ES2326411T3 - Activador del receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas. - Google Patents

Activador del receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas. Download PDF

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ES2326411T3 ES02801515T ES02801515T ES2326411T3 ES 2326411 T3 ES2326411 T3 ES 2326411T3 ES 02801515 T ES02801515 T ES 02801515T ES 02801515 T ES02801515 T ES 02801515T ES 2326411 T3 ES2326411 T3 ES 2326411T3
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Shogo Sakuma
Tomio Yamakawa
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo: donde A es O, S o NR 7 , donde R 7 es hidrógeno o alquilo C 1-8; B 1 es N; B 2 es O; cada uno de X 1 y X 2 es O, S, NH, NHC(=O), C(=O), C(=N-OR 9 ), CH(OR 10 ), C=C, C-C o un enlace, donde cada uno de R 9 y R 10 es hidrógeno o alquilo C1-8; Y es una cadena de alquileno C 1-8, que puede estar sustituida con alquilo C 1-8 o alquilo C 1-8 sustituido con 1-3 halógenos; Z es NH, O o S; R 1 es arilo, que puede estar sustituido con un grupo o átomo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con 1-3 halógenos, hidroxilo, nitro, amino, fenilo, piridilo y halógeno, o un grupo heterocíclico que tiene un anillo de cinco a ocho miembros que comprende uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y los otros átomos consisten en carbono (puede condensarse un anillo bencénico con el anillo heterocíclico); R 2 es alquilo C2-8, alquilo C1-8 sustituido con 1-3 halógenos, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilo (que comprende un resto alquilo C1-4) sustituido con arilo, que puede estar sustituido con un grupo o átomo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-8, alcoxi C 1-8, alquilo C 1-8 sustituido con 1-3 halógenos, hidroxilo, nitro, amino, fenilo, piridilo y halógeno, o alquilo (que comprende un resto alquilo C 1-4) sustituido con un grupo heterocíclico que tiene un anillo de cinco a ocho miembros (que comprende uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y los otros átomos consisten en carbono); R 3 es halógeno, trifluorometilo, alquilo C 1-8, alquenilo C 2-8 o alquinilo C 2-8; cada uno de R 4 y R 5 es hidrógeno, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con 1-3 halógenos; y R 6 es hidrógeno, alquilo C 1-8 sustituido con amino, alquilo C 1-8 o metal alcalino; con la condición de que cada uno de Z y R 3 esté unido al anillo bencénico, y que X 2 no esté unido al anillo bencénico.

Description

Activador del receptor \delta activado por proliferadores de peroxisomas.
La presente invención se refiere a un activador del receptor \delta activado por proliferadores de peroxisomas.
El peroxisoma es un pequeño órgano presente en células de animales y plantas, y su matriz contiene diversas enzimas tales como catalasas. Diversos compuestos, tales como fibratos, herbicidas y plastificantes derivados del ácido ftálico, son conocidos como proliferadores de peroxisomas que inducen la proliferación de peroxisomas.
Isseman, et al. han identificado un receptor nuclear que es activado por proliferadores de peroxisomas, al que llamaron receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Nature, 347, págs. 645-650, 1990.
Se han identificado tres subtipos, tales como PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, págs. 7335-7359, 1994.
Los fibratos mencionados con anterioridad utilizados como fármacos reductores del nivel de triglicéridos (TG) en suero, pueden modular la actividad del PPAR\delta.
Además, compuestos de tiazolidina (Troglitazona, Rosiglitazona, Pioglitazona) útiles en el tratamiento de la diabetes, son conocidos como ligandos del PPAR\gamma.
Se informa que varios compuestos tales como GW-2433 (Glaxo Wellcome), L-165041 (Merck) e YM-16638 (Yamanouchi Pharmaceutical) activan el PPAR\delta. Cada fórmula es como sigue:
1 
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2
200 
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El documento WO 92/10468 describe que el compuesto GW-2433 puede utilizarse para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis.
El documento WO 97/28115 describe que el compuesto L-165041 puede utilizarse para el tratamiento de la diabetes y la supresión de la obesidad.
El documento WO 99/04815 describe que el compuesto YM-16638 muestra efectos para reducir los niveles de colesterol en suero y reducir los niveles de colesterol LDL.
El documento WO 00/23442A1 describe un regulador específico del receptor activado por proliferadores de peroxisomas.
Recientemente, JBC, 272(6), págs. 3406-3410, 1997 y Cell, 99, págs. 335-345, 1999, han descrito una propuesta para la aplicación de un ligando de PPAR\delta como agente antineoplásico y agente antiinflamatorio.
Los siguientes compuestos A a E tienen una estructura similar al compuesto de la presente invención (mencionado más adelante), con mayor detalle un derivado de benzoisoxazol de la fórmula general (I). El compuesto A se describe en la Patente Japonesa No. 2.581.523, el compuesto B se describe en el documento WO 98/28254, el compuesto C se describe en la Publicación Provisional de Patente Japonesa No. 8(1996)-311065, el compuesto D se describe en el documento WO 97/27190 y el compuesto E se describe en el documento WO 96/20935. Cada fórmula es como
sigue:
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3
300 
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3000 
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4
400
En los compuestos A, B y C, el grupo carboxilo o ciano se une a través de una cadena de alquileno (que puede estar sustituida con etoxi o propiltio en la posición \alpha) del lado derecho del anillo de bencisoxazol o benzofurano.
El compuesto de la invención tiene una estructura diferente de la de los compuestos A, B y C. En el compuesto de la invención, se une ácido acético o un ácido 2-alquilpropiónico a través de un enlace éter o tioéter, a la quinta o séptima posición del anillo de bencisoxazol.
Se ha informado que los compuestos A, B y C tienen un efecto que mejora la resistencia a la insulina o que reduce la glucosa en sangre. Sin embargo, no se hace mención respecto a un efecto como ligando de PPAR\delta.
En el compuesto D, se une un anillo de benzofurano a través de una cadena de alquileno a la primera posición del anillo indólico. El compuesto de la invención tiene una estructura diferente de la del compuesto D. En el compuesto de la invención, el anillo tiazólico u oxazólico se une a través de una cadena de alquileno a la tercera posición del anillo de bencisoxazol. El documento WO 97/27190 describe la ACAT (acil coenzima A-colesterol aciltransferasa). Sin embargo, no se hace mención respecto a un efecto como ligando de PPAR\delta.
En el compuesto E, el anillo oxazólico está sustituido con sólo fenetilo en la cuarta posición, y el resto anillo bencénico del anillo de benzofurano tiene sólo metoxicarbonilmetoxi. El compuesto de la invención tiene una estructura diferente de la del compuesto E. En el compuesto de la invención, el anillo oxazólico (o tiazólico) tiene dos grupos sustituyentes tales como fenilo sustituido e isopropilo, y el resto anillo bencénico del anillo de bencisoxazol tiene un grupo sustituyente tal como propilo, propenilo, además de alcoxi sustituido con carboxilo. El documento WO 96/20935 describe que el compuesto E tiene un efecto antagónico contra el receptor TXA_{2}. Sin embargo, no se hace mención alguna respecto a un efecto como ligando de PPAR\delta.
