BRPI0213243B1 - composto heterocíclico aromático contendo um anel oxazol, tiazol ou imidazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Tomio Yamakawa
Takashi Kanda
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Abstract

COMPOSTO, E, ATIVADOR DE RECEPTOR DELTA ATIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISSOMA. Composto representado pela fórmula (I) ou um sal do composto, e um ativador de PPAR-(Delta), que contém o composto ou o sal como o ingrediente ativo: (em que A representa O ou S; B1 representa N, etc.; B2 representa O, etc.; cada um de X1 e X2 representa O, S, uma ligação, etc.; Y representa uma cadeia alquileno C1-8; Z representa O ou S; R1 representa arila, etc., que podem ter substituintes; R2 representa alquila C1-8, etc.; R3 representa alquila C1-8, alquenila C2-8, etc.; cada um de R4 e R5 representa hidrogênio, alquila C1-8, etc.; e R6 representa hidrogênio, etc.; contanto que cada um de Z e R3 esteja ligado ao anel benzeno, e X2 não esteja ligado ao anel benzeno.

Description

Campo Técnico
A presente invenção se refere a um ativador de receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma.
Estado da Técnica
A peroxissoma é um pequeno órgão presente em células de animais e plantas, e a sua matriz contém várias enzimas, tais como catalases. Vários compostos, tais como fibratos, herbicidas e plastificantes de ácido itálico são conhecidos como proliferadores de peroxissoma, que induzem a proliferação de peroxissomas.
Isseman, et al. identificaram um receptor nuclear, que é ativado por um proliferador de peroxissoma e é denominado receptor ativador por proliferador de peroxissoma (PPAR). Ver Nature,347, págs. 645- 650, 1990.
Três subtipos, tais como PPARoc, PPARy e PPARδ foram identificados. Ver Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 91, págs. 7335-7359, 1994. Os fibratos acima mencionados usados como a droga de redução de triglicerídeo (TG) do soro podem modular a atividade de PPARδ.
Além disso, os compostos de tiazolidina (Troglitazona, Rosiglitazone, Pioglitazone) úteis no tratamento de diabetes são também conhecidos como ligantes de PPARy.
É relatado que vários compostos, tais como GW- 2433 (Glaxo Wellcome), L- 165041 (Merck), e YN- 16638 (Yamanouchi Pharmaceutical) ativam PPARδ. Cada uma das fórmulas é como a seguir:
Figure img0001
O pedido de patente WO 92/ 10468 descreve que a GW-2433 pode ser usada para a prevenção e o tratamento de aterosclerose. O pedido de patente WO 97/28115 descreve que a L-165041 5 pode ser usada para o tratamento de diabetes e supressão de obesidade.
O pedido de patente WO 99/04815 descreve que a YM-16638 apresenta efeitos para a redução do colesterol do soro e a redução do colesterol LDL.
Recentemente, as publicações JBC, 272 (6), págs. 3406- 3410, 10 1997 e Cell, 99, págs. 335-345, 1999 descreveram uma proposta para a aplicação de PP AR δ como um agente anticancerígeno e um agente anti- inflamatório.
Os seguintes compostos A a E possuem uma estrutura similar ao composto da presente invenção (abaixo mencionado), e mais 15 detalhadamente um derivado de benzisoxazol de fórmula geral (I). O composto A é mostrado na Patente Japonesa JP 2.581.523, o composto B é mostrado no pedido de patente WO 98/ 28254, o composto C é mostrado no pedido de patente publicado JP 8 (1996) - 311065, o composto D é mostrado no pedido de patente WO 97/ 27190, e o composto E é mostrado no pedido de patente WO 96/ 20935. Cada uma das fórmulas é como a seguir:
Figure img0002
Nos compostos A, B, e C, o grupo carboxila ou ciano é ligado por uma cadeia alquileno (que pode ser substituída com etóxi ou propiltio na posição α) do lado direito do anel benzisoxazol ou benzofurano.
O composto da invenção possui uma estrutura diferente da dos compostos A, B e C. No composto da presente invenção, o ácido acético ou o ácido 2-alquil-propiônico é ligado por uma ligação éter ou tioéter do lado direito do anel benzisoxazol ou benzofurano.
Foi relatado que os compostos A, B e C possuem um efeito de aperfeiçoar a resistência à insulina ou diminuir a glicose no sangue. No entanto, nada é mencionado sobre algum efeito destes compostos como ligante PPARδ.
No composto D, o anel benzofurano é ligado por uma cadeia alquileno à posição 1- do anel indol. O composto da invenção possui uma estrutura diferente do composto D. No composto da invenção, o anel tiazol ou oxazol é ligado por uma cadeia alquileno à posição 3- do anel benzisoxazol. O pedido de patente WO 97/ 27190 descreve a AC AT (acil-coenzima A- colesterol acil-transferase). No entanto, nada é mencionado sobre um efeito como ligante PPARδ.
No composto E, o anel oxazol é substituído apenas com fenetila na posição 4-, e a porção do anel benzeno do anel benzofurano possui apenas metóxi-carbonil-metóxi. O composto da invenção possui uma estrutura diferente da estrutura do composto E. No composto da invenção, o anel oxazol (ou tiazol) possui dois grupos substituintes, tais como isopropila e fenila substituída, e a porção do anel benzeno do anel benzofurano (anel benzisoxazol) possui um grupo substituinte, tal como propila, propenila, além de um grupo alcóxi substituído com carboxila. O pedido de patente WO 96/ 20935 descreve que o composto E possui um efeito antagônico contra o receptor TXA2. No entanto, nada é mencionado sobre um efeito como ligante PPARδ.
Os presentes inventores depositaram o pedido de patente WO 01/79197, que se refere a derivados de benzisoxazol. Nos compostos dos Exemplos no pedido de patente, o anel benzisoxazol não possui substituinte. Por outro lado, o composto da presente invenção possui um anel benzisoxazol tendo pelo menos um substituinte.
Um dos objetivos da presente invenção é fornecer um composto tendo a fórmula geral (I), que possui um efeito ativador do receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma.
Descrição da Invenção
A invenção se refere a um composto tendo a seguinte fórmula geral (I) ou um sal do mesmo:
Figure img0003
em que: A é O, S ou NR7, em que R7 é hidrogênio ou alquila CrC8; B1 é CW ou N, em que W é hidrogênio ou uma ligação; B2 é O, S ou NR8, em que R8 é hidrogênio ou alquila Ci-C8; cada um dentre X1 e X2 é O, S, NH, NHC (=O), C(=O), C (=N-OR9), CH (OR10), C=C, C=C ou uma ligação, na qual cada um dentre R9 e R10 é hidrogênio ou alquila Cμ8; Y é uma cadeia alquileno Cμ8, que pode ser substituída com alquila Cμ8 ou alquila Ci.8 substituída com 1 a 3 halogênios; Z é NH, O ou S; R1 é uma arila, que pode ser substituída com um grupo ou átomo selecionado do grupo que consiste em alquila Cμ8, alcóxi Cμ8, alquila substituída com 1 a 3 halogênios, hidroxila, nitro, amino, fenila, piridila e halogênio, ou um grupo heterocíclico tendo um anel de cinco a oito elementos compreendendo de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e de outros átomos, que consistem em carbono (o anel benzeno pode ser condensado com o anel heterocíclico); R2 é alquila C2.8, alquila Cμ8 substituída com 1 a 3 halogênios, cicloalquila C3.7, alquenila C2-8, alquinila C2.8, alquila (compreendendo uma porção alquila Cμ4) substituída com arila, que pode ser substituída com um grupo ou átomo selecionado do grupo que consiste em alquila Cps, alcóxi Cp 8, alquila Cps substituída com 1 a 3 halogênios, hidroxila, nitro, amino, fenila, piridila e halogênio, ou alquila (compreendendo uma porção alquila Cp4) substituída com um grupo heterocíclico tendo um anel de cinco a oito elementos (que compreende de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e os outros átomos consistindo em carbono): R3 é halogênio, triflúor-metila, alquila Cps, alquenila C2.8, ou de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila e hexila. R6 é hidrogénio, alquila Q.g substituída com amino, alquila Q. g ou metal alcalino; desde que cada um dentre Z e R3 esteja ligado ao anel benzeno, e X2 não esteja ligado ao anel benzeno.
