−フェニルアラニン（０．２９ｇ
、０．９８ミリモル）　、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０．１３ｇ、０．９８ミリモル）　及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド（０．２０ｇ、０．９８ミリ
モル）　を、その攪拌溶液に添加した。 その反応混合物を室温まで温め、合計１７時間攪拌した
。 固体生成物を濾別し、ＴＨＦ　で洗浄し、濾液を濃縮し
た。 ＥｔＯＡｃ（２００　ｍｌ）　を濾液に添加し、次いで
これをＮａＨＣＯ３水溶液、１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ
３水溶液ついで食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４
　で乾燥し、減圧で濃縮して、Ｎ−α−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ロイシル−Ｄ
−（Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル）リシンメチル
エステル０．６４ｇ　を白色の固体として得た。３０：
１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨによるＴＬＣ　は唯一の生成
物（　Ｒｆ　＝０．６）　を示した。 【００４３】メタノール（１００ｍｌ）　中の得られた
メチルエステル（６７３ｍｇ、０．９８ミリモル）　の
溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（　水２　ｍｌ中２１０ｍｇ
）を添加した。その混合物を、Ｎ２でパージしたパール
（Ｐａｒｒ）水素化装置（Ｐｉ＝５０）　中で７時間に
わたって水素化し、触媒を濾別した。濾液を減圧で濃縮
し、メタノールに吸収させ、再度濃縮してＤ−フェニル
アラニル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−リシンメチルエステル４
１０ｍｇ　を白色粉末として得た。ＨＰＬＣは少量の不
純物と一緒にＲｔ　＝１３．１４分で主生成物を示した
。その物質を、そのまま使用した。 【００４４】得られた生成物（０．４１ｇ、０．９７ミ
リモル）をメタノール（１５　ｍｌ）　に溶解した。そ
の溶液にＮａＨＣＯ３（０．４０ｇ、４．７６ミリモル
）　及びヨウ化メチル（６ｍｌ、９６ミリモル）　を添
加し、その反応混合物を室温で７２時間攪拌した。その
混合物を減圧で濃縮して黄色の固体１．４ｇを得た。Ｈ
ＰＬＣはＲｔ　＝３．０９　分（ＨＩ）、１３．３９　
分（生成物）　、及び１６．６７　分（　不純物）　で
三つのピークを示した。 【００４５】その生成物を、１インチのビダックＣ−１
８カラム；勾配系：緩衝液Ｂ、３０分間で０〜１００　
％、流量２０ｍｌ／分、２２０ｎｍ　に於けるＵＶ検出
（緩衝液Ａ、０．１　％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ　；緩衝液Ｂ
、アセトニトリル）を使用するＲＰ−ＨＰＬＣにより精
製した。溜めた画分を凍結乾燥してＮ，Ｎ，Ｎ−トリメ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ロイシル−Ｄ−（Ｎ
−ε−トリメチル）リシンメチルエステルのトリス−ト
リフルオロ酢酸塩０．２０ｇ　を白色粉末（　分析ＨＰ
ＬＣにより純粋、Ｒｔ　＝１３．３９分）　として得た
。 【００４６】その生成物の高速原子衝撃（ＦＡＢ）ＭＳ
　はｍ／ｚ　実測値７３２（計算値７３２．８）で所望
の生成物のトリス−トリフルオロ酢酸塩：［Ｍ＋２ＣＦ
３ＣＯ２　−　］と一致した。分析、Ｃ２８Ｈ５０Ｎ４
Ｏ４　ｘ　ＣＦ３ＣＯ２Ｈ　ｘ　２Ｈ２Ｏ　としての計
算値：Ｃ，４６．２６；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．３５　
実測値：Ｃ，４６．３１；Ｈ，５．９７　；Ｎ，５．９
３　。実施例２Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
α−Ｓ−｛４−［１−（１−メチル）ピペリジニウム］
ブチル｝グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−α−Ｓ−｛
４−［１−（１−メチル）ピペリジニウム］ブチル｝グ
リシントリス−トリフルオロ酢酸塩のメチルエステルＣ
Ｈ２Ｃｌ２（３０　ｍｌ）　中の（Ｎ−ε−ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−リシン塩酸塩（２．２１ｇ、６
．７　ミリモル）　、Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニン（２．０ｇ　、６．７　ミ
リモル）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
ＢＴ）（１．８１ｇ、１３．４ミリモル）　、及び１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（ＷＳＣＩ　ｘ　ＨＣｌ）（２．５７ｇ、
１３．４ミリモル）　の攪拌溶液を氷浴中で５℃に冷却
した。温度を５℃に保ちながら、トリエチルアミン（２
．１９ｇ、２１．６ミリモル）　をシリンジにより添加
した。２時間攪拌した後、反応混合物を室温にした。そ
の反応混合物を１８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液
、１ＭのＨＣｌ　ついで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧で除去した後、残渣をエー
テル／ヘキサンですり砕いてＮ−α−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−（Ｎ−ε−ベ
ンジルオキシカルボニル）リシンのメチルエステルを白
色の固体（３．２ｇ）として得た。その構造をＮＭＲ　
及びＩＲにより支持した。 【００４７】その生成物（０．８３ｇ、１．５７ミリモ
ル）　を塩化メチレン（２０　ｍｌ）　に溶解し、氷浴
中で５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５　
ｍｌ）　で処理した。その反応混合物を室温で１時間攪
拌し、減圧で濃縮し、残渣をジエチルエーテルですり砕
いて無定形の固体（０．８５ｇ）　を得た。 そのＮＭＲ　は所望の構造と一致した。塩化メチレン（
１０　ｍｌ）　中の上記の生成物（０．８５ｇ、１．５
３ミリモル）　の溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルア
ミン（０．１５ｇ、１．５３ミリモル）　で処理した。 ３０分後に、その混合物を、Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−（Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル）リ
シン（０．６０ｇ、１．５３ミリモル）　、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０．２１ｇ、１．５３ミリモ
ル）　、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ　ｘ　ＨＣｌ）（０
．２９ｇ、１．５３ミリモル）　で処理した。その反応
混合物の温度を５℃に保ちながら、トリエチルアミン（
０．１５ｇ、１．５３ミリモル）をシリンジにより添加
した。攪拌を２　時間続け、その後、反応混合物を室温
にした。その反応混合物を１８時間攪拌し、飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液、１ＭのＨＣｌ　ついで食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で除去した後、
残渣をエーテル／ヘキサンですり砕いてＮ−α−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−（Ｎ−ε−ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−（
Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル）リシンのメチルエ
ステルを白色の無定形の固体（０．９６ｇ）　として得
た。その固体を最小量のジエチルエーテルに溶解し、シ
リカゲルのカラム（５０Ｘ５ｃｍ）に装填した。そのカ
ラムをジエチルエーテル／ヘキサン（１／１）　で溶離
して極性の少ない不純物を分離し、続いてエーテル／ヘ
キサン（４／１）　で溶離して充分に保護されたトリペ
プチド誘導体を得た。溜めた画分を減圧で蒸発させて生
成物を白色の固体として得た。そのＮＭＲ　は所望の構
造と一致した。 【００４８】パール水素化びんに含まれたメタノール（
４０　ｍｌ）　及び水（４ｍｌ）　中のＮ−α−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−（Ｎ−ε−ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニル−（Ｎ−
ε−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシンのメチル
エステル（０．９３ｇ、１．１５ミリモル）　の溶液に
、１０％のパラジウム／カーボン０．３０ｇ　を添加し
た。得られた懸濁液を３．５ｋｇ／ｃｍ２（５０ｐｓｉ
）で水素雰囲気下に置き、２１時間にわたって振とうし
た。その反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を濃
縮してＮ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リシ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−リシンビス−トリフル
オロ酢酸塩のメチルエステルを得た。その生成物を、０
．１　％のトリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル線
形勾配を使用するＲＰ−ＨＰＬＣ　により精製した。溜
めた画分を凍結乾燥して生成物を吸湿性の白色の固体（
０．６７ｇ）　として得た。その１Ｈ−ＮＭＲは所望の
構造と一致する。ＦＡＢ　質量スペクトル、［Ｍ＋Ｈ　
］＋　ｍ／ｚ　計算値＝５３５．７、実測値：５３７　
。分析、Ｃ２７Ｈ４５Ｎ５Ｏ６　ｘ２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ　
ｘ　２Ｈ２Ｏ　としての計算値：Ｃ，４６．５６；Ｈ，
６．４３　；Ｎ，８．７６　実測値：Ｃ，４６．８３；
Ｈ，５．７６　；Ｎ，８．５３　。 【００４９】アセトニトリル（１０　ｍｌ）　中の上記
の生成物（３００ｍｇ、０．３９ミリモル）　の攪拌溶
液に、緩衝剤として１００ｍＭ　の［４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥ
ＰＥＳ）１０　ｍｌを添加し、指示薬としてブロモクレ
ゾールグリーン６滴を添加し、続いてグルタルジアルデ
ヒド（５０　重量％の水溶液、１．１０ミリモル）０．
２ｍｌ及びホウ水素化ナトリウム（４００ｍｇ、１０．
６ミリモル）　を添加した。ｐＨを５．４以上に保ちな
がら、その反応混合物を室温で３時間攪拌した。その溶
媒を減圧で除去し、残渣を塩化メチレン５０ｍｌに溶解
し、５％のＮａＨＣＯ３で数回洗浄した。有機相をＭｇ
ＳＯ４　で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を、０
．１　％のトリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリルの
線形勾配を使用するＲＰ−ＨＰＬＣ　により精製した。 溜めた画分を凍結乾燥してＮ−α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−α−Ｓ−［４−（１−ピペリジノ）ブチル］
グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−α−Ｓ−［４−（１
−ピペリジノ）ブチル］グリシントリス−トリフルオロ
酢酸塩のメチルエステルを白色の固体（９５ｍｇ）とし
て得た。その１Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。Ｆ
ＡＢ　質量スペクトル、［Ｍ＋Ｈ　］＋　＝６７２。分
析、Ｃ３７Ｈ６１Ｎ５Ｏ６　ｘ３ＣＦ３ＣＯ２Ｈとして
の計算値：Ｃ，５０．９３；Ｈ，６．３６　；Ｎ，６．
９１　実測値：Ｃ，５０．８１；Ｈ，６．６０　；Ｎ，
７．３３　。 【００５０】メタノール（５ｍｌ）　中のトリス−トリ
フルオロ酢酸塩の溶液を炭酸カリウムの短いカラムに通
すことにより調製したＮ−α−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−α−Ｓ−［４−（１−ピペリジノ）ブチル］グリ
シル−Ｌ−フェニルアラニル−α−Ｓ−［４−（１−ピ
ペリジノ）ブチル］グリシンのメチルエステル（３００
ｍｇ、０．４５ミリモル）　の攪拌溶液に、ヨウ化メチ
ル（５ｍｌ、８０．３ミリモル）　を添加した。室温で
４８時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮し、残渣を
、０．１　％のトリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリ
ル線形勾配を使用するＲＰ−ＨＰＬＣ　により精製した
。溜めた画分を凍結乾燥してＮ−α−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−α−｛４−［１−（１−メチル）ピペリジ
ニウム］ブチル｝グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−α
−Ｓ−｛４−［１−（１−メチル）ピペリジニウム］ブ
チル｝グリシントリス−トリフルオロ酢酸塩のメチルエ
ステルを白色の固体（２８０ｍｇ）　として得た。その
１Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。ＦＡＢ　質量ス
ペクトル、［Ｍ＋２ＣＦ３ＣＯ２　−　］＝９２８。分
析、Ｃ３９Ｈ６７Ｎ５Ｏ６　ｘ　ＣＦ３ＣＯ２　−　ｘ
　Ｈ２Ｏ　としての計算値：Ｃ，５０．９９；Ｈ，６．
６６　；Ｎ，６．６１　実測値：Ｃ，５１．０１；Ｈ，
６．６３　；Ｎ，６．６５　。 【００５１】実施例３Ｎ，Ｎ−ジメチル−トランス−４
−アセトキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンの１，１−ジメチル−４−ピペリジルオキ
シエステルのテトラキス−トリフルオロ酢酸塩水（２５
　ｍｌ）　中の１０％のパラジウム／カーボンの懸濁液
を、パールびん中のメタノール（１００ｍｌ）　及び３
７％のホルムアルデヒド水溶液（１６　ｍｌ、２１３．
５　ミリモル）　中のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリン（６．５７６ｇ　、５０．１０　ミリモル）　
の懸濁液に添加した。そのびんを水素で３．５ｋｇ／ｃ
ｍ２（５０ｐｓｉ）に加圧し、一夜振とうした。触媒を
セライトのパッドによる濾過により除去し、メタノール
（１００ｍｌ）　で充分に洗浄した。メタノール及び過
剰のホルムアルデヒドを蒸発させてＮ−メチル−トラン
ス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを白色の固体を得、
これをメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して白色
の針状物、融点２３６　℃〜２３８　℃（　ガスの発生
と共に分解）６．４２５ｇ　を得た。 【００５２】氷酢酸（７５　ｍｌ）　中の上記の生成物
（７．２８６ｇ　、５０．１ミリモル）　の懸濁液を攪
拌し、氷浴中で冷却しながら２５分間で塩化アセチル（
３４．０ｍｌ　、４７８．２　ミリモル）　を滴下して
添加した。得られた濃厚なクリーム状の懸濁液を周囲温
度まで温め、７時間攪拌した。氷酢酸及び過剰の塩化ア