Los inventores de la presente han presentado el documento WO 01/79197, que se refiere a derivados de bencisoxazol. En los compuestos de los Ejemplos de la solicitud de patente, el anillo de bencisoxazol no tiene sustituyentes. Por otra parte, el compuesto de la presente invención tiene un anillo de bencisoxazol que tiene al menos un sustitu-
yente.
Es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I), que tiene un efecto activante del receptor \delta activado por proliferadores de peroxisomas.
La invención se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo:
5
(donde A es O, S o NR^{7}, donde R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-8};
B^{1} es N;
B^{2} es O;
cada uno de X^{1} y X^{2} es O, S, NH, NHC(=O), C(=O), C(=N-OR^{9}), CH(OR^{10}), C=C, C\equivC o un enlace, donde cada uno de R^{9} y R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-8};
Y es una cadena de alquileno C_{1-8}, que puede estar sustituida con alquilo C_{1-8} o alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos;
Z es NH, O o S;
R^{1} es arilo, que puede estar sustituido con un grupo o átomo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos, hidroxilo, nitro, amino, fenilo, piridilo y halógeno, o un grupo heterocíclico que tiene un anillo de cinco a ocho miembros que comprende uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y los otros átomos consisten en carbono (puede condensarse un anillo bencénico con el anillo heterocíclico);
R^{2} es alquilo C_{2-8}, alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilo (que comprende un resto alquilo C_{1-4}) sustituido con arilo, que puede estar sustituido con un grupo o átomo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos, hidroxilo, nitro, amino, fenilo, piridilo y halógeno, o alquilo (que comprende un resto alquilo C_{1-4}) sustituido con un grupo heterocíclico que tiene un anillo de cinco a ocho miembros (que comprende uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y los otros átomos consisten en carbono);
R^{3} es halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8};
cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-8} o alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos; y
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-8} sustituido con amino, alquilo C_{1-8} o metal alcalino;
con la condición de que cada uno de Z y R^{3} esté unido al anillo bencénico, y que X^{2} no esté unido al anillo bencénico.
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La invención también proporciona un activador del receptor \delta activado por proliferadores de peroxisomas que contiene como componente efectivo un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
En la fórmula (I), R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, el sustituyente de la cadena de alquileno de Y, el sustituyente del arilo y del grupo heterocíclico de R^{3}, el sustituyente del grupo alquilo sustituido con arilo de R^{2} y el sustituyente del grupo alquilo sustituido con un grupo heterocíclico de R^{2} pueden ser un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
R^{2} puede ser un grupo alquilo que tiene 2-8 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
R^{2}, R^{4}, R^{5}, el sustituyente de la cadena de alquileno de Y, el sustituyente del arilo o del grupo heterocíclico de R^{1}, el sustituyente del grupo alquilo sustituido con arilo o R^{2} y el sustituyente del grupo alquilo sustituido con un grupo heterocíclico o R^{2} pueden ser un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono sustituido con 1-3 halógenos. Los ejemplos de los grupos haloalquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo que están sustituidos con 1-3 halógenos, tales como flúor, cloro y bromo. Se prefieren trifluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo y 2-fluoroetilo.
R^{2} y R^{3} pueden ser un grupo alquenilo que tiene 2-8 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo incluyen vinilo y alilo.
R^{2} y R^{3} pueden ser un grupo alquinilo que tiene 2-8 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo incluyen propargilo.
R^{3} puede ser un átomo de halógeno. Los ejemplos de los átomos de halógeno incluyen flúor, cloro y bromo.
R^{2} puede ser un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El sustituyente del grupo arilo o heterocíclico de R^{1}, el sustituyente del grupo alquilo sustituido con arilo de R^{2} y el sustituyente del grupo alquilo sustituido con un grupo heterocíclico de R^{2} pueden ser un grupo alcoxi que tiene 1-8 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
R^{1} y el resto arilo del arilo sustituido con alquilo de R^{2} pueden ser un grupo arilo. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo.
R^{1} y el sustituyente del grupo alquilo de R^{2} pueden ser un grupo heterocíclico que tiene un anillo de cinco a ocho miembros. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos incluyen piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y quinolilo.
R^{1} puede ser un grupo heterocíclico que tiene un anillo de cinco a ocho miembros que comprende uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y los otros átomos consisten en carbono. Puede condensarse un anillo bencénico con el anillo heterocíclico. Los ejemplos de los anillos condensados incluyen un anillo de quinolina y un anillo de benzotiofeno.
Y puede ser una cadena de alquileno que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de las cadenas de alquileno incluyen metileno y etileno.
R^{3} puede ser uno a tres grupos. Dos o tres grupos de R^{3} pueden ser diferentes entre sí.
R^{6} puede ser un grupo alquilo que tiene 1-8 átomos de carbono sustituidos con amino. Los ejemplos de los grupos aminoalquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que están sustituidos con un grupo amino, tales como piperidino, pirrolidino, dimetilamino y dietilamino.
(1) Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, donde R^{1} está unido a la segunda posición del anillo oxazólico, tiazólico o imidazólico.
(2) Un compuesto más preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo, (1), donde R^{6} es hidrógeno.
(3) Un compuesto más preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo, (1) o (2), donde X^{2} es un enlace.
(4) Un compuesto aún más preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo, (1), (2) o (3), donde X^{1} es un enlace.
(5) Un compuesto aún más preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo, (1), (2), (3) o (4), donde R^{1} es arilo sustituido con un grupo o átomo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos, hidroxilo, nitro, amino, fenilo, piridilo y halógeno.
(6) Un compuesto aún más preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo, (1), (2), (3), (4) o (5), donde R^{2} es alquilo C_{2-8}.
(7) Un compuesto aún más preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo, (1), (2), (3), (4), (5) o (6), donde R^{3} es alquilo C_{1-8} o alquenilo C_{2-8}.
El compuesto de la fórmula (I) puede estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de metales alcalinos, por ej., sal de sodio y sal de potasio.
Se describen a continuación los procesos para preparar el derivado de bencisoxazol de la fórmula (I).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Proceso de Síntesis 1
6
(En las fórmulas, R es un grupo alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, Q es un grupo saliente, tal como cloro, bromo, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, X^{1}, Y, X^{2} y Z son lo descrito con anterioridad en la presente memoria).
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El derivado de bencisoxazol con grupo hidroxilo (o mercapto) de la fórmula (III) puede prepararse por diazotación del derivado de aminobencisoxazol de la fórmula (II) con nitrito de sodio y un ácido mineral (ácido sulfúrico) enfriando con hielo, y descomponiendo el producto con ácido sulfúrico cuando Z es oxígeno, o haciendo reaccionar el producto con etilxantato de potasio y calentando, cuando Z es azufre.
El derivado de bencisoxazol de la fórmula (V) de acuerdo con la invención puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con el derivado éster del ácido acético de la fórmula (IV) en presencia de una base tal como carbonato de potasio.
El derivado de bencisoxazol de la fórmula (VI) de acuerdo con la invención puede prepararse sometiendo el derivado de bencisoxazol de la fórmula (V) de acuerdo con la invención a hidrólisis en presencia de hidróxido de litio o hidróxido de potasio.