A invenção também fornece um ativador de receptor 5 ativado por proliferador de peroxissoma, que contém como componente efetivo um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo.
Descrição Detalhada da Invenção
Na fórmula (I), R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, o substituinte da cadeia alquileno de Y, o substituinte do grupo arila e do grupo heterocíclico de R3, o substituinte do grupo alquila substituído com arila de R2, e o substituinte do grupo alquila substituído com um grupo heterocíclico de R2 podem ser um grupo alquila tendo de 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos dos grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, tbutila, pentila e hexila.
Os grupos R2, R4, R5, o substituinte da cadeia alquileno de Y, o substituinte do grupo arila ou grupo heterocíclico de R1, o substituinte do grupo alquila substituído com arila de R2, e o substituinte do grupo arila substituído com um grupo heterocíclico de R2 podem ser grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono substituídos com 1 a 3 halogênios. Exemplos de grupos haloalquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, e t-butila, que são substituídos com 1 a 3 halogênios, tais como flúor, cloro, e bromo. Os grupos triflúor-metila, clorometila, 2-cloroetila, 2-bromoetila e 2-flúor-etila são os preferidos.
Os grupos R2 e R3 podem ser um grupo alquenila tendo 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem vinila e alila. Os grupos R2 e R3 podem ser um grupo alquinila tendo 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos dos grupos alquinila incluem propargila. Os grupo R3 pode ser um átomo de halogênio. Exemplos dos átomos de halogênio incluem flúor, cloro e bromo.
O grupo R2 pode ser um grupo cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos dos grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila.
O substituinte do grupo arila ou do grupo heterocíclico de R1, o substituinte do grupo alquila substituído com arila de R2, e o substituinte do grupo alquila substituído com um grupo heterocíclico de R2 podem ser grupos alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos dos grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, t-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
O grupo R1 e a porção arila da arila substituída com alquila de R2 podem ser um grupo arila. Exemplos de grupos arila incluem fenila e naftila. Exemplos de grupos arila incluem fenila e naftila.
O grupo R e o substituinte do grupo alquila de R podem ser um grupo heterocíclico tendo um anel de cinco a oito elementos . Exemplos dos grupos heterociclilas incluem piridila, tienila, fürila, tiazolila e quinolila.
O grupo R1 pode ser um grupo heterociclila tendo um anel de cinco a oito elementos, que compreende de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e os outros átomos consistem em carbono. Um anel benzeno pode ser condensado com o anel heterocíclico. Exemplos dos anéis condensados incluem o anel quinolina e o anel benzotiofeno. O grupo Y pode ser uma cadeia alquileno tendo de 1 a 8 composto de fórmula (I), um sal do mesmo, (1), (2), (3) ou (4), no qual X1 é uma ligação. (6) Um composto ainda mais preferido da invenção é um composto de fórmula (I), um sal do mesmo, (1), (2), (3), (4) ou (5), no qual R1 5 é arila substituída com um grupo ou átomo selecionado do grupo, que consiste em alquila Cp8, alcóxi Cμ8, alquila Ci.8 substituída com 1 a 3 halogênios, hidroxila, nitro, amino, fenila piridila e halogênio. (7) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), um sal do mesmo, (1), (2), (3), (4), (5), ou (6), no 10 qual R2 é alquila C2.8. (8) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), um sal do mesmo, (1), (2), (3), (4), (5), (6) ou (7), no qual R3 é alquila Ci.8 ou alquenila C2.8.
O composto de fórmula (I) pode estar sob a forma de sais 15 farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de metal alcalino, por exemplo, sal de sódio e sal de potássio. Os processos para a preparação do derivado benzisoxazol de fórmula (I) são descritos abaixo. Processo de Síntese 1:
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Nas fórmulas, R é um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, Q é um grupo de liberação, tal como cloro, bromo, e R1, R2, R3, R4, R5, A, X1, Y, X2 e Z são como acima descritos. O derivado hidroxila (ou mercapto) benzisoxazol da fórmula ~5 (ITT) pode «lor propnmrln pek diayntiyaçãn dn dprivado de amino-benzisoxazol de fórmula (II) com nitrito de sódio e um ácido mineral (ácido sulfurico), sob resfriamento com gelo, e decomposição do produto com ácido sulfúrico, em que Z é oxigênio, ou pela reação do produto com etil-xantanato de potássio e seu aquecimento quando Z é enxofre.
O derivado de benzisoxazol da fórmula (V) de acordo com a invenção pode ser preparado pela reação do composto de fórmula (III) com o derivado de éster acético de fórmula (IV), na presença de uma base, tal como carbonato de potássio.
O derivado de benzisoxazol de fórmula (VI) de acordo com a invenção pode ser preparado submetendo-se o derivado de benzisoxazol da fórmula (V) de acordo com a invenção à hidrólise na presença de hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio.
No caso em que R3 seja alila, o material de partida representado pela fórmula (III) pode ser sintetizado de acordo com o seguinte 20 esquema de reação:
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Nas fórmulas, A, R1, R2, X1, X2 e Y são conforme acima descritos. Processo de Síntese 2 O derivado de benzisoxaZOl da invenção pode ser preparado de 5 acordo com o seguinte esquema de reação:
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Nas fórmulas, A, R1, R2, R3, R4, R5, Z e Q e R são conforme acima descritos. Processo de Síntese 3 O derivado benzisoxazol da invenção pode ser também 10 preparado de acordo com o seguinte esquema de reação:
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Nas fórmulas, A, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, Y, Z e R são conforme descritos acima.
Os materiais de partida do~~esquema de reação- acima mencionado, ou seja, hidróxi-indol-aldeído e hidróxi-benzotiofeno-aldeído, podem ser preparados, por exemplo, conforme os processos descritos nos pedidos de patente WO 96/ 35688 e EP 505322. Processo de Síntese 4: O composto da invenção, em que R3 é propila, pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema de reação.
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Nas fórmulas, A, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, Y, Z e R são conforme descritos acima. Os outros compostos representados pela fórmula (I) podem ser também preparados de acordo com um método análogo.
Os compostos preparados de acordo com a invenção estão mostrados nas Tabelas 1 a 24. Compostos Típicos 1 Os compostos da invenção, em que X2 é uma ligação, B1 é N, 5 B2 é O, R6 é H são mostrados nas Tabelas 1 a 5 (nas quais R1 é um substituinte na posição 2- do anel imidazol, ozaxol ou tiazol, e R2 é um substituinte na posição 4- do anel imidazol, oxazol ou tiazol).
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Compostos Típicos 2 Os compostos da invenção, em que X2 é uma ligação, B1 é N, B2 é O, R6 é H estão mostrados nas Tabelas 6 a 10 (nas quais R1 é um substituinte na posição 2- do anel imidazol, oxazol ou tiazol, e R2 é um substituinte na posição 5- do anel imidazol, oxazol ou tiazol).
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Compostos Típicos 3
Os compostos da invenção, em que X2 é uma ligação, R6 é H estão mostrados nas Tabelas 11 a 15 (nas quais R1 é um substituinte na posição 2- do anel imidazol, oxazol ou tiazol, e R2 é um substituinte na posição 4- do anel imidazol, oxazol ou tiazol).