セチルを蒸発させて固体の残渣を得、これをジエチルエ
ーテルに懸濁させ、濾過した。白色の固体をジエチルエ
ーテルで充分に洗浄し、乾燥してＮ−メチル−トランス
−４−アセトキシ−Ｌ−プロリン塩酸塩（１１．１０ｇ
）、融点１９９　℃〜２０２　℃（　分解）　を得た。 その生成物をＩＲ、ＮＭＲ　及びＭＳにより特性決定し
た。分析、Ｃ８Ｈ１３ＮＯ４　ｘ　ＨＣｌとしての計算
値：Ｃ，４２．９６　；Ｈ，６．３１；Ｎ，６．２６、
実測値：Ｃ，４２．９６　；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．１
８．トリエチルアミン（２．０ｍｌ、１５．０ミリモル
）　を塩化メチレン（２０　ｍｌ）　中のＮ−α−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（１．３２
５ｇ　、５．０　ミリモル）　及びＬ−プロリンベンジ
ルエステル塩酸塩の懸濁液に滴下して添加し、攪拌し、
０℃に冷却した。得られた透明溶液に、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０．９７５ｇ　、５．０　ミリモ
ル）　及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（１．０３２ｇ　、５．４
０ミリモル）　を添加した。その反応混合物を一夜にわ
たって周囲温度まで温めた。塩化メチレン（５０　ｍｌ
）　を添加し、その有機溶液を５％のＮａＨＣＯ３、５
％のＨＣｌ　ついで飽和食塩水で連続して洗浄した。硫
酸ナトリウムで乾燥した後、その有機溶液を蒸発させ、
粗生成物を、クロロホルム中の１％のメタノールを使用
してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。溜めた画分を蒸発させてＮ−α−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ンベンジルエステル１．９４ｇ　を白色の固体として得
た。その生成物をＩＲ及びＮＭＲ　により特性決定した
。 【００５３】トリフルオロ酢酸を、塩化メチレン（２０
　ｍｌ）　中の上記の生成物（０．９３７ｇ　、２．１
５ミリモル）　の冷却（０℃）　溶液に添加した。その
反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、塩化メチレ
ン及びトリフルオロ酢酸を蒸発させた。その残渣（１．
００ｇ、２．１５ミリモル）　及びＮ−メチル−トラン
ス−４−アセトキシ−Ｌ−プロリン塩酸塩（０．４０ｇ
、２．１５ミリモル）　を塩化メチレン（１０　ｍｌ）
　中に懸濁させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（
１．０ｍｌ、６．５　ミリモル）　を滴下して添加し、
続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４２１
ｇ　、２．７４ミリモル）　及び１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０
．５ｇ　、２．６２ミリモル）を添加した。その反応混
合物を２４時間攪拌し、周囲温度まで温めた。塩化メチ
レン（２０　ｍｌ）　を、その反応混合物に添加し、そ
の有機溶液を５％のＮａＨＣＯ３ついで飽和食塩水で連
続して洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、その有
機溶液を蒸発させ、得られた粗生成物、Ｎ−メチル−ト
ランス−４−アセトキシ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリンベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩を、１イ
ンチのビダックＣ−１８カラム；勾配系：緩衝液Ａ，０
．１　％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ　；緩衝液Ｂ，アセトニトリ
ル、３０分間で０　〜１００　％を使用するＲＰ−ＨＰ
ＬＣ　（２２０ｎｍに於けるＵＶ検出を伴う）　により
精製した。溜めた画分を凍結乾燥して生成物０．６９３
ｇを白色の粉末（Ｒｔ　＝１８．９７分）　として得た
。この生成物をＩＲ、ＮＭＲ　及びＭＳにより特性決定
した。その粉末の高速原子衝撃（ＦＡＢ）ＭＳ　は（Ｍ
＋Ｈ）　＋　実測値５２２（計算値５２１．３）を示し
た。 【００５４】水（０．５ｍｌ）　中の１０％のパラジウ
ム／カーボン（０．２０３ｇ）の懸濁液を、パールびん
中のメタノール（２０　ｍｌ）　中の上記の生成物（０
．７８２ｇ　、１．２３ミリモル）　の溶液に添加した
。そのびんを水素で３．２ｋｇ／ｃｍ２（４５ｐｓｉ）
まで加圧し、周囲温度で３時間振とうした。触媒をセラ
イトのパッドによる濾過により除去し、このパッドをメ
タノール（５０　ｍｌ）　で充分に洗浄した。メタノー
ルを蒸発させ、Ｎ−メチル−トランス−４−アセトキシ
−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン
０．５４７ｇ　を無色の油として得た。 【００５５】塩化オキサリル（０．３２５ｍｌ、３．７
３ミリモル）　をアセトニトリル（２０　ｍｌ）　及び
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）　の冷却（−１０℃）
　溶液に添加し、その反応混合物を３０分間攪拌した。 アセトニトリル（２ｍｌ）　中の１−メチル−４−ヒド
ロキシピペリジン（０．２１０ｇ　、１．８３ミリモル
）　の溶液を、−１０　℃でその反応混合物に添加し、
全体を−１０　℃で更に３０分間攪拌し、その後、その
反応混合物を１４時間で周囲温度に温めた。塩化メチレ
ン（５０　ｍｌ）　を、その反応混合物に添加し、これ
を５％のＮａＨＣＯ３、飽和食塩水ついで水で連続して
洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で
蒸発させて黄色の油を得、これを１インチのビダックＣ
−１８カラム；勾配系：緩衝液Ａ、０．１　％のＴＦＡ
／Ｈ２Ｏ　；緩衝液Ｂ、アセトニトリル、３０分間で０
〜１００　％を使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ　
に於けるＵＶ検出を伴う）　により精製した。溜めた画
分を凍結乾燥してＮ−メチル−トランス−４−アセトキ
シ−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ンの１−メチル−ピペリジルオキシエステルのトリス−
トリフルオロ酢酸塩をシロップ（Ｒ　ｔ　＝１４．５０
分）　として得た。この生成物をＩＲ、ＮＭＲ　及びＭ
Ｓにより特性決定した。高速原子衝撃（ＦＡＢ）ＭＳ　
は（Ｍ＋Ｈ）　＋　実測値５２９．０（計算値５２８．
７）を示した。分析、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ６　ｘ　３Ｃ
Ｆ３ＣＯ２Ｈ　としての計算値：Ｃ，４６．９０　；Ｈ
，４．９８；Ｎ，６．４３、実測値：Ｃ，４６．７５　
；Ｈ，５．０３；Ｎ，６．２９。 【００５６】ヨウ化メチル（３．０ｍｌ、４８．２ミリ
モル）　を含むメタノール（１０　ｍｌ）　中の上記の
生成物（０．２６６ｇ　、０．３６ミリモル）　の溶液
を重炭酸ナトリウム（０．３４４ｇ　、４．１　ミリモ
ル）　で処理し、得られた懸濁液を周囲温度で２４時間
攪拌した。過剰のヨウ化メチル及びメタノールを減圧で
除去し、残渣をアセトンで処理し、セライトにより濾過
して無機塩を除去した。アセトンを蒸発させ、残渣を０
．５　％のＴＦＡ　水溶液に溶解し、上記のようにして
ＲＰ−ＨＰＬＣ　により精製した。溜めた画分を凍結乾
燥してＮ，Ｎ−ジメチル−トランス−４−アセトキシ−
Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンの
１，１−ジメチル−４−ピペリジルオキシエステルのテ
トラキス−トリフルオロ酢酸塩一水和物を白色の粉末０
．１２４ｇ（Ｒｔ　＝１３．２５分）　として得た。こ
の生成物をＩＲ、ＮＭＲ　及びＭＳにより特性決定した
