RS50822B - Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743 - Google Patents

Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743

Info

Publication number
RS50822B
RS50822B RSP-2009/0311A RSP20090311A RS50822B RS 50822 B RS50822 B RS 50822B RS P20090311 A RSP20090311 A RS P20090311A RS 50822 B RS50822 B RS 50822B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pld
effective therapeutic
combination
administered
therapeutic amount
Prior art date
Application number
RSP-2009/0311A
Other languages
English (en)
Inventor
Erard Gilles
Lars-Axel Sternas
Ovid Trifan
April Teitelbaum
Helgi Van De Velde
Original Assignee
Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal
Ortho Biotech Products L.P.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36096124&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50822(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal, Ortho Biotech Products L.P. filed Critical Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal
Publication of RS50822B publication Critical patent/RS50822B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Primena ET-743 u pripremi leka za efikasno lečenje kancera ljudskog tela kombinovanom terapijom koja koristi efikasnu terapeutsku količinu ET-743 sa efikasnom terapeutskom količinom pegilovanog lipozomalnog oblika antraciklina doksorubicina ("PLD").Prijava sadrži još 25 patentnih zahteva.

Description

Predstavljeni pronalazak se odnosi na lečenje kancera i, naročito, efikasno lečenje humanih kancera primenom ekteinascidina 743 (ET-743) u kombinaciji sa drugim lekom.
Ekteinascidin 743 (ET-743) je sredstvo protiv kancera izvedeno iz morskog iz.vora.
OSNOVA PRONALASKA
Ekteinascidin 743 (ET-743) je tetrahidroizohinolinski alkaloid izolovan iz morskog plaštašaEcteinascidia turbinatasa sledećom strukturom:
ET-743, njegova hernija, mehanizam delovanja i preklinički i klinički razvoj mogu sc naći u Kesteren, Ch. Van et al., 2003, Anti-Cancer Drugs, 14 (7), pages 487-502: "Yondelis (trabectedin, ET-743): the development of an anticancer agent of marine origin", i literaturi koja je tu navedena.
ET-743 poseduje snažno antineoplastično dejstvo protiv niza različitih humanih tumorskih ksenograftova gajenih u miševima bez timusa, uključujući melanom i karcinom jajnika i dojke.
U ispitivanjima ET-743 kliničke faze I, odgovori od kojih se mnogo očekuje su zabeleženi kod pacijenata sa sarkomom i karcinomom dojke i jajnika. Prema tome, ovaj novi lek se trenutno intenzivno ispituje u nekoliko kliničkih ispitivanja faze II kod pacijenata sa kancerom sa različitim neoplastičnim bolestima.
ET-743 ima mijelotoksične i hepatotoksične sporedne efekte. Pacijenti koji su primili ET-743 putem produžene infuzije u toku 24-72 časa, imali su mijelosupresiju i. često, akutno, mada povratno, povećanje transaminaza i subklinički kolangitis okarakterisan povećanjima u alkalnoj fosfatazi (ALP) i/ili bilirubinu, videti na primer Ryan D.P. et al., 2001 Clin Cancer Res 7, 231: "Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a 72-hour continuous intravenous infusion in patients with solid malignancies"; Puchalski T.A. et al., 2002. Cancer Chemother Pharmacol 50: 309: "Pharmacokinetics of ecteinascidin 743 administered as a 24-h continuous intravenous infusion to adult patients with soft tissue sarcomas: associations vvith clinical characteristics, pathophvsiological variables and toxicity".
Prekliničke studije akutne toksičnosti kod miševa, pacova, pasa i majmuna dosledno su pokazale toksičnost u jetri kao značajan sporedni efekat ET-743, kao stoje dokazano preko povećanja nivoa enzima specifičnih za jetru u plazmi i patoloških manifestacija kolangitisa. Nedavno su priroda i stepen hepatobilijarnih promena ispoljenih od strane ET-743 kod ženke pacova, vrste koja je najpodložnija heapatotoksičnom potencijalu ET-743, okarakterisani histopatologijom, elektronskom mikroskopijom, imunohistohemijom, biohemijom plazme i analizom DNK mikronizova, videti Donald S. et al., 2002, Cancer Research, 62: 4256 "Hepatobiliary damage and changes in hepatic gene expression caused by the antitumor drug ecteinascidin 743 (ET-743) in the female rat".
Pored toga, pokazano je da prethodni tretman sa visokom dozom deksametazona poništava ET-743-posredovan u hepatotoksičnost u ovom životinjskom modelu bez sprečavanja njegove antitumorske aktivnosti, videti Donald S. et al., 2003, Cancer Research, 63: 5903-5908: "Complete protection by high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug ecteinascidin-743 (ET-743) in the rat" i WO 02 36135. Zaštita sa prethodnim tretmanom deksametazonom je praćena dramatičnim smanjenjem nivoa ET-743 u jetri, što eksperimentalno ukazuje na povišeni hepatički klirens ET-743, možda preko indukovanih metaboličkih enzima, kao što je mehanizam pomoću koga deksametazon ispoljava svoj koristan efekat, tj., preko povećanja stope metaboličke detoksifikacije ET-743.
