ES2326825T3 - Doxorubicina liposomal pegilada en combinacion con ecteinascidina 743. - Google Patents
Doxorubicina liposomal pegilada en combinacion con ecteinascidina 743. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de ET-743 en la preparación de un medicamento para un tratamiento eficaz para cáncer del cuerpo humano mediante terapia de combinación empleando una cantidad terapéutica eficaz de ET-743 con una cantidad terapéutica eficaz de una forma liposomal pegilada de la antraciclina doxorubicina ("PLD").
Description
Doxorubicina liposomal pegilada en combinación
con ecteinascidina 743.
La presente invención se refiere al tratamiento
de cánceres y, en particular, a un tratamiento eficaz de cánceres
humanos usando ecteinascidina 743 (ET-743) en
combinación con otro fármaco.
La ecteinascidina 743 (ET-743)
es un agente anticancerígeno procedente de una fuente marina.
La ecteinascidina 743 (ET-743)
es un alcaloide de tetrahidroisoquinolina aislado del tunicado
marino Ecteinascidia turbinata con la siguiente
estructura:
La ET-743, su química, su
mecanismo de acción y su desarrollo preclínico y clínico se pueden
encontrar en Kesteren. Ch. Van y col. 2003,
Anti-Cancer Drugs, 14 (7), páginas
487-502: "Yondelis (trabectedin,
ET-743): the development of an anticancer agent of
marine origin", y las referencias allí citadas.
La ET-743 posee una potente
actividad anti-neoplásica contra una serie de
xenoinjertos tumorales humanos crecidos en ratones atímicos,
incluyendo melanoma y carcinoma de ovario y de mama.
En estudios clínicos en fase I de la
ET-743, se observaron respuestas prometedoras en
pacientes con sarcoma y carcinomas de mama y de ovario. Por tanto,
este nuevo fármaco se encuentra actualmente bajo una investigación
intensiva en diversos ensayos clínicos en fase II en pacientes de
cáncer con una variedad de enfermedades neoplásicas.
La ET-743 presenta efectos
secundarios mielotóxicos y hepatotóxicos. Los pacientes que han
recibido la ET-743 mediante infusión prolongada
durante 24-72 horas experimentaron mielosupresión y,
frecuentemente, un incremento agudo, aunque reversible, de las
transaminasas y colangitis subclínica caracterizado por incrementos
en la fosfatasa alcalina (ALP) y/o la bilirrubina, véase, por
ejemplo, Ryan D. P. y col., 2001 Clin Cancer Res 7, 231: "Phase I
and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a
72-hour continuous intravenous infusion in patients
with solid malignancies"; Puchalski T. A. y col., 2002, Cancer
Chemother Pharmacol 50: 309: "pharmacokinetics of ecteinascidin
743 administered as a 24-h continuous intravenous
infusion to adult patients with soft tissue sarcomas: associations
with clinical characteristics, pathophysiological variables and
toxicity".
Los estudios preclínicos de toxicidad aguda
realizados en ratones, ratas, perros y monos demostraron
consistentemente toxicidad hepática como un efecto secundario
importante de la ET-743, como se puso de manifiesto
por un incremento en los niveles plasmáticos de enzimas hepáticas
específicas y manifestaciones patológicas de colangitis.
Recientemente, se han caracterizado la naturaleza y el grado de los
cambios hepatobiliares ejercidos por la ET-743 en
ratas hembra, cuya especie es la más susceptible a la potencial
hepatotoxicidad de la ET-743, mediante
histopatología, microscopía electrónica, inmunohistoquímica,
bioquímica plasmática y análisis con biochips de ADN, véase Donald
S. y col., 2002, Cancer Research, 62: 4256 "Hepatobiliary damage
and changes in hepatic gene expression caused by the antitumor drug
ecteinascidin 743 (ET-743) in the female
rat".
Además, el pretratamiento con dosis elevadas de
dexametasona ha demostrado revertir la hepatotoxicidad mediada por
ET-743 en este modelo animal sin impedir su
actividad antitumoral, véase Donald S. y col., 2003, Cancer
Research, 63: 5903-5908: "Complete protection by
high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity
of the novel antitumor drug ecteinascidin-743 (ET
743) in the rat" y el documento WO 02 36135. La protección
mediante el pretratamiento con dexametasona estuvo acompañada por
una dramática reducción en los niveles hepáticos de
ET-743, que implica provisionalmente un aclaramiento
hepático elevado de la ET-743, quizás a través de
enzimas metabólicos inducidos, como mecanismo mediante el cual la
dexametasona ejerce su efecto beneficioso, es decir, a través de un
incremento en la velocidad de detoxificación metabólica de la
ET-743.