。分析、Ｃ３０Ｈ４６Ｎ４Ｏ６　ｘ　２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ
　ｘ　Ｈ２Ｏ　としての計算値：Ｃ，４４．２８　；Ｈ
，４．８９；Ｎ，５．４４、実測値：Ｃ，４４．１５　
；Ｈ，４．６７；Ｎ，５．３５。 【００５７】実施例４Ｌ−プロリル−Ｌ−（γ−ジメチ
ル）ジアミノブチリル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルのビス−トリフルオロ酢酸塩炭酸第二銅（３．７
ｇ　、１６．７ミリモル）　を水（４３　ｍｌ）　中の
Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸二塩酸塩（１．０ｇ　、６．
１７ミリモル）　の冷却（　０℃）溶液に少しずつ添加
し、得られた水性懸濁液を２．５　時間還流させた。そ
の反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、その固体を水
（２５　ｍｌ）　で洗浄し、合わせた暗青色の濾液及び
洗浄液を０℃に冷却した。酸化マグネシウム（１．２４
ｇ、３１．０ミリモル）を添加し、続いてベンジルクロ
ロホルメート（１．４ｍｌ、９．８４ミリモル）　を滴
下して添加した。その反応混合物を周囲温度まで温め、
１６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、ラベンダ
ー色の沈澱をジエチルエーテル（２５　ｍｌ）　で洗浄
し、空気乾燥してラベンダー色の固体３．１７ｇ　を得
、これを２Ｎの冷却（０℃）　したＨＣｌ（４５ｍｌ）
　に溶解し、水（１３０ｍｌ）　中の硫化ナトリウム９
水和物（１．７０ｇ、７．０８ミリモル）　の溶液で滴
下して処理した。黒色の固体（ＣｕＳ）　がＨ２Ｓ　の
発生と共に沈澱した。その黒色の懸濁液を０℃で３０分
間攪拌した後、硫化第二銅を濾過により除去した。無色
の濾液を１時間放置し、次いでｐＨを４に調節した。そ
の白色の懸濁液を濾過し、白色の固体をエタノールで洗
浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して
Ｌ−（Ｎ−γ−ベンジルオキシカルボニル）ジアミノ酪
酸塩酸塩（０．７４８ｇ）、Ｒ　ｔ　＝１５．５０分を
得た。 【００５８】ジオキサン（６ｍｌ）　及び水（５ｍｌ）
　中の上記の生成物（１．００ｇ、３．４７ミリモル）
　の懸濁液を室温で攪拌し、その間に炭酸ナトリウム（
０．９９ｇ、９．４２ミリモル）　及びジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート（０．９１ｇ、４．１７ミリモル）　を
添加した。周囲温度で攪拌を２２時間続け、その後、反
応混合物を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウムに溶解し
た。酢酸エチルで抽出して過剰のジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートを除去した後、その水溶液を１２Ｍ　のＨＣｌ
　でｐＨ６に酸性にした。その生成物を酢酸エチルで抽
出し、得られた有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
　で乾燥した。ＭｇＳＯ４　を濾過し、蒸発させてＮ−
α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（Ｎ−γ−ベンジル
オキシカルボニル）ジアミノ酪酸１．０３ｇ　を白色の
泡状物（Ｒ　ｔ　＝１９．６５　分）　として得た。 【００５９】トリエチルアミン（０．６５５ｍｌ、４．
６５ミリモル）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０．６３ｇ、４．６５ミリモル）　、先に生成したＮ
−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（Ｎ−γ−ベンジ
ルオキシカルボニル）ジアミノ酪酸塩酸（１．２４ｇ、
３．３９ミリモル）　及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（０．９６ｇ、４．６５ミリモル）　を、塩化メチ
レン（７ｍｌ）　及びジメチルホルムアミド（１４　ｍ
ｌ）　中のＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
（１．０ｇ　、４．６５ミリモル）　の溶液に０℃で連
続して添加した。ジメチルホルムアミド（１０　ｍｌ）
　を添加して攪拌を容易にし、その反応混合物を０℃で
２時間攪拌し、次いで周囲温度で７時間攪拌した。その
反応混合物を濾過し、ジシクロヘキシル尿素をテトラヒ
ドロフランで洗浄した。その有機濾液及び洗浄液を合わ
せ、減圧で蒸発させた。その残渣を酢酸エチル（３００
ｍｌ）　に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３、１ＭのＨＣｌ
　、５％のＮａＨＣＯ３ついで食塩水で連続して洗浄し
た。酢酸エチルを蒸発させてＮ−α−ｔ−ブトキシカル
ボニル−（Ｎ−γ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
ジアミノブチリル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルを得、これを少量のテトラヒドロフラン（２５　ｍｌ
）　で洗浄し、空気乾燥して白色の固体（Ｒ　ｔ　＝２
５．５９　分）　１．５９ｇ　を得た。 【００６０】トリフルオロ酢酸（２０　ｍｌ、２６０．
０　ミリモル）　を塩化メチレン（５０　ｍｌ）　中の
上記の生成物（１．３０ｇ、２．５３ミリモル）　の溶
液に０℃で添加し、その反応混合物を０℃で４０分間攪
拌した。塩化メチレン及び過剰のトリフルオロ酢酸を蒸
発させてシロップ（Ｒ　ｔ　＝１８．０４　分）　を残
し、これを塩化メチレン（４ｍｌ）　に溶解し、ジメチ
ルホルムアミド（１０　ｍｌ）　と合わせ、０℃に冷却
した。トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．０４　ミ
リモル）　を添加し、続いて１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０．３３ｇ、２．４７ミリモル）　、Ｎ−α
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（０．５３ｇ
、２．４７ミリモル）　及びジシクロヘキシルカルボジ
イミド（０．５１ｇ、２．４７ミリモル）　を添加した
。その反応混合物を８時間攪拌し、その間にそれを周囲
温度まで温めた。その反応混合物を濾過し、ジシクロヘ
キシル尿素をテトラヒドロフラン（２５　ｍｌ）　で洗
浄した。合わせた有機洗浄液及び濾液を減圧で小容積ま
で濃縮した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）　を添加し、そ
の有機溶液を５％のＮａＨＣＯ３、１ＭのＨＣｌ　、５
％のＮａＨＣＯ３ついで食塩水で連続して洗浄した。酢
酸エチルをＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過し、蒸発させて
Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−
（Ｎ−γ−ベンジルオキシカルボニル）ジアミノブチリ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１．３７ｇ　
を淡黄褐色のゲル（Ｒ　ｔ　＝２３．３４　分）　とし
て得た。その生成物をＩＲ、ＮＭＲ　及びＭＳにより特
性決定した。その高速原子衝撃（ＦＡＢ）ＭＳ　はｍ／
ｚ実測値６１１（計算値６１０．７）で（Ｍ＋Ｈ）　＋
　を示した。 【００６１】メタノール（２００ｍｌ）　中の上記のメ
チルエステル（１．３７ｇ、２．２５ミリモル）　の溶
液をパールびんに仕込んだ。水（７ｍｌ）　中の１０％
のパラジウム／カーボン（０．０６ｇ）の懸濁液を添加
し、びんを水素で３．４ｋｇ／ｃｍ２（４８ｐｓｉ）ま
で加圧した。その反応混合物を周囲温度で６．５　時間
振とうした。触媒をセライトパッドによる濾過により除