Doksorubicin je citotoksičan antraciklin antibiotik izolovan izStreptomyces peucetiusvar.caeshts.Poznato je da doksorubicin izaziva prvenstveno mijelotoksičnost kada se primenjuje sam.
Čitalac se upućuje na WO 02 36135, objavljen 10.05.2002., za kompozicije i primene ET-743 sa drugim lekovima za lečenje kancera.In vitrotestovi ukazuju na više od aditivnih efekata za kombinaciju ET-743 sa nekoliko drugih lekova. Naročito, sinergistički efekti su prikazaniin vitroprotiv humanih tumora sarkoma. Ispitivane su kompozicije i primene ET-743 sa antraciklinom doksorubicinom. U ovom ispitivanju nema detaljnog razmatranja toksičnosti kombinacija.
Dalja uputstva u vezi sa dozom, režimima i primenom ET-743 samog ili u kombinaciji data su u WO 00 69441, WO 02 36135, WO 03 039571 i PCT/GB2004/002319.
Još uvek postoji potreba da se obezbede dodatne terapije koje bi omogućile efikasno lečenje sisara, naročito ljudi, sa ET-743 uz istovremeno smanjenje ili eliminaciju njegovih toksičnih sporednih efekata i minimizaciju dodatnih štetnih efekata.
CRTEŽ PREMA PRONALASKU
Slika 1 prikazuje srednju koncentraciju ET-743 (takođe označen kao trabektedin u Primerima) u plazmi kao funkciju vremena posle početka infuzije, gde se Slika 1A odnosi na rezultate dobijene iz ovde predstavljenog ispitivanja i Slika 1B se odnosi na rezultate prikazane u Van Kestern et al. ("Clinical Pharmacologv of the novel marine-derived anticancer agent Ecteinascidin 743 administered as a 1- and 3-hour infusion in a phase 1 studv; Anticancer Drugs; 13(4); 381-393; 2002").
REZIME PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na kombinovane proizvode, kombinovane lekovite tretmane i lečenje pacijenata pogođenih kancerom, koji imaju manji broj i manje snažne neželjene toksične efekte.
U skladu sa jednim aspektom, pronalazak obezbeduje lečenje ljudskog tela od kancera koje sadrži primenu efikasne terapeutske količine pegilovanog lipozomalnog oblika antraciklina doksorubicina ("PLD"), u kombinaciji sa efikasnom terapeutskom količinom ET-743. Sisar je poželjno čovek.
VARIJANTE PRONALASKA
Iznenađujuće, nađeno je da kombinacija ET743 i PLD može dovesti do povećanja anti-tumorske efikasnosti, dok istovremeno ima smanjenu mijelotoksičnost i smanjenu kardiotoksičnost. Pored toga, kombinacija ET-743 sa PLD je sinergistička.
PLD je doksorubicin hidrohlorid (HCI) u pegilovanom lipozomalnom obliku. Inkapsulacija u lipozomoma ga čini pogodnim za intravenoznu primenu. Lipozomi su mikroskopske vezikule sastavljene od fosfolipidnog dvosloja koji su sposobni da inkapsuliraju aktivne lekove. "Pegilacija" je kada su lipozomi formulisani sa površinski-vezanim metoksipolietilen glikolom (MPEG). Lipozomalna inkapsulacija može značajno da utiče na funkcionalne osobine leka u odnosu na one kod neinkapsuliranog leka. Pored toga, različiti lipozomalni lekoviti proizvodi mogu međusobno da variraju u hemijskom sastavu i fizičkom obliku lipozoma. Takve razlike mogu značajano da utiču na funkcionalne osobine lipozomalnih lekovitih proizvoda. Doxil™ je primer komercijalno dostupnog oblika pegilovanog lipozomalnog doksorubicina.
Kombinacija PLD i ET-743 je efikasna sa smanjenom mijelotoksičnošću i smanjenom kardiotoksičnošću u poređenju sa toksičnostima zabeleženim primenom kombinacije doksorubicina i ET-743.
Ovde je povećana anti-tumorska efikasnost u poređenju sa tretmanima gde se koristi samo ET743. Nađeno je da se kombinacija PLD i ET-743 podnosi do stepena u kome se oba leka mogu primenjivati u punim, ili blizu punih, terapeutskih doza u toku produženih vercmenskih perioda.
U jednom aspektu, predstavljeni pronalazak je usmeren na kompoziciju za lečenje ljudskog tela od kancera, koja sadrži ET-743 i PLD, koja je efikasna, sa smanjenom toksičnošću u poređenju sa toksičnošću koja je zabeležena kod primene kombinacije doksorubicina i ET-743. Naročito, kombinacija ET-743 i PLD pokazuje smanjenu mijelotoksičnost i smanjenu kardiotoksičnost.
