ES2326043T3 - Sistema terapeutico percutaneo para la administracion de principios activos lipofilos y/o poco permeables a la piel. - Google Patents

Sistema terapeutico percutaneo para la administracion de principios activos lipofilos y/o poco permeables a la piel. Download PDF

Info

Publication number
ES2326043T3
ES2326043T3 ES06806011T ES06806011T ES2326043T3 ES 2326043 T3 ES2326043 T3 ES 2326043T3 ES 06806011 T ES06806011 T ES 06806011T ES 06806011 T ES06806011 T ES 06806011T ES 2326043 T3 ES2326043 T3 ES 2326043T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
therapeutic system
percutaneous therapeutic
weight
active ingredient
enhancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06806011T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Koch
Christoph Schmitz
Rolf Pracht
Mohammad Sameti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2326043T3 publication Critical patent/ES2326043T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sistema terapéutico percutáneo para la administración de un principio activo lipófilo, difícilmente soluble en agua y poco permeable a la piel, caracterizado porque el principio activo se encuentra disuelto o en suspensión en un sistema potenciador de varios componentes, con la particularidad de que el sistema potenciador consta de 4 componentes y cada componente del sistema potenciador de varios componentes se elige del grupo diferente de sustancias a) Terpenos; b) Glucitol-éteres cíclicos; c) Triglicéridos de cadena media del ácido caprínico y caprílico y/o del ácido linoleico; y d) Alcoholes de cadena larga con una longitud de cadena de 8 o más átomos de carbono.

Description

Sistema terapéutico percutáneo para la administración de principios activos lipófilos y/o poco permeables a la piel.
La presente invención se refiere a un sistema terapéutico percutáneo para la administración de principios activos farmacéuticos lipófilos, difícilmente solubles en agua y/o poco permeables a la piel, en particular un sistema terapéutico percutáneo de depósito líquido para la administración de Vinpocetina, Moxinidina, Pergolida o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La Vinpocetina (Etilapovincamin-22-oato; etiléster del ácido 3\alpha,16\alpha-Apovincamínico; Etil-12-desoxi-12,13-didehidro-vincanol-12-carboxilato) (nº CAS 42971-09-5) es un principio activo farmacéutico con acción antioxidante, vasodilatadora y neuroprotectora, que se utiliza para el tratamiento sintomático de trastornos funcionales crónicos, de origen orgánico cerebral, en forma de trastornos de la memo ria, la concentración, el pensamiento y la afectividad, cansancio prematuro, así como falta de empuje y motivación. En la actualidad, este principio activo sólo se encuentra en el mercado en forma de administración oral (comprimidos) con 20 mg de Vinpocetina en forma de su base libre, con el nombre comercial de Cavinton®. No obstante, la tasa de absorción de Vinpocetina en ayunas es de 6 a 7 por ciento solamente. Si se toma durante las comidas, mejora la absorción en 60 a 100 por ciento. En ambos casos, la Vinpocetina pasa a la sangre una hora aproximadamente después de la administración. El período medio de eliminación es de una a dos horas en el caso de administración oral; la Vinpocetina se elimina casi por completo del organismo en un plazo de 8 horas. En suma, hay que señalar que la biodisponibilidad de la Vinpocetina administrada oralmente es muy mala.
Para mejorar la biodisponibilidad de la Vinpocetina, se puede pensar en una administración percutánea con la ayuda de un sistema terapéutico percutáneo. Sin embargo, la Vinpocetina tiene unas propiedades fisicoquímicas desfavorables para la administración percutánea. El coeficiente de distribución LogP_{octanol/agua} de aproximadamente 3,9 y la mala solubilidad en agua de 0,02 \mug/ml a temperatura ambiente indica que la Vinpocetina es un principio activo farmacológico muy lipófilo.
Kobayashi, D. et al. (Biol. Pharm. Bull., 16, (1993), 254-258) describen que, con una mezcla potenciadora de principio activo en forma de una suspensión al 1% de Vinpocetina en una mezcla de etanol y de 1-mentol, que se aplica directamente in vitro sobre la piel humana completa, se puede obtener una tasa de permeación de 6,45 \mug/cm^{2} x h.
No obstante, este preparado líquido no permite una liberación continua de principio activo, sino que se tiene que aplicar repetidas veces para conseguir un nivel de Vinpocetina en el plasma casi constante a lo largo del día. Por este motivo, una forma de administración líquida de este tipo parece tener poca aceptación por parte de los pacientes.
El documento DE 197 01 59 A1 describe un sistema terapéutico percutáneo que contiene ácido acetilsalicílico con una capa posterior prácticamente impermeable a los principios activos y a la humedad, un depósito de principio activo y, eventualmente, una capa protectora que se puede quitar. Se utiliza una combinación de mejoradores de penetración, a base de Limas y Dimetilisosorbido, para que pueda pasar a través de las capas de la piel una cantidad elevada de principio activo.
El documento WO 00/35456 describe un sistema terapéutico percutáneo que contiene Buprenorfina, con terpenos (L-Mentol, Mentona, D-Limas, 1,8-Cineol, Nerolidol, Carvenol, Alcanfor), C8-C18 Alcoholes alifáticos (como Laurilalcohol), Glicerolmonolaurato o Gliceroldilaurato/Gliceroltricaprilato/Gliceroltricaprato como mejoradores de penetración.