En el caso de que R^{3} sea alilo, el material de partida representado por la fórmula (III) puede sintetizarse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
7
(En las fórmulas, A, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2} e Y son lo descrito con anterioridad en la presente memoria).
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Proceso de Síntesis 2
El derivado de bencisoxazol de la invención puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
8
(En las fórmulas, A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, Q y R son lo descrito con anterioridad en la presente memoria).
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Proceso de Síntesis 3
El derivado de bencisoxazol de la invención también puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
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9 
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(En las fórmulas, R, Q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, B^{2}, A y Z son lo descrito con anterioridad en la presente memoria).
Los materiales de partida del esquema de reacción mencionado con anterioridad, a saber hidroxiindolaldehído e hidroxibenzotiofenaldehído, pueden prepararse, por ejemplo, tomando como referencia los procesos descritos en los documentos WO 96/35688, EP 505322.
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Proceso de Síntesis 4
El compuesto de la invención donde R^{3} es propilo puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
10
(En las fórmulas, A, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, X^{1}, X^{2}, Y, Z, y R son lo descrito con anterioridad en la presente memoria).
Los otros compuestos representados por la fórmula (I) también pueden prepararse de acuerdo con un método análogo.
Los compuestos preparados se exponen en las Tablas 1 a 24.
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Compuestos típicos 1
Los compuestos de la invención donde X^{2} es un enlace y R^{6} es H, se muestran en las Tablas 1 a 5 (donde R^{1} es un sustituyente en la segunda posición del anillo imidazólico, oxazólico o tiazólico, y R^{2} es un sustituyente en la cuarta posición del anillo imidazólico, oxazólico o tiazólico).
11
TABLA 1
12
TABLA 2
13
TABLA 3
14
TABLA 4
15
TABLA 5
16 
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Compuestos típicos 2
Los compuestos de la invención donde X^{2} es un enlace y R^{6} es H, se muestran en las Tablas 6 a 10 (donde R^{1} es un sustituyente en la segunda posición del anillo imidazólico, oxazólico o tiazólico y R^{2} es un sustituyente en la quinta posición del anillo imidazólico, oxazólico o tiazólico).
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17
TABLA 6
18
TABLA 7
19
TABLA 8
20
TABLA 9
21
TABLA 10
22 
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Compuestos típicos 3
Los compuestos de referencia donde X^{2} es un enlace y R^{6} es H, se muestran en las Tablas 11 a 15 (donde R^{1} es un sustituyente en la segunda posición del anillo imidazólico, oxazólico o tiazólico y R^{2} es un sustituyente en la cuarta posición del anillo imidazólico, oxazólico o tiazólico).
23
En las Tablas 11 a 15, (*) significa la posición de sustitución.
TABLA 11
24
TABLA 12
25
TABLA 13
26
TABLA 14
27
TABLA 15
28 
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Compuestos típicos 4
Los compuestos de referencia donde X^{2} es un enlace y R^{6} es H, se muestran en las Tablas 16 a 20 (donde R^{1} es un sustituyente en la segunda posición del anillo imidazólico, oxazólico o tiazólico, y R^{2} es un sustituyente en la quinta posición del anillo imidazólico, oxazólico o tiazólico).
29
En las Tablas 16 a 20, (*) significa la posición de sustitución.
TABLA 16
30
TABLA 17
31
TABLA 18
32
TABLA 19
33
TABLA 20
34 
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Compuestos típicos 5
Los compuestos de la fórmula (I) donde A es S, X^{1} es un enlace, X^{2} es un enlace, Y es CH_{2}CH_{2}, R^{1} es un sustituyente en la segunda posición, R^{2} es un sustituyente en la cuarta posición (a saber, Y está unido a la quinta posición), se muestran en las Tablas 21 y 22.
TABLA 21
35
TABLA 22
36 
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Compuestos típicos 6
Los compuestos de la fórmula (I) donde A es O, R^{2} es isopropilo, X^{1} es un enlace, X^{2} es un enlace, Y es CH_{2}CH_{2}, R^{1} es un sustituyente en la segunda posición, R^{2} es un sustituyente en la quinta posición (a saber, Y está unido a la cuarta posición), se muestran en la Tabla 23.
TABLA 23
37 
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Compuestos típicos 7
Los compuestos de la fórmula (I) donde R^{3} es metilo, que es un sustituyente en la quinta posición, X^{1} es un enlace, X^{2} es un enlace, Y es CH_{2}CH_{2}, B^{1} es N, B^{2} es O, R^{1} es un sustituyente en la segunda posición, R^{1} es un sustituyente en la quinta posición (a saber, Y está unido a la cuarta posición), se muestran en la Tabla 24.
TABLA 24
38 
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A continuación, se describen los efectos farmacológicos de la invención.
La actividad de transactivación del PPAR\delta del compuesto de la invención se midió de la manera que se describe a continuación.
Se transfectaron un plásmido de expresión del receptor (GAL4-hPPAR\delta LBD), un plásmido indicador (UASx4-TK-LUC) y un plásmido de expresión de la \beta-galactosidasa (\beta-GAL) en células CV-1 mediante el uso del reactivo DMRIE-C. Después, las células se incubaron durante 40 horas en presencia de un compuesto de la invención, y posteriormente se analizaron las actividades de luciferasa y de \beta-GAL del lisado celular.
La actividad de luciferasa se corrigió por la actividad de \beta-GAL, y se calculó una actividad de transactivación relativa en condiciones tales que la actividad de luciferasa de las células tratadas por L-165041 se consideró del 100% (ver los Ejemplos 11 y 12 mencionados más adelante).
De acuerdo con lo que se muestra en las Tablas 25 y 26, es evidente que los compuestos de la invención (Ejemplos 1, 2, 5-10) exhiben actividades de transactivación de PPAR\delta potentes y selectivas.
Además, es evidente a partir de la Tabla 27 que el compuesto descrito en el Ejemplo 6 muestra un potente efecto elevador del colesterol HDL.
Aparentemente, los compuestos de la invención que tienen la fórmula general (I) muestran potentes actividades de transactivación de PPAR\delta. Por consiguiente, se espera que estos compuestos sean útiles en la prevención y tratamiento de las siguientes enfermedades: hiperglucemia, diabetes, resistencia a la insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, obesidad, síndrome X, hipercolesterolemia, otra dislipidemia tal como hiperlipoproteinemia, aterosclerosis, enfermedades del sistema cardiovascular, hiperfagia, enfermedades isquémicas, tumores malignos tales como cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de intestino grueso y cáncer de ovario, enfermedad de Alzheimer, enfermedad inflamatoria, osteoporosis (Mano H. et al., (2000) J. Biol. Chem., 175:8126-8132), enfermedad de Basedow y distrofia corticoadrenal.
El compuesto de la invención puede administrarse a un ser humano mediante métodos de administración comunes tales como administración oral o administración parenteral.
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El compuesto puede granularse en formas habituales para la preparación de productos farmacéuticos. Por ejemplo, el compuesto puede procesarse para dar pellets, gránulos, polvos, cápsulas, suspensiones, inyecciones, supositorios y similares.