U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak je usmeren na medicinski komplet za primenu ET-743 u kombinaciji sa PLD, koji sadrži zalihu ET-743 u jedinicama doze za najmanje jedan ciklus, gde jedinica doze sadrži odgovarajuću količinu ET-743 za određene tretmane i farmaceutski prihvatljiv nosač, i štampana upustva za primenu ET-743 prema režimu doziranja.
U sledećem aspektu, pronalazak je usmeren na primenu ET-743 u pripremi leka za efikasno lečenje ljudskog tela od kancera pomoću kombinovane terapije upotrebom ET-743 sa PLD.
Termin "kombinacija" kao što je korišćen u specifikaciji, obuhvata primenu terapeutskih sredstava u istoj ili odvojenim farmaceutskim formulacijama, i istovremeno ili u različito vreme.
U sledećem aspektu, pronalazak je usmeren na primenu PLD u pripremi leka za efikasan tretman ljudskog tela od kancera pomoću kombinovane terapije korišćenjem PLD sa ET-743. Tretman je efikasan sa smanjenom mijelotoksičnošću i kardiotoksičnošću i takođe je značajan zbog odsustva i mukozitisa i alopecije.
U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak je usmeren na povećanje anti-tumorske efikasnosti ET-743 u lečenju ljudskog tela od kancera koje sadrži primenu efikasne terapeutske količine ET-743 u kombinaciji sa efikasnom terapeutskom količinom PLD.
Pronalazak takođe obezbeđuje tretman ljudskog tela od kancera koji sadrži primenu efikasne terapeutske količine PLD u kombinaciji sa efikasnom terapeutskom količinom ET-743. Sisar je poželjno čovek.
Termin "ET-743" je namenjen da ovde obuhvata svaki od farmaceutski prihvatljivih soli, estra, solvata, hidrata koji, posle primene na primaoca je sposoban da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje kao što je ovde opisano. Međutim, biće jasno da se ne-farmaceutski prihvatljive soli takođe nalaze unutar obima pronalaska, s obzirom da one mogu biti korisne u pripremi farmaceutski prihvatljivih soli. Priprema soli se može izvesti pomoću postupaka koji su poznati u tehnici.
ET-743 se snabdeva i čuva kao sterilni liofilizovani proizvod, koji se sastoji od ET-743 i inertnog punioca u formulaciji koja je odgovarajuća za terapeutsku primenu, naročito formulaciji koja sadrži manitol i koja je puferisana fosfatnim puferom do odgovarajuće pH vrednosti.
Primena kompozicija se pogodno izvodi intravenoznom injekcijom. Primena se može izvoditi kontinuirano ili periodično u okviru maksimalno podnošljive doze (MTD). Kroz specifikaciju, MTD je određena tako da se odnosi na najvišu dozu na kojoj je manje od jedne trećine subjekata u kohorti nivoa doze imalo toksičnost koja ograničava dozu (DLT).
ET-743 i PLD mogu biti obezbeđeni kao odvojeni lekovi za primenu u isto vreme ili u različita vremena. Poželjno, ET-743 i PLD su obezbeđeni kao odvojeni lekovi za primenu u različita vremena. Kada se primenjuju odvojeno i u različito veme, prvi se može primeniti ili ET-743 ili PLD; međutim, poželjno je primeniti PLD i zatim ET-743.
Tipična vremena infuzije su do 72 časa, poželjno 1-24 časa, sa najpoželjnije 1-6 časova. Kada su PLD i ET-743 obezbeđeni kao posebni lekovi za primenu u različito vreme, vremena infuzije za svaki mogu se razlikovati.
Vremena infuzije za PLD su generalno do 6 časova, poželjnije 1-3 časa. najpoželjnije 1-2 časa. Vremena infuzije za ET-743 su generalno do 24 časa, poželjnije oko 1, oko 3 ili oko 24 časa. Kratka vremena infuzije koja omogućavaju da se tretman obavi bez ostanka u bolnici preko noći su naročito poželjna.
Biće jasno da će tačna doza kompozicija ovog aspekta pronalaska varirati prema određenoj formulaciji, načinu primene, i od naročitog mesta domaćina i tumora koji se leči. Drugi faktori kao što su starost, telesna težina, pol, ishrana, vreme primene, stopa izlučivanja, stanje domaćina, kombinacije lekova, osetljivost reakcija i težina bolesti biće uzeti u obzir. Sve doze su izražene u miligramima (mg) po kvadratnom metru (m<2>) površine tela. S obzirom da se u ovom postupku prema pronalasku PLD i ET-743 koriste u kombinaciji, doza svakog od njih je podešena tako da obezbeđuje optimalan klinički odgovor.
U predstavljenom pronalasku, koriste se doze PLD do 50 mg/m<2>, poželjnije 25-45mg/m<2>, naj<p>oželjnije 30-40 mg/m<2>, sa oko 30 mg/m2 čak još poželjnije. Koriste se doze ET-743 do 1.3 mg/m<2>, poželjnije 0.4-1.2 mg/m<2>, najpoželjnije oko 1.1 mg/m<2>.