Los primeros ensayos preliminares realizados por la solicitante con respecto al desarrollo de un TTS matriz para la administración de Vinpocetina dieron como resultado sistemas terapéuticos percutáneos (TTS) con los cuales se podía alcanzar un flujo cutáneo (tasa de permeación en equilibro dinámico) de 0,91 \mug/cm^{2} x h. Sin embargo, para ajustar la concentración terapéutica necesaria de Vinpocetina en el plasma de un paciente en 2 a 3 ng/ml, un TTS diseñado para un período de aplicación de 24 horas debería tener una superficie de 120 cm^{2} aprox. No obstante, con vistas a la aceptación por parte de los pacientes, la superficie de un TTS debería ser lo más reducida posible y no superar, siempre que se pueda, 40 cm^{2}, de preferencia 20 cm^{2}.
El problema con el que se encontraba la presente invención consistía en la preparación de un sistema terapéutico percutáneo para la administración de Vinpocetina que tuviera un tamaño aceptable no superior a 40 cm^{2}. Dicho de otro modo, el problema consistía en desarrollar un TTS para la administración de Vinpocetina, con el que se pudiera conseguir una tasa de permeación de por lo menos 2,15 \mug/cm^{2} x h, de preferencia como mínimo 5,0 \mug/cm^{2} x h, lo cual corresponde a una tasa de emisión percutánea de por lo menos 2 ng/día. Con una tasa de emisión o dosis diaria tan elevada se podía conseguir el nivel de plasma necesario desde el punto de vista terapéutico de 2 a 3 ng de Vinpocetina por mililitro de plasma.
Este problema se resuelve sorprendentemente con un sistema de depósito líquido en el cual la Vinpocetina se encuentra, disuelta o en suspensión, en un sistema potenciador de varios componentes, donde el sistema potenciador está constituido por tres potenciadores de permeación (= componentes del sistema potenciador) y cada componente del sistema potenciador se elige dentro de los siguientes grupos de sustancias:
a)
Terpenos,
b)
Glucitol-éteres cíclicos,
c)
Triglicéridos de cadena media del ácido Caprínico y Caprílico y/o del ácido Linoleico; y
d)
alcoholes de cadena más larga.
En el marco de los ensayos realizados por la solicitante se ha comprobado, sorprendentemente, que el sistema potenciador según la invención se puede utilizar de forma ventajosa en combinación con otros principios activos, similares a la Vinpocetina en cuanto a sus propiedades fisicoquímicas, es decir principios activos lipófilos, difícilmente solubles en agua y/o poco permeables a la piel.
La presente invención se refiere por lo tanto a sistemas terapéuticos percutáneos para la administración de principios activos farmacéuticos lipófilos, difícilmente solubles en agua y/o poco permeables a la piel.
El término "lipófilo" en el sentido de la presente descripción significa que el principio activo tiene tendencia a pasar a una fase que no se puede mezclar con agua. Las sustancias lipófilas se caracterizan por un elevado valor de LogP. El valor de LogP es el coeficiente de distribución de una sustancia entre octanol y agua: C_{octanol}/C_{agua}.
Se da el nombre de "difícilmente soluble en agua" en el sentido de la presente descripción a los principios activos que tienen una solubilidad en agua de menos de 0,3% en peso, es decir sustancias de las que se disuelve menos de 3 mg en un mililitro de agua.
Se da el nombre de "poco permeable a la piel" en el sentido de la presente descripción a principios activos cuyo flujo solamente, es decir sin reforzador de permeación u otras medidas para aumentar la penetración en la piel, es demasiado reducido para poder alcanzar la concentración de principio activo en el plasma necesaria para conseguir un efecto terapéutico. En general, los principios activos que tienen un peso molecular > 500 o un LogP inferior a -1 o superior a 4 se consideran poco permeables a la piel.
Los principios activos lipófilos, difícilmente solubles en agua se caracterizan por lo general, en la administración oral, por una mala biodisponibilidad. En principio es posible pensar en una administración percutánea de principios activos de mala disponibilidad en la administración oral aunque los principios activos lipófilos suelen ser también principios activos poco o difícilmente permeables a la piel.
La Moxonidina es un principio activo preferido que se puede administrar por la piel con la ayuda del sistema potenciador según la invención con una tasa de permeación suficiente para fines terapéuticos.
La Moxonidina (4-Cloro-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-metoxi-2-metil-5-pirimidinamina; 4-Cloro-6-metoxi-2-metil-5-(2-imidazolin-2-il) aminopirimidina) (nº CAS 75438-57-2) es un derivado del Imidazol, que se recomienda para el tratamiento de la hipertonía esencial. Se puede comprar en forma de comprimidos en láminas Cynt® o Physiotens®. La Moxonidina tiene una buena absorción gastrointestinal y no metaboliza pre-sistémicamente, por lo que su disponibilidad biológica es de 90% aprox. Sin embargo la Moxonidina tiene un período medio de eliminación del plasma de 2 a 3 horas solamente y se elimina principalmente por los riñones. La dosis diaria necesaria es de 0,2 a 0,6 mg aprox.; el nivel eficaz de plasma es de 5,4 ng/ml (según Farsang, C., J. Clin. Basic Cardiol. 4 (2001), 197). Uno de los efectos ventajosos de la Moxonidina es que reduce el incremento de actividad del tono simpático en casos de insuficiencia renal. No obstante, la dosis de mantenimiento de Moxonidina, en caso de insuficiencia renal, comparada con la dosis de un paciente sano, se tiene que reducir y/o prolongar el intervalo de dosificación.