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Nas Tabelas 11 a 15, (*) significa a posição de substituição.
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Compostos Típicos 4
Os compostos da invenção, em que X2 é uma ligação, R6 é H estão mostrados nas Tabelas 16 a 20 (nas quais R1 é um substituinte na posição 2- do anel imidazol, oxazol ou tiazol, e R2 é um substituinte na 5 posição 5- do anel imidazol, oxazol ou tiazol).
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Nas Tabelas 16 a 20, (*) significa a posição de substituição.
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Compostos Típicos 5
Os compostos da fórmula (I), em que A é S, X1 é uma ligação, X2 é uma ligação, Y é CH2CH2, B1 é N, B2 é O, R1 é um substituinte na segunda posição, R2 é um substituinte na Quarta posição (ou seja Y está ligado à quinta posição) são apresentados nas Tabelas 21 e 22.
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Compostos Típicos 6 Os compostos da fórmula (I), em que A é O, R é isopropila, X1 é uma ligação, X2 é uma ligação, Y é CH2CH2, B1 é N, m B2 é O, R1 é um 5 substituinte na posição 2-, R2 é um substituinte na posição 5- (ou seja, Y está ligado à posição 4-) estão apresentados na Tabela 23.
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Compostos Típicos 7
Os compostos de fórmula (I), em que R3 é metila, que é um substituinte na posição 5-, X1 é uma ligação, X2 é uma ligação, Y é CH2CH2, B1 é N, B2 é O, R1 é um substituinte na posição 2-, R2 é um substituinte na posição 5- (ou seja, Y está ligado na posição 4-) estão apresentados na Tabela 24.
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Os efeitos farmacológicos da invenção estão descritos abaixo. A atividade de transativação de PPARδ do composto da invenção foi medida do modo abaixo descrito.
Um plasmídeo de expressão de receptor (GAL-4hPPARδ LBD), um plasmídeo repórter (UASx4- TK-LUC) e um plasmídeo de expressão de β-galactosidase (β-GAL) foram transfectados em células CV-1 através do uso de reagente DMRIE. Subsequentemente, as células foram incubadas durante 40 horas na presença de um composto da invenção, e depois as atividades de luciferase e β-GAL do lisado da célula foram testadas.
A atividade da luciferase foi corrigida pela atividade de β- GAL, e uma atividade de transativação relativa foi calculada sob a condição de que a atividade de luciferase das células tratadas por L-165041 fosse considerada como de 100% (vide os Exemplos 11 e 12 abaixo mencionados). Como mostrado nas Tabelas 25 e 26, é evidente que os compostos da invenção (Exemplos 1, 2, e 5 a 10) apresentam atividades de transativação de PPARδ seletivas e potentes.
Além disso, é evidente a partir da Tabela 27 que o composto mostrado no Exemplo 6 apresenta um efeito potente no aumento do colesterol HDL.
Aparentemente, os compostos da invenção tendo a fórmula geral (I) apresentam atividades de transativação de PPARδ potentes. Deste modo, é esperado que estes compostos sejam úteis para a prevenção e o tratamento das seguintes doenças: hiperglicemia, diabetes, resistência à insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, obesidade, síndrome X, hipercolesterolemia, outras dislipidemias, tais como hiperlipocolesterolemia, aterosclerose, doenças do sistema cardiovascular, hiperfagia, doenças isquêmicas, tumores malignos, tais como câncer de pulmão, câncer da mama, câncer do cólon, câncer do intestino grosso, e câncer dos ovários, mal de Alzheimer, doenças inflamatórias, e osteoporose (Mano H. et al., (2000) J. Biol. Chem., 175: 8126- 8132), doença de Basedow e distrofia cortical adrenal.
O composto da invenção pode ser administrado a um ser humano através dos métodos de administração ordinários, tais como administração oral ou administração parenteral.
O composto pode ser granulado de modo usual para a preparação de produtos farmacêuticos. Por exemplo, o composto pode ser processado para fornecer pelotas, grânulos, pós, cápsulas, suspensão, injeção, supositórios e os similares.
Para a preparação destes produtos farmacêuticos, aditivos usuais, tais como veículos, agentes de desintegração, aglutinantes, lubrificantes, corantes e diluentes podem ser usados. Podem ser mencionados como veículos a lactose, D-manitol, celulose cristalina e glicose. Além disso, podem ser mencionados amido e carbóxi-metil-celulose de cálcio (CMC- Ca) como agentes de desintegração, estearato de magnésio e talco como os lubrificantes, e hidróxi-propil-celulose (HPC), gelatina e poli(vinil- pirrolidona) (PVP), como os aglutinantes.
O composto da invenção pode ser administrado a um adulto, geralmente, em uma quantidade de 0,1 mg a 100 mg ao dia, através de administração parenteral e 1 mg a 2.000 mg ao dia, através de administração oral. A dosagem pode ser ajustada levando em consideração a idade e as condições do paciente.
A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não- limitativos. Exemplos Exemplo 1 Ácido [ [7-alil-3 - [2- [2- [2-(2,4-diclorofenil)-5 -isopropil-4- oxazolil] etil]-l,2-benzisoxazol-6-il] óxi] acético (1) 6-acetamido-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] etil]-l,2-benzisoxazol 6-acetamido-3-metil-l,2-benzisoxazol (571 mg, 3,00 mmol) foi dissolvido em THF seco (18 ml). Uma quantidade de LDA a 2 M (3,1 ml, 6,2 mmol) foi adicionada à solução em gotas, durante 10 minutos, sob atmosfera de nitrogênio a - 78°C. Uma solução de 4-iodometil-5-isopropil-2- (2,4-diclorofenil) oxazol (1,19 g, 3,00 mmol) em THF (3,0 ml) foi adicionada em gotas à mistura resultante durante 7 minutos. A mistura foi agitada durante 1 hora sob as mesmas condições. A mistura foi deixada em temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amónio aquosa saturada e acetato de etila foi adicionada à mistura. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, e seca com sulfato de sódio anidro. O acetato de etila foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel com clorofórmio/ metanol (80/1) para fornecer o composto desejado (904 mg) como um óleo amarelo pálido (rendimento 70%). RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,10 (d, 6H, J = 7Hz), 2,22 (s, 3H), 2,93 (dq, 1H, J= 7Hz, 7Hz), 3,06 (t, 2H, J = 7Hz), 3,34 (t, 2H, J = 7Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2, 9 hz), 7, 37 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,51 (d, 1H), J = 2Hz), 7,89 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,05 (s, 1H). (2) 6-hidróxi-3- [2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil] etil] -1,2-benzisoxazol.