Para la preparación de estos productos farmacéuticos, pueden utilizarse aditivos comunes tales como vehículos, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes y diluyentes. Como vehículos, pueden mencionarse lactosa, D-manitol, celulosa cristalina y glucosa. Además, pueden mencionarse el almidón y la carboximetilcelulosa cálcica (CMC-Ca) como disgregantes, estearato de magnesio y talco como lubricantes, e hidroxipropilcelulosa (HPC), gelatina y polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinantes.
El compuesto de la invención puede administrarse a un adulto, por lo general, en una cantidad de 0,1 mg a 100 mg por día, mediante administración parenteral y 1 mg a 2.000 mg por día mediante administración oral. La dosis puede ajustarse teniendo en cuenta la edad y condiciones del paciente.
La invención se describe en forma adicional a través de los siguientes Ejemplos no limitativos.
Ejemplos Ejemplo 1 Ácido [[7-alil-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]acético (1) 6-Acetamido-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol
Se disolvió 6-acetamido-3-metil-1,2-bencisoxazol (571 mg, 3,00 mmol) en THF seco. Se añadió gota a gota a la solución 2 M de LDA (3,4 ml, 6,2 mmol) durante 10 minutos bajo atmósfera de nitrógeno a -78ºC. Se añadió gota a gota a la mezcla resultante, durante siete minutos, una solución de 4-yodometil-5-isopropil-2-(2,4-diclorofenil)oxazol (1,19 g, 3,00 mmol) en THF (3,0 ml). La mezcla se agitó durante una hora en las mismas condiciones. Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el acetato de etilo a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo/metanol (80/1) para dar el compuesto deseado (904 mg) como un aceite amarillo pálido (rendimiento 70%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,10 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,22 (s, 3H),
2,93 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,06 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,34 (t, 2H, J = 7 Hz),
7,12 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
7,32 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
7,37 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,43 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,89 (d, 1H, J = 9 Hz),
8,05 (s, 1H).
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(2) 6-Hidroxi-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]1,2-bencisoxazol
El 6-acetamido-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol obtenido (900 mg, 1,96
mmol) se hizo reaccionar en ácido clorhídrico 3 N (45 ml) a 100ºC durante 4 horas. Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 6-amino-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol (770 mg) como un aceite marrón en el residuo. El producto (770 mg, 1,85 mmol) se suspendió en ácido sulfúrico al 25% (9,3 ml) y se enfrió con hielo. Se añadió gota a gota a la suspensión, durante 5 minutos, una solución acuosa de nitrito de sodio (166 mg, 2,41 mmol/1,3 ml). La solución resultante se agitó durante 45 minutos en las mismas condiciones. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a ácido sulfúrico al 75% (7,4 ml) mientras se calentaba a reflujo durante 5 minutos, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se extrajo con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el éter dietílico a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto deseado (138 mg) como un aceite amarillo pálido (rendimiento de las dos etapas 17%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,23 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,93 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,06 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,32 (t, 2H, J = 7 Hz),
5,36 (s, 1H),
6,75 (dd, 1H, J = 2,8 Hz),
6,92 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,30 (dd, 1H, J = 2,8 Hz),
7,35 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,89 (d, 1H, J = 8 Hz).
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(3) 6-Aliloxi-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol
El 6-hidroxi-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol obtenido (500 mg, 1,20 mmol) y carbonato de potasio (249 mg, 1,80 mmol) se suspendieron en acetona (30 ml). Se añadió gota a gota a la suspensión, durante 1 minuto mientras se enfriaba con hielo, bromuro de alilo (217 mg, 1,80 mmol). Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 20 horas. Una vez filtrado el material insoluble, la torta del filtro se lavó con acetona. El filtrado y los lavados se combinaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4/1) para dar el compuesto deseado (420 mg) como un aceite incoloro (rendimiento 77%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,11 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,92 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,06 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,32 (t, 2H, J = 7 Hz),
4,5-4,6 (m, 2H),
5,3-5,5 (m, 2H),
6,0-6,1 (m, 1H),
6,86 (dd, 1H, J = 2,8 Hz),
6,96 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,32 (dd, 1H, J = 2,8 Hz),
7,36 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,90 (d, 1H, J = 8 Hz).
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(4) 7-Alil-6-hidroxi-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol
Se calentó 6-aliloxi-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol (70 mg, 0,153 mmol) a 180ºC durante 4 horas. Se dejó al producto alcanzar la temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto deseado (47 mg) como un polvo blanco (rendimiento 67%).
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta:
1,11 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,92 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,05 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,31 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,65-3,70 (m, 2H),
5,15-5,25 (m, 2H),
5,41 (s, 1H),
6,0-6,1 (m, 1H),
6,76 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,25 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,32 (dd, 1H, J = 2,8 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,89 (d, 1H, J = 8 Hz).
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(5) [[7-Alil-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]acetato de etilo
El 7-alil-6-hidroxi-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol obtenido (45 mg, 0,098 mmol) y carbonato de potasio (20 mg, 0,147 mmol) se suspendieron en acetona (5,0 ml). Se añadió a la suspensión una solución en acetona de bromoacetato de etilo (25 mg, 0,147 mmol), mientras se enfriaba con hielo. Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Una vez filtrado el material insoluble, la torta del filtro se lavó con acetona. El filtrado y los lavados se combinaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4/1) para dar el compuesto deseado (43 mg) como un aceite incoloro (rendimiento 80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,11 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,28 (t, 3H, J = 7 Hz),
2,91 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,05 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,32 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,65-3,70 (m, 2H),
4,25 (q, 2H, J = 7 Hz),
4,70 (s, 2H),
4,95-5,15 (m, 2H),
6,0-6,1 (m, 1H),
6,74 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,30 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,32 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
7,51 (d, 1H, 2 Hz),
7,89 (d, 1H, J = 9 Hz).
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(6) Ácido [[7-alil-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]acético
El compuesto éster obtenido (40 mg, 0,074 mmol) se disolvió en etanol-agua (3,0 ml-1,5 ml). Se añadió a la solución monohidrato de hidróxido de litio (8 mg) y la mezcla se agitó durante 20 horas. Se añadió hielo a la mezcla de reacción. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 3 N. Los cristales se filtraron, se lavaron con agua, se secaron al aire hasta el día siguiente y se secaron además a presión reducida para dar el compuesto deseado (25 mg) como un polvo blanco (rendimiento 66%).