去し、これをメタノール（５０　ｍｌ）　で充分に洗浄
した。合わせた濾液及び洗浄液を減圧で蒸発させて痕跡
量の不純物と共に無色のシロップ（　これはＲ　ｔ　＝
１９．８３分を有する）１．０１ｇを残した。 【００６２】エタノール（５０　ｍｌ）　中の精製しな
い上記の生成物（０．０５０ｇ　、１．０５ミリモル）
　の溶液をパールびんに仕込んだ。その溶液に、３７％
のホルムアルデヒド水溶液（３．２ｍｌ）　を添加し、
続いて水（３ｍｌ）　中の１０％のパラジウム／カーボ
ン（０．６５ｇ）　の懸濁液を添加した。びんを水素で
３．２ｋｇ／ｃｍ２（４５ｐｓｉ）まで加圧し、周囲温
度で１５時間振とうした。触媒をセライトのパッドによ
る濾過により除去し、このパッドをメタノール（２５　
ｍｌ）　で充分に洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を
減圧で蒸発させてシロップ状の固体を得、これをメタノ
ール（２５　ｍｌ）　に吸収させ、濾過してパラホルム
アルデヒドを除去した。メタノールを蒸発させて残渣を
得、これを、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（１０
：１：６）を使用するシリカゲルによるフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。溜めた画分を合わせ、
蒸発させてＮ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−（Ｎ−γ−ジメチル）　ジアミノブチリル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル０．２３ｇ　をシ
ロップ（Ｒｔ　＝１９．１１分）　として残した。その
生成物をＩＲ、ＮＭＲ　及びＭＳにより特性決定した。 その高速原子衝撃（ＦＡＢ）ＭＳ　はｍ／ｚ　実測値５
０５（計算値５０４．６）で（Ｍ＋Ｈ）　＋　を示した
。 【００６３】トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）　を塩化メチ
レン（６ｍｌ）　中の上記のエステル（０．２０ｇ、０
．３９ミリモル）　の溶液に添加し、その反応混合物を
０℃で４５分間攪拌した。塩化メチレン及び過剰のトリ
フルオロ酢酸を減圧で蒸発させた。シロップ状の残渣を
水（２５　ｍｌ）　に溶解し、その水溶液をジエチルエ
ーテルで洗浄した。凍結乾燥して吸湿性のシロップを得
、これを１インチのビダックＣ−１８カラム；勾配系：
緩衝液Ａ，０．１　％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ　；緩衝液Ｂ，
アセトニトリル、３０分間で０〜１００　％を使用する
ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ　に於けるＵＶ検出を伴う
）　により精製した。溜めた画分を凍結乾燥してＬ−プ
ロリル−Ｌ−（γ−ジメチル）ジアミノブチリル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルのビス−トリフルオロ
酢酸塩０．１１ｇ　をガラス（Ｒｔ　＝１３．９５分）
　として得た。その生成物をＩＲ、ＮＭＲ　及びＭＳに
より特性決定した。その高速原子衝撃（ＦＡＢ）ＭＳ　
はｍ／ｚ　実測値４０５（計算値４０４．５）で（Ｍ＋
Ｈ）　＋　を示した。分析、Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ４　ｘ
　２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ　ｘ２Ｈ２Ｏ　としての計算値：Ｃ
，４４．９１　；Ｈ，５．７３；Ｎ，８．３８、実測値
：Ｃ，４４．９５　；Ｈ，５．４１；Ｎ，８．１８。 【００６４】実施例５Ｎ−メチル−Ｌ−ニペコチル−Ｌ
−プロリル−α−Ｓ−［４−（１−ピペリジノ）ブチル
］グリシンメチルエステルのビス−トリフルオロ酢酸塩
Ｌ−ニペコチン酸（１．２９ｇ、１０ミリモル）　、１
０％のＰｄ／Ｃ触媒（０．７６ｇ）　、及び３７％のホ
ルムアルデヒド（１ｍｌ、１３．３ミリモル）　をメタ
ノール（３５　ｍｌ）　に溶解した。その混合物をパー
ル水素化装置中でＨ２雰囲気（３．２ｋｇ／ｃｍ２（４
５ｐｓｉ））下に入れ、１２時間振とうした。その反応
混合物をＮ２でフラッシし、セライトにより濾過し、ロ
ータリー・エバポレーターで濃縮してＮ−メチル−Ｌ−
ニペコチン酸１．２９ｇ　を得、その構造をＮＭＲ　に
より確かめた。 【００６５】Ｌ−（Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル
）リシンメチルエステル塩酸塩（３．３１ｇ、１０ミリ
モル）　、Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリン（２．１５ｇ、１０ミリモル）　、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（２．０１ｇ、１５ミリモル）
　、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ　ｘ　ＨＣｌ）（２．６
６ｇ　、１５ミリモル）　及びトリエチルアミン（３．
６ｍｌ、２５ミリモル）　を冷却氷水浴中でＣＨ２Ｃｌ
２（２５　ｍｌ）　に溶解した。その反応混合物を２４
時間攪拌し、その間にそれを室温まで温めた。塩化メチ
レン（５０　ｍｌ）　を反応混合物に添加し、その溶液
を希塩酸ついで５％のＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有
機層をＭｇＳＯ４　で乾燥し、減圧で濃縮してＮ−α−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−（Ｎ
−ε−ベンジルオキシカルボニル）リシンメチルエステ
ル４．６ｇの残渣を得た。ＨＰＬＣはＲｔ　＝２２．７
　分で単一ピークを示した。 【００６６】上記のエステル（４．６ｇ　、９．３　ミ
リモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０　ｍｌ）　に溶解し、氷
水浴中で冷却した。次いでトリフルオロ酢酸（２０　ｍ
ｌ）　を添加し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌し
た。その混合物を減圧で濃縮し、ジエチルエーテル（２
０　ｍｌ）　を添加し、その反応混合物を再度濃縮して
白色の固体４．５６ｇ　を得た。ＨＰＬＣはＲ　ｔ　＝
１７．０２分で一つのピークを示した。 【００６７】得られた生成物（４．５６ｇ、９．０　ミ
リモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０　ｍｌ）　に溶解し、先
に調製したＮ−メチル−Ｌ−ニペコチン酸（９．２９ｇ
、９．０　ミリモル）　をそれに添加し、その溶液を０
℃に冷却した。ＥＤＣ（１．５ｇ、１５．０ミリモル）
　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２３ｇ、
９．０　ミリモル）　及びトリエチルアミン（２．５ミ
リモル、１８．０ミリモル）　を添加し、その反応混合
物を１７時間攪拌し、その間にそれを室温まで温めた。 その混合物を５％のＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、溶
媒をロータリー・エバポレーターで濃縮した。得られた
固体をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、ＣＨＣｌ３　中の１０
％のメタノールを溶離剤として使用してシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製した。溜めた画分を濃縮して
Ｎ−メチル−Ｌ−ニペコチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−（Ｎ
−ε−ベンジルオキシカルボニル）リシンメチルエステ
ル１．８ｇを得た。ＨＰＬＣはＲ　ｔ　＝１６．９４分
で一つのピークを示した。 【００６８】上記のエステル（９３０ｍｇ、１．８　ミ
リモル）をメタノール（１００ｍｌ）　に溶解し、水（