O 6-acetamido-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] etil]-1,2-benzisoxazol (900 mg, 1, 96 mmol) foi reagido em ácido clorídrico 3 N (45 ml) a 100°C, durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada em temperatura ambiente, neutralizada com uma solução de sódio aquosa saturada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 6-amino-3-[2-[2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil] etil]-1,2-benzisoxazol (770 mg) como um óleo castanho no resíduo. O produto (770 mg, 1, 85 mmol) foi suspenso em ácido sulfurico a 25% (9, 3 ml) e resfriado com gelo. Uma solução de nitrito de sódio aquosa (166 mg, 2,41 mmol/1,3 ml) foi adicionada em gotas à suspensão durante 5 minutos. A solução resultante foi agitada durante 45 minutos sob as mesmas condições. A mistura da reação foi adicionada em gotas ao ácido sulfúrico a 75% (7, 4 ml), durante refluxo por 5 minutos, e a mistura foi novamente submetida a refluxo durante 4 horas. A mistura da reação foi deixada resfriar, extraída com éster dietílico, lavada com uma solução de cloreto de amónio aquosa saturada e solução salina, e seca com sulfato de sódio anidro. O éter dietílico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/acetato de etila (3/1) para fornecer o composto desejado (138 mg) como um óleo amarelo pálido (rendimento dos dois estágios 17%). RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,23 (d, 6H, J - 7 Hz), 2,93 (dq, 1H, J= 7Hz, 7Hz), 3,06 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,32 (t, 2H, J= 7Hz), 5,36 (s, 1H), 6,75 (dd, 1H, J= 2, 8 Hz) 6,92 (d, 1H, J = 2 Hz) 7,30 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2Hz), 7,89 (d, 1H, J - 8Hz). (3) 6-alilóxi-3-[2-[2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4-oxazolil] etil] -1,2-benzisoxazol
O 6-hidróxi-3- [2- (2,4-diclorofenil) -5- isopropil-4-oxazolil] etil]-l,2-benzisoxazol (500 mg, 1,20 mmol) e o carbonato de potássio (249 mg, 1,80 mmol) foram suspensos em acetona (30 ml). O brometo de alila (217 mg, 1,80 mmol) foi adicionado em gotas à suspensão durante 1 minuto, sob resfriamento com gelo. A mistura foi deixada em temperatura ambiente, e agitada durante 20 horas. Após o material insolúvel ter sido filtrado, a torta do filtro foi lavada com acetona. O filtrado e os materiais lavados foram combinados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com hexano/acetato de etila (4/1) para fornecer o composto desejado (420 mg) como um óleo incolor (rendimento 77%). RMN XH (CDC13, 400 MHz) δ: 1,11 (d, 611, J = 7 Hz), 2,92 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,5- 4,6 (m, 2H), 5,3 - 5,5 (m, 2H), 6,0- 6,1 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,32 (dd, 1H, .1 = 2,8 Hz), 7, 36 (d, 1H, J=8Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8 Hz). (4) 7-alil-6-hidróxi-3- [2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] etil]-1,2-benzisoxazol.
O composto 6-alilóxi -3- [2- [2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4-oxazolil] etil]-1,2-benzisoxazol (70 mg, 0,153 mmol) foi aquecido a 180°C, durante 4 horas. O produto foi depois deixado em temperatura ambiente, e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/acetato de etila (3/1) para fornecer o composto desejado (47 mg) como um pó branco (rendimento 67%). RMN ‘H (CDC13, 400 MHz) δ: 1,11 (d, 6H, J = 7Hz), 2,92 (dq, 1H, J = 7 Hz, 7Hz), 3,05 (t, 2H, H = 7Hz) 3,31 (t, 2H, J = 7 Hz), 3, 65- 3, 70 (m, 2H), 5,15-5,25 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 6,0-6,1 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8 hz), 7,32 (dd, 1H,J = 2, 8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2 Hz), 7, 89 (d, 1H, J=8Hz). (5) [[7-alil-3-[2-[2- (2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil] etil-1,2-benzisoxazol- 6-il]óxi] acetato de etila.
O composto 7-alil-6-hidróxi-3- [2-[2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4-oxazolil] etil-1,2-benzisoxazol (45 mg, 0,098 mmol) e o carbonato de potássio (20 mg, 0,147 mmol) foram suspensos em acetona (5,0 ml). Uma solução em acetona de bromoacetato de etila (25 mg, 0,147 mmol) foi adicionada à suspensão sob resfriamento com gelo. A mistura foi deixada em temperatura ambiente, e agitada durante 20 horas. Após os materiais insolúveis terem sido filtrados, a torta do filtro foi lavada com acetona. Os materiais filtrados e lavados foram combinados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com hexano/acetato de etila (4/1) para fornecer o composto desejado (43 mg) como um óleo incolor (rendimento 80%). RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,11 (d, 6H, J = 7Hz), 1,28 (t, 3H, J + 7Hz), 2,91 (dq, 1H, J = 7Hz, 7Hz), 3,05 (t, 2H, J = 7Hz), 3,32 (t, 2H, J = 7Hz), 3,65- 3,70 (m, 2H), 4,25 (q, 2H, J = 7Hz), 4, 70 (s, 2H), 4,95- 5,15 (m, 2H), 6,0 - 6,1 (m, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 9Hz), 7,30 (d, 1H, J = 9Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 2,9 Hz), 7,51 (d, lH,J = 2Hz), 7,89 (d, 1H, > 9 Hz). (6) ácido [[7-alil-3- [2-[2- (2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] etil-l,2-benzisoxazol-6-il] óxi] acético.
O composto éster obtido (40 mg, 0,074 mmol) foi dissolvido em etanol- água (3, 0 ml- 1,5 ml). O mono-hidrato de hidróxido de litio (8 mg) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada durante 20 horas. Gelo foi adicionado à mistura da reação. A mistura foi neutralizada com ácido clorídrico a 3 N. Os cristais foram filtrados, lavados com água, secos durante a noite, e adicionalmente secos sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado (25 mg) como um pó branco (rendimento 66%). p.f. 80-85°C RMN 'H (CDC13, 400 MHz) δ: 1,13 (d, 6H, J = 7Hz), 2,94 (dq, 1H, J - 7Hz), 3,06 (t, 2H, J= 7Hz), 3,31 (t, 2H, J = 7Hz), 3,65 -3,75 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,0- 5,2 (M, 2H), 5,9 - 6, 1 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 9Hz), 7,32 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 9 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2Hz), 7,89 (d, 1H, J = 9 Hz). Exemplo 2 Ácido 2-[[7-alil-3- [2-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] etil] -1,2- benzisoxazol- 6-il] óxi] -2-metil-propiônico. (1) 2-[[7-alil-3- [2-[2- (2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] etil]- 1,2- benzisoxazol-6-il] óxi-2-metil-propionato de etila. Os compostos 7-alil-6- hidróxi-3- [2-[2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4-oxazolil] etil-1,2-benzisoxazol (92 mg, 0,20 mmol), 2-bromo-2- metil-propionato de etila (196 mg, 1,00 mmol) e carbonato de potássio (138 mg, 1,00 mmol) foram suspensos em metil-etil-cetona (5, 0 ml). A suspensão foi submetida a refluxo durante 20 horas e deixada em temperatura ambiente. Após os materiais insolúveis terem sido filtrados, a torta do filtro foi lavada com metil-etil-cetona. Os materiais filtrados e lavados foram combinados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/acetato de etila (5/ 1) para fornecer o composto desejado (100 mg) como um óleo incolor (rendimento quantitativo). RMN *H (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,09 (d, 6H, J = 7Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7Hz), 1,60 (s, 6H), 2,90 (dq, 1H, J = 7Hz, 7Hz), 3,04 (t, 2H, J = 7Hz), 3,31 (t, 2 H, J = 7Hz), 3,65 -3,70 (m, 2H) 4,23 (q, 2H, J= 7Hz), 4,95 -5,15 (m, 2H), 6,0-6,1 (m, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 9Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 2,9 hz), 7,51 (d, 1H, J = 2Hz), 7,89 (d, 1H, J = 9Hz). (2) Ácido 2- [[7-A1Í1-3- [2-[2- (2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] etil-l,2-benzisoxazol-6-il] oxi] -2- metil-propiônico.