p.f.: 80-85ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta:
1,13 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,94 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,06 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,31 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,65-3,75 (m, 2H),
4,73 (s, 2H),
5,0-5,2 (m, 2H),
5,9-6,1 (m, 1H),
6,76 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,32 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,89 (d, 1H, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Ácido 2-[[7-alil-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpropiónico (1) 2-[[7-Alil-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpropionato de etilo
Se suspendieron 7-alil-6-hidroxi-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol (92 mg, 0,20 mmol), 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (196 mg, 1,00 mmol) y carbonato de potasio (138 mg, 1,00 mmol) en metiletilcetona (5,0 ml). La suspensión se calentó a reflujo durante 20 horas y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Una vez filtrado el material insoluble, la torta del filtro se lavó con metiletilcetona. El filtrado y los lavados se combinaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (5/1) para dar el compuesto deseado (100 mg) como un aceite incoloro (rendimiento cuantitativo).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,09 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,23 (t, 3H, J = 7 Hz),
1,60 (s, 6H9,
2,90 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,04 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,31 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,65-3,70 (m, 2H),
4,23 (q, 2H, J = 7 Hz),
4,95-5,15 (m, 2H),
6,0-6,1 (m, 1H),
6,65 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,19 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,32 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,89 (d, 1H, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Ácido 2-[[7-alil-3-[2-[2-(2,2-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpropiónico
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (6) del Ejemplo 1 (rendimiento 73%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,10 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,63 (s, 6H),
2,92 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,06 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,31 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,65-3,70 (m, 2H),
5,00-5,15 (m, 2H),
5,9-6,1 (m, 1H),
6,80 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,21 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,30 (dd, 1H, J = 2,8 Hz),
7,49 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,85 (d, 1H, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Ácido [[7-propil-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]acético (1) [[7-Propil-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]acetato de etilo
Se disolvió [[7-alil-3-[2-[2-(2,2-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]acetato de etilo (65 mg, 0,12 mmol) en etanol (7,0 ml). Se añadió a la solución Pd-C al 10% (6 mg). La mezcla se agitó durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno (y presión normal). Una vez filtrado el material insoluble, el filtrado se condensó para dar el compuesto deseado (63 mg) como un aceite incoloro en el residuo (rendimiento 97%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,97 (t, 3H, J = 7 Hz),
1,09 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,26 (t, 3H, J = 7 Hz),
1,7-1,8 (m, 2H),
2,9-3,0 (m, 3H),
3,05 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,32 (t, 2H, J = 7 Hz),
4,25 (q, 2H, J = 7 Hz),
4,70 (s, 2H),
6,71 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,25 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,33 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,89 (d, 1H, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Ácido [[7-propil-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]acético
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (6) del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
0,96 (t, 3H, J = 7 Hz),
1,12 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,7-1,8 (m, 2H),
2,9-3,0 (m, 3H),
3,06 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,30 (t, 2H, J = 7 Hz),
4,25 (q, 2H, J = 7 Hz),
4,74 (s, 2H),
6,74 (d, 1H, J = 8 Hz),
7,26 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,33 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,87 (d, 1H, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 4 Ácido 2-[[7-alil-3-[2-[2-[(4-trifluorometil)fenil]-4-isopropil-5-tiazol]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpropiónico
Los siguientes apartados (1) a (5) se llevaron a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 1, y los siguientes apartados (6) y (7) se llevaron a cabo de manera análoga a la del Ejemplo 2.
(1) 6-Acetamido-3-[2-[2-[(4-trifluorometil)fenil]-4-isopropil-5-tiazolil]etil]-1,2-bencisoxazol
Aceite amarillo pálido
Rendimiento 20%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,24 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,23 (s, 3H),
3,03 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,25-3,40 (m, 4H),
7,20 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
7,36 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,44 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,65 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,99 (d, 2H, J = 8 Hz),
8,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 6-Amino-3-[2-[2-[(4-trifluorometil)fenil]-4-isopropil-5-tiazolil]etil]-1,2-bencisoxazol
Aceite amarillo pálido
Rendimiento 93%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,25 (d, 6H, J = 7 Hz),
3,04 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,15-3,40 (m, 4H),
4,0-4,05 (ancho, 2H),
6,61 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
6,73 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,27 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,65 (d, 2H, J = 8 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 8 Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 6-Hidroxi-3-[2-[2-[(4-trifluorometil)fenil]-4-isopropil-5-tiazolil]etil]-1,2-bencisoxazol
Aceite amarillo pálido
Rendimiento 32%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,24 (d, 6H, J = 7 Hz),
3,03 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,2-3,4 (m, 4H),
5,95-6,00 (ancho, 1H),
6,83 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
6,79 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,38 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,64 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,99 (d, 2H, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 6-Aliloxi-3-[2-[2-[(4-trifluorometil)fenil]-4-isopropil-5-tiazolil]etil]-1,2-bencisoxazol
Aceite amarillo pálido
Rendimiento 49%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,24 (d, 6H, J = 7 Hz),
3,04 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,2-3,4 (m, 4H),
4,60-4,65 (m, 2H),
5,30-5,50 (m, 2H),
6,00-6,15 (m, 1H),
6,93 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
7,00 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,40 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,65 (d, 2H, J = 8 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 7-aliloxi-6-hidroxi-3-[2-[2-[(4-trifluorometil)fenil]-4-isopropil-5-tiazolil]etil]-1,2-bencisoxazol
Polvo blanco
Rendimiento 71%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,24 (d, 6H, J = 7 Hz),
3,03 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,2-3,4 (m, 4H),
3,65-3,75 (m, 2H),
5,15-5,30 (m, 2H),
5,56 (s, 1H),
6,00-6,10 (m, 1H),
6,84 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,28 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,65 (d, 2H, J = 8 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 2-[[7-Alil-3-[2-[2-[(4-trifluorometil)fenil]-4-isopropil-5-tiazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpro- pionato de etilo
Aceite amarillo pálido
Rendimiento 48%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,23 (t, 3H, J = 7 Hz),
1,23 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,62 (s, 6H),
3,02 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,2-3,4 (m, 4H),
3,65-3,75 (m, 2H),
4,23 (q, 2H, J = 7 Hz),
5,0-5,15 (m, 2H),
5,95-6,10 (m, 1H),
6,71 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,22 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,65 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,99 (d, 2H, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(7) Ácido 2-[[7-alil-3-[2-[2-[(4-trifluorometil)fenil]-4-isopropil-5-tiazolil]etil]-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpropiónico
Aceite incoloro
Rendimiento 81%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,23 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,65 (s, 6H),
3,01 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz),
3,2-3,4 (m, 4H),
3,65-3,75 (m, 2H),
5,0-5,15 (m, 2H),
5,95-6,10 (m, 1H),
6,85 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,27 (d, 1H, J = 9 Hz),
7,65 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,99 (d, 2H, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Ácido [3-[2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]-etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxiacético (1) 6-Acetamido-3-[2-[4-isopropil-2(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol
Se disolvió 6-acetamido-3,5-dimetil-1,2-bencisoxazol (9,18 g, 45,0 mmol) en THF seco (315 ml). Se añadió gota a gota a la solución, durante 40 minutos a -78ºC bajo atmósfera de hidrógeno, LDA 2 M (53 ml, 106,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos en las mismas condiciones (a -78ºC), a lo que se añadió gota a gota, durante 45 minutos, una solución en THF (100 ml) de 4-isopropil-5-yodometil-2-(4-trifluorometil)feniltiazol (18,51 g, 45,0 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora en las mismas condiciones (a -78ºC), y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo para separar la mezcla. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez eliminado el acetato de etilo, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1/1) para dar el compuesto deseado (7,40 g) en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento 34%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,25 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,26 (s ancho, 3H),
2,32 (s, 3H),
3,04 (m, 1H),
3,26 (dd, 2H, J=6,8 Hz),
3,37 (dd, 2H, J=6,8 Hz),
7,12 (s ancho, 1H),
7,65 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,99 (d, 2H, J = 8 Hz),
8,40 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 6-Amino-3-[2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto con función amida obtenido (18,0 g, 36,9 mmol) se suspendió en ácido clorhídrico 4 M (360 ml) y ácido acético (180 ml). La suspensión se calentó a reflujo durante 24 horas, se le dejó alcanzar la temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se neutralizó con una solución acuosa 10 N de hidróxido de sodio. Después de añadir acetato de etilo a la mezcla, la capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez eliminado el disolvente, se filtró el cristal bruto presente en el residuo y se lavó con hexano para dar el compuesto deseado (16,8 g) como un cristal marrón pálido (rendimiento 94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,25 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,21 (s, 3H),
3,05 (m, 1H),
3,21 (dd, 2H, J = 6,9 Hz),
3,35 (dd, 2H, J = 6,9 Hz),
4,01 (s ancho, 2H),
6,75 (s, 1H),
7,14 (s, 1H),
7,64 (d, H, J = 8 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 6-Hidroxi-3-[2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto con función amina obtenido (15,4 g, 34,6 mmol) se suspendió en ácido sulfúrico al 25% (170 ml). Se añadió a la suspensión una solución acuosa de nitrito de sodio (3,10 g, 45 mmol), mientras se enfriaba con hielo. La mezcla se agitó durante 20 minutos en las mismas condiciones y se añadió gota a gota a ácido sulfúrico al 75% calentado a 130ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas en las mismas condiciones, se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Después de añadir acetato de etilo a la mezcla, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez eliminado el disolvente, se filtró el cristal bruto presente en el residuo y se lavó con hexano para dar el compuesto deseado (8,36 g) como cristales de color marrón pálido (rendimiento 54%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,24 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,30 (s, 3H),
3,04 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 4H),
5,31 (s, 1H),
6,93 (s, 1H),
7,22 (s, 1H),
7,65 (d, 2H, J = 9 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) [3-[2-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxiacetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (5) del Ejemplo 1.