La doxorubicina es un antibiótico de
antraciclina citotóxico aislado de Streptomyces peucetius,
variedad caesius. Se sabe que la doxorubicina provoca
principalmente mielotoxicidad cuando se administra sola.
El lector se refiere al documento WO0236135,
publicado el 10 de mayo de 2002, para composiciones y usos de la
ET-743 con otros fármacos para tratar el cáncer. Los
ensayos in vitro indicaron efectos más que aditivos para la
combinación de ET-743 con diversos otros fármacos.
En particular, aparecieron efectos sinérgicos in vitro
frente a tumores de sarcoma humano. Se investigaron las
composiciones y usos de la ET-743 con la
antraciclina doxorubicina. En este estudio no se consideró de forma
detallada la toxicidad de las combinaciones.
Una guía en profundidad sobre las
dosificaciones, tiempos y administración de la
ET-743 sola o en combinación, se proporciona en los
documentos WO 00 69441, WO 02 36135, WO 03 039571 y
PCT/GB2004/002319.
Aún existe la necesidad de proporcionar terapias
adicionales que permitan un tratamiento eficaz de mamíferos, en
particular humanos, con la ET-743 mientras se
reducen o eliminan sus efectos secundarios tóxicos y se minimizan
efectos adversos adicionales.
La Figura 1 muestra la concentración plasmática
media de la ET-743 (también denominada trabectedina
a lo largo de los ejemplos) en función del tiempo después del
inicio de la infusión, en la que la Figura 1A se refiere a los
resultados obtenidos en el presente estudio y la Figura 1B se
refiere a los resultados presentados en Van Kestern y col.
("Clinical Pharmacology of the novel
marine-derived anticancer agent Ecteinascidin 743
administered as a 1- and 3-hour infusion in a phase
I study; Anticancer Drugs; 13(4); 381-393;
2002").
Esta invención se refiere a productos de
combinación, a tratamientos con fármacos de combinación y al
tratamiento de pacientes afectados de cáncer, que presentan menores
y menos severos efectos tóxicos no deseados.
De acuerdo con un aspecto, la invención
proporciona un tratamiento en el cuerpo humano de cáncer que
comprende la administración de una cantidad terapéutica eficaz de
una forma liposomal pegilada de la antraciclina doxorubicina
("PLD"), en combinación con una cantidad terapéutica eficaz de
la ET-743. Preferentemente el mamífero es un
humano.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la
combinación de ET-743 y PLD puede dar lugar a una
eficacia antitumoral incrementada mientras al mismo tiempo se tiene
una mielotoxicidad reducida y una cardiotoxicidad reducida. Además,
la combinación de ET-743 con PLD es sinérgica.
La PLD es clorhidrato (HCl) de doxorubicina en
una forma liposomal pegilada. La encapsulación en liposomas la hace
adecuada para la administración intravenosa. Los liposomas son
vesículas microscópicas compuestas de una bicapa de fosfolípidos
que son capaces de encapsular fármacos activos. La "pegilación"
es cuando los liposomas se formulan con metoxipolietilenglicol
(MPEG) unido a su superficie. La encapsulación liposomal puede
afectar sustancialmente las propiedades funcionales de un fármaco en
relación a aquéllas del fármaco sin encapsular. Además, productos
farmacológicos liposomales diferentes pueden variar entre sí en
composición química y forma física de los liposomas. Tales
diferencias pueden afectar sustancialmente a las propiedades
funcionales de los productos farmacológicos liposomales. El
Doxil^{TM} es un ejemplo de una forma de doxorubicina liposomal
pegilada disponible comercialmente.
Una combinación de PLD y ET-743
es eficaz con una mielotoxicidad reducida y una cardiotoxicidad
reducida en comparación con las toxicidades observadas usando una
combinación de doxorubicina y ET-743.
La eficacia antitumoral incrementada es en
comparación con tratamientos que usan ET-743 sola.