O composto desejado foi obtido de um modo análogo ao de (6) no Exemplo 1 (rendimento 73%). RMN ‘H (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,10 (d, 6HJ = 7Hz), 1,63 (s, 6H), 2,92 (dq, 1H, J = 7Hz, 7Hz), 3,06 (t, 2H, J = 7Hz), 3,31 (t, 2H,J = 7Hz), 3,65-3,70 (m, 2H), 5,00-5,15 (m, 2H), 5,9-6,1 (m, 1H), 6, 80 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 7, 49 (d, 1H, J = 2Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8 Hz). Exemplo 3 Ácido [[7-propil-3- [2-[2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] etil-1,2 benzisoxazol-6-il] oxi] acético (1) O composto [[7-propil-3-[2-[2-(2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4-oxazolil] etil]-l,2-benzisoxazol-6-il]oxi] acetato de etila (65 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em etanol (7,0 ml). À solução, foi adicionado PD-C a 10% (6 mg). A mistura foi agitada durante 3 horas, sob atmosfera de hidrogênio (e pressão ordinária). Após os materiais insolúveis terem sido filtrados, o filtrado foi condensado para fornecer o composto desejado (63 mg) como um óleo incolor no resíduo (rendimento 97%). RMN 'H (CDCI3 400 MHz) δ: 0, 97 (t, 3H, J = 7Hz), 1,09 (d, 6H, J = 7Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7Hz), 1,7-1,8 (m,2H), 2,9 - 3,0 (m, 3H), 3,05 (t, 2H, J = 7Hz), 3,32 (t, 2H, J= 7Hz), 4,25 (2, 2H, J = 7Hz), 4,70 (s, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 8Hz), 7,25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 2,9 Hz) 7,51 (d, lH,J = 2Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8 Hz). (2) Ácido [[7-propil-3- [2- [2-(2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] etil]-l,2-benzisoxazol-6-il] oxi acético. O composto desejado foi obtido de modo análogo ao (6) no Exemplo 1. RMN ‘H (CDCI3, 400 MHz) δ: 0, 96 (t, 3H, J= 7Hz), 1,12 (d, 6 H, J = 7Hz), 1, 7-1, 8 (m, 2H), 2, 9 - 3, 0 (m, 3H), 3, 06 (t, 2H, J = 7Hz), 3,30 (t, 2H, J = 7Hz), 4,25 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,74 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8Hz), 7,26 (d, 1H, J = 9Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 2,9 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8Hz). Exemplo 4 Ácido 2- [7-alil-3- [2-[2- [(4-triflúor-metil) fenil]-4-isopropil - 5-tiazolil] etil]-l,2-benzisoxazol —6-il] oxi]-2-metil-propiônico.
A sequência (1) a (5) foi conduzida de modo análogo à do Exemplo 1, e os seguintes (6) e (7) foram conduzidos de modo análogo ao Exemplo 2. (1) 6-acetamido-3- [2-[2-[(4-triflúor-metil) fenil]-4-isopropil- 5-tiazolil] etil] -1,2-benzisoxazol Óleo amarelo pálido Rendimento 20% RMN 'II (CDCI3, 400 MHz) δ 1,24 (d, 6H, J = 7Hz), 2,23 (s, 3H), 3,03 (dq, lH,J=7Hz, 7Hz), 3,25 -3,40 (m, 4H), 7, 20 (dd, 1H, J = 2,9Hz), 7, 36 (d, 1H, J = 2Hz), 7,44 (d, 1H, J=9Hz), 7,65 (d, 2H, J= 8Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8Hz), 8,07 (s, 1H). (2) 6-Amino-3- [2-[2- [(4-triflúor-metil) fenil]-4-isopropil-5- tiazolil] etil]-l,2-benzisoxazol Óleo amarelo pálido Rendimento 93% RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H, J - 7Hz), 3,04 (dq, 1H, J = 7Hz, 7Hz), 3,15-3,40 (m, 4H), 4,0 - 4,05 (br, 2H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,9Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2Hz), 7,27 (d, 1H, J = 9Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8 hz), 8,00 (d, 2H, J = 8Hz), (3) 6- Hidróxi-3- [2-[2- [(4-triflúor-metil) fenil]-4-isopropil-5- tiazolil] etil] -l,2benzisoxazol Óleo amarelo pálido Rendimento 32% RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 6H, J = 7Hz), 3,03 (dq, 1H, J = 7Hz, 7Hz), 3.2- 3,4 (m, 4H), 5,95 - 6,00 (br, 1H), 6,83 (dd, 1H, J = 2,9 hz), 6,79 (d, 1H, J = 2H), 7,38 (d, 1H, J = 9Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8 hz), 7,99 (d, 2H), J = 8Hz). (4) 6-Alilóxi -3- [2- [2- [(4-triflúor-metil) fenil]-4-isopropil-5- tiazolil] etil-1,2-benzisoxazol Óleo amarelo pálido Rendimento 49% RMN JH (CDC13, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 6H, J = 7Hz), 3,04 (dq, 1H, J = 7Hz, 7Hz), 4.2- 3,4 (m, 4H), 4.60- 4,65 (m, 2H), 5,30-5,50 (m, 2H), 6,00 -6,15 (m, 1H), 6,93 (dd, 1H, J - 2, 9Hz), 7,00 (d, 1I I. J - 9Hz), 7,40 (d, 1H, J = 9Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8Hz). (5) 7-alilóxi-6-hidróxi-3-[2-[2-[(4-triflúor-metil) fenil]-4- isopropil-5-tiazolil] etil]-1,2-benzisoxazol Pó branco Rendimento 71% RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 6H, J= 7Hz), 3,03 (dq, 1H, J = 7Hz, 7Hz), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,65 -3,75 (m, 2H), 5,15-5,30 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 6,00-6,10 (m, 1H), 6, 84 (d, 1H, J = 9Hz), 7,28 (d, 1H, J = 9Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8Hz), 8,00 (d, 2H, J= 8Hz). (6) 2-[[7-alil-3-[2-[2-[(4-triflúor-metil) fenil]-4- isopropil-5- tiazolil] etil]-l,2-benzisoxazol-6-il] oxi-2-metil-propionato de etila. Oleo amarelo pálido Rendimento 48% RMN'H (CDCI3 400 MHz) δ: 1,23 (t, 3H, J = 7Hz), 1,23 (d, 6H, J = 7Hz), 1,62 (s, 6H), 3,02 (dg, 1H, J - 7Hz), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,65- 3,75(m, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7Hz), 5,0-5,15 (m, 2H), 5,95- 6,10 (m, 1H), 6,71 d, 1H, J - 9Hz), 7,22 d, 1H, J= 9Hz), 7,65 d, 2H, J = 8Hz), 7,99 (d, 2H, J= 8Hz). (7) Ácido 2-[[7-alil-3-[2-[2-[(4-triflúor-metil) fenil]-4- isopropil-5-tiazolil] etil]-1,2-benzisoxazol-6-il] oxi]-2-metil-propiônico. Óleo incolor Rendimento 81% RMN 'H (CDC13, 400 MHz) δ: 1,23 (d, 6H, J = 7Hz), 1,65 (s, 6H), 3,01 (dq, 1H, J = 7Hz, 7Hz), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 5,0-5,15 (m, 2H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9Hz), 7, 27 (d, 1H, J = 9Hz) 7,65 (d, 2H, J = 8Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8Hz). Exemplo 5 Ácido {3-[2-[4-Isopropil-2-(4-triflúor-metil) fenil-5-tiazolil] etil]-5-metil-l,2-benzisoxazol-6-il] oxiacético (1) 6-acetamido-3- [2- [4- isopropil-2-(4-triflúor-rnetil) fenil-5- tiazolil] etil]-5-metil-1,2-benzisoxazol.