Prema poželjnoj varijanti ovog aspekta pronalaska, 25-45 mg/m' PLD se primenjuje intravenozno nakon čega sledi primena do 1.3 mg ET-743, koji se takođe primenjuje intravenozno. Poželjnije, oko 30 mg/m<2>PLD se primenjuje posle oko 1.1 mg/m<2>ET-743. PLD se poželjno primenjuje tokom vremena infuzije do 6 časova, poželjnije 1-2 časa, najpoželjnije 1 čas. ET-743 se poželjno primenjuje tokom vremena infuzije od oko 1. oko 3 ili oko 24 časa.
Primena kombinacije se izvodi u ciklusima u postupku primene prema pronalasku. Intravenozne infuzije PLD i ET-743 se daju pacijentima tipično svake 3 nedelje, omogućavajući fazu odmora u svakom ciklusu u kojoj se pacijenti oporavljaju. Poželjno trajanje svakog ciklusa je tipično od 3 do 4 nedelje; višestruki ciklusi mogu biti dati prema potrebi. Odlaganja doze i/ili smanjenja doze i podešavanje režima izvode se prema potrebi u zavisnosti od tolerancije pojedinačnih pacijenata na tretmane.
Prema naročito poželjnoj varijanti, svake 3 nedelje, oko 30 mg/m<2>PLD se primenjuje na pacijenta u toku vremena infuzije od oko 1 časa nakon čega sledi primena od oko 1.1 mg/m<2>ET-743 u toku vremena infuzije od oko 3 časa.
Primenom režima doziranja u skladu sa onim koji je korišćen u ovim poželjnim varijantama, nađeno je da se kombinacija dobro podnosi kada su oba leka primenjena u punim, ili blizu punih, terapeutskim dozama u toku produženih vremenskih perioda.
Poznato je daje puna doza E1-743 jednaka 1.3 mg/m<2>kada se primenjuje kao jedno sredstvo u toku 3 časa. Puna doza PLD kao što se trenutno koristi u kliničkoj praksi je 10 mg/m<2>nedeljno kada se primenjuje kao jedno sredstvo.
Sledeće slike ukazuju na to da primena PLD u kombinaciji sa ET-743. omogućava toleranciju povećane doze ET-743, u poređenju sa slučajem kada se koristi doksorubicin. Faza I ispitivanja rasta doze doksorubicina (60 mg/m<2>) u kombinaciji sa ET-743, primenjivana tokom 3 časa, mogla bi samo da podrži dozu ET-743 od 0.7 mg/m<2>. U fazi I ispitivanja rasta doze od 30 mg/m<2>PLD u kombinaciji sa ET-743 primenjivanog tokom 3 časa, ET-743 se mogao povećati do 1.1 mg/m<2>.
Prema tome, u sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak je usmeren na maksimizovanje podnošljive doze ET-743 u lečenju ljudskog tela od kancera koji sadrži primenu efikasne terapeutske količine ET-743 u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim oblikom doksorubicina.
Ukratko, kombinacija ET-743 i PLD omogućava efikasnu terapiju kancera kod ljudi, sa smanjenom mijelotoksičnošću i kardiotoksičnošću. U ispitivanjima faze I primenom ET-743 zajedno sa PLD, merljivi odgovori pokazali su dokaz kliničke koristi za pacijente sa sarkomom mekanog tkiva, i kancerom jajnika i kancerom glave i vrata.
Upadljivo smanjena ispoljena kardiotoksičnost označava da se kombinacije za primenu u ovom aspektu pronalaska mogu primenjivati na dugotrajnoj osnovi. Pored toga, kombinacije su značajne zbog odsustva mukozitisa i alopecije.
Primer 1 pokazuje rezultate studije za procenu MTD ET-743 u kombinaciji sa 30 mg/m2 PLD, zajedno sa rezultatima ispitivanja faze I. MTD ET743 u kombinaciji sa 30 mg/m<2>PLD je ustanovljena kao 1.1 mg/m<2>u toku tretmana.
Ukratko, ovaj pronalazak prema tome obezbeđuje lečenje, primenu jedinjenja u pripremi kompozicije za lečenje kancera i srodne varijante. Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na kompozicije pronalaska za primenu u lečenju.
Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate uključujući farmaceutski prihvatljiv nosač, koji sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje ili jedinjenja prema pronalasku, kao i na postupke za njihovu pripremu.
Sledeći primer dalje ilustruje pronalazak.
Da bi se obezbedio sažetiji opis, neki od kvantitativnih izraza koji su ovde dati nisu određeni terminom "oko". Razume se da, bilo daje termin "oko" korišćen izričito ili ne, svaka količina koja je ovde data je namenjena da označava tačnu datu vrednost, i takođe je namenjeno da označava približnu vrednost takvoj datoj vrednosti koja bi logično bila izvedena na osnovu uobičajene stručnosti u tehnici, uključujući ekvivalente i približne vrednosti kao rezultat eksperimentalnih uslova i/ili uslova merenja za takvu datu vrednost.