２ｍｌ）　中の１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）　とＴ
ＦＡ（０．３　ｍｌ）　を添加した。その混合物をパー
ル水素化装置中でＨ２雰囲気（３．５ｋｇ／ｃｍ２（５
０ｐｓｉ））下に入れ、４時間振とうした。その反応混
合物をＮ２でフラッシし、セライトにより濾過し、減圧
で濃縮した。得られたゴム状の固体をジエチルエーテル
ですり砕き、一夜にわたって減圧下に置いて白色の固体
８９４ｍｇ　を得、これを、実施例１に記載したように
してＲＰ−ＨＰＬＣ　を使用して精製し、凍結乾燥後に
粉末５５０ｍｇ　を得た。分析ＨＰＬＣ　　はＲ　ｔ　
＝１３．３６分で一つのピークを示した。 【００６９】先に生成したペプチド（２４６ｍｇ、０．
４８ミリモル）　をメタノール（５０　ｍｌ）　に溶解
し、２５％のグルタルジアルデヒド水溶液（０．４ｍｌ
、１ミリモル）と合わせた。次いでＨＥＰＥＳ　、ｐＨ
６を添加し、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（３４３ｍｇ　、５
ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で４時間攪
拌した。その溶媒をロータリー・エバポレーターで蒸発
させ、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）　に
吸収させた。その溶液を５％のＮａＨＣＯ３で２回洗浄
し、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１００　ｍｌ）　で抽出した。水
層をジエチルエーテルで洗浄し、次いで凍結乾燥して固
体２８５ｍｇ　を得た。 【００７０】その生成物を実施例１に記載したようにし
てＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、溜めた画分を凍結乾燥して
固体１６５ｍｇ　を得た。分析、Ｃ２４Ｈ４２Ｎ４Ｏ４
　ｘ　２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ　ｘ　Ｈ２Ｏ　としての計算値
：Ｃ，４８．２７　；Ｈ，６．６６；Ｎ，８．０５、実
測値：Ｃ，４８．３９　；Ｈ，６．６６；Ｎ，７．５９
。これらの結果はＮ−メチル−Ｌ−ニペコチル−Ｌ−プ
ロリル−α−Ｓ−［４−（１−ピペリジノ）ブチル］グ
リシンメチルエステルのビス−トリフルオロ酢酸塩と一
致する。 【００７１】実施例６Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−α−Ｓ−［４−（１−ピペリジノ）ブチル］グリ
シル−Ｌ−フェニルアラニル−α−Ｓ−［４−（１−ピ
ペリジノ）ブチル］グリシン−トリス−トリフルオロ酢
酸塩のメチルエステルＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の（
Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン塩酸
塩メチルエステル（２．２１ｇ、６．７　ミリモル）　
、Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニン（２．０ｇ　、６．７　ミリモル）　、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．８１ｇ
、１３．４ミリモル）　、及び１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳ
ＣＩ　ｘ　ＨＣｌ）（２．５７ｇ、１３．４ミリモル）
　の攪拌溶液を５℃に冷却し、トリエチルアミン（２．
１９ｇ、２１．６ミリモル）　を一定の温度でシリンジ
により添加した。攪拌を、その低温で２時間続け、次い
でその反応混合物を室温にした。１８時間攪拌した後、
その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１ＭのＨＣｌ
　ついで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧で除去した後、その残渣をエーテル／ヘキ
サンですり砕いてＮ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−（Ｎ−ε−ベンジルオキ
シカルボニル）リシンのメチルエステルを白色の固体（
３．２ｇ）として得た。その構造をＮＭＲ　及びＩＲに
より支持した。 【００７２】先に生成したエステル（０．８３ｇ、１．
５７ミリモル）　を塩化メチレン（２０　ｍｌ）　に溶
解し、５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５
　ｍｌ）　で処理した。その反応混合物を室温で１時間
攪拌し、減圧で濃縮し、残渣をジエチルエーテルですり
砕いて無定形の固体（０．８５ｇ）　を得た。そのＮＭ
Ｒ　は所望の構造と一致した。塩化メチレン（１０　ｍ
ｌ）　中の上記の生成物（０．８５ｇ、１．５３ミリモ
ル）　を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（０．１５
ｇ、１．５３ミリモル）　で処理した。３０分後に、そ
の混合物をＮ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｎ
−ε−ベンジルオキシカルボニル）リシン（０．６０ｇ
、１．５３ミリモル）　、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０．２１ｇ、１．５３ミリモル）　、及び１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド（ＷＳＣＩ　ｘ　ＨＣｌ）（０．２９ｇ、１．５
３ミリモル）　で処理した。トリエチルアミン（０．１
５ｇ、１．５３ミリモル）　を一定温度でシリンジによ
り添加した。攪拌を氷浴中で２時間続け、その後、その
反応混合物を室温にした。１８時間攪拌した後、その反
応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１ＭのＨＣｌ　つい
で食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧で除去した後、その残渣をエーテル／ヘキサンで
すり砕いて生成物を白色の無定形の固体（０．９６ｇ）
　として得た。その固体を最小量のジエチルエーテルに
溶解し、シリカゲルのカラム（５０ｘ５ｃｍ）に装填し
た。そのカラムをジエチルエーテル／ヘキサン（１／１
）　で溶離して無極性の不純物を除去し、続いてエーテ
ル／ヘキサン（４／１）　で溶離して充分に保護された
トリペプチド誘導体を得た。溜めた画分を減圧で蒸発さ
せてＮ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｎ−ε−
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−（Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル
）リシンのメチルエステルを白色の固体として得、ＮＭ
Ｒ　により確認した。 【００７３】パール水素化びん中に含まれたメタノール
（４０　ｍｌ）　及び水（４ｍｌ）　中の上記のメチル
エステル（０．９３ｇ、１．１５ミリモル）　の溶液に
、１０％のパラジウム／カーボン０．３０ｇ　を添加し
、得られた懸濁液を３．５ｋｇ／ｃｍ２（５０ｐｓｉ）
の水素雰囲気下に置き、２１時間振とうした。その反応
混合物をセライトにより濾過し、濾液を濃縮してＮ−α
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リシル−フェニル
アラニル−Ｌ−リシンのビス−トリフルオロ酢酸塩のメ
チルエステルを得、これを、０．１　％のトリフルオロ
酢酸水溶液／アセトニトリル線形勾配を使用するＲＰ−
ＨＰＬＣ　により精製した。溜めた画分を凍結乾燥して
生成物を吸湿性の白色の固体（０．６７ｇ）　として得
た。その１Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。 【００７４】アセトニトリル（１０　ｍｌ）　中の上記