La Moxonidina es el principio activo, clínicamente útil para reducir la tensión que presenta la basicidad más baja. Con un pH de 7,4, un 50% solamente de la Moxonidina se encuentra en forma catiónica. La Moxonidina es un principio activo lipófilo; presenta una solubilidad en agua muy baja, aunque se puede disolver hasta 10 mM en etanol o DMSO. La solubilidad en agua de la Moxonidina (base) es de 1,36 mg/ml a 22ºC. El coeficiente de distribución LogP_{octanol/agua} es de - 1,3 aprox. Estos dos valores caracterizan la Moxonidina (la base libre) como una sustancia difícilmente soluble en agua y poco permeable a la piel.
Otro principio activo que se puede administrar de forma percutánea con la ayuda del sistema potenciador según la invención con una tasa de permeación suficiente para fines terapéuticos es la Pergolida.
La Pergolida ((8\beta)-8-[Metiltio)metill-6-propilergolina, D-6-n-propil-8\beta-metilmercaptometilergolina) (nº CAS.
66104-22-1) es una Ergolina semisintética con potente acción agonista sobre el receptor Dopamina (D)-2- y una acción agonista menor sobre el receptor D-1, cuya utilización está permitida para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La Pergolida tiene una estructura química diferente de la Dopamina aunque ejerce su acción en las mismas zonas de enlace que la Dopamina. Además tiene también una acción reductora de la concentración de Prolactina en el plasma. El período de vida media de la Pergolida en el plasma después de la administración oral es de 27 horas. La dosis diaria es de aproximadamente 5 mg (Gerschlager, W., J. Neurl. Neurochem. Psychiatr., 5, (2004), 21-24). La solubilidad en agua de la Pergolida (base) es de 0,021 \mug/ml a 22ºC. El coeficiente de distribución LogP_{octanol/agua} es de 4,02. Estos dos valores caracterizan la base de Pergolida como una sustancia muy difícilmente soluble en agua y poco permeable a la piel.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la Vinpocetina, la Moxonidina y la Pergolida son también sustancias poco permeables a la piel debido a su carácter iónico si bien su solubilidad en agua es superior a la de la Vinpocetina, Moxonidina y/o Pergolida. Por este motivo, las sales farmacológicamente aceptables de la Vinpocetina, la Moxonidina y la Pergolida son sustancias o principios activos que se pueden administrar percutáneamente con el sistema potenciador de varios componentes según la invención, con una tasa de permeación suficiente para fines terapéuticos. Como ejemplos de sales conocidas de los principios activos mencionados se pueden citar el Hidrocloruro de Moxonidina y el Mesilato de Pergolida.
El técnico en la materia conoce sistemas terapéuticos percutáneos de depósito líquido en los que se encuentra un preparado de principio activo, por lo general fluido, en una bolsa formada por una membrana que controla la liberación y una lámina de preferencia impermeable al principio activo. En estos sistemas, los disolventes orgánicos, farmacéuticamente aceptables y que no irritan la piel sirven de medio de soporte cuya viscosidad se puede ajustar utilizando sustancias auxiliares adecuadas (p. ej. aceites minerales) en función de los requisitos tecnológicos. En el caso ideal, los disolventes utilizados presentan además la propiedad de potenciar la permeación del principio activo a través de la piel del paciente. No obstante también se puede añadir a los disolventes unas sustancias que favorecen la permeación del principio activo, denominadas Enhancer (potenciador). Por lo demás, los sistemas de depósito líquido comprenden una capa adhesiva de contacto con la que se fija el sistema sobre la piel del paciente.
En el sistema de depósito líquido según la invención, el principio activo lipófilo, difícilmente soluble en agua y/o poco permeable a la piel se encuentra disuelto, en dispersión o suspensión, en un sistema potenciador de varios componentes; este sistema potenciador está constituido por cuatro potenciadores que refuerzan la permeación del principio activo. Cada potenciador del sistema de varios componentes procede de un grupo de sustancias diferentes. Los grupos de sustancias de los que proceden son:
a)
Terpenos;
b)
Glucitol-éteres cíclicos;
c)
Triglicéridos del ácido Caprínico y Caprílico y/o del ácido Linoleico; y
d)
alcoholes de cadena larga.
Los Terpenos se pueden derivar del Isopreno o de unidades de Isopentenilo, de modo que el número de carbonos en la estructura básica se puede dividir por 5. Según el número de restos de Isopreno, se distinguen los Monoterpenos (C_{10}), Sesquiterpenos (C_{15}), Diterpenos (C_{20}), Sesterterpenos (C_{25}), Triterpenos (C_{30}), Tetraterpenos (C_{40}), y Politerpenos. Existen además los Terpenos naturales, cuya estructura no se corresponde con la regla del Isopreno. Los Terpenos son un grupo heterogéneo de compuestos que, debido a sus diferentes grupos funcionales se pueden adscribir a diversos grupos de sustancias, por lo que se conoce también como Terpenos los Hidrocarburos así como los Alcoholes, Cetona, Aldehídos y Ésteres derivados de los mismos.