PRIMERI PRONALASKA
U primeru ekteinascidin 743 (ET-743) je takođe označen kao trabektedin.
Primer 1
Ispitivanje faze I izvršeno je kombinovanjem PLD i trabektedina. Cilj ovog ispitivanja je bio odrediti maksimalno podnošljivu dozu (MTD) trabektidina u kombinaciji sa PLD 30 mg/m<2>primenjivanu svakih 21 dana. Dodatni ciljevi su bili proceniti bezbedonosni profil ove kombinacije lekova i proceniti farmakokinetiku trabektidina i PDL kada se daju u kombinaciji. Maksimalna podnošljiva doza (MTD) se odnosi na najvišu dozu na kojoj je manje od jedne trećine subjekata u kohorti doze-nivoa imao toksičnost koja ograničava dozu
(DLT).
Dizajnirali smo ispitivanje nalaženja doze sa fiksiranom dozom PLD od 30 mg/m<2>koja je primenjivana intravenozno u toku jednog časa, nakon čega neposredno sledi jedna od šest doza trabektedina (0.4, 0.6, 0.75, 0.9, 1.1 i 1.3 mg/m<2>) primenjivanih intravenozno u toku 3 časa. Ovaj tretman je ponavljan svakih 21 dan.
Ulazni kriterijumi su obuhvatali normalne funkcionalne testove jetre, ograničene prethodnim izlaganjem doksorubicinu (doza manja od 250 mg/m<2>), normalnu kardijačnu funkciju i rezultat statusa učinka (PS) prema Eastern Cooperative Oncologv Group (ECOG) od 0 ili 1.
Lečeno je trideset pacijenata, 14 sa sarkomima, 2 sa kancerom jajnika, 2 sa kancerom pankreasa, 2 sa karcinomom glave i vrata, 1 sa kancerom bešike, 1 sa kancerom dojke, 1 sa kancerom želudca, 1 sa NSCLC, 1 sa SCLC i još 5 sa drugim tipovima kancera (Tabela 1).
Devet pacijenata od ukupno 30 imalo je status učinka (PS) od 0 (potpuno aktivan, sposoban da nastavi sav učinak od pre bolesti bez ograničenja). Tabela 2 prikazuje demografske podatke tretiranih pacijenata.
Pacijenti su intenzivno prethodno tretirani: 23/30 je primilo 1-5 prethodnih hemoterapija (vrednost srednjeg člana 3), 15/30 prethodnu radioterapiju i 27/30 prethodnu hiruršku resekciju (Tabela 3).
Tabele 4a i 4b pokazuju broj (N) pacijenata izloženih svakoj ET-743 dozi, trajanju tretmana i intenzitetu doze.
Ukupan broj ciklusa
Najgori stadijumi toksičnosti od 3 i 4 tokom tretmana lekom su bili minimalni, ograničeni na neutropeniju i povećanje transaminaza. Tabele 5a i 5b pokazuju česte sa lekom povezane štetne događaje stadijuma 3/4 kod najmanje 5% subjekata. Obuhvaćeni su štetni događaji zabeleženi u bilo koje vreme od prve doze tretmana do 30 dana posle poslednje doze tretmana. U cilju definisanja stadijuma toksičnosti, koriste sc NCI uobičajeni kriterijumi.
Od ukupno 18 subjekata koji su prekinuli tretman, samo jedan subjekat je završio tretman kao posledica štetnog dođaja povezanog sa lekom (Tabele 7a i 7b).
Pet pacijenata, tri sa sarkomom mekanog tkiva, i po jedan sa kancerom jajnika i kancerom glave i vrata, imalo je delimični odgovor. Četrnaest (14) dodatnih pacijenata (pet sa sarkomom, i po jedan sa karcinoidnim tumorom, kancerom pankreasa, bešike, glave i vrata, tiroidne žlezde, dojke, želudca, SCLC i jajnika) imali su stabilnu bolest u toku > 3 meseca (Tabela 8a i 8b).
Istovremena primena PLD ne utiče na farmakokinetiku (PK) trabektedina. Na osnovu preliminarne farmakokinetičke analize, vrednosti trabektedina CL (sistemski klirens posle i.v. doze), tl/2 (polu-život) i Vss (očigledni obim raspodele u stanju mirovanja) su unutar opsega zabeleženog kada se trabektedin daje sam (istorijski kontrolni podaci) (Slika 1, Tabela 9).
Iz ovog ispitivanja zaključili smo daje MTD trabektidina jednako 1.1 mg/m<2>kada se primenjuje u kombinaciji sa PLD 30 mg/m<2.>Pokazano je da se ova kombinacija dobro podnosi kada se oba leka primenjuju u punim (ili blizu punih) terapeutskim dozama u toku dužih vremenskih perioda. Preporučena doza ovog kombinovanog tretmana je 1.1 mg/m<2>trabektidina plus 30 mg/m<2>PDL.
Pored toga, pokazano je da na farmakokinetiku trabektidina nije uticala istovremena primena PDL.