Se ha encontrado que la combinación de PLD y ET-743
se tolera hasta un grado en el que ambos fármacos se pueden
administrar a dosis terapéuticas completas, o próximas a dosis
terapéuticas completas, durante periodos de tiempo prolongados.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a una composición para el tratamiento del cuerpo humano para
cáncer, que comprende ET-743 y PLD, que es eficaz
con una toxicidad reducida en comparación con la toxicidad
observada usando una combinación de doxorubicina y
ET-743. En particular, la combinación de
ET-743 y PLD presenta una mielotoxicidad reducida y
una cardiotoxicidad reducida.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un kit médico para la administración de
ET-743 en combinación con PLD, que comprende el
suministro de ET-743 en unidades de dosificación
durante al menos un ciclo, en el que la unidad de dosificación
contiene la cantidad apropiada de ET-743 para los
tratamientos definidos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, e
instrucciones impresas para la administración de
ET-743 según un calendario de dosificación.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de ET-743 en la preparación de un medicamento para
un tratamiento eficaz del cuerpo humano para cáncer mediante
terapia de combinación empleando ET-743 con PLD.
El término "combinación" como se usa a lo
largo de la memoria descriptiva, se pretende que englobe la
administración de los agentes terapéuticos en la misma formulación
farmacéutica o en formulaciones farmacéuticas separadas, y al mismo
tiempo o en momentos diferentes.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
al uso de PLD en la preparación de un medicamento para el
tratamiento eficaz del cuerpo humano para cáncer mediante terapia de
combinación empleando PLD con ET-743. El
tratamiento es eficaz con una mielotoxicidad y cardiotoxicidad
reducidas y también es notable por la ausencia tanto de mucositis
como de alopecia.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere al incremento de la eficacia antitumoral de la
ET-743 en un tratamiento del cuerpo humano para
cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéutica
eficaz de ET-743 en combinación con una cantidad
terapéutica eficaz de PLD.
La invención también proporciona un tratamiento
del cuerpo humano para cáncer que comprende la administración de una
cantidad terapéutica eficaz de PLD en combinación con una cantidad
terapéutica eficaz de ET-743. Preferentemente el
mamífero es un humano.
El término "ET-743" está
previsto que cubra en la presente invención cualquier sal, éster,
solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable que, tras su
administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o
indirectamente) el compuesto como se describe en el presente
documento. No obstante, se apreciará que las sales farmacéuticamente
no aceptables también están dentro del alcance de la invención
puesto que éstas pueden ser útiles en la preparación de sales
farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales se puede
llevar a cabo mediante procedimientos conocidos en la materia.
La ET-743 se suministró y se
almacenó en forma de producto liofilizado estéril, que consiste en
ET-743 y excipiente en una formulación adecuada
para uso terapéutico, en particular, una formulación que contiene
manitol y una sal de fosfato tamponada a un pH adecuado.
La administración de las composiciones es de
manera conveniente por inyección intravenosa. La administración se
puede llevar a cabo continua o periódicamente dentro de la dosis
máxima tolerada (DMT). A lo largo de la memoria descriptiva, se
pretende que la DMT se refiera a la dosis más alta a la cual menos
de un tercio de los sujetos en un grupo de nivel de dosificación
experimentó toxicidad que limita la dosis (TLD).
La ET-743 y la PLD se pueden
proporcionar en forma de medicamentos separados para su
administración al mismo tiempo o en momentos diferentes.
Preferentemente, la ET-743 y la PLD se proporcionan
en forma de medicamentos separados para su administración en
momentos diferentes. Cuando se administran de forma separada y en
momentos diferentes, cualquiera de las dos de la
ET-743 o la PLD se puede administrar primero; no
obstante, es preferible administrar la PLD seguida por la
ET-743.
Los tiempos de infusión típicos son de hasta 72
horas, más preferentemente de 1-24 horas, siendo más
preferido de 1-6 horas. Cuando la PLD y la
ET-743 se administran en forma de medicamentos
separados para su administración en momentos diferentes, los tiempos
de infusión para cada una pueden diferir.
Los tiempos de infusión para la PLD son
generalmente de hasta 6 horas, más preferentemente de
1-3 horas, siendo lo más preferido de
1-2 horas. Los tiempos de infusión para la
ET-743 son generalmente de hasta 24 horas, más
preferentemente de 1 h aproximadamente, 3 h aproximadamente o 24
horas aproximadamente. Son especialmente deseables tiempos de
infusión cortos que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin
pernoctar en el hospital.