En la invención se prefieren los Monoterpenos, es decir los Terpenos formados por dos unidades de Isopreno. Como ejemplos de Monoterpenos se pueden citar los siguientes: Pineno, Neol, Citral, Alcanfor, Mentol, Carvacrol, Timol y Limoneno.
Los Monoterpenos pueden dividirse en Monoterpenos acíclicos, monocíclicos y bicíclicos. Entre los Monoterpenos acíclicos se encuentran por ejemplo el Mirceno, Ocimeno y Cosmeno. En la invención se prefieren los Monoterpenos monocíclicos, que presentan una estructura de Ciclohexano, y se pueden derivar por lo tanto del p-Metanol.
Los Monoterpenos monocíclicos con estructura de Ciclohexano se suelen subdividir según su pertenencia secundaria a un grupo de sustancias. Se prefiere muy particularmente los Monoterpenos monocíclicos alcohólicos con estructura de Glicohexano, en particular el Eucaliptol.
El Dimetilisosorbido resulta particularmente adecuado como Glucitol-éter cíclico. El Glucitol, también conocido por Sorbitol, es el alcohol de azúcar de la glucosa.
En cuanto a los triglicéridos del ácido Caprínico y Caprílico y/o Linoleico se utilizan de preferencia los triglicéridos que se comercializan con el nombre de Miglyol, de preferencia Miglyol 808, Miglyol 810 y Miglyol 812, siendo el Miglyol 812 el preferido.
Como alcoholes de cadena larga se utilizan alcoholes con una longitud de cadena de al menos 8 átomos de carbono, de preferencia al menos 12 átomos de carbono, de preferencia alcoholes monovalentes, con preferencia particular por 1-Dodecanol.
En una forma de realización preferida, los componentes del sistema potenciador de varios componentes se encuentran en una proporción de mezcla en la que corresponde por lo menos un 10% en peso al componente de menor dosificación y como máximo un 40% al componente de dosificación máxima, referido todo ello al peso total del sistema potenciador de varios componentes.
El sistema potenciador de varios componentes preferido tiene la siguiente composición:
a)
25% en peso de Eucaliptol como Terpeno;
b)
25% en peso de Dimetilisosorbido como Glucitol-éter cíclico;
c)
35% en peso de Miglyol 812 como Triglicérido de cadena media del ácido Caprílico y Caprínico; y
d)
15% en peso de 1-Dodecanol como alcohol de cadena larga con una longitud de cadena de 12 o más átomos de carbono.
La proporción de principio activo en el preparado que contiene dicho principio es de 0,1 a 50% en peso, de preferencia de 5 a 25% en peso.
El preparado contenido en el depósito líquido comprende por tanto el principio activo, que puede estar disuelto, en dispersión o en suspensión en el sistema potenciador de varios componentes. Además, el preparado de principio activo puede contener otras sustancias con las que se puede controlar la emisión de principio activo, en el sentido de una emisión retardada. Estas sustancias son p. ej. agentes de absorción.
Los agentes de absorción pueden elegirse dentro del grupo que contiene las Ciclodextrinas, las Polivinilpirrolidonas y los derivados de la Celulosa.
El preparado de principio activo puede contener además sustancias adicionales que aumentan la viscosidad y que no inciden en el control de la liberación. De preferencia, la sustancia auxiliar que aumenta la viscosidad se elige dentro del grupo formado por dióxido de silicio en dispersión fina, por ejemplo Aerosil R 974®, ácidos Poliacrílicos, p.ej. Carbopol 934P®, aceites minerales, ceras de lana y Polietilenglicoles de elevado peso molecular. Un ejemplo de polietilenglicol preferido es Carbowax 1000®. El preparado de principio activo puede encontrarse en el depósito líquido en forma de solución, dispersión, suspensión, pasta o gel.
En el TTS según la invención, la liberación del principio activo y de los potenciadores desde el sistema de depósito líquido se puede controlar mediante:
- el tipo de membrana de control utilizada, p. ej. su composición química y/o el tamaño de los poros;
- el tipo de capa autoadhesiva utilizada bajo la membrana de control con la que se fija el sistema sobre la piel, p. ej. por su composición química y/o el grosor de capa;
- una emisión retardada utilizando agentes de absorción en el depósito líquido, p. ej. Ciclodextrinas, Polivinilpirrolidonas o derivados de celulosa.
Como membrana de control se pueden utilizar láminas de polímero fabricadas con un tamaño de poro definido a base de Polietileno, Polipropileno, Poliuretano, Copolímeros de etileno y Vinilacetato y siliconas. Estas láminas de polímero resultan apropiadas siempre que sean resistentes a las sustancias contenidas en el preparado de principio activo.
Como autoadhesivos con propiedades que controlan la liberación del principio activo farmacéutico que se colocan debajo de la membrana de control para fijar el sistema sobre la piel, se prefieren los autoadhesivos a base de copolímeros de Etileno y Vinilacetato en combinación con resinas adhesivas como aditivos. En estos autoadhesivos se puede regular la permeabilidad de la capa autoadhesiva variando la proporción de Etileno/Vinilacetato. Se prefieren también autoadhesivos a base de siliconas ya que son permeables a la mayoría de los principios activos y sustancias adicionales, así como autoadhesivos a base de Poli(met) acrilatos y autoadhesivos a base de Poliisobutilenos.