Claims (26)

1. Primena ET-743 u pripremi leka za efikasno lečenje kancera ljudskog tela kombinovanom terapijom koja koristi efikasnu terapeutsku količinu ET-743 sa efikasnom terapeutskom količinom pegilovanog lipozomalnog oblika antraciklina doksorubicina ("PLD").
2. Primena PLD u pripremi leka za efikasno lečenje kancera ljudskog tela kombinovanom terapijom koja koristi efikasnu terapeutsku količinu PLD sa efikasnom terapeutskom količinom ET-743.
3. Primena prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je kombinacija ET-743 sa PLD sinergistička.
4. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što sc navedene efikasne terapeutske količine ET-743 i PLD primenjuju kao deo istih lekova ili su obezbeđene kao odvojeni lekovi koji će se primenjivati u isto vreme ili u različito vreme.
5. Primena prema patentnom zahtevu 4, naznačena time Što su navedene efikasne terapeutske količine ET-743 i PLD obezbeđene kao odvojeni lekovi koji će se primenjivati u različito vreme.
6. Primena prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što se navedena efikasna terapeutska količina PLD primenjuje pre primene navedene efikasne terapeutske količine ET-743.
7. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što se navedene efikasne terapeutske količine PLD i ET-743 primenjuju intravenoznom injekcijom.
8. Primena prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je vreme infuzije za intravenoznu injekciju do 6 časova za navedenu efikasnu terapeutsku količinu PLD i do 24 časa za navedenu efikasnu terapeutsku količinu ET-743.
9. Primena prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što je vreme infuzije za intravenoznu injekciju 1-2 časa za navedenu efikasnu terapeutsku količinu PLD i oko 3 časa za navedenu efikasnu terapeutsku količinu ET-743.
10. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 9, naznačena time što se infuzije izvode u intervalu od 3 do 4 nedelje.
11. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što se efikasna terapeutska količina PLD primenjuje u dozi do 50 mg/m<2>, nakon čega sledi efikasna terapeutska količina ET-743 koja će se primenjivati u dozi do 1.3 mg/m .
12. Primena prema patentnom zahtevu 11, naznačena time što se efikasna terapeutska količina PLD primenjuje u dozi od 30-40 mg/m<2>u toku vremena infuzije od 1-2 časa nakon čega sledi efikasna terapeutska količina ET-743 koja će se primenjivati u dozi od oko 1.1 mg/m<2>u toku vremena infuzije od oko 3 časa.
13. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što će se navedena efikasna terapeutska količina PLD primenjivati u dozi od 30 mg/m<2>u toku vremena infuzije od oko 1 časa nakon čega sledi navedena efikasna terapeutska količina ET-743, koja će se primenjivati u dozi od 1.1 mg/m2 u toku vremena infuzije od oko 3 časa.
14. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što pacijent ima kancer koji je izabran od sarkoma mekog tkiva, kancera jajnika i kancera glave i vrata.
15. Medicinski komplet za primenu BT-743 u kombinaciji sa PLD, naznačen time što sadrži zalihu ET-743 u jedinicama doze za najmanje jedan ciklus, pri čemu jedinica doze sadrži odgovarajuću količinu ET-743 za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 i farmaceutski prihvatljiv nosač, i štampana uputstva za primenu ET-743 u primeni prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14.
16. Medicinski komplet za primenu ET-743 u kombinaciji sa PLD, koji sadrži zalihu ET-743 u jedinicama doze, pri čemu svaka od navedenih jedinica doze sadrži količinu ET-743 za njegovu terapeutski efikasnu primenu u kombinaciji sa PLD.
17. Medicinski komplet za primenu PLD u kombinaciji sa ET-743, koji sadrži zalihu PLD u jedinicama doze, pri čemu svaka od navedenih jedinica doze sadrži količinu PLD za njegovu terapeutski efikasnu primenu u kombinacijama sa ET-743.
18. Medicinski komplet za primenu ET-743 u kombinaciji sa PLD. koji sadrži i zalihu FT-743 prema patentnom zahtevu 16 i zalihu PLD prema patentnom zahtevu 17.
19. Medicinski komplet prema patentnom zahtevu 16 ili 18, naznačen time što dalje sadrži uputstva za primenu ET-743 prema režimu doziranja.
20. Medicinski komplet prema patentnom zahtevu 17 ili 18, naznačen time što dalje sadrži uputstva za primenu PLD prema režimu doziranja.
21. Kombinacija za primenu u lečenju kancera ljudskog tela, koja sadrži efikasne terapeutske količine ET-743 i PLD koje su deo istog leka ili su obezbeđene kao odvojeni lekovi za primenu u isto vreme ili u različita vremena.
22. Kombinacija prema patentnom zahtevu 21, naznačena time što su navedene efikasne količine ET-743 i PLD obezbeđene kao odvojeni lekovi za primenu u isto vreme ili u različita vremena.