の生成物（３００ｍｇ、０．３９ミリモル）　の攪拌溶
液に、１００ｍＭ　の４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）　緩衝
液１０ｍｌ及びブロモクレゾールグリーン指示薬６滴を
添加し、続いてグルタルジアルデヒド（５０　重量％の
水溶液、１．１０ミリモル）　０．２　ｍｌ及びホウ水
素化ナトリウム（４００ｍｇ、１０．６ミリモル）　を
添加した。その反応混合物を、ｐＨを５．４以上に保っ
て室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧で除去した後、残
渣を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、５％のＮａＨＣＯ
３で数回洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４　で乾燥し
、濾過し、濃縮し、その残渣を、０．１　％のトリフル
オロ酢酸水溶液／アセトニトリルの線形勾配を使用する
ＲＰ−ＨＰＬＣ　により精製した。溜めた画分を凍結乾
燥してＮ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−α−Ｓ−
［４−（１−ピペリジノ）ブチル］グリシル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−α−Ｓ−［４−（１−ピペリジノ）ブチ
ル］グリシントリス−トリフルオロ酢酸塩のメチルエス
テルを白色の固体（９５ｍｇ）として得た。その１Ｈ−
ＮＭＲは所望の構造と一致した。ＦＡＢ　質量スペクト
ル、［Ｍ＋Ｈ］＋　＝６７２。分析、Ｃ３７Ｈ６１Ｎ５
Ｏ６　ｘ　３ＣＦ３ＣＯ２Ｈ　としての計算値：Ｃ，５
０．９３　；Ｈ，６．３６；Ｎ，６．９１、実測値：Ｃ
，５０．８１　；Ｈ，６．６０；Ｎ，７．３３。 【００７５】実施例７下記のバイオアッセイ方法を使用
して本発明の化合物の神経筋接合部遮断活性を実証した
。この薬理機構による化合物の弛緩特性を手術の際の麻
酔中に使用して気管内挿管及び種々の体腔への接近を促
進するのに必要とされる筋肉群の後退を容易にすること
ができた。これらの試験の夫々は、主題化合物の臨床上
の潜在性の知識を拡大した。本発明の化合物が特別な試
験で分析にかけられなかった場合、試験されたその他の
診療上有効な薬剤に対する既知の関係に基いてこのよう
な活性を推定することが可能である。 【００７６】マウスに於ける第一工程は、化合物の潜在
能及び効力の予備的な推定を確立する。動物を、水平に
対して４５°に傾斜したスクリーン上に置いた。有効投
与量は、マウスをそれらの握りをなくし、傾斜スクリー
ンを滑り落ちるようにした。投薬群で試験したマウスの
１００　％で握りの強さを抑制するのに必要とされる体
重１ｋｇ当たりの投与量（ｍｇ）を報告する。 【００７７】次いで、試験化合物により生じた筋弛緩の
型を、ニワトリのひなの注射により測定した。シナプス
後部のアセチルコリンレセプターの競合遮断を生じる化
合物、即ち非脱分極性の薬剤は、ニワトリのひなに弛緩
麻痺を生じ、一方、シナプス後部の筋膜の脱分極を生じ
る薬剤は硬直麻痺を生じる。この試験により非脱分極性
であることが示された化合物のみを更に試験する。この
試験は、主題化合物が非脱分極性の筋弛緩薬であること
を証明した。 【００７８】ウサギの足の攣縮分析を使用して開始の速
度及び期間を実証し、試験化合物の効力の範囲を確かめ
た。同様の弛緩薬の大きな系列に於いて、ウサギの投与
量は典型的にはマウスの投与量の１２５　％である。ま
た、この試験で、四連刺激及びテタヌス刺激の減衰、単
一の攣縮のテタヌス刺激後の強化、並びに弛緩を反転す
る抗コリンエステラーゼ薬ネオスチグミンの投与を観察
することにより、作用の機構を確かめた。可逆性、迅速
な開始及び短期間は麻酔学者にとって重要な因子である
。 【００７９】表１中に、臨床上有効な薬剤の投与量に関
して本発明の化合物の投与量を示す。臨床上、０．１　
〜０．１４ｍｇ／ｋｇ　のベクロニウムが気管内挿管に
使用されたが、弛緩の維持には０．０１０ｍｇ／ｋｇが
使用される。それ故、主題化合物に関して使用し得る可
能な投与量の範囲の推定として、ＥＤ９０は挿管投与量
に関する推定として２倍にされ、一方、ＥＤ９０投与量
の２０〜２５％の投与量が維持用の巨丸投与に必要とさ
れ得る。臨床上の投与量の範囲は概算ＥＤ９０の２９％
〜２００　％であり得る。 【００８０】 【表１】神経筋接合部の遮断活性（ＥＤ９０、ｍｇ／ｋ
ｇ）薬剤　　　　　　　　　　　　マウス　　　　ウサ
ギベクロニウム　　　　　０．０２５　　　　　０．０
２０アトラクリウム　　　０．６３１　　　　　０．０
５０化合物Ａ　　　　　　　　１０．０００　　　　　
９．９２０化合物Ｂ　　　　　　　　１６．０００　　
　　３１．２６化合物Ｃ　　　　　　　　１６．０００
　　　　１９．８０化合物Ｄ　　　　　　　　１０．０
００　　　　　　　Ｎ／Ａ化合物Ｅ　　　３．９８１　
　　　　　　Ｎ／Ａ主題化合物の二つのウサギに於ける
詳細な薬理学的性質を表２に示す。以下は、主題化合物
の神経筋遮断活性を説明するためにウサギに使用した方
法の簡単な説明である。これらの方法の更に詳しい説明
が、“Ｍｉｃｒｏｃｏｍｐｕｔｅｒ　Ｕｓｅ　ｉｎ　Ｍ
ｅａｓｕｒｉｎｇ　Ｏｎｓｅｔ，Ｄｕｒａｔｉｏｎ，ａ
ｎｄ　Ｒｅｃｏｖｅｒｙ　ｆｒｏｍ　Ｎｏｎ−Ｄｅｐｏ
ｌａｒｉｚｉｎｇ　Ｓｋｅｌｅｔａｌ　Ｍｕｓｃｌｅ　
Ｒｅｌａｘａｎｔｓ　ｉｎ　Ｒａｂｂｉｔｓ”、Ｐ．Ｄ
．Ｔｈｕｔら、Ｄｒｕｇ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ　５：１８２，１９８５に示されている
。 【００８１】体重２．５　〜３．４ｋｇ　の雄のニュー
ジーランド白ウサギをペントバルビタール（３０ｍｇ／
ｋｇ）　で麻酔にかけ、４０℃の水を入れた温度調節パ
ッドの上にそれらをさかさまにして置いた。気管切開後
に、２００ｍｌ／ストロークを送出する開放系を使用し
て、肺を室空気で２８回／分の呼吸で機械呼吸させた。 この通気はｐＣＯ２を３８ｍｍＨｇに維持し、ｐＯ２　
を８５ｍｍＨｇに維持した。直接の動脈内血圧を右総頸
動脈から測定した。試験化合物を周辺の耳静脈に入れた
カニューレにより投与した。夫々の前脚を、脊椎板ラッ
クに取りつけた大腿クランプ中に保持されたクッション
プレートにテープで付けた。夫々の足の左中央の指を筋
緊張の測定用の強制変位トランスデューサに連結した。 神経の刺激を、両方の前腕の肘にある尺骨神経の両側に
置かれた対のピン電極により与えた。右尺骨神経を０．
５ｍ秒の期間で１Ｈｚ，１ｐｐｓで刺激した。左尺骨神
経を１５秒毎に介在された四連の刺激及びスタヌス刺激
を加えて同様に刺激した。表２　中に報告されたパラメ
ーターは、効力（ＥＤ９０）（　これは攣縮緊張をその
対照値の１０％まで抑制するのに必要とされる投与量で
ある）　；開始（Ｔ８５％）（これは最大の薬効の８５
％の単位が得られるまでの注射からの時間である）　；
期間（これは四連の刺激が７５％まで回復されるまでの
注射からの時間である）　；血圧（ＢＰ）（これは投薬
前（ｐｒｅ−ｄｒｕｇ）の血圧の変化率（　％）　であ
る）　；及び心拍数（ＨＲ）（これは投薬前の心拍数か
らの変化率（　％）　である）　である。 【００８２】 【表２】ウサギの足の攣縮の等効能の投与量データ化合
物　　　　　　　　　　ＥＤ９０　　　　　Ｔ８５％　
　期間　　　　　　　　ＢＰ　　　　　　　　　　　　
ＨＲ（ｍｇ／ｋｇ）　　（秒）　　　（秒）　　（　変
化率、％）　　（　変化率、％）アトラクリウム　　　
０．０５　　　１２６．９０　　　１４．３０　　　　
　−３．４０　　　　　　　　　　　−１．００ベクロ
ニウム　　　　　０．０２　　　　９７．３０　　　１
６．８０　　　　　　１．１０　　　　　　　　　　　
−９．９０パンクロニウム　　　０．０２　　　１４７
．５０　　　３５．５０　　　　　　２．７０　　　　
　　　　　　　　０．００化合物Ａ　　　　　　　　　
９．９２　　　　２７．４０　　　１６．１０　　　　
−２２．００　　　　　　　　　　　−７．９０化合物
Ｂ　　　　　　　　３１．２６　　　　２４．４０　　
　２２．００　　　　−１８．８３　　８．７９表１及