Se apreciará que la dosificación correcta de las
composiciones de este aspecto de la invención variará según la
formulación particular, el modo de aplicación, y el sitio, el
hospedador y el tumor tratado particulares. También se tendrán en
cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el sexo, la
dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, el
estado del hospedador, las combinaciones de fármacos, las
sensibilidades de reacción y la gravedad de la enfermedad. Todas
las dosificaciones se expresan en miligramos (mg) por metro
cuadrado (m^{2}) de área superficial corporal. Puesto que en este
procedimiento de la invención la PLD y la ET-743 se
usan en combinación, se ajusta la dosificación de cada una para
proporcionar la respuesta clínica óptima.
En la presente invención, se usan dosificaciones
de PLD de hasta 50 mg/m^{2}, más preferentemente de
25-45 mg/m^{2}, siendo más preferida de
30-40 mg/m^{2}, e incluso más preferida de 30
mg/m^{2} aproximadamente. Se usan dosificaciones de
ET-743 de hasta 1,3 mg/m^{2}, más preferentemente
de 0,4-1,2 mg/m^{2}, siendo la más preferida de
1,1 mg/m^{2} aproximadamente.
Según una forma de realización preferida de este
aspecto de la invención, se administran intravenosamente
25-45 mg/m^{2} de PLD seguido de hasta 1,3
mg/m^{2} de ET-743, también administrados
intravenosamente. Más preferentemente, se administran 30 mg/m^{2}
aproximadamente de PLD seguido de 1,1 mg/m^{2} aproximadamente de
ET-743. La PLD preferentemente se administra en un
tiempo de infusión de hasta 6 horas, más preferentemente de
1-2 horas, lo más preferentemente de 1 hora. La
ET-743 preferentemente se administra en un tiempo de
infusión de 1 h aproximadamente, 3 h aproximadamente o 24 horas
aproximadamente.
La administración de la combinación se lleva a
cabo en ciclos en el procedimiento de aplicación de la invención.
Las infusiones intravenosas de PLD y ET-743 se
administran a los pacientes normalmente cada tres semanas, dejando
una fase de descanso en cada ciclo en la que los pacientes se
recuperan. La duración preferida de cada ciclo normalmente es de 3
a 4 semanas; se pueden administrar múltiples ciclos según sea
necesario. Se realizan retrasos en las dosis y/o reducciones de las
dosis y ajustes del calendario según sea necesario dependiendo de la
tolerancia a los tratamientos del paciente individual.
Según una forma de realización particularmente
preferida, cada 3 semanas, se administran 30 mg/m^{2}
aproximadamente de PLD a un paciente en un tiempo de infusión de 1
hora aproximadamente, seguido por la administración de 1,1
mg/m^{2} aproximadamente de ET-743 en un tiempo de
infusión de 3 horas aproximadamente.
Usando un régimen de dosificación de acuerdo con
aquel usado en estas formas de realización preferidas, se ha
encontrado que la combinación se tolera bien cuando ambos fármacos
se administran a dosis terapéuticas completas, o dosis terapéuticas
casi completas, durante periodos de tiempo prolongados.
La dosis completa de ET-743 se
sabe que es 1,3 mg/m^{2} cuando se administra como único agente en
3 horas. La dosis completa de PLD tal y como se usa actualmente en
la práctica clínica es de 10 mg/m^{2} por semana cuando se
administra como único agente.
Las siguientes figuras indican que el uso de PLD
en combinación con ET-743, permite que se tolere una
dosis escalada de ET-743, en comparación a cuando
se usa doxorubicina. Un estudio de incremento de escala de la dosis
en fase I de doxorubicina (60 mg/m^{2}) en combinación con
ET-743, administrada en 3 horas, sólo pudo soportar
una dosis de ET-743 de 0,7 mg/m^{2}. En un estudio
de incremento de escala de la dosis en fase I de 30 mg/m^{2} de
PLD en combinación con ET-743 administrada en 3
horas, la ET-743 se pudo aumentar hasta 1,1
mg/m^{2}.
Por consiguiente, en otro aspecto, la presente
invención se refiere a la maximización de la dosis tolerada de
ET-743 en un tratamiento del cuerpo humano para
cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéutica
eficaz de ET-743 en combinación con una forma
liposomal pegilada de doxorubicina.