A continuación se describe con más detalle la invención sobre la base de unos ejemplos, que no se tienen que entender como las combinaciones únicas para las cuales se pretende obtener protección por la presente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1 a 4
Para la fabricación de los sistemas de depósito líquido autoadhesivos, que se especifican en el Cuadro 1 se extendió primero una solución adhesiva de Poliacrilato sin principio activo del tipo DuroTak® 1050 (Fa. National Starch, Amberes) o un copolímero de Etileno y Vinilacetato con adición de una resina adhesiva a base de Colofonio (Foral® 85 B) con la ayuda de una cuchilla dosificadora con un grosor de capa húmeda de 300 \mum sobre una lámina siliconada de Polietilentereftalato. Seguidamente los disolventes se eliminaron secando durante media hora la lámina recubierta a 50ºC en un horno de secado con salida de aire. La lámina adhesiva, libre de disolvente y de principio activo, se recubrió después con una lámina de Poliuretano de 35 \mum de grosor (Opraflex®, Firma Lohmann) o una lámina de Polipropileno que serviría ulteriormente de membrana de control. Sobre la membrana de control se aplicó una lámina de poliéster (Scotchpak® Nº 1220, Firma 3M) y con la ayuda de una máscara especial de sellado, que se había calentado con una
plancha normal, se obtuvieron bolsas por sellado que presentaban un depósito redondo con un diámetro de 25 mm.
A través de una abertura existente en el depósito y con la ayuda de una jeringa se introdujo en el mismo la mezcla de potenciador de Vinpocetina (los componentes del potenciador se mezclaron previamente en las proporciones de peso adecuadas). La cantidad de Vinpocetina era de 10% en peso, referido al peso total de la mezcla de potenciador de principio activo. Tras llenar el depósito se cerró por soldadura la abertura con la ayuda de una plancha, obteniéndose así un sistema de depósito líquido totalmente cerrado y estable durante el período de almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 1
Como referencia para los sistemas de depósito líquido que contienen Vinpocetina se fabricó una matriz-TTS, disolviendo Oppanol® B 10 y Oppanol® B 100, Poliisobutilenos de peso molecular alto y medio de la Firma BASF, en proporciones de mezcla diferentes, en gasolina especial de Tipo 80/110 y seguidamente se dispersaron en la misma 2% en peso de Vinpocetina y 17% en peso de Laurilacetato como potenciador. Agitando durante 30 minutos se obtuvo una distribución homogénea de los cristales de principio activo en la solución adhesiva. Seguidamente se procedió a una desgasificación de la dispersión durante 10 a 15 minutos en un baño de ultrasonidos.
Para la fabricación de la lámina autoadhesiva, que contiene principio activo se recubrió con la ayuda de una rasqueta una lámina siliconada de Polietilentereftalato con la masa adhesiva que contiene principio activo en un grosor de capa húmeda de 400 \mum. Se procedió durante 20 minutos, a temperatura ambiente a la ventilación del recubrimiento adhesivo, secándose posteriormente durante 10 minutos a 70ºC.
El recubrimiento autoadhesivo, libre de disolvente, que contiene principio activo se recubrió seguidamente con una lámina de Polietilentereftalato de 15 \mum de grosor.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 5 y 6
Se fabrican sistemas autoadhesivos de depósito líquido para la administración de Moxonidina utilizando el procedimiento aplicado en los ejemplos 1 a 4, recubriendo una solución adhesiva de poliacrilato, libre de principio activo, después de haberla extendido y secado, con una lámina de poliuretano de 35 \mum de grosor (Opraflex®, Firma Lohmann) como membrana de control. Sobre la membrana de control se colocó una lámina de poliéster y se selló con la máscara de sellado especial, obteniéndose unas bolsas con un depósito redondo de 25 mm de diámetro.
A través de una abertura existente en el depósito se introdujo en el mismo, utilizando una jeringa la mezcla de potenciador de principio activo que contiene 10% en peso de Moxonidina; seguidamente se selló el depósito obteniéndose un sistema de depósito líquido completamente cerrado y estable durante el almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 2
Como ejemplo de referencia para los sistemas de depósito líquido que contienen Moxonidina se fabricó una matriz-TTS que constituía un TTS ya optimizado para la administración percutánea de Moxonidina con potenciador de permeación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 7 y 8
Se fabricaron sistemas autoadhesivos de depósito líquido para la administración de Pergolida utilizando el procedimiento aplicado en los ejemplos 1 a 4, mediante el cual se recubre una solución adhesiva de Poliacrilato libre del principio activo, después de extenderla y secarla, con una lámina de Poliuretano de 35 \mum de grosor (Opraflex®, Firma Lohmann) como membrana de control. Sobre la membrana de control se colocó una lámina de poliéster y se selló con la ayuda de la máscara de sellado especial, obteniéndose bolsas con un depósito redondo de 25 mm de
diámetro.
A través de un orificio existente en el depósito se introdujo en el mismo utilizando una jeringa la mezcla de potenciador de principio activo que contiene 10% en peso de Pergolida; seguidamente se procedió a la soldadura del depósito, obteniéndose un sistema de depósito líquido completamente cerrado y estable durante el almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 3
Como ejemplo de referencia para los sistemas de depósito líquido que contienen Pergolida, se fabricó una matriz-TTS, que constituye un TTS ya optimizado para la administración percutánea de Pergolida, con potenciador de permeación.