O composto 6-acetamido-3,5- dimetil-l,2-benzisoxazol (9, 18 g, 45,0 mmol) foi dissolvido em THF seco (315 ml). À solução foi adicionado em gotas LDA 2M (53 ml, 106,0 mmol), durante 40 minutos a - 78°C sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada durante 15 minutos nas mesmas condições (a -78°C), sendo que a solução de THF (100 ml) de 4- isopropil-5-iodometil-2- (4-triflúor-metil) fenil- tiazol (18, 51 g, 45, 0 mmol) foi adicionada em gotas durante 45 minutos. A mistura foi agitada durante 1 hora sob as mesmas condições (a -78°C), e deixada em temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amónio aquosa saturada e acetato de etila foi adicionada à reação da mistura. A camada de acetato de etila foi lavada com água e solução salina, e seca com sulfato de sódio anidro. Após o acetato de etila ter sido removido, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/acetato de etila (1/1) para fornecer o composto desejado (7, 40 g) como cristais amarelos pálidos (rendimento 34%). RMN- 'H (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H, J = 7Hz), 2,26 (bs, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,26 (dd, 2H, J = 6,8 Hz), 3,37 9dd, 2H, J = 6, 8 Hz), 7,12 (ns, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8Hz), 8,40 (bs, 1H). (2) 6-amino-3-[2- [4-isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] etil]-5-metil-l ,2-benzisoxazol O composto assim obtido (18,0 g, 36,9 mmol) foi suspenso em ácido clorídrico 4M (360 ml) e ácido acético (180 ml). A suspensão foi submetida a refluxo durante 24 horas, deixada em temperatura ambiente, despejada em água gelada, e neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquosa 10 N. Após o acetato de etila ter sido adicionado à mistura, a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido removido, o cristal bruto no resíduo foi filtrado, lavado com hexano para fornecer o composto desejado (16,8 g) como um cristal castanho pálido (rendimento 94%). RMN 'H (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H, J= 7Hz), 2,21 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,21 (dd, 2H, J = 6, 9 Hz), 3,35 (dd, 2H, J = 6,9 Hz), 4,01 (bs, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8Hz). (3) 6-hidróxi-3- [2- [4-isopropil-2-(4-triflúor-metil)fenil-5- tiazolil] etil]-5-metil-1,2-benzisoxazol O composto amina obtido (15, 4 g, 34, 6 mmol) foi suspenso em ácido sulfurico a 25% (170 ml). Uma solução de nitrito de sódio aquosa (3,10 g, 45 mmol) foi adicionada à suspensão sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 20 minutos sob as mesmas condições e foi adicionada em gotas ao ácido sulfurico a 75% aquecido a 130°C. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas sob as mesmas condições, deixada em temperatura ambiente, e despejada em água gelada. Após o acetato de etila ter sido adicionado à mistura, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido removido, o cristal bruto no resíduo foi filtrado, e lavado com hexano para fornecer o composto desejado (8,36 g) como cristais castanhos pálidos (rendimento 54%). RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 6H, J = 7Hz), 2,30 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 3.2- 3,4 (m, 4H), 5,31 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 9Hz), 8,00 (d, 2H, J= 9Hz). (4) [3-[2-[4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5-tiazolil] etil]-5-metil-l,2-benzisoxazol-6-il] oxiacetato de etila. O composto desejado foi obtido de modo análogo a (5) do Exemplo 1. Pó branco Rendimento 65% RMN TI (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H, J = 7Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7Hz), 2,33 (s,3H), 3,04 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 4H), 4,12 (q, 2H, J=7Hz), 4,71 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7, 25(s, 1H), 7,65 (d, 2H, J= 9Hz), 8,00 (d, 2H, J = 9Hz). (5) Ácido [3- [2-[4-isopropil-2- (5-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] etil]-5- metil-l,2-benzisoxazol-6-il] oxiacético. O composto desejado foi obtido de modo análogo ao (6) do Exemplo 1. Pó branco Rendimento 71% P.f. (dec) 180-190°C RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 6H, J - 7Hz), 2,33 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,2- 3,4 (M, 4H), 4, 77 (s, 2H), 6, 87 (s, 1H), 7, 26 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), J = 9Hz), 7,99 (d, 2H, J = 9Hz). IV (KBr) cm 2960, 2930, 1740, 1620, 1520, 1450, 1420, 1320, 1280, 1250, 1160, 1120, 10060, 840. Exemplo 6
Ácido 2-[[3-[2-[4- isopropil-2-(4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] etil] -5-metil-l,2- benzisoxazol —6-il] oxi-2- metil-propiônico. (1) 2[[3- [2- [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5-tiazolil] etil-5- metil-1,2- benzisoxazol-6-il] oxi]-2- metil-propionato de etila. O composto desejado foi obtido de modo análogo ao (1) do Exemplo 2. Óleo amarelo pálido Rendimento 85% RMN *H (CDC13, 400 MHz) δ: 1,23 (d, 6H, J= 7Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7Hz), 1,67 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,2 -3,4 (m, 4H), 4,25 (q, 2H, J = 7Hz), 6,77 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 9Hz), 8,00 (d, 2H, J = 9Hz). (2) Ácido 2-[[3- [2- [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] etil] -5- metil-1,2- benzisoxazol-6-il] oxi] -2-metil-propiônico. O composto desejado foi obtido de modo análogo a (2) do Exemplo 2. Cristal branco Rendimento 94% P.f. (dec) 166- 168°C RMN *H (CDC13, 400 MHz) δ: 1,23 (d, 6H, J= 7Hz), 1,72 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,2- 3,4 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 9Hz), 8,00 (d, 2H, J- 9Hz). IV (KBr) cm'1: 3000, 1720, 1620, 1520, 1450, 1370, 1320, 1280, 1160, 1120, 1060, 850, 820. Exemplo 7 Ácido [3-[2- [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5-tiazolil] etil-5- metil-1,2- benzisoxazol-6-il] tioacético. (1) 3-[2- [4-isopropil-2-(4-triflúor-metil) fenil-5-tiazolil]-etil]- 6-mercapto-5-metil-1,2-benzisoxazol. O composto 6-amino-3-[2-isopropil-3-(4-triflúor-metil) fenil- 5-tiazolil] etil]-5-metil-l,2-benzisoxazol (475 mg, 1, 07 mmol) foi dissolvido em etanol (3,3 ml). O ácido clorídrico concentrado (1, 68 ml) foi adicionado à solução sob resfriamento com gelo (temperatura externa 0°C). O nitrito de sódio (81 mg, 1,17 mmol) foi adicionado à mistura. Uma solução de xantogenato de potássio aquosa (430 mg, 2,68 mmol) foi adicionada em gotas à mistura durante 5 minutos. A temperatura entre as reações foi mantida em 45°C, e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura foi deixada resfriar, despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido removido, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/ acetato de etila (5/1) para fornecer o composto e o éster ditiocarbônico bruto (131 mg). O composto de éster ditiocarbônico foi dissolvido em etanol. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (36 mg) foi adicionada à solução em temperatura ambiente. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura da reação foi despejada em água gelada, e neutralizada com ácido clorídrico 1M. Após o acetato de etila ter sido adicionado à mistura, a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido removido, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/acetato de etila (5/ 1) para fornecer o composto desejado (65 mg) (rendimento dos dois estágios 7%). RMN ÍH (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,23 (d, 6H, J = 7Hz), 2,38 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3, 60 (s, 1H), 7, 26 (s, 1H), 7,49 (s, 1 H), 7,65 (d, 2H, J = 9Hz), 8,00 (d, 2H, J= 9Hz). (2) [[3-[2-[4- isopropil-2- (4-triflúor-metil-fenil-5-tiazolil] etil] -5- metil-1,2- benzisoxazol-6-il] tio] acetato de etila. O composto desejado foi obtido de modo análogo a (5) do Exemplo 1. Óleo amarelo pálido Rendimento 69% RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H, J = 7Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7Hz), 2,41 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,2 -3,4 (M, 4H), 3, 76 (s, 2H), 4,22 (q, 2H, J = 7Hz), 7, 27 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 9Hz), 7,99 (d, 2H, J = 9Hz). (3) Ácido [3-[2- [4-isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] etil-5-metil-l,2-benzisoxazol-6-il] tioacético. O composto desejado foi obtido de um modo análogo ao (6) do Exemplo 1. Pó branco amarelado pálido Rendimento 73% P.f. (dec) 170°C RMN *H (CDCI3, 400 MHz) δ; 1,24 9d, 6H, J = 7Hz), 2,42 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3, 81 (s, 2H), 7, 28 (s, 1H), 7, 46 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 9Hz), 8,00 (d, 2H, J = 9Hz). Exemplo 8 Ácido [3-[2- [4-isopropil-2-(4-triflúor-metil) fenil-5-tiazolil] etil]-5-metil-l,2- benzisoxazol-6-il] aminoacético. (1) [3- [2-[4-isopropil-2-(4-triflúor-metil) fenil-5-tiazolil] etil]- 5-metil-1,2-benzisoxazol -6-il] aminoacetato de etila. O composto 6-amino-3- [2- [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5-tiazolil] etil]-5-metil-1,2-benzisoxazol (445 mg, 1,00 mmol), o bromoacetato de etila (154 mg, 1,20 mmol) e a di-isopropil-etil-amina (142 mg, 1, 10 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 ml). A solução foi submetida a refluxo durante 18 horas, despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido removido, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/acetato de etila (3/ 1) para fornecer o composto desejado (160 mg) como um pó castanho escuro (rendimento 30%). RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H, J - 7Hz), 1,34 (t, 3H, J=7Hz), 2,25 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,2- 3,3 (m, 4H), 3, 97 (d, 2H, J= 3 Hz), 4,6- 4,7 (br, 1H), 4,12 (q, 2H, J=7Hz), 6,51 (s, 1H), 7, 15 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 9Hz), 8,00 (d, 2H, J= 9Hz). (2) Ácido [3- [2- [4-Isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] etil]-5- metil-1,2-benzisoxazol-6- il] aminoacético. O composto desejado foi obtido de modo análogo ao (6) do Exemplo 1. Cristal castanho pálido Rendimento 73% P.f. (dec) 180-185°C RMN rH (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H, J = 7Hz), 2,25 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 9Hz), 7,99 (d, 2H, J = 9Hz). IV (KBr) cm'1: 3425, 2950, 2925, 1740, 1620, 1520, 1440, 1380, 1370, 1320, 1220, 1160, 1060, 840. Exemplo 9 Ácido [3- [2-[2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4-oxazolil] etil] -5- metil-1,2- benzisoxazol-6-il] oxiacético. (1) 6-acetamido-3- [2- [2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] etil] -5- metil-1,2- benzisoxazol. O composto desejado foi obtido de modo análogo a (1) do Exemplo 5. Oleo castanho Rendimento 34% RMN rH (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,10 (d, 6H, J = 7Hz), 2,24 (bs, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,05 (t, 2H, J = 7Hz), 3,33 (t, 2H, J = 7Hz), 7, 16 (bs, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H, J - 2,9 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 2Hz), 7, 91 (d, 1H, J = (Hz), 8,34 (bs, 1 H). (2) 6-amino-3-[2- [2- (2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil] etil]-5-metil-1,2-benzisoxazol. O composto desejado foi obtido de modo análogo a (2) do Exemplo 5. Rendimento 42% RMN ‘H (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,10 (d, 6H, J = 7Hz), 2,14 (d, 6H, J =7Hz), 2,92 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), J= 7Hz), 3,27 (t, 2H, J = 7Hz), 3,97 (bs, 2H), 6,72 (s, lH),m 7,13 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2Hz), 7,92 (d, 1H, = 8Hz). (3) 3-[2-[2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4-oxazolil] etil]-6- hidróxi-5-metil-1,2-benzisoxazol. O composto desejado foi obtido de modo análogo ao (3) do Exemplo 5. Cristal amarelo pálido Rendimento 44% RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,11 9d, 6H, J = &hz), 2,22 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,05 (t, 2H, J = 7Hz), 3,29 (t, 2H, J - 7Hz), 6,15 (bs, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H, J = 2,9 Hz), 7, 51 (d, 1H, J = 2Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9Hz). (4) [[3- [2- [2- (2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil] etil] - 5-metil-l,2- benzisoxazol-6-il] oxiacetato de etila. O composto desejado foi obtido de modo análogo ao (4) do Exemplo 5. Rendimento 97% RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,11 (d, 6H, J = 7Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7Hz), 2,23 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,04 (t, 2H, J = 7Hz), 3,31 (t, 2H, J = 7Hz), 4, 28 (q, 2H, J = 7Hz), 4,69 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), J = 2, 8 Hz) 7,51 (d, lH,J = 2Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8Hz). (5) Ácido [3- [2-[2- (2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil] etil]-5- metil-l,2-benzisoxazol-6-il] oxiacético. O composto desejado foi obtido de modo análogo ao (5) do Exemplo 5. Rendimento 88% Cristal amarelo pálido P.f. (dec) 180-184°C RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,11 (d, 6H, J= 7Hz), 2,26 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,04 (t, 2 H, J = 7Hz), 3,30 (t, 2H, J = 7Hz), 4, 76 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H, J = 2, 8Hz), 7,64(d, 1H, J = 2Hz), 7,99 (d, 1H, - 8Hz). IV (KBr) cm'1: 1749, 1718, 1625, 1562, 1521, 1457, 1446, 1429, 1388, 1361, 1317, 1284, 1251, 1162, 1103, 1087, 1041, 898, 863, 831, 817, 775,732, 674, 667,611. Exemplo 10
Cloridreto de éster 2-piperidin-l-il etílico de ácido 2-[[3-[2-[4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5-tiazolil] etil]-5-metil-l,2- benzisoxazol- 6-il] oxi]-2-metil-propiônico.