En resumen, la combinación de
ET-743 y PLD permite una terapia eficaz para el
cáncer en humanos, con una mielotoxicidad y cardiotoxicidad
reducidas. En ensayos en fase I usando ET-743 junto
con PLD, respuestas medibles demostraron la evidencia de beneficios
clínicos en pacientes con sarcoma de tejido blando, y cáncer de
ovario y de cabeza y cuello.
La cardiotoxicidad marcadamente reducida
exhibida significa que las combinaciones para su uso en este aspecto
de la invención se pueden administrar en procedimientos de larga
duración. Además, las combinaciones son notables por la ausencia
tanto de mucositis como de alopecia.
El ejemplo 1 muestra los resultados de un
estudio para evaluar la DTM de la ET-743 en
combinación con 30 mg/m^{2} de PLD, junto con los resultados de
los ensayos en fase I. La DTM de la ET-743 en
combinación con 30 mg/m^{2} de PLD se estableció en 1,1 mg/m^{2}
en el transcurso de los tratamientos.
En resumen, esta invención proporciona, por
tanto, un tratamiento, el uso de los compuestos en la preparación
de una composición para el tratamiento del cáncer y las formas de
realización relacionadas. La presente invención también se amplía a
las composiciones de la invención para su uso en un tratamiento.
La presente invención también se refiere a
preparaciones farmacéuticas que incluyen un vehículo
farmacéuticamente aceptable, que incluyen como principio activo un
compuesto o compuestos de la invención, así como el procedimiento
para su preparación.
El siguiente ejemplo ilustra adicionalmente la
invención.
Para proporcionar una descripción más concisa,
algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente
documento no se califican con el término "aproximadamente". Se
entiende que, tanto si se usa explícitamente el término
"aproximadamente" como si no, cada cantidad dada en el presente
documento se pretende que se refiera al valor real dado, y también
se pretende que se refiera a la aproximación de tal valor dado que
se podría inferir de forma razonable basándose en los conocimientos
ordinarios en la materia, incluyendo equivalentes y aproximaciones
debido a las condiciones experimentales y/o de medida para ese valor
dado.
A lo largo del ejemplo, la ecteinascidina 743
(ET-743) también se denomina trabectedina.
Se llevó a cabo un ensayo en fase I que combina
PLD y trabectedina. El objetivo de este estudio era determinar la
dosis tolerada máxima (DTM) de trabectedina en combinación con 30
mg/m^{2} de PLD administrados cada 21 días. Los objetivos
adicionales eran evaluar el perfil de seguridad de esta combinación
de fármacos y evaluar las farmacocinéticas de la trabectedina y la
PLD cuando se dan en combinación. La dosis tolerada máxima (DTM) se
refiere a la dosis más alta a la cual menos de un tercio de los
sujetos en un grupo de nivel de dosificación experimentó toxicidad
que limita la dosis (TLD).
Diseñamos un ensayo para encontrar la dosis con
una dosis de PLD fija de 30 mg/m^{2} administrada intravenosamente
en una hora, seguido inmediatamente por una de seis dosis de
trabectedina (0,4, 0,6, 0,75, 0,9, 1,1, y 1,3 mg/m^{2})
administradas intravenosamente en 3 horas. Este tratamiento se
repitió cada 21 días.
Los criterios de entrada incluyeron las pruebas
de la función hepática normales, limitadas por exposición previa a
la doxorubicina (dosis inferior a 250 mg/m^{2}), la función
cardíaca normal y la puntuación de 0 ó 1 del estado de
comportamiento (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG).
Se ha tratado a 30 pacientes, 14 con sarcomas, 2
con cáncer de ovario, 2 con cáncer de páncreas, 2 con carcinoma de
cabeza y cuello, 1 con cáncer de próstata, 1 con cáncer de mama, 1
con cáncer gástrico, 1 con NSCLC, 1 con SCLC y 5 más con otros tipos
de cánceres (Tabla 1).
Nueve pacientes de los 30 tuvieron un estado de
comportamiento (EF) de 0 (completamente activo, capaz de continuar
todo el comportamiento previo a la enfermedad sin restricción). La
Tabla 2 muestra los datos demográficos de los pacientes
tratados.