23. Kombinacije prema patentnom zahtevu 22, naznačene time što su navedene efikasne terapeutske količine ET-743 i PLD obezbeđene kao odvojeni lekovi za primenu u različita vremena.
24. Kombinacija prema patentnom zahtevu 23, naznačena time što se navedena efikasna količina PLD primenjuje pre primene navedene efikasne terapeutske količine ET-743.
25. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 21 do 24, naznačena time što se navedene efikasne terapeutske količine PLD i ET-743 primenjuju intravenoznom injekcijom.
26.Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži terapeutski efikasnu količinu ET743, terapeutski efikasne količine doksorubicina i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde je doskorubicin formulisan u pegilovanom lipozomalnom obliku.
RSP-2009/0311A 2004-10-26 2005-10-26 Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743 RS50822B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62216304P 2004-10-26 2004-10-26
PCT/GB2005/050189 WO2006046080A2 (en) 2004-10-26 2005-10-26 Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinescidin 743

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50822B true RS50822B (sr) 2010-08-31

Family

ID=36096124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0311A RS50822B (sr) 2004-10-26 2005-10-26 Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20090117176A1 (sr)
EP (1) EP1827500B1 (sr)
JP (2) JP4554684B2 (sr)
KR (1) KR101287918B1 (sr)
CN (1) CN101119750B (sr)
AT (1) ATE430586T1 (sr)
AU (1) AU2005298364B2 (sr)
BR (1) BRPI0518250A2 (sr)
CA (1) CA2582452C (sr)
CY (1) CY1110329T1 (sr)
DE (1) DE602005014380D1 (sr)
DK (1) DK1827500T3 (sr)
ES (1) ES2326825T3 (sr)
HR (1) HRP20090345T1 (sr)
IL (1) IL182352A (sr)
MX (1) MX2007004744A (sr)
NO (1) NO328958B1 (sr)
NZ (1) NZ554765A (sr)
PL (1) PL1827500T3 (sr)
PT (1) PT1827500E (sr)
RS (1) RS50822B (sr)
RU (1) RU2359700C2 (sr)
SI (1) SI1827500T1 (sr)
UA (1) UA87877C2 (sr)
WO (1) WO2006046080A2 (sr)
ZA (1) ZA200703396B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
CN100374162C (zh) * 2000-11-06 2008-03-12 法马马有限公司 海鞘素－743在制备用于治疗肿瘤的药剂中的应用
GB0117402D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
GB0202544D0 (en) 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
JP2007511499A (ja) 2003-11-13 2007-05-10 ファーマ・マール・エス・アー・ウー コンビネーション
AU2004291037A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of ET-743 and paclitaxel for treating cancer
ATE368461T1 (de) * 2004-10-29 2007-08-15 Pharma Mar Sa Zusammensetzungen enthaltend ecteinascidin und einen disaccharide
GB0522082D0 (en) 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
WO2007149433A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 The Johns Hopkins University Tumor-specific delivery of therapeutic agents via liposomase
US20100267732A1 (en) * 2007-10-19 2010-10-21 Pharma Mar, S.A. Prognostic Molecular Markers for ET-743 Treatment
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
SI4101855T1 (sl) 2017-04-27 2024-03-29 Pharma Mar S.A. Protitumorske spojine
RU2657835C1 (ru) * 2017-11-28 2018-06-15 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" Способ получения системы для доставки противоопухолевого препарата в клетки опухоли

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256663A (en) * 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5149804A (en) * 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
DE3635711A1 (de) * 1986-10-21 1988-04-28 Knoll Ag 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5478932A (en) * 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US20040059112A1 (en) * 1994-02-18 2004-03-25 Rinehart Kenneth L. Ecteinascidins
GB9508195D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
DE69936845T2 (de) * 1998-04-06 2008-05-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, Urbana Halbsynthetische ectein-ascidine
US6124292A (en) * 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
AR035842A1 (es) * 1999-05-14 2004-07-21 Pharma Mar Sa Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo
US20020028237A1 (en) * 2000-04-20 2002-03-07 Colbern Gail T. Method for reducing toxicity of a cytotoxic agent
US7247892B2 (en) * 2000-04-24 2007-07-24 Taylor Geoff W Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
US7420051B2 (en) * 2000-05-15 2008-09-02 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
WO2002014554A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 City Of Hope The anti-neoplastic agent et-743 inhibits trans activation by sxr
MXPA03003704A (es) * 2000-10-31 2004-05-04 Pharma Mar Sa Formulacion de kahalalide f.