Polvo blanco
Rendimiento 65%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,25 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,31 (t, 3H, J = 7 Hz),
2,33 (s, 3H),
3,04 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 4H),
4,12 (q, 2H, J = 7 Hz),
4,71 (s, 2H),
6,83 (s, 1H),
7,25 (s, 1H),
7,65 (d, 2H, J = 9 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Ácido [3-[2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxiacético
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (6) del Ejemplo 1.
Polvo blanco
Rendimiento 71%
p.f. (desc.): 180-190ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,24 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,33 (s, 3H),
3,03 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 4H),
4,77 (s, 2H),
6,87 (s, 1H),
7,26 (s, 1H),
7,64 (d, 2H, J = 9 Hz),
7,99 (d, 2H, J = 9 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2960, 2930, 1740, 1620, 1520, 1450, 1420, 1320, 1280, 1250, 1160, 1120, 1060, 840.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Ácido 2-[[3-[2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpropiónico (1) 2-[[3-[2-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (1) del Ejemplo 2.
Aceite amarillo pálido
Rendimiento 85%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,23 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,24 (t, 3H, J = 7 Hz),
1,67 (s, 6H),
2,26 (s, 3H),
3,02 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 4H),
4,25 (q, 2H, J = 7 Hz),
6,77 (s, 1H),
7,25 (s, 1H),
7,65 (d, 2H, J = 9 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Ácido 2-[[3-[2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpropiónico
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (2) del Ejemplo 2.
Cristales blancos
Rendimiento 94%
p.f. (desc.): 166-168ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,23 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,72 (s, 6H),
2,28 (s, 3H),
3,02 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 4H),
6,93 (s, 1H),
7,25 (s, 1H),
7,65 (d, 2H, J = 9 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 9 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3000, 1720, 1620, 1520, 1450, 1370, 1320, 1280, 1160, 1120, 1060, 850, 820.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Ácido [3-[2-[4-isopropil-2-(trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]tioacético (1) 3-[2-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]-etil]-6-mercapto-5-metil-1,2-bencisoxazol
Se disolvió 6-amino-3-[2-[isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol (475 mg,
1,07 mmol) en etanol (3,3 ml). Se añadió a la solución ácido clorhídrico concentrado (1,68 ml), mientras se enfriaba con hielo (temperatura externa 0ºC). Se añadió a la mezcla nitrito de sodio (81 mg, 1,17 mmol). Se añadió gota a gota a la mezcla durante 5 minutos una solución acuosa de xantogenato de potasio (430 mg, 2,68). La temperatura de reacción se mantuvo a 45ºC y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez eliminado el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (5/1) para dar un compuesto éster del ácido ditiocarbónico bruto (131 mg). El compuesto éster del ácido ditiocarbónico bruto se disolvió en etanol. Se añadió a la solución a temperatura ambiente una solución acuosa de hidróxido de sodio (36 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M. Después de añadir acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez eliminado el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (5/1) para dar el compuesto deseado (65 mg) (rendimiento de las dos etapas 7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,23 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,38 (s, 3H),
3,04 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 4H),
3,60 (s, 1H),
7,26 (s, 1H),
7,49 (s, 1H),
7,65 (d, 2H, J = 9 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) [[3-[2-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]tio]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (5) del Ejemplo 1.
Aceite amarillo pálido
Rendimiento 69%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,25 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,27 (t, 3H, J = 7 Hz),
2,41 (s, 3H),
3,03 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 4H),
3,76 (s, 2H),
4,22 (q, 2H, J = 7 Hz),
7,27 (s, 1H),
7,45 (s, 1H),
7,65 (d, 2H, J = 9 Hz),
7,99 (d, 2H, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
(3) Ácido [3-[2-[4-isopropil-2-(trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]tioacético
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (6) del Ejemplo 1.
Polvo blanco amarillento pálido
Rendimiento 73%
p.f. (desc.) 170ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,24 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,42 (s, 3H),
3,03 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 4H),
3,81 (s, 2H),
7,28 (s, 1H),
7,46 (s, 1H),
7,65 (d, 2H, J = 9 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Ácido [3-[2-[4-isopropil-2-(trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]aminoacético (1) [3-[2-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]aminoacetato de etilo
Se disolvieron 6-amino-[3-[2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol (445 mg, 1,00 mmol), bromoacetato de etilo (154 mg, 1,20 mmol), diisopropiletilamina (142 mg, 1,10 mmol) en DMF (10 ml). La solución se calentó a reflujo durante 18 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez eliminado el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto deseado (160 mg) como un polvo marrón oscuro (rendimiento 30%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,25 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,34 (t, 3H, J = 7 Hz),
2,25 (s, 3H),
3,05 (m, 1H),
3,2-3,3 (m, 4H),
3,97 (d, 2H, J = 3 Hz),
4,6-4,7 (ancho, 1H),
4,12 (q, 2H, J = 7 Hz),
6,51 (s, 1H),
7,15 (s, 1H),
7,64 (d, 2H, J = 9 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 9 Hz).