び表２中、表示された化合物は以下のとおりである。化
合物Ａ【００８３】 【化９】 【００８４】化合物ＢＢｏｃ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ＋　−Ｍ
ｅ３）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ＋　−Ｍｅ３）ＯＭｅ
　２（ＣＦ３ＣＯ２）＝　（　全てのＡＡはＤ−形態で
ある）化合物ＣＭｅ３Ｎ＋　−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ
（　ε−Ｎ＋　−Ｍｅ３）ＯＭｅ　２（ＣＦ３ＣＯ２）
＝　（　全てのＡＡはＤ−形態である）　化合物ＤＢｏ
ｃ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ＋　−Ｍｅ３）−２−Ｎａｐｈｔｈ
ａｌａ−Ｌｙｓ（ε−Ｎ＋　−Ｍｅ３）ＯＭｅ　２（Ｃ
Ｆ３ＣＯ２）＝　化合物ＥＢｏｃ−Ｌｙｓ　［ε−Ｍｅ
−Ｎ　＋　（ＣＨ２）５］−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ［ε−Ｍｅ
−Ｎ　＋　（ＣＨ２）５］ＯＭｅ　２（ＣＦ３ＣＯ２）
　＝　表中の結果は、主題化合物が、比較のために使用
した化合物程効能がないが、それらが活性のかなり短い
開始を有する点で有利であることを示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 （式中、ｎは３、４または５であり；Ｒは低級アルキル
   であり；且つＲ１　及びＲ２　は低級アルキル、アリル
   、プロパルギル、アリール低級アルキル、シクロ−低級
   アルキル低級アルキル及び−ＣＯ−ＯＲ３　からなる群
   から独立に選ばれ、またはＲとＲ１　及びＲ２　の一つ
   または両方は、それらが結合される窒素と一緒になって
   、５〜７員原子を有する複素環を形成し；少なくとも一
   つのＡＡはＤＡＢ（γ−Ｎ−ＲＲ１Ｒ２）　、Ｏｒｎ（
   δ−Ｎ−ＲＲ１Ｒ２）　及びＬｙｓ（ε−Ｎ−ＲＲ１Ｒ
   ２）　からなる群から選ばれる塩基性アミノ酸であり；
   少なくとも一つのＡＡはＡｌａ　、Ｖａｌ　、Ｌｅｕ　
   、Ｉｌｅ　、Ｐｈｅ　、Ｔｙｒ　、Ｐｒｏ　、Ｔｉｃ、
   １−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、ホモ−
   Ｐｈｅ　、ＡｃＯＰｒｏ及びＧｌｕ（γ−Ｍｅ）からな
   る群から選ばれる親油性アミノ酸であり、または親油性
   ＡＡの二つはシスチンであり；Ｙは−ＮＨ２または−Ｏ
   Ｒ４であり；Ｒ３　はｔ−ブチル、ベンジルまたはフル
   オレニルメチルからなる群から選ばれ；Ｒ４　は低級ア
   ルキル、アリール低級アルキル及びＮ−（低級アルキル
   ）−ピペリジル低級アルキルからなる群から選ばれ、但
   しＲ４　がＮ−（低級アルキル）−ピペリジル低級アル
   キルである場合には、塩基性アミノ酸は存在しないこと
   を条件とし；且つＺ−　は製薬上許されるアニオンであ
   る）により表されるポリペプチドから選ばれる四級ポリ
   ペプチド。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　及びＲ２　が低級アルキル、ア
   リル、−ＣＯ−ＯＲ３　及びシクロ低級アルキル低級ア
   ルキルからなる群から選ばれ、またはＲとＲ１　及びＲ
   ２　の一つまたは両方と、それらが結合される窒素が、
   ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペ
   ラジン及びモルホリンからなる群から選ばれる複素環を
   形成し、Ｒ３　がｔ−ブチル、ベンジルまたはフルオレ
   ニルメチルであり；Ｙが−ＮＨ２または−ＯＲ４であり
   ；Ｒ４　がＮ−（低級アルキル）−ピペリジル低級アル
   キルであり、且つ前記の親油性アミノ酸がＰｈｅ　、Ｔ
   ｙｒ　、Ｌｅｕ　及び２−ナフチルアラニンからなる群
   から選ばれる請求項１に記載のポリペプチド。
3. 【請求項３】　　非経口投与に適した製薬担体と式：【
   化２】 （式中、ｍは０または１であり；ｎは３、４または５で
   あり；ｘは０または２であり；Ｒは低級アルキルであり
   ；且つＲ１　及びＲ２　は低級アルキル、アリル、プロ
   パルギル、アリール低級アルキル、シクロ−低級アルキ
   ル低級アルキル及び−ＣＯ−ＯＲ３　からなる群から独
   立に選ばれ、またはＲとＲ１　及びＲ２　の一つまたは
   両方は、それらが結合される窒素と一緒になって、５〜
   ７員原子を有する複素環を形成し；少なくとも一つのＡ
   ＡはＤＡＢ　、Ｏｒｎ　、Ｌｙｓ　、Ａｒｇ　、ホモ−
   Ａｒｇ、ＤＡＢ（γ−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　、Ｏ
   ｒｎ（δ−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　及びＬｙｓ（ε
   −Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　からなる群から選ばれる
   塩基性アミノ酸であり；少なくとも一つのＡＡはＡｌａ
   　、Ｖａｌ　、Ｌｅｕ　、Ｉｌｅ　、Ｐｈｅ　、Ｔｙｒ
   　、Ｐｒｏ　、Ｔｉｃ　、１−ナフチルアラニン、２−
   ナフチルアラニン、ホモ−Ｐｈｅ　、ＡｃＯＰｒｏ及び
   Ｇｌｕ（γ−Ｍｅ）からなる群から選ばれる親油性アミ
   ノ酸であり、または親油性ＡＡの二つはシスチンであり
   ；Ｙは−ＮＨ２または−ＯＲ４であり；Ｚ−　は製薬上
   許されるアニオンであり；Ｒ３　はｔ−ブチル、ベンジ
   ルまたはフルオレニルメチルからなる群から選ばれ；Ｒ
   ４　は低級アルキル、アリール低級アルキル及びＮ−（
   低級アルキル）−ピペリジル低級アルキルからなる群か
   ら選ばれ、但しＲ４　がＮ−（低級アルキル）−ピペリ
   ジル低級アルキルである場合には、塩基性アミノ酸は存
   在しないことを条件とし；且つｍが１であり、ｘが２で
   ある場合には、前記の塩基性アミノ酸はＤＡＢ（γ−Ｎ
   −（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　、Ｏｒｎ（δ−Ｎ−（Ｒ）ｍ
   　Ｒ１Ｒ２）　及びＬｙｓ（ε−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ
   ２）　からなる群から選ばれ、またはＲ４　がＮ−（低
   級アルキル）−ピペリジル低級アルキルであり、且つ前
   記のアミノ酸が存在せず、且つｍが０である場合には、
   製薬上許される酸付加塩である）により表されるポリペ
   プチドから選ばれるポリペプチド及びその製薬上許され
   る塩を含むことを特徴とする筋弛緩を生じるための製薬
   組成物。
4. 【請求項４】　　Ｒ１　及びＲ２　が水素、低級アルキ
   ル、アリル及び−ＣＯ−ＯＲ３　並びにシクロ低級アル
   キル低級アルキルからなる群から独立に選ばれ、または
   ＲとＲ１　及びＲ２　の一つまたは両方は、それらが結
   合される窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン
   、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン及びモルホリンか
   らなる群から選ばれる複素環を形成し、前記の塩基性ア
   ミノ酸がＤＡＢ（γ−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　、Ｏ
   ｒｎ（δ−Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　、Ｌｙｓ（ε−
   Ｎ−（Ｒ）ｍ　Ｒ１Ｒ２）　、Ａｒｇ　及びホモ−Ａｒ
   ｇからなる群から選ばれ、前記の親油性アミノ酸がＰｈ
   ｅ　、Ｔｙｒ　、Ｌｅｕ　、２−ナフチルアラニン及び
   Ｔｉｃ　からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法
   。