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Los pacientes habían sido tratados previamente
de manera intensa: 23/30 habían recibido 1-5
quimioterapias previas (3 de media), 15/30 habían recibido
radioterapia previa, y 27/30 habían recibido resección quirúrgica
previa (Tabla 3).
Las Tablas 4a y 4b muestran el número (N) de
pacientes expuestos en cada dosis de ET-743, la
duración del tratamiento y la intensidad de la dosis.
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Las peores toxicidades de grado 3 y 4 durante el
tratamiento relacionadas con el fármaco han sido mínimas, limitadas
a neutropenia y aumento de las transaminasas. Las Tablas 5a y 5b
muestran los casos adversos de grado 3/4 relacionados con el fármaco
frecuentemente reportados en menos del 5% de los sujetos. Se
incluyen los casos adversos reportados en cualquier momento desde la
primera dosis de tratamiento hasta 30 días después de la última
dosis de tratamiento. Para definir el grado de toxicidad, se usan
criterios comunes al NCI.
Además, las Tablas 6a y 6b muestran los casos
adversos severos reportados relacionados con el fármaco.
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De los 18 sujetos que abandonaron el
tratamiento, sólo un sujeto terminó el tratamiento, debido a eventos
adversos relacionados con el fármaco (Tablas 7a y 7b).
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Cinco pacientes, tres con sarcoma de tejido
blando y uno con cáncer de ovario y otro con cáncer de cabeza y
cuello, presentaron una respuesta parcial. Catorce (14) pacientes
adicionales (cinco con sarcoma, uno de cada con tumor carcinoide,
cáncer pancreático, de próstata, de cabeza y cuello, tiroides, mama,
gástrico, SCLC y de ovario) han tenido la enfermedad estabilizada
durante > 3 meses (Tabla 8a y 8b).
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La administración simultánea de PLD no tiene un
impacto sobre las farmacocinéticas (PK) de la trabectedina.
Basándose en análisis farmacocinéticos preliminares, los valores de
CL de la trabectedina (aclaración sistemática después de dosis
i.v.), t_{1/2} (semi-vida) y el Vss (volumen de
distribución aparente en estado estacionario) están dentro del
intervalo observado cuando la trabectedina se administra sola (datos
de control histórico) (Figura 1, Tabla 9).
De este estudio concluimos que la DTM de la
trabectedina es 1,1 mg/m^{2} cuando se administra en combinación
con 30 mg/m^{2} de PLD. Se ha demostrado que esta combinación se
tolera bien cuando ambos fármaco se administran a dosis terapéuticas
completas (o casi completas) durante periodos de tiempo prolongados.
La dosis recomendada de este tratamiento de combinación es de 1,1
mg/m^{2} de trabectedina más 30 mg/m^{2} de PLD.
Además, se ha demostrado que las
farmacocinéticas de la trabectedina no se modificaron
manifiestamente con la administración simultánea de PLD.
Claims (26)
1. El uso de ET-743 en la
preparación de un medicamento para un tratamiento eficaz para cáncer
del cuerpo humano mediante terapia de combinación empleando una
cantidad terapéutica eficaz de ET-743 con una
cantidad terapéutica eficaz de una forma liposomal pegilada de la
antraciclina doxorubicina ("PLD").
2. El uso de PLD en la preparación de un
medicamento para un tratamiento eficaz para cáncer del cuerpo humano
mediante terapia de combinación empleando una cantidad terapéutica
eficaz de PLD con una cantidad terapéutica eficaz de
ET-743.
3. El uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que la combinación de ET-743
con PLD es sinérgica.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dichas cantidades
terapéuticas eficaces de ET-743 y PLD se tienen que
administrar como parte del mismo medicamento o se proporcionan en
forma de medicamentos separados a administrar al mismo tiempo o en
momentos diferentes.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que
dichas cantidades terapéuticas eficaces de ET-743 y
PLD se proporcionan en forma de medicamentos separados a administrar
en momentos diferentes.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
dicha cantidad terapéutica eficaz de PLD se tienen que administrar
antes de la administración de dicha cantidad terapéutica eficaz de
ET-743.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dichas cantidades
terapéuticas eficaces de PLD y ET-743 se tienen que
administrar mediante inyección intravenosa.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que
el tiempo de infusión para la inyección intravenosa es de hasta 6
horas para dicha cantidad terapéutica eficaz de PLD y de hasta 24
horas para dicha cantidad terapéutica eficaz de
ET-743.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
el tiempo de infusión para la inyección intravenosa es de
1-2 horas para dicha cantidad terapéutica eficaz de
PLD y de 3 horas aproximadamente para dicha cantidad terapéutica
eficaz de ET-743.
10. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en el que las infusiones se tienen que
llevar a cabo en un intervalo de 3 a 4 semanas.
11. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que una cantidad terapéutica
eficaz de PLD se tiene que administrar en una dosificación de hasta
50 mg/m^{2}, seguido por una cantidad terapéutica eficaz de
ET-743 que se tiene que administrar en una
dosificación de hasta 1,3 mg/m^{2}.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
dicha cantidad terapéutica eficaz de PLD se tiene que administrar en
una dosificación de 30-40 mg/m^{2} en un tiempo de
infusión de 1-2 horas seguido por dicha cantidad
terapéutica eficaz de ET-743 que se tiene que
administrar en una dosificación de 1,1 mg/m^{2} aproximadamente en
un tiempo de infusión de 3 horas aproximadamente.
13. El uso según la reivindicación 12, en el que
dicha cantidad terapéutica eficaz de PLD se tiene que administrar en
una dosificación de 30 mg/m^{2} en un tiempo de infusión de 1 hora
aproximadamente seguido por dicha cantidad terapéutica eficaz de
ET-743 que se tiene que administrar en una
dosificación de 1,1 mg/m^{2} en un tiempo de infusión de 3 horas
aproximadamente.
14. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el paciente tiene un cáncer
seleccionado entre sarcoma de tejido blando, cáncer de ovario y
cáncer de cabeza y cuello.
15. Un kit médico para la administración de
ET-743 en combinación con PLD, que comprende el
suministro de ET-743 en unidades de dosificación
durante al menos un ciclo, en el que la unidad de dosificación
contiene la cantidad apropiada de ET-743 para un uso
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, e instrucciones impresas para la
administración de ET-743 en un uso según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Un kit médico para la administración de
ET-743 en combinación con PLD, que comprende el
suministro de ET-743 en unidades de dosificación, en
el que cada una de las unidades de dosificación contiene una
cantidad de ET-743 para su administración
terapéuticamente eficaz en combinación con PLD.
17. Un kit médico para la administración de PLD
en combinación con ET-743, que comprende el
suministro de PLD en unidades de dosificación, en el que cada una de
las unidades de dosificación contiene una cantidad de PLD para su
administración terapéuticamente eficaz en combinación con
ET-743.
\newpage
18. Un kit médico para la administración de
ET-743 en combinación con PLD, que comprende tanto
el suministro de ET-743 según la reivindicación 16
como el suministro de PLD según la reivindicación 17.
19. Un kit médico según la reivindicación 16 ó
18, que además comprende instrucciones para la administración de
ET-743 según un calendario de dosificación.
20. Un kit médico según la reivindicación 17 ó
18, que además comprende instrucciones para la administración de PLD
según un calendario de dosificación.
21. Una combinación para su uso en el
tratamiento de cáncer del cuerpo humano, que comprende cantidades
terapéuticas eficaces de ET-743 y PLD que son parte
del mismo medicamento o se proporcionan en forma de medicamentos
separados para la administración al mismo tiempo o en momentos
diferentes.
22. Una combinación según la reivindicación 21,
en la que dichas cantidades terapéuticas eficaces de
ET-743 y PLD se proporcionan en forma de
medicamentos separados para la administración al mismo tiempo o en
momentos diferentes.
23. Una combinación según la reivindicación 22,
en la que dichas cantidades terapéuticas eficaces de
ET-743 y PLD se proporcionan en forma de
medicamentos separados para la administración en momentos
diferentes.
24. Una combinación según la reivindicación 23,
en la que dicha cantidad eficaz de PLD se tiene que administrar
antes de la administración de dicha cantidad terapéutica eficaz de
ET-743.
25. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 24, en la que dichas cantidades terapéuticas
eficaces de PLD y ET-743 se tienen que administrar
mediante inyección intravenosa.
26. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de ET-743, una
cantidad terapéuticamente eficaz de doxorubicina y un vehículo
farmacéutico, en la que la doxorubicina se formula en forma
liposomal pegilada.
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