\global\parskip0.930000\baselineskip
(2) Ácido [3-[2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]aminoacético
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (6) del Ejemplo 1.
Cristales de color marrón pálido
Rendimiento 73%
p.f. (desc.) 180-185ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,25 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,25 (s, 3H),
3,04 (m, 1H),
3,2-3,3 (m, 4H),
4,07 (s, 2H),
6,54 (s, 1H),
7,15 (s, 1H),
7,64 (d, 2H, J = 9 Hz),
7,99 (d, 2H, J = 9 Hz).
IR (KBr)cm^{-1}: 3425, 2950, 2925, 1740, 1620, 1520, 1440, 1380, 1370, 1320, 1220, 1160, 1060, 840.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Ácido [3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxiacético (1) 6-Acetamido-[3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (1) del Ejemplo 5.
Aceite marrón
Rendimiento 34%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,10 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,24 (s ancho, 3H),
2,26 (s, 3H),
2,92 (m, 1H),
3,05 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,33 (t, 2H, J = 7 Hz),
7,16 (s ancho, 1H),
7,28 (s, 1H),
7,32 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,91 (d, 1H, J = 9 Hz),
8,34 (s ancho, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
(2) 6-Amino-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (2) del Ejemplo 5.
Rendimiento 42%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,10 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,14 (s, 3H),
2,92 (m, 1H),
3,03 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,27 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,97 (s ancho, 2H),
6,72 (s, 1H),
7,13 (s, 1H),
7,32 (dd, 1H, J = 2,8 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,92 (d, 1H, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 3-[2-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-6-hidroxi-5-metil-1,2-bencisoxazol
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (3) del Ejemplo 5.
Cristales de color amarillo pálido
Rendimiento 44%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,11 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,22 (s, 3H),
2,92 (m, 1H),
3,05 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,29 (t, 2H, J = 7 Hz),
6,15 (s ancho, 1H),
6,88 (s, 1H),
7,19 (s, 1H),
7,32 (dd, 1H, J = 2,9 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,90 (d, 1H, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) [[3-[2-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxiacetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (4) del Ejemplo 5.
Rendimiento 97%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,11 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,30 (t, 3H, J = 7 Hz),
2,23 (s, 3H),
2,91 (m, 1H),
3,04 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,31 (t, 2H, J = 7 Hz),
4,28 (1, 2H, J = 7 Hz),
4,69 (s, 2H),
6,80 (s, 1H),
7,24 (s, 1H),
7,33 (d, 1H, J = 2,8 Hz),
7,51 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,91 (d, 1H, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Ácido [3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxiacético
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga a la del apartado (5) del Ejemplo 5.
Rendimiento 88%
Cristales de color amarillo pálido
p.f. (desc.): 180-184ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,11 (d, 6H, J = 7 Hz),
2,26 (s, 3H),
2,93 (m, 1H),
3,04 (t, 2H, J = 7 Hz),
3,30 (t, 2H, J = 7 Hz),
4,76 (s, 2H),
6,84 (s, 1H),
7,23 (s, 1H),
7,33 (dd, 1H, J = 2,8 Hz),
7,64 (d, 1H, J = 2 Hz),
7,99 (d, 1H, J = 8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1749, 1718, 1625, 1562, 1521, 1457, 1446, 1429, 1388, 1361, 1317, 1284, 1251, 1162, 1103, 1087, 1041, 898, 863, 831, 817, 775, 732, 674, 667, 611.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Hidrocloruro del éster 2-piperidin-1-iletílico del ácido 2-[[3-[2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpropiónico
Se disolvió ácido 2-[[3-[2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpropiónico (247 mg, 0,463 mmol) en diclorometano (10,0 ml). Se añadieron a la solución cloruro de oxalilo (0,053 ml, 0,60 mol) y DMF (1 gota), mientras se enfriaban con hielo. Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente y se la agitó durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto cloruro de ácido del residuo se disolvió en diclorometano (10,0 ml). Se añadieron a la solución piperidin-2-etanol (90 mg, 0,70 mmol), trietilamina (71 mg, 0,70 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (3 mg). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Después de añadir acetato de etilo a la mezcla, la capa orgánica se lavó con solución salina, después con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez eliminado el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el éster 2-piperidin-1-iletílico del ácido 2-[[3-[2-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]etil]-5-metil-1,2-bencisoxazol-6-il]oxi]-2-metilpropiónico (190 mg) como un aceite incoloro. El compuesto éster se disolvió en éter dietílico (4,0 ml). Se añadió a la solución una solución de cloruro de hidrógeno-éter dietílico. Los cristales se filtraron para dar el compuesto deseado (160 mg) como cristales blancos (rendimiento
51%).
p.f.: 75-80ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,24 (d, 6H, J = 7 Hz),
1,3-1,4 (m, 2H),
1,5-1,6 (m, 4H),
1,68 (s, 6H),
2,26 (s, 3H),
2,3-2,4 (m, 4H),
2,55 (t, 2H, J = 6 Hz),
3,04 (m, 1H),
3,23 (t, 2H, J = 8 Hz),
3,34 (t, 2H, J = 8 Hz),
4,31 (t, 2H, J = 6 Hz),
6,86 (s, 1H),
7,23 (s, 1H),
7,65 (d, 2H, J = 9 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 9 Hz).
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Ejemplo 11 Experimento farmacológico 1 (1) Medición de la actividad de transactivación de PPAR\alpha, \gamma y \delta,
La actividad de transactivación de PPAR\alpha, \gamma y \delta de cada compuesto [Ejemplos 1-4] se midió como se describe a continuación.
I. Método 1) Material
Se obtuvieron células CV-1 de Tohoku University Aging Medical Laboratory, Medical Cell Collection Center. Todos los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración final del DMSO fue de 0,1%.
2) Plásmido
Se utilizaron plásmido de expresión del receptor (GAL4-hPPAR\alpha LBD, GAL4-hPPAR\gamma LBD, GAL4-hPPAR\delta LBD), plásmido indicador (UASx4-TK-LUC) y plásmido de expresión de la \beta-galactosidasa (\beta-GAL) de manera similar a Kliewer, S.A., et al., ((1992) Nature, 358:771-774).
3) Transfección
Se sembraron células CV-1 en placas de cultivo de 24 pocillos a razón de 2x10^{5} células por pocillo y se cultivaron durante 24 horas en Medio con Suero Reducido OPTI-MEM I (Life Technologies, 500 \mul/pocillo) que contenía suero fetal bovino (FBS) al 4%. Después del lavado con OPTI-MEM, se añadieron medio de transfección (250 \mul/pocillo) que contenía 0,03 \mug de GAL4-HPPAR\delta LBD, 0,25 \mug de UASx4-TK-LUC, 0,35 \mug de \betaGAL y 2 \mul de reactivo de lipofección DMRIE-C (Life Technologies). Las células se incubaron durante 5 horas a 37ºC.
4) Tratamiento de las células por adición del compuesto de ensayo
Las células se lavaron e incubaron durante 40 horas en presencia del compuesto de ensayo (la concentración final fue 10^{-6} M).