O ácido 2-[3- [2- [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] etil]-5- metil-1,2- benzisoxazol-6-il] oxi-2-metil-propiônico (247 mg, 0,463 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml). À solução foram adicionados cloreto de oxalila (0,053 ml, 0,60 mmol) e DMF (1 gota) sob resfriamento com gelo. A mistura foi deixada em temperatura ambiente, e agitada durante 3 horas sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto de cloreto ácido do resíduo foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml). À solução, foram adicionados piperidina-2- etanol (90 mg, 0, 70 mmol), trietil-amina (71 mg, 0, 70 mmol) e 4-dimetil- amino-piridina (3 mg). A mistura foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente e despejada em água gelada. Após o acetato de etila ter sido adicionado à mistura, a camada orgânica foi lavada com solução salina, e depois com água, seca com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/acetato de etila (3/1) para fornecer o éster 2- [3- [2- [4-isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil)-5-tiazolil] etil]-5-metil-l,2- piperidin-l-il-etílico (190 mg) como um óleo incolor. O composto do éster foi dissolvido em éter dietílico (4,0 ml). À solução, foi adicionada uma solução de ácido clorídrico-éter dietílico. Os cristais foram filtrados para fornecer o composto desejado (160 mg) como um cristal branco (rendimento 51%). P.f. 75-80°C. RMN ’H (CDCI3, 400 MHz) δ: (livre) 1,24 (d, 6H, J=7Hz), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,5- l,6(m, 4H), 1,68 (s, 6H), 2,26 (s, 3H) 2,3- 2,4 (m, 4H), 2,55 (t, 2H, J = 6Hz), 3,04 (m, 1H), 3,23 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 8Hz), 4,31 (t, 2, J= 6Hz), 6,86 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7, 65 (d, 2H, J = 9Hz), 8,00 (d, 2H, J = 9Hz). Exemplo 11 Experimento farmacológico 1 (1) Medição de atividade de transativação de PPARα, y, δ A atividade de transativação PPARα, y e δ de cada composto ([Exemplos 1-4) foi medida do modo abaixo descrito. I. Método: 1) Material
As Células CV-1 foram obtidas a partir de Tohoku University Aging Medical Laboratory, Medical Cell Collection Center. Todos os compostos de teste foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO). A concentração final de DMSO foi de 0,1%. 2) Plasmideo O plasmideo de expressão de receptor (GAL4- hPPARα, LBD GAL-4 h PPARy LBD, GAL4 - hPPARδ LBD), o plasmideo repórter (UASx4- TK-LUC) e o plasmideo de expressão de β-galactosidase (βGAL) similar a Kliewer, S.A., et al. ((1992) Nature, 358: 771 - 774) foram usados. 3) Transfecção
As Células CV-1 foram semeadas em placas de cultura de 24 reservatórios em 2 x 105 células por reservatório e cultivadas durante 24 horas em Meio de Soro Reduzido OPTI- MEM I (Life Technologies, 500 μl/ reservatório) contendo 4% de soro bovino fetal (FBS). Após a lavagem com OPTI-MEM, a mistura de transfecção (250 μl/ reservatório) contendo 0,03 μg de GAL-4- hPPARδ LBD, 0, 25 μg de UASx4- TK-LUC, 0,35 μg de βGAL e 2 μl de reagente de lipofecção DMRIE-C (Life Technologies) foram adicionados. As células foram incubadas durante 5 horas a 37°C. 4) Tratamento celular por adição do composto de teste
As células foram lavadas e incubadas durante 40 horas na presença do composto de teste (a concentração final foi de 10'6 M). 5) Medição do nível de expressão de gene repórter
O meio de cultura foi removido e as células foram lavadas com PBS duas vezes. Um tampão de solubilização (100 μl/ reservatório) contendo 25 mM de Tris-PO4 9 pH,8), 15% v/v de glicerol, 2% de CHAPS, 1% de lecitina, 1% de BS A 4 mM de EGTA (pH 8,0), 8 mM de MgCl2 e 1 mM de DTT foram adicionados. Após a incubação 10 minutos em temperatura ambiente, uma porção (20 μl) da solução foi transferida para uma placa de 96 reservatórios. Subsequentemente, 100 μl de solução de substrato de luciferase (Picagene: disponível de Nippon Gene Co., Ltd.) foram adicionados, e uma intensidade luminosa por um segundo (atividade de luciferase) foi medida usando uma leitora microlumino (Tipo MLR- 100, Corona Electrics Co., Ltd.). Cada atividade de luciferase foi corrigida pela eficiência de transfecção, que foi calculada a partir da atividade de β- galactosidase. O método de teste para a atividade de β-galactosidase foi o seguinte: Uma porção (50 μl) da amostra solubilizada foi transferida a outra placa de 96 reservatórios; 100 μl de solução de ONPG (2-nitrofenil- β- galactopiranosídeo) foi adicionada e incubada durante 5 minutos em temperatura ambiente. Uma quantidade de 50 μl de uma solução de interrupção de reação (solução de carbonato de sódio 1M) foi adicionada. Depois, a absorbância a 414 nm foi medida.
Uma atividade de PP AR relativa foi calculada como a seguir: 0% (atividade de luciferase de células tratadas com DMSO (0,1%) apenas), 100% (atividade de luciferase de células tratadas com um controle (PPARoc: 10’4 M WY - 165 041, PPARy: 10’5 M Rosiglitazone, PPARδ: 10’4 M L- 165041)). II. Resultados Os resultados estão apresentados na Tabela 25.
Figure img0042
É evidente a partir da tabela 25 que os compostos dos Exemplos possuem atividade de transativação de PPARδ potente. De modo particular, os compostos dos Exemplos 1 e 2 apresentam atividade de transativação de PPARδ seletiva. Exemplo 52 Testes farmacológicos 2 As atividades de transativação de PP AR dos compostos dos Exemplos 5 a 10 foram testadas do mesmo modo que descrito no Exemplo 11. Os resultados estão apresentados na tabela 26.
Figure img0043
Foram apresentadas as atividades relativas para a transativação de PP AR.
Cada valor é representado como um % de controle. As células foram cultivadas na presença de compostos a 10'7 M, exceto que para PPARδ o dos Exemplos 5, 6 e 7 foram testados a 10’ M. Controle Positivo: 20 a: 10'4M WY- 14643 y: 10'5 M Rosiglitazone δ: 10'4 M L-165041 É evidente a partir da tabela 26 que os compostos dos Exemplos 6 a 10 possuem atividades de transativação de PPARδ potentes e seletivas. Exemplo 13 Experimento farmacológico 2 Efeito de elevação do colesterol HDL I. Método O efeito de elevação do colesterol HDL foi medido pelo uso de camundongos db/ db, que são camundongos que possuem obesidade hereditária. Os camundongos db/db (10 semanas de idade) foram divididos em grupos baseados em níveis de colesterol HDL no soro. Cada um dos compostos da presente invenção (compostos sintetizados nos Exemplos 4 e 10) e GW- 501516 foi administrado por via oral, duas vezes ao dia. Os camundongos do grupo de controle (aos quais não foi administrado o agente) receberam oralmente 1% de solução de metil-celulose. Após 16 horas a partir da administração final, foi coletada uma amostra de sangue, e o nível de colesterol HDL do soro foi medido. O colesterol HDL foi separado através de eletroforese em géis agarose (Choi/ Trig Combo, Helena Laboratories). Os níveis de colesterol totais do soro foram medidos, de modo enzimático, usando um kit (Pure Auto, Daiichi Chemicals) por meio de um aparelho de análise automático (tipo 7060 E, Hitachi Ltd.). Os níveis de colesterol HDL foram calculados a partir dos níveis de colesterol totais e das razões de colesterol HDL/colesterol total. II. Resultados: Os níveis de colesterol HDL no soro de grupos de experimentos são apresentados na Tabela 27. Cada valor é representado como um percentual (%) do grupo de controle.
Figure img0044
Como apresentado na Tabela 6, o composto obtido no Exemplo 6 possui um efeito de elevação do colesterol HDL potente.

Claims (6)

1. Composto heterocíclico aromático contendo um anel oxazol, tiazol ou imidazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula I:
Figure img0045
em que: A é O, S, ou NR7, em que R7 é hidrogênio ou alquila Cμ8; B1 éN; B2éO; X1 é NHC (=0), C(=O), C=C ou uma ligação; X2 é uma ligação; Y é uma cadeia alquileno Cμ8, que pode ser substituída com alquila Cμ8 ou alquila C].8 substituída com 1 a 3 halogênios; Z é O ou S; R1 é um grupo arila de seis elementos, que pode ser substituído com um grupo ou um átomo selecionado do grupo consistindo em alquila Cμ 8, alquila Cμ8 substituída com 1 a 3 halogênios, fenila e halogênio; R2 é um grupo alquila C2-8, um grupo alquila Cμ8 substituído com 1 a 3 halogênios, um grupo alquenila C2-8, um grupo alquila Cμ4 substituído com um grupo arila de seis elementos, que pode ser substituído com um grupo ou átomo selecionado do grupo consistindo em alquila Cμ8, um grupo alquila Cμ8 substituído com 1 a 3 halogênios, fenila, e halogênio; R é halogênio, triflúor-metila, alquila Cμ8, ou alquenila C2-8; cada um dentre R4 e R5 é hidrogênio, um grupo alquila Cμ8 ou um grupo alquila Cμ8 substituído com 1 a 3 halogênios; e R6 é hidrogênio; desde que cada um dentre Z e R3 esteja ligado ao anel benzeno, e X2 não esteja ligado ao anel benzeno.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 está ligado à posição 2- do anel oxazol, tiazol ou imidazol.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é uma ligação.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é 10 alquila C2.8.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila Ci-s ou alquenila C2.8.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que 15 compreende um ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
BRPI0213243A 2001-10-12 2002-10-09 composto heterocíclico aromático contendo um anel oxazol, tiazol ou imidazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica BRPI0213243B8 (pt)

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