\vskip1.000000\baselineskip
Determinación de las tasas de permeación
Las tasas de permeación de los sistemas antes citados se determinaron en el modelo de difusión in vitro de la "Epidermis humana" con la ayuda de celdas de difusión de Franz modificadas. Como medio aceptor se utilizó en todos los casos un tampón de fosfato (pH 5,5) con adición de 0,1% de NaN_{3} como agente conservante, termostatizado a 32ºC.
Las tasas de permeación acumuladas de Vinpocetina se representan en la Figura 1; los puntos de medición individuales corresponden a la media de tres mediciones individuales. Los resultados de los ensayos de permeación de Vinpocetina se recogen en el Cuadro 1.
\vskip1.000000\baselineskip
CUADRO 1 Comparación de las tasas de permeación de Vinpocetina conseguidas con diversos sistemas terapéuticos percutáneos
1
En el Cuadro 1 se puede ver por ejemplo que para un sistema terapéutico percutáneo según el ejemplo 1 con la relación Q_{ss} = J_{ss} x A/Cl bastaría con un TTS con una superficie de emisión de 100 cm^{2} para alcanzar un nivel en plasma de Vinpocetina de 2,5 ng/ml. Las magnitudes Q_{ss}, J_{ss} y A/Cl significan lo siguiente:
Q_{ss} = Nivel de plasma en equilibrio de flujo (steady state), en ng/ml;
J_{ss} = Flujo de piel in vitro en \mug/cm^{2} x h;
A = Superficie de emisión eficaz del sistema en cm^{2}; y
Cl = Clearance (Tasa de purificación, cantidad de plasma por unidad de tiempo de un principio activo determinado) en l/h; valor para Vinpocetina tomado de Kobayashi, D. et al., Biol. Pharm. Bull., 16, (1993), 254-258).
Las tasas de permeación acumulada de Moxonidina se representan en la Figura 2, en la que los puntos de medición individuales corresponden a la media de tres mediciones individuales. Los resultados de los ensayos de permeación de Moxonidina se recogen en el Cuadro 2.
Como muestra la comparación de los resultados del ensayo sobre la liberación percutánea de Moxonidina, un sistema de depósito líquido según el Ejemplo 6 conduce a unas tasas de permeación un 60% más bajas que las tasas de permeación obtenidas con un sistema de depósito líquido según el Ejemplo 5. La Figura 2 ilustra el efecto sinergístico de los cuatro componentes de potenciación contenidos en un sistema de depósito líquido según el Ejemplo
5.
\vskip1.000000\baselineskip
CUADRO 2 Comparación de las tasas de permeación de Moxonidina obtenidas con diversos sistemas terapéuticos percutáneos
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Las tasas de permeación acumuladas de Pergolida se muestran en la Figura 3, donde los puntos de medición individuales corresponden al valor medio de tres mediciones individuales. Los resultados de los ensayos de permeación de Moxonidina se recogen en el Cuadro 3.
Como muestra la comparación de los resultados del ensayo sobre la liberación percutánea de Pergolida, un sistema de depósito líquido según el Ejemplo 8 conduce a unas tasas de permeación un 60% inferiores a las del sistema de depósito líquido según el Ejemplo 8 que sólo contiene un potenciador de permeación. La Figura 3 ilustra el efecto sinergístico de los cuatro componentes de potenciación contenidos en un sistema de depósito líquido según el Ejemplo 7, comparado con el sistema de monopotenciador Eucaliptol (Ejemplo 8).
CUADRO 3 Comparación de las tasas de permeación de Pergolida obtenidas con varios sistemas terapéuticos percutáneos
4
Como muestra la comparación de los resultados de los ensayos, los sistemas de depósito líquido según la invención conducen a tasas de permeación sensiblemente superiores a las tasas de permeación que se pueden obtener con un TTS-Matriz y que están muy por encima del objetivo fijado.

Claims (14)

1. Sistema terapéutico percutáneo para la administración de un principio activo lipófilo, difícilmente soluble en agua y poco permeable a la piel, caracterizado porque el principio activo se encuentra disuelto o en suspensión en un sistema potenciador de varios componentes, con la particularidad de que el sistema potenciador consta de 4 componentes y cada componente del sistema potenciador de varios componentes se elige del grupo diferente de sustancias
a)
Terpenos;
b)
Glucitol-éteres cíclicos;
c)
Triglicéridos de cadena media del ácido caprínico y caprílico y/o del ácido linoleico; y
d)
Alcoholes de cadena larga con una longitud de cadena de 8 o más átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1, caracterizado porque los componentes potenciadores se hallan en una proporción de mezcla de al menos 10% en peso en el caso del componente de dosificación más baja y como máximo 40% en peso en el caso del componente de dosificación más alta, referido al sistema potenciador de varios componentes.
3. Sistema terapéutico percutáneo según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el principio activo es seleccionado del grupo formado por Vinpocetina, Moxonidina, Pergolida y sus sales farmacéuticamente acep-
tables.
4. Sistema terapéutico percutáneo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el contenido del principio activo es de 0,1 a 50% en peso, de preferencia 5,0 a 25% en peso, referido al preparado que contiene principio activo.
5. Sistema terapéutico percutáneo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el principio activo y todos los componentes potenciadores se encuentran en un depósito líquido.
6. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 5, caracterizado porque el depósito líquido comprende una membrana de control, que controla la emisión de los componentes potenciadores y del principio acti-
vo.
7. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 6, caracterizado porque la membrana de control está constituida por un polímero, elegido dentro del grupo que comprende: polietilenos, polipropilenos, siliconas, poliuretanos y copolímeros de etileno y Vinpocetina.
8. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 6, caracterizado porque el sistema de depósito líquido comprende una capa autoadhesiva bajo la membrana de control, siendo el adhesivo de contacto de la capa adhesiva elegido del grupo formado por siliconas, acrilatos, poliisobutilenos y copolímeros de etileno y vinilacetato, donde estos últimos se vuelven adhesivos añadiendo resinas adhesivas.
9. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 8, caracterizado porque la capa autoadhesiva bajo la membrana de control controla la liberación del principio activo ejerciendo su función de control por medio del grosor de la capa.
10. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 8, caracterizado porque la capa autoadhesiva a base de copolímeros de etileno y vinilacetato con adiciones de resina adhesiva puede ejercer su acción de control en función de la proporción etileno/vinilacetato.
11. Sistema terapéutico percutáneo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el preparado de principio activo contiene sustancias adicionales en el sentido de agentes espesantes, que se eligen de preferencia dentro del grupo que contiene aceites minerales, ceras de lana, ácidos poliacrílicos, polietilenglicoles de elevado peso molecular y dióxido de silicio finamente dispersado.
12. Sistema terapéutico percutáneo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el preparado de principio activo se encuentra en forma de solución, dispersión, suspensión, pasta o gel.
13. Sistema terapéutico percutáneo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el preparado de principio activo contiene además elementos de control, en el sentido de una emisión retardada, que se eligen de preferencia dentro del grupo que contiene ciclodextrinas, polivinilpirrolidonas y derivados de celulosa.
\newpage
14. Sistema terapéutico percutáneo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el sistema potenciado de varios componentes tiene la composición:
a)
25% en peso de Eucaliptol;
b)
25% en peso de Dimetilisosorbido;
c)
35% en peso de Miglyol 812 y
d)
15% en peso de 1-Dodecanol.
ES06806011T 2005-10-21 2006-10-04 Sistema terapeutico percutaneo para la administracion de principios activos lipofilos y/o poco permeables a la piel. Active ES2326043T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005050431A DE102005050431A1 (de) 2005-10-21 2005-10-21 Transdermales therapeutisches System zur Verabreicherung lipophiler und/oder wenig hautpermeabler Wirkstoffe
DE102005050431 2005-10-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2326043T3 true ES2326043T3 (es) 2009-09-29

Family

ID=37719278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06806011T Active ES2326043T3 (es) 2005-10-21 2006-10-04 Sistema terapeutico percutaneo para la administracion de principios activos lipofilos y/o poco permeables a la piel.

Country Status (7)

Country Link
US (2) US8309120B2 (es)
EP (1) EP1937227B1 (es)
JP (1) JP5523708B2 (es)
AT (1) ATE428410T1 (es)
DE (2) DE102005050431A1 (es)
ES (1) ES2326043T3 (es)
WO (1) WO2007045352A1 (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005050431A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreicherung lipophiler und/oder wenig hautpermeabler Wirkstoffe
EP2187762B1 (en) * 2007-09-11 2015-01-21 DSM IP Assets B.V. Use of sesquiterpenes as feed additives in animal feed
PL2547323T3 (pl) 2010-03-17 2016-07-29 Novaliq Gmbh Kompozycja farmaceutyczna do leczenia podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego
DK2714010T3 (en) 2011-05-25 2017-06-12 Novaliq Gmbh TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON SEMIFLUORED ALKANES
CN113679699B (zh) 2012-09-12 2022-10-28 诺瓦利克有限责任公司 包含半氟化烷烃的混合物的组合物
AU2013314303B2 (en) 2012-09-12 2018-01-18 Novaliq Gmbh Semifluorinated alkane compositions
EP2944324A1 (de) 2014-05-13 2015-11-18 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Verwendung von semifluorierten Alkanen in transdermalen therapeutischen Systemen
CN110403923B (zh) 2015-09-30 2021-09-21 诺瓦利克有限责任公司 半氟化化合物和其组合物
WO2018055101A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
EP3558276B1 (en) 2016-12-20 2024-11-06 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
CN115813888A (zh) 2016-12-20 2023-03-21 罗曼治疗系统股份公司 包含阿塞那平的透皮治疗系统
CA3058097C (en) 2017-04-21 2024-01-02 Novaliq Gmbh Iodine compositions
WO2019002204A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM CONTAINING ASENAPINE AND SILICONE-TYPE ACRYLIC HYBRID POLYMER
MX2020003534A (es) 2017-09-27 2020-07-29 Novaliq Gmbh Composiciones oftalmicas que comprenden latanoprost para usarse en el tratamiento de las enfermedades oculares.