5) Medición del nivel de expresión del gen indicador
El medio de cultivo se eliminó y las células se lavaron dos veces con PBS. Se añadió un tampón de solubilización (100 \mul/pocillo) que contenía Tris-PO_{4} 25 mM (pH 7,8), glicerol 15%v/v, CHAPS 2%, Lecitina 1%, BSA 1%, EGTA 4 mM (pH 8,0), MgCI_{2} 8 mM, DTT 1 mM. Después de la incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente, se transfirió una porción (20 \mul) de la solución a una placa de 96 pocillos. Posteriormente, se añadieron 100 \mul de solución de sustrato de luciferasa (Piccagene: disponible de Nippon Gene Co., LTD.), y se midió la intensidad luminosa por segundo (actividad de luciferasa) utilizando un lector de microluminiscencia (Tipo MLR-100, Corona Electrics Co., Ltd.). Cada actividad de luciferasa se corrigió por la eficiencia de la transfección que se calculó a partir de la actividad de la \beta-galactosidasa. El método de ensayo de la actividad de la \beta-galactosidasa fue el siguiente: se transfirió una porción (50 \mul) de la muestra solubilizada a otra placa de 96 pocillos; se añadieron 100 \mul de solución de ONPG (2-nitrofenil-\beta-galactopiranósido) y se incubó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 50 \mul de una solución para interrumpir la reacción (solución de carbonato de sodio 1 M). Después, se midió la absorbancia a 414 nm.
Se calculó la actividad relativa de PPAR como sigue: 0% (actividad de luciferasa de células tratadas únicamente con DMSO (0,1%)), 100% (actividad de luciferasa de células tratadas con un control (PPAR\alpha: WY-165041 10^{-4} M, PPAR\gamma: Rosiglitazona 10^{-5} M, PPAR\delta: L-165041 10^{-4} M)).
II. Resultados
Los resultados se muestran en la Tabla 25.
TABLA 25
39
Es evidente a partir de la Tabla 25 que los compuestos de los Ejemplos tienen una potente actividad de transactivación de PPAR\delta. En particular, los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 muestran actividad selectiva de transactivación de PPAR\delta.
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Ejemplo 12 Ensayos farmacológicos 2
Las actividades de transactivación de PPAR de los compuestos de los Ejemplos 5-10 se ensayaron de la misma manera descrita en el Ejemplo 11. Los resultados se muestran en la Tabla 26.
TABLA 26
40
Se mostraron las actividades relativas para la transactivación de PPAR.
Cada valor está representado como un porcentaje del control. Se cultivaron células en presencia de compuestos a la concentración 10^{-7} M, excepto que el PPAR\delta de los Ejemplos 5, 6 y 7 se ensayó a la concentración 10^{-8} M.
Control positivo:
\alpha: WY-14643 10^{-4} M
\gamma: Rosiglitazona 10^{-5} M
\delta: L-165041 10^{-4} M
Es evidente a partir de la Tabla 26 que los compuestos de los Ejemplos 6-10 tienen actividades de transactivación de PPAR\delta potentes y selectivas.
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Ejemplo 13 Experimento farmacológico 2
Efecto elevador del colesterol HDL
I. Método
El efecto elevador del nivel de colesterol HDL se midió utilizando ratones db/db, que son ratones con obesidad hereditaria. Los ratones db/db (10 semanas de edad) se dividieron en grupos tomando como base los niveles de colesterol HDL en suero. Cada uno de los compuestos de la presente invención (compuestos sintetizados en los Ejemplos 4 y 10) y GW-501516 se administraron en forma oral durante una semana, dos veces al día. A los ratones del grupo de control (a los que no se administró agente) se les administró en forma oral una solución de metilcelulosa al 1%. 16 horas después de la administración final, se recolectó una muestra de sangre y se midió el nivel de colesterol HDL en suero. El colesterol HDL se separó por electroforesis en geles de agarosa (Chol/Trig Combo, Helena Laboratories). Los niveles de colesterol total en suero se midieron enzimáticamente utilizando un kit (Pure Auto, Daiichi Chemicals) mediante un analizador automático (tipo 7060E, Hitachi Ltd.). Los niveles de colesterol HDL se calcularon a partir de los niveles de colesterol total y de las relaciones colesterol HDL/colesterol total.
II. Resultados
Los niveles de colesterol HDL en suero de los grupos experimentales se muestran en la Tabla 27. Cada valor está representado como porcentaje del grupo de control.
TABLA 27
41
Como se muestra en la Tabla 6, el compuesto obtenido en el Ejemplo 6 tiene un potente efecto elevador del nivel de colesterol HDL.

Claims (9)

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo:
42
donde A es O, S o NR^{7}, donde R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-8};
B^{1} es N;
B^{2} es O;
cada uno de X^{1} y X^{2} es O, S, NH, NHC(=O), C(=O), C(=N-OR^{9}), CH(OR^{10}), C=C, C\equivC o un enlace, donde cada uno de R^{9} y R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-8};
Y es una cadena de alquileno C_{1-8}, que puede estar sustituida con alquilo C_{1-8} o alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos;
Z es NH, O o S;
R^{1} es arilo, que puede estar sustituido con un grupo o átomo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos, hidroxilo, nitro, amino, fenilo, piridilo y halógeno, o un grupo heterocíclico que tiene un anillo de cinco a ocho miembros que comprende uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y los otros átomos consisten en carbono (puede condensarse un anillo bencénico con el anillo heterocíclico);
R^{2} es alquilo C_{2-8}, alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alquilo (que comprende un resto alquilo C_{1-4}) sustituido con arilo, que puede estar sustituido con un grupo o átomo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos, hidroxilo, nitro, amino, fenilo, piridilo y halógeno, o alquilo (que comprende un resto alquilo C_{1-4}) sustituido con un grupo heterocíclico que tiene un anillo de cinco a ocho miembros (que comprende uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y los otros átomos consisten en carbono);
R^{3} es halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8};
cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-8} o alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos; y
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-8} sustituido con amino, alquilo C_{1-8} o metal alcalino;
con la condición de que cada uno de Z y R^{3} esté unido al anillo bencénico, y que X^{2} no esté unido al anillo bencénico.
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2. Un compuesto, o una sal del mismo, definido en la reivindicación 1, donde R^{1} está unido a la segunda posición del anillo oxazólico, tiazólico o imidazólico.
3. Un compuesto, o una sal del mismo, definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde R^{6} es hidrógeno.
4. Un compuesto, o una sal del mismo, definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X^{2} es un enlace.
5. Un compuesto, o una sal del mismo, definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde X^{1} es un enlace.
6. Un compuesto, o una sal del mismo, definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R^{1} es arilo sustituido con un grupo o átomo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquilo C_{1-8} sustituido con 1-3 halógenos, hidroxilo, nitro, amino, fenilo, piridilo y halógeno.
7. Un compuesto, o una sal del mismo, definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R^{2} es alquilo C_{2-8}.
8. Un compuesto, o una sal del mismo, definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R^{3} es alquilo C_{1-8} o alquenilo C_{2-8}.
9. Un activador del receptor \delta activado por proliferadores de peroxisomas que contiene como componente efectivo un compuesto, o una sal del mismo, definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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