CN100374162C (zh) * 2000-11-06 2008-03-12 法马马有限公司 海鞘素－743在制备用于治疗肿瘤的药剂中的应用
CZ20032266A3 (cs) * 2001-03-06 2004-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Dávkovací formy pro ošetřování nádorů
IL159119A0 (en) * 2001-06-15 2004-05-12 Cornerstone Pharmaceuticals Pharmaceutical and diagnostic compositions containing nanoparticles useful for treating targeted tissues and cells
KR20050038578A (ko) * 2001-10-19 2005-04-27 파르마 마르, 에스.에이. 항종양성 화합물의 암치료에 있어서의 향상된 용도
US20040019027A1 (en) * 2002-04-12 2004-01-29 Barry Forman Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis
WO2004006755A2 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Alfred E. Mann Institute For Biomedical Engineering At The University Of Southern California Support bra for ultrasonic breast scanner
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
JP2007511499A (ja) * 2003-11-13 2007-05-10 ファーマ・マール・エス・アー・ウー コンビネーション
AU2004291037A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of ET-743 and paclitaxel for treating cancer
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
US20050129752A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Tty Biopharm Limited Company Use and manufacturing process for liposomal doxorubicin pharmaceutical composition
NZ552607A (en) * 2004-07-09 2009-07-31 Pharma Mar Sa Prognostic molecular markers
ATE368461T1 (de) * 2004-10-29 2007-08-15 Pharma Mar Sa Zusammensetzungen enthaltend ecteinascidin und einen disaccharide
DE602006020335D1 (de) * 2005-11-25 2011-04-07 Pharma Mar Sa Verwendung von parp-1-hemmern
US20080075772A1 (en) * 2006-04-13 2008-03-27 Lawrence Solomon Pharmaceutical compositions having novel scoring patterns and methods of using those compositions
WO2007134203A2 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Pharma Mar, S.A. Anticancer treatments with a combination of docetaxel and ecteinascidin

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006046080A8 (en) 2007-07-12
EP1827500A2 (en) 2007-09-05
DE602005014380D1 (de) 2009-06-18
IL182352A (en) 2016-07-31
SI1827500T1 (sl) 2009-10-31
CA2582452A1 (en) 2006-05-04
RU2007119545A (ru) 2008-12-10
JP2008517991A (ja) 2008-05-29
DK1827500T3 (da) 2009-08-31
PT1827500E (pt) 2009-08-05
UA87877C2 (en) 2009-08-25
CN101119750B (zh) 2013-03-06
MX2007004744A (es) 2007-10-23
AU2005298364A1 (en) 2006-05-04
HRP20090345T1 (en) 2009-08-31
WO2006046080A3 (en) 2006-10-19
WO2006046080A2 (en) 2006-05-04
EP1827500B1 (en) 2009-05-06
KR101287918B1 (ko) 2013-07-19
JP2009292850A (ja) 2009-12-17
KR20070108135A (ko) 2007-11-08
BRPI0518250A2 (pt) 2008-11-11
NZ554765A (en) 2010-01-29
NO20072543L (no) 2007-07-13
JP4554684B2 (ja) 2010-09-29
ZA200703396B (en) 2008-11-26
IL182352A0 (en) 2007-07-24
CN101119750A (zh) 2008-02-06
AU2005298364B2 (en) 2009-03-26
CY1110329T1 (el) 2015-01-14
PL1827500T3 (pl) 2009-09-30
US20090117176A1 (en) 2009-05-07
NO328958B1 (no) 2010-06-28
CA2582452C (en) 2010-09-07
ES2326825T3 (es) 2009-10-20
RU2359700C2 (ru) 2009-06-27
HK1107766A1 (en) 2008-04-18
ATE430586T1 (de) 2009-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009292850A (ja) 抗癌治療
KR20160023816A (ko) 암 치료 병용요법으로서 에리불린 및 렌바티닙의 용도
US6403563B1 (en) Antitumor composition containing a synergistic combination of an anthracycline derivative with a camptothecin derivate
CZ20013614A3 (cs) Terapeutický farmaceutický přípravek
KR20050038578A (ko) 항종양성 화합물의 암치료에 있어서의 향상된 용도
ES2446303T3 (es) Combinación que comprende paclitaxel para el tratamiento del cáncer de ovarios
CA2823994A1 (en) Combinations comprising macitentan for the treatment of glioblastoma multiforme
Mistry et al. In vivo efficacy of XR9051, a potent modulator of P-glycoprotein mediated multidrug resistance
CN101068564A (zh) 含有vegf抑制剂与5fu或其中一种衍生物的抗肿瘤组合物
US20040033271A1 (en) Methods for contemporaneous administration of levamisole and 5-fluorouracil
US7998973B2 (en) Tivozanib and temsirolimus in combination
HK1107766B (en) Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinescidin 743
Miller et al. Phase I and pharmacologic study of sequential topotecan, carboplatin, and etoposide
JP2019131508A (ja) ペンタアザ大環状環複合体および白金を基にした抗癌剤による組み合わせ癌療法
ZA200508696B (en) Use of irinotecan for treatment of resistant breast cancer
US7534818B1 (en) Method of reducing alopecia and bladder toxicity of cyclophosphamide
EP1200099B1 (en) Synergistic composition comprising daunorubicin derivatives and antimetabolite compounds
EP2144607B1 (en) Compositions for contributing to the treatment of cancers
CA2516097A1 (en) A combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and another antitumor agent
HK1140145B (en) Compositions for contributing to the treatment of cancers