WO2019068763A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Novaliq Gmbh OPHTHALMIC COMPOSITIONS COMPRISING F6H8
SG11202007860XA (en) 2018-03-28 2020-09-29 Novaliq Gmbh Pharmaceutical composition comprising timolol
CN112153970A (zh) 2018-04-27 2020-12-29 诺瓦利克有限责任公司 用于治疗青光眼的包含他氟前列素的眼用组合物
AU2019291060B2 (en) 2018-06-20 2024-09-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
US12329862B2 (en) 2018-06-20 2025-06-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
CA3111870C (en) 2018-09-27 2022-04-12 Novaliq Gmbh Topical sunscreen formulation
EP3856124A1 (en) 2018-09-27 2021-08-04 Novaliq GmbH Lipid barrier repair
SG11202102820VA (en) 2018-10-12 2021-04-29 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
EP3923907B1 (en) 2019-02-13 2024-09-25 Novaliq GmbH Compositions and methods for the treatment of ocular neovascularization

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3564073D1 (en) * 1984-06-23 1988-09-08 Beiersdorf Ag Self-adhesive plaster
DE3423328A1 (de) * 1984-06-23 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Selbstklebendes pflaster
EP0484543B1 (en) * 1990-04-24 1995-12-13 Teijin Limited Plaster
DE4341444C2 (de) * 1993-12-04 1996-03-14 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
TW304167B (es) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
US6572879B1 (en) * 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
US6019988A (en) * 1996-11-18 2000-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compositions for enhancing skin permeation of drugs using permeation enhancers, when drugs and/or permeation enhancers are unstable in combination during long-term storage
DE19701059C2 (de) * 1997-01-15 2000-12-21 Lohmann Therapie Syst Lts Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung
JPH11189546A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 経皮吸収促進剤
KR100383252B1 (ko) * 1998-12-17 2003-07-16 주식회사 삼양사 부프레놀핀을함유하는경피투여조성물및이를포함하는패취
JP2001064205A (ja) * 1999-06-25 2001-03-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 製剤組成物
AU3104301A (en) * 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
DE10019171A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
DE10019311A1 (de) * 2000-04-19 2001-10-31 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale therapuetische Systeme zur Applikation von Moxonidin
DE10033853A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
ATE485837T1 (de) * 2000-08-03 2010-11-15 Antares Pharma Ipl Ag Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen verabreichung von wirkstoffen, die ausreichende therapeutische spiegel garantiert
DE10128685A1 (de) * 2001-06-13 2002-12-19 Beiersdorf Ag Selbstklebendes, wirkstoffhaltiges Matrixpflaster auf Basis von Polyurethangelen
US20050100588A1 (en) * 2001-06-13 2005-05-12 Beiersdorf Ag Self-adhesive matrix plaster containing an active ingredient and based on polyurethane gels
JP2003063954A (ja) * 2001-08-24 2003-03-05 Saitama Daiichi Seiyaku Kk リザーバー型貼付剤
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
DE10256774A1 (de) 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale und transdermale Arzneimittel mit verbesserter Wirkstoffresorption
DE102004062614B4 (de) * 2004-12-24 2011-12-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit aktivierbarer Übersättigung und kontrollierter Permeationförderung sowie Verfahren zu dessen Herstellung
DE102005050431A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreicherung lipophiler und/oder wenig hautpermeabler Wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
DE102005050431A1 (de) 2007-04-26
US20090169601A1 (en) 2009-07-02
EP1937227A1 (de) 2008-07-02
US9486417B2 (en) 2016-11-08
US8309120B2 (en) 2012-11-13
US20120316520A1 (en) 2012-12-13
EP1937227B1 (de) 2009-04-15
WO2007045352A1 (de) 2007-04-26
DE502006003488D1 (de) 2009-05-28
JP2009512645A (ja) 2009-03-26
JP5523708B2 (ja) 2014-06-18
ATE428410T1 (de) 2009-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2326043T3 (es) Sistema terapeutico percutaneo para la administracion de principios activos lipofilos y/o poco permeables a la piel.
CA2948684C (en) Use of semi-fluorinated alkanes in transdermal therapeutic systems
CN101500570B (zh) 贴剂
ES2655705T3 (es) Composición que comprende rotigotina, su uso y parche transdérmico que comprende la composición
PT2292219E (pt) Sistema terapêutico transdérmico
ES2386891T3 (es) Parche transdérmico para uso externo que comprende fentanilo
AU2021207844B2 (en) Treatment of vomiting and nausea with minimum dose of olanzapine
CN102781473A (zh) 外用药物组合物
JP4271869B2 (ja) 経皮投与用抗嘔吐剤組成物およびこれを含む製剤
KR100624500B1 (ko) 레리세트론 전달용 경피치료시스템
PT1589973E (pt) FORMULAÆO E MéTODOS PARA O TRATAMENTO DE TROMBOCITEMIA
ES2980467T3 (es) Sistema terapéutico transdérmico que contiene agomelatina
US20100209484A1 (en) Transdermal Triptan Delivery System
JP2023521563A (ja) ヒドロキシクロロキン及び／又はクロロキンを含む経皮及び／又は局所送達システム
JP2001058961A (ja) 経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤
US20240009204A1 (en) Treatment of Vomiting and Nausea with Minimum Dose of Olanzapine
ES2900255T3 (es) Sistema de administración transdérmica que incluye un emulsionante
ES2969286T3 (es) Sistema terapéutico transdérmico para la administración de escopolamina sin membrana
BR112019012573B1 (pt) Sistema terapêutico transdérmico, uso de uma estrutura em camadas autoadesivas, e processo para fabricação de uma camada contendo asenapina
JP2009209046A (ja) 経皮吸収用医薬組成物、その製造方法、及び、医薬組成物の経皮吸収促進方法
MXPA98010421A (es) Composiciones transdermicas de propentofilina para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer