ES2326980T3

ES2326980T3 - Aminobenzimidazoles utiles como antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentrada de melamina (mch) para el tratamiento de la obesidad y desordenes asociados.

Info

Publication number: ES2326980T3
Application number: ES04789487T
Authority: ES
Inventors: Thavalakulamgara K. Sasikumar; Duane A. Burnett
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2003-10-02
Filing date: 2004-09-30
Publication date: 2009-10-22
Anticipated expiration: 2024-09-30
Also published as: DE602004021399D1; JP2007507533A; MXPA06003738A; US7030113B2; CA2540845A1; EP1667679A1; EP1667679B1; ATE432702T1; CN1859907A; CA2540845C; WO2005034947A1; US20050085488A1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural ** ver fórmula** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde la línea discontinua en ** ver fórmula** representa (i) un enlace opcional que puede estar presente o ausente, y si está presente, forma un enlace doble con el enlace sencillo adyacente, o (ii) -C(R 5 R 8 )-, -C(R 5 R 8 )-C(R 5 R 8 )- o -C(R 11 R 12 ); m es 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; Ar es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con R 4 o heteroarilo sustituido con R 4 ; Z es -NR 5 R 6 , -NR 5 C(O)R 3 , -C(O)NR 5 R 6 , -NR 5 C(O)NR 5 R 6 , -NR 5 C(O)OR 3 , -NR 5 S(O2)R 3 , -S(O2)NR 5 R 6 , -S(O2)R 3 , -C(O)R 3 , -C(O)OR 6 , -OH, alcoxi, **ver fórmula** o ** ver fórmula** R 1 es 1 a cuatro radicales, cada R 1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, halógeno, alquilo, alcoxi, -OCF3, -CF3 o -CN, o dos radicales R1 en carbonos adyacentes del anillo se pueden unir entre sí para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi; R 2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con R 10 , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con R 10 , aralquilo, heterociclilo, -C(O)R 3 , -S(O2)R 3 o -C(O)NR 5 R 6 ; R 3 es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, aralquilo sustituido con R 4 , arilo sustituido con R 4 o heteroarilo sustituido con R 4 ; R 4 es de 1 a 5 radicales, cada R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, heterociclilo, heterociclilo sustituido con R 9 , heterociclilalquil-, heterociclilalquilo sustituido con R 9 , -OH, -alcoxi, -OCF 3, -CN, alquilo, halógeno, -NR 5 R 6 , -NR 5 C(O)R 7 , -C(O)NR 5 R 8 , -NR 5 S(O 2)R 7 , -S(O 2) NR 5 R 6 , -S(O2)R 7 , -COR 7 , -C(O)OR 5 , CF3, -(alquilen)NR 5 R 6 , -(alquilen)NR 6 C(O)R 7 , -(alquilen)NR 6 S(O2) R 7 , -(alquilen)-NR 5 C(O)NR 5 R 6 , -(alquilen)NR 5 C(O)OR 7 , CHO, -C=(NOR 5 ) y ** ver fórmula** R 5 es hidrógeno o alquilo; R 6 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo; R 7 es alquilo; arilo, aralquilo o heteroarilo; R 8 es hidrógeno o alquilo; R 9 es alquilo, -OH o hidroxialquilo; R 10 es alcoxi, halógeno, -C(O)NR 5 R 6 , -C(O)OR 6 , -NR 5 R 6 o -OH; R 11 es hidrógeno o halógeno; y R 12 es hidrógeno o halógeno.

Description

Aminobenzimidazoles útiles como antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentrada de melamina (MCH) para el tratamiento de la obesidad y desórdenes asociados.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a antagonistas para la hormona concentradora de melanina (MCH) y su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos metabólicos y alimentarios, compuestos novedosos que tienen actividad moduladora del receptor de MCH, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales moduladores y métodos para preparar tales moduladores.

Antecedentes de la invención

La MCH, un péptido cíclico, se identificó primero hace más de una década en peces teleósteos donde parece que regula el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido sujeto de investigación por su posible papel como regulador del comportamiento alimentario en mamíferos. Como han informado Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17 Dec. 1998), págs. 670-673, los ratones carentes de MCH tienen peso corporal reducido y delgadez debida a hipofagia (alimentación reducida). En vista de sus descubrimientos, se sugirió que los antagonistas de MCH pueden ser eficaces para el tratamiento de la obesidad. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.908.830 se describe una terapia combinada para el tratamiento de la diabetes o la obesidad que implica la administración de un agente aumentador de la tasa metabólica y un agente modificador del comportamiento alimentario, siendo un ejemplo del último un antagonista de MCH. Adicionalmente, los antagonistas del receptor de MCH pueden ser útiles también en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad. Borowksy et al., Nature Medicine, 8, págs. 825-830 (01 de Agosto de 2002).

Compendio de la invención

En una realización, esta invención proporciona compuestos novedosos de arilcicloalquilaminobenzimidazol que tienen actividad antagónica de MCH. Estos compuestos están representados por la fórmula estructural I:

1

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde

la línea discontinua en

2

representa

1. \; (i): un enlace opcional que puede estar presente o ausente, y si está presente, forma un enlace doble con el enlace sencillo adyacente, o

2. \; (ii): -C(R^{5}R^{8})-, -C(R^{5}R^{8})-C(R^{5}R^{8})- o -C(R^{11}R^{12})-;

: m es 1, 2, 3 o 4;

: n es 0, 1 o 2;

: p es 0, 1 o 2;

: Ar es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con

: R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4};

: Z es -NR^{5}R^{6}, -NR^{5}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{5}R^{6},

: -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}C(O)OR^{3}, -NR^{5}S(O_{2})R^{3},

: -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -S(O_{2})R^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{6}, -OH, alcoxi,

: 3

: 4

: o

: 5

: R^{1} es 1 a cuatro radicales, cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, halógeno, alquilo, alcoxi, -OCF_{3}, -CF_{3} o -CN, o dos radicales R1 en carbonos adyacentes del anillo de cicloalquilo se pueden unir entre sí para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi;

: R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con R^{10}, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con R^{10}, aralquilo, heterociclilo, -C(O)R^{3}, -S(O_{2})R^{3} o -C(O)NR^{5}R^{6};

: R^{3} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, aralquilo sustituido con R^{4}, arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4};

: R^{4} es de 1 a 5 radicales, cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, heterociclilo, heterociclilo sustituido con R^{9}, heterociclilalquil-, heterociclilalquilo sustituido con R^{9}, -OH, -alcoxi, -OCF_{3}, -CN, alquilo, halógeno, -NR^{6}R^{6}, -NR^{5}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{5}, -CF_{3}, -(alquilen)NR^{5}R^{6}, -(alquilen)NR^{6}C(O)R^{7}, -(alquilen)NR^{6}S(O_{2})R^{7}, -(alquilen), NR^{5}C(O)NR^{5}R^{6}, -(alquilen)NR^{5}C(O)OR^{7}, CHO, -C=(NOR^{5}) y

: 6

: R^{5} es hidrógeno o alquilo;

: R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo;

: R^{7} es alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo;

: R^{8} es hidrógeno o alquilo;

: R^{9} es alquilo, -OH o hidroxialquilo;

: R^{10} es alcoxi, halógeno, -C(O)NR^{5}R^{6}, -C(O)OR^{6}, -NR^{5}R^{6} o -OH;

: R^{11} es hidrógeno o halógeno; y

: R^{12} es hidrógeno o halógeno.

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Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como la obesidad, trastornos asociados con la obesidad y trastornos alimentarios tales como la hiperfagia. También se describe el método de tratamiento de trastornos metabólicos tales como la obesidad, trastornos alimentarios tales como la hiperfagia. También se describe un método para tratar un trastorno alimentario que comprende administrar a un mamífero que necesite semejante tratamiento una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de formula I; y un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréctico donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado el efecto terapéutico deseado. En otro aspecto, esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad para tratar la obesidad de al menos un compuesto de formula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a compuestos que están representados por la fórmula estructural I, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde los diferentes radicales se describen como antes.

La porción de la línea discontinua de formula I, representada por

7

junto con el enlace sencillo acompañante, representan

8

En un aspecto de la invención están los compuestos de formula I donde la línea discontinua en

9

es -CH_{2}-.

Además, los aspectos de la invención incluyen los compuestos de formula I donde m es 1 o 3.

Los aspectos alternativos de la invención también incluyen los compuestos donde n es 0 o 1.

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde p es 1.

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde Ar es arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4}.

\newpage

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde Z es

10

o

11

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde R^{1} está sustituido en el anillo de origen como sigue

12

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde R^{2} es hidrógeno, Boc, alquilo o -S(O_{2})R^{3}.

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde R^{3} es alquilo.

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde R^{4} es -(alquilen)NR^{5}R^{6}, -CN, alcoxi, heterociclilo sustituido con R^{9}, CHO, -C=(NOR^{5}), heterociclilalquil-, heterociclilalquilo sustituido con R^{9} o halógeno.

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde R^{8} es hidrógeno o alquilo.

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde R^{9} es alquilo, -OH o hidroxialquilo.

Además, otro aspecto de la invención son los compuestos de formula I donde la línea discontinua en

13

es -CH_{2}-; m es 1 o 3; n es 0 o 1; p es 1;

Ar es arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4};

Z es

14

o

15

\newpage

: R^{1} está sustituido en el anillo de origen como sigue

: 16

: R^{2} es hidrógeno, Boc, alquilo o -S(O_{2})R^{3};

: R^{3} es alquilo;

: R^{4} es -(alquilen)NR^{5}R^{6}, -CN, alcoxi, heterociclilo sustituido con R^{9}, CHO, -C=(NOR^{5}), heterociclilalquil-, heterociclilalquilo sustituido con R^{9} o halógeno;

: R^{8} es hidrógeno o alquilo; y

: R^{9} es alquilo, -OH o hidroxialquilo.

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Además, los aspectos de la invención incluyen los compuestos de formula I donde los radicales R^{1} son halógeno o CF_{3}.

Los aspectos alternativos de la invención también incluyen los compuestos de formula I donde R^{2} y R^{3} son metilo.

Los aspectos adicionales de la invención incluyen los compuestos de formula I donde R^{4} es -CN, alcoxi, -(alquilen)NR^{5}R^{6}, heterociclilo sustituido con R^{9}, -C=(NOR^{5}), heterociclilalquil-, heterociclilalquil- sustituido con R^{9} o halógeno. Son aún más preferibles los compuestos de formula I donde R^{4} es -CN, -CH_{2}N(CH_{3})_{2}, Br, -C=NOCH_{3},

17

o

18

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde R^{8} es hidrógeno o metilo.

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde Z es

19

o

20

\newpage

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos de formula I donde la línea discontinua en

21

es -CH_{2}-; m es 3; n es 1; p es 1;

: Ar es arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4};

: Z es

: 22

: R^{1} es halógeno donde dicho R^{1} está sustituido en el anillo de origen como sigue

: 23

: y

: R^{4} es -CN, alcoxi, -(alquilen)NR^{5}R^{6}, heterociclilo sustituido con R^{9}, -C=(NOR^{5}), heterociclilalquil-, hete-rociclilalquil- sustituido con R^{9} o halógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

24

es -CH_{2}-; m es 1; n es 1; p es 1;

: Ar es arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4};

: Z es

: 25

: o

: 26

\newpage

27

: y

: R^{4} es -CN o halógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

28

es -CH_{2}-; m es 3; n es 1 ; p es 1 ;

: Ar es arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4};

: Z es

: 29

: R^{1} es halógeno o CF_{3}, donde dicho R^{1} está sustituido en el anillo de origen como sigue

: 30

: y

: R^{4} es -CN o halógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

Las realizaciones también preferidas adicionales de formula I incluyen compuestos seleccionados del grupo que consiste en los compuestos de ejemplos 8a, 8b, 8c, 9a, 9b, 10a, 10b, 10c, 10d, 10e, 10f, 10g, 10h, 10i, 16a, 16b, 16c, 21, 22, 23, 24, 30a, 30b, 30c, 30d, 35a, 35b, 35c y 36, en la presente memoria.

También se describen métodos de tratamiento con al menos un compuesto de formula I donde el trastorno alimentario es la hiperfagia y donde el trastorno metabólico es la obesidad.

También se describe un método para tratar un trastorno asociado con la obesidad que comprende administrar a un mamífero que necesite semejante tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. Los ejemplos específicos de los trastornos asociados con la obesidad incluyen pero no están limitados a diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión.

También se describe un método para tratar un trastorno alimentario que comprende administrar a un mamífero que necesite semejante tratamiento una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de formula I o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto; y

un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréctico seleccionado del grupo que consiste en un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY;

donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado el efecto terapéutico deseado (el tratamiento de la obesidad, los trastornos relacionados con la obesidad, y los trastornos metabólicos y alimentarios).

Excepto donde se establezca lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la presente memoria y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican con independencia de si un término se utiliza por sí mismo o combinado con otros términos. Por tanto la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquílicas" de "alcoxi", "cicloalquilo" etcétera.

Según se han utilizado antes, y a lo largo de la memoria, se entenderá que los siguientes términos, a no ser que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:

: "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están anclados a una cadena alquílica lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butilo.

: "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo se describe como antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo está conectado a un radical adyacente a través del oxígeno del éter.

: "Alquileno" significa un grupo alcanodiilo que tiene comúnmente tres valencias libres en dos átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen metileno, etileno, propileno y similares.

: "Arilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En la definición de arilo están incluidos arilos fusionados tales como indenilo, naftalenilo, antracenilo e indolinilo. Los arilos fusionados se pueden unir al radical de origen a través de las porciones saturadas o insaturadas del anillo. El grupo arilo puede estar insustituido o sustituido en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre los grupos R^{4} enumerados antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. El grupo "arilo" puede sustituirse también conectando dos carbonos adyacentes a su anillo aromático a través de una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno tales como, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi, y similares.

: "Aralquilo" significa un grupo aril-alquil- en el que arilo y alquilo se describen como antes. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y a naftalenilmetilo. El enlace con el radical de origen es a través del alquilo. El término "aralquilo sustituido" significa que el grupo aralquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre los grupos R^{4} enumerados antes.

: "Cicloalquilo" significa un sistema anular mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos anulares. El cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente en el anillo remplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre los grupos R^{10} enumerados antes. Los ejemplos no limitantes de los cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de los cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.

: "Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Son preferidos flúor, cloro o bromo, y son más preferidos flúor y cloro.

: "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Son preferidos flúor, cloro o bromo, y son más preferidos flúor y cloro.

: "Heteroarilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos anulares, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, en el que uno o más de los átomos anulares es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado. Los heteroarilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El "heteroarilo" puede sustituirse opcionalmente en el anillo remplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre los grupos R^{4} enumerados antes. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N-oxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo, y similares.

: "Heterociclilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos anulares, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, en el que uno o más de los átomos del sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado. No están presentes átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo anular. El heterociclilo puede sustituirse opcionalmente en el anillo remplazando adecuadamente un hidrógeno disponible en el anillo o los hidrógenos de cualquier nitrógeno por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre los grupos R^{9} enumerados antes. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se pueden oxidar opcionalmente al N-oxido, S-oxido o S,S-dioxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de los anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piranilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo y similares.

: "Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquil- en el que el heterociclilo y el alquilo se describen como antes. El anillo de heterociclilo puede sustituirse opcionalmente en el anillo remplazando un hidrógeno disponible en el anillo o los hidrógenos de cualquier nitrógeno adecuadamente por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre los grupos R^{9} enumerados antes. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se pueden oxidar opcionalmente al N-oxido, S-oxido o S,S-dioxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de los grupos heterociclilalquilo adecuados incluyen

: 31

: o

: 32

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: El enlace con el radical de origen es a través del alquilo.

: "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el que alquilo se define como antes. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

: "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.

: "Paciente" incluye tanto seres humanos como otros animales.

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También se debe observar que se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, los esquemas, los ejemplos, las fórmulas estructurales, y las Tablas de la presente memoria tienen el átomo o los átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Los términos "al menos un" compuesto o "uno o más compuestos" significan de uno a tres compuestos, preferiblemente un compuesto.

Cuando cualquier variable (p. ej., arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier sustituyente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en la otra aparición. Igualmente, sólo son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar como mezclas racémicas o compuestos enantioméricamente puros dentro del alcance de la presente invención.

Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Los compuestos de formula I pueden formar sales, solvatos y profármacos, que se encuentran también dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de formula I de la presente memoria incluye la referencia a sus sales, solvatos y profármacos, a no ser que se indique lo contrario.

Los solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En algunos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporen a la celosía cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos en fase de solución y aislables. Los ejemplos no limitantes de los solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula disolvente es el H_{2}O.

Los profármacos de los compuestos de Fórmula I también se contemplan dentro de la descripción. El término "profármaco", según se emplea en la presente memoria, indica un compuesto que es un precursor de fármaco que, tras la administración a un sujeto, experimenta una conversión química por procedimientos metabólicos o químicos para producir un compuesto de formula I o una sal y/o uno de sus solvatos. Un estudio de los profármacos es proporcionado por T. Higuchi y V. Stella, en Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press.

El término "sal o sales", según se emplea en la presente memoria, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como las sales alcalinas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I contiene un radical alcalino, tal como, pero no limitado a una piridina o un imidazol, y un radical ácido, tal como, pero no limitado a ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y están incluidos en el término "sal o sales" según se utiliza en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien también son útiles otras sales. Las sales del compuesto de Fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipite la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente memoria), tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos,) undecanoatos, y similares. Adicionalmente, los ácidos que son considerados generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos alcalinos son comentadas, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administración, Washington, D.C. en su sitio en la red). Estas descripciones se incorporan en la presente memoria como referencia.

Las sales alcalinas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej. sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Se pretende que todas las sales de ácidos y bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.

Los Compuestos de Fórmula I, y sus sales y solvatos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o un iminoéter). Todas estas formas tautoméricas están contempladas en la presente memoria como parte de la presente invención.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los compuestos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diferentes sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros, y las formas diastereoméricas, están contemplados dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los otros, o con otros, estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como definen las Recomendaciones de 1974 de la IUPAC. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" y similares, se aplique igualmente a la sal y al solvato de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de los compuestos de la invención.

Los compuestos de Fórmula I pueden ser antagonistas del receptor de la Hormona Concentradora de Melanina (MCH) altamente selectivos, de alta afinidad útiles para el tratamiento de la obesidad.

También se describe un método para tratar a un mamífero (p. ej., humano) que tenga una enfermedad o condición mediada por MCH administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto al mamífero.

Se pretende que "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" describa una cantidad del compuesto de la presente invención eficaz para tratar a un mamífero (p. ej., humano) que tenga una enfermedad o condición mediada por la MCH, y produzca de ese modo el efecto terapéutico deseado (el tratamiento de la obesidad, los trastornos relacionados con la obesidad, y los trastornos metabólicos y alimentarios).

Una dosificación preferida es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula 1. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 30 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

También se describe un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un mamífero que necesite semejante tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

También se describe un método para tratar trastornos alimentarios y metabólicos tales como la bulimia y la anorexia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

También se describe un método para tratar la hiperlipidemia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

También se describe un método para tratar la celulitis y la acumulación de grasa que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

También se describe un método para tratar la diabetes de tipo II que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención sobre el subtipo MCH, hay enfermedades y condiciones que se pueden beneficiar de la pérdida de peso tales como, por ejemplo, la resistencia a la insulina, el deterioro de la tolerancia a la glucosa, la Diabetes de Tipo II, la hipertensión, la hiperlipidemia, las enfermedades cardiovasculares, las piedras en la vesícula, algunos cánceres, y la apnea del sueño.

Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad para tratar la obesidad de al menos un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y al menos un portador farmacéutico aceptable.

Otros aspectos más de esta invención son combinaciones de un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y otros compuestos descritos más abajo.

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También se describe un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un mamífero (p. ej., un ser humano hembra o macho)

1. \; a.: una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto; y

2. \; b.: una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorético, o un antagonista de NPY y/u opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico, donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.

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Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende:

a.: una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;

b.: una cantidad de un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como un antagonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorético, o un antagonista de NPY y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c.: medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.

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Los agentes antiobesidad y/o anorécticos preferidos (tomados solos o en cualquiera de sus combinaciones) en los métodos combinados, las composiciones combinadas y los kits combinados anteriores son:

: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistoquinina-A (referido más adelante como CCK-A), un inhibidor de la reabsorción de monoaminas (tal como sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotonérgico (tal como dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un agonista o mimético del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, un análogo de la hormona estimuladora de melanocitos, un antagonista del receptor de cannabinoides, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína OB (referida más adelante como "leptina"), un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un agonista de galanina o un inhibidor o reductor de la lipasa GI (tal como orlistat). Otros agentes anorécticos útiles incluyen agonistas de bombesina, dehidroepiandrosterona o sus análogos, agonistas y antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 de tipo glucagón tales como la Exendina y factores neurotróficos ciliares tales como la Axoquina.

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También se describe un método para tratar la diabetes que comprende administrar a un mamífero (p. ej., un ser humano hembra o macho)

2. \; b.: una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles oralmente), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, a sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.

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Esta invención también se refiere a composición farmacéutica combinada que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto;

un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles oralmente), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida; y opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico.

Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende:

1. \; a.: una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;

2. \; b.: una cantidad de un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles oralmente), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y

3. \; c.: medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.

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Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño adecuado que contienen las cantidades apropiadas del componente activo, p. ej., una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.

La cantidad del compuesto activo en una dosis de preparación unitaria puede variarse o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación concreta.

La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la condición que esté siendo tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación concreta se encuentra en el conocimiento práctico de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera.

La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables se regulará de acuerdo con el criterio del médico clínico que atienda considerando factores tales como la edad, la condición y el tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que estén siendo tratados. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para la administración oral puede oscilar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente de 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.

Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, el portador farmacéuticamente aceptable, inerte puede ser sólido o líquido. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, p. ej. carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, los polvos, los sellos y las cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.

Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa allí homogéneamente por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes del tamaño adecuado, se deja enfriar y de ese modo se solidifica.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar el agua o las soluciones de agua-propilenglicol para la inyección parenteral.

Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar combinados con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte.

También están incluidas las preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, inmediatamente después de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención pueden ser liberados también transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio como es convencional en la técnica para este propósito.

Preferiblemente el compuesto se administra oralmente.

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Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, p. ej., una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.

Los compuestos de Fórmula I se pueden producir mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica utilizando la síntesis en fase de solución o en fase sólida como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, en las preparaciones y los ejemplos siguientes.

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Síntesis

La invención descrita en la presente memoria se ilustra mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no se deben considerar limitantes del alcance de la invención que está definida en las reivindicaciones adjuntas. Las rutas mecánicas alternativas y las estructuras análogas resultarán evidentes para los expertos en la técnica.

Cuando se presentan datos de RMN, los espectros H^{1} se obtuvieron en un Varian VXR-200 (200 MHz, H^{1}), Varian Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y son referidos como ppm campo bajo de Me_{4}Si con los números de protones, las multiplicidades, y las constantes de acoplamiento en Hertzios indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de LC/MS, los análisis fueron realizados utilizando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18, 3 micras, DI 33 mm x 7 mm; flujo de gradiente: 0 min -CH_{3}CN al 10%, 5 min -CH_{3}CN al 95%, 7 min -CH_{3}CN al 95%, 7,5 min -CH_{3}CN al 10%, 9 min - parada. Se proporcionan los iones de origen observados utilizando ionización por electropulverización.

Las siguientes abreviaturas se utilizan a lo largo de los procedimientos experimentales descritos más abajo:

AcOEt o EtOAc significa acetato de etilo;

EtONa significa etóxido de sodio;

Bn significa bencilo;

THF significa tetrahidrofurano;

Boc significa Butoxicarbonilo;

TFA significa ácido trifluoroacético;

DIC significa diisopropilcarbodiimida;

Dppf significa difenilfosfinoferroceno;

DCM significa diclorometano;

DIBAL significa hidruro de disobutilaluminio;

DMF significa N,N-dimetilformamida;

RMN significa espectroscopia de resonancia magnética nuclear;

LC/MS significa cromatografía líquida-espectrometría de masas;

MS significa espectrometría de masas;

TLC significa Cromatografía en capa fina;

Pd_{2}(dba)_{3} significa paladio-dibencilamino;

Ti(iOPr)_{4} significa isopropóxido de titanio;

temperatura ambiente o rt (ambiente) significa aproximadamente 25ºC;

NaBH(OAc_{3}) significa triacetoxiborohidruro de sodio.

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Ejemplos

El esquema siguiente ilustra un método para preparar los compuestos descritos en la presente memoria:

Esquema Sintético General

33

Los esquemas sintéticos para los análogos sustituidos se muestran con más detalle en la sección experimental más abajo.

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Procedimientos Experimentales

Nota: Estos compuestos se pueden preparar a través de los siguientes esquemas:

Esquema 1

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El compuesto 4 se elaboró de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Esquema 1.

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Procedimiento A

Compuesto 5a: A una solución de 2,0 g (9,46 mmoles) del compuesto 4 y 1,5 g (9,5 mmoles) de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina en 100 mL de diclorometano (DCM) se le añadieron 2,8 mL (9,46 mmoles) de isopropóxido de titanio a 0ºC y la reacción se templó a temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 6 horas y se añadieron 20 mL de metanol seguido de 0,5 g de borohidruro de sodio (13,2 mmoles). La mezcla de reacción se agito durante la noche a temperatura ambiente y se sofocó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y el disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 30-50% en diclorometano para proporcionar 3,0 g del producto 5a en forma de un aceite de color pardo. Calcd m/z para C_{22}H_{32}N_{4} H^{+} = 353,3; encontrado m/z = 353,1.

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Procedimiento B

Compuesto 6a: A una solución de 0,5 g (1,47 mmoles) del compuesto 5a en 50 mL de diclorometano se le añadieron 0,4 g (1,6 mmoles) de 1,2-dicloro-4-isotiocianato-5-nitrobenceno y la reacción se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y secó sobre de sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano para proporcionar 0,7 del compuesto 6a en forma de un sólido de color amarillo. Calcd m/z para C_{29}H_{34}Cl_{2}N_{6}O_{2}S H^{+} = 601,2; encontrado m/z = 601,1.

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Procedimiento C

Compuesto 7a: A una solución de 0,66 g (1,09 mmoles) del compuesto 6a en 20 mL de acetato de etilo se le añadieron 0,56 g (2 eq) de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de acetato de etilo y se hizo pasar a través de celite. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 0,5 g del compuesto 7a en forma de un aceite de color pardo. Este se utilizó tal cual para la siguiente etapa sin purificación. Calcd m/z para C_{29}H_{36}Cl_{2}N_{6}S H^{+} = 571,2; encontrado m/z = 571,1.

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Procedimiento D

Compuesto 8a: A una solución de 0,5 g (0,674 mmoles) del compuesto 7a en 20 mL de acetato de etilo se le añadieron 0,255 g (3 eq) de diisopropilcarbodiimida y la reacción se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de acetato de etilo y se hizo pasar a través de un pequeño lecho de celite. El disolvente se eliminó a vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano para proporcionar 0,285 g del compuesto 8a en forma de un sólido blanquecino. Calcd m/z y encontrado m/z para C_{29}H_{34}Cl_{2}N_{6} H^{+}, ver la tabla siguiente.

Los siguientes compuestos se pueden preparar análogamente:

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Esquema 2

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Compuesto 9a: A una solución de 0,2 g (0,572 mmoles) del compuesto 8a en 10 mL de diclorometano a -78ºC se le añadieron 1 mL (2 eq) de una solución de DIBAL (1,5 M en tolueno), y la reacción se agito durante una hora. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó mediante la adición de decahidrato de sulfato de sodio y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y el disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar 0,12 g del aldehído 9a en forma de aceite. Calcd m/z y encontrado m/z para C_{29}H_{35}Cl_{2}N_{5} OH^{+}, ver la tabla siguiente.

Los siguientes compuestos se prepararon también análogamente:

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Compuesto 10a: A una solución de 0,05 g (0,0925 mmoles) del compuesto 9a en 10 mL de metanol se le añadieron hidrocloruro de dimetilamina (0,02 g, exceso) seguido de 0,032 g (0,15 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 12 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el producto se aisló mediante TLC preparativa eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar 0,017 g del compuesto 10a en forma de aceite. Calcd m/z y encontrado m/z para C_{31}H_{42}Cl_{2}N_{6} H^{+}, ver la tabla siguiente.

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Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:

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Esquema 3

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Compuesto 12: A una solución de 2,0 g (9,3 mmoles) del compuesto 11 en 10 mL de diclorometano se le añadieron 2,4 mL de base de Hunig (1,5 eq) seguido de 3,5 mL de cloruro de metanosulfonilo (exceso) a 0ºC. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se hizo pasar a través de un pequeño lecho de gel de sílice y el disolvente se eliminó a vacío para dar ~1 g de residuo que se desprotegió utilizando 2 mL de ácido trifluoroacético en 4 mL de diclorometano para proporcionar 1,36 g del compuesto 12 en forma de su sal de TFA. Calcd m/z para C_{7}H_{16}N_{5}O_{2}S H^{+} = 193,1; encontrado m/z = 193,1.

Compuesto 13: La aminación reductiva del compuesto 4 (0,88 g, 4,2 mmoles) con el compuesto 12 (0,8 g, 4,2 mmoles) de acuerdo con procedimiento A proporcionó 0,9 g del compuesto 13 en forma de aceite. Calcd m/z para C_{21}H_{29}N_{3}O_{2}S H^{+} = 388,2; encontrado m/z = 388,4.

Compuesto 14a: El compuesto 13 (0,2 g, 0,52 mmoles) se trató con 1,2-dicloro-4-isotiocianato-5-nitro-benceno (0,3 g, exceso) de acuerdo con procedimiento B para producir 0,18 g del compuesto 14a en forma de un sólido de color amarillo. Calcd m/z para C_{28}H_{31}Cl_{2}N_{5}O_{4}S_{2} H^{+} = 636,1; encontrado m/z = 636,1.

Compuesto 15a: El compuesto 14a (0,15 g, 0,52 mmoles) se redujo de acuerdo con procedimiento C para proporcionar 0,1 g del compuesto 15a en forma de aceite. Calcd m/z para C_{28}H_{33}Cl_{2}N_{5}O_{2}S_{2} H^{+} 605,1; encontrado m/z = 606,1.

Compuesto 16a: El compuesto 15a (0,1 g, 0,16 mmoles) se cicló de acuerdo con procedimiento D para proporcionar 0,011 g del compuesto 16a en forma de un sólido de color pardo descolorido. Calcd m/z y encontrado m/z para C_{28}H_{31}Cl_{2}N_{5}O_{2}S H^{+}, ver la tabla siguiente.

Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:

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Esquema 4

42

Compuesto 18: La aminación reductiva del compuesto 4 (2,2 g, 10,4 mmoles) con el compuesto 17 (2,0 g, 9,3 mmoles) de acuerdo con procedimiento A proporcionó 0,95 g del compuesto 18 en forma de aceite. Calcd m/z para C_{25}H_{35}N_{3}O_{2} H^{+} = 410,3; encontrado m/z = 410,3.

Compuesto 19: El compuesto 18 (0,9 g, 2,19 mmoles) se trató con 1,2-dicloro-4-isotiocianato-5-nitro-benceno (0,9 g, exceso) de acuerdo con procedimiento B para proporcionar 1,15 g del compuesto 19 en forma de un sólido de color amarillo. Calcd m/z para C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{4}S H^{+} = 658,2; encontrado m/z = 660,2.

Compuesto 20: El compuesto 19 (0,56 g, 0,85 mmoles) se redujo de acuerdo con procedimiento C para proporcionar 0,45 g del compuesto 20 en forma de aceite. Calcd m/z para C_{32}H_{39}Cl_{2}N_{5}O_{2}S H^{+} = 628,2; encontrado m/z = 628,2.

Compuesto 21: El compuesto 20 (0,45 g, 0,71 mmoles) se cicló de acuerdo con procedimiento D para proporcionar 0,29 g del compuesto 21 en forma de un sólido de color blanquecino. Calcd m/z para C_{32}H_{37}Cl_{2}N_{5}O_{2} H^{+} = 594,2; encontrado m/z = 594,1.

Compuesto 22: El compuesto 21 (0,027 g, 0,45 mmoles) se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) en 5 mL de diclorometano a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío y el producto se aisló mediante una columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10 % en diclorometano para proporcionar 0,1 g del compuesto 22 en forma de aceite. Calcd m/z para C_{27}H_{29}Cl_{2}N_{5} H^{+} = 494,2; encontrado m/z = 494,1.

Esquema 5

43

Compuesto 23: A una solución de 10 mg (0,019 mmoles) del compuesto 9b en 1 mL de metanol se le añadieron 5 mg (0,13 mmoles) de NaBH_{4} a temperatura ambiente y la reacción se agito durante 10 minutos. Se añadió agua (2 gotas) y el disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló mediante TLC prep. eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar 4 mg del compuesto 23 en forma de aceite. Calcd m/z para C_{29}H_{37}F_{2}N_{5}O H^{+} = 510,3; encontrado m/z = 510,1.

Compuesto 24: A una solución de 10 mg (0,019 mmoles) del compuesto 9b en 1 mL de metanol se le añadieron 2 gotas de piridina seguido de hidrocloruro metoxilamina (10 mg, exceso) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y el disolvente se eliminó a vacío. El producto se aisló mediante TLC prep. eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar 3 mg del compuesto 24 en forma de aceite. Calcd m/z para C_{30}H_{38}F_{2}N_{6}O H^{+} = 537,3; encontrado m/z = 537,1.

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Esquema 6

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44

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Compuesto 26: La aminación reductiva del compuesto 25 (0,78 g, 3,7 mmoles) con 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina (0,68 g, 7,3 mmoles) de acuerdo con el procedimiento A proporcionó 0,5 g del compuesto 26 en forma de aceite. Calcd m/z para C_{20}H_{30}BrN_{3} H^{+} = 392,2; encontrado m/z = 392,1.

Compuesto 27: A una solución de 3,07 g (7,82 mmoles) del compuesto 26 en dimetiloformamida se le añadieron 0,95 g (8,0 mmoles) de cianuro de cinc seguido de dppf (0,525 g, 12% en moles) a temperatura ambiente. Se añadió agua (200 \muL) seguido de Pd_{2}(dba)_{3} y la solución se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. El contenido se calentó a 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. El disolvente se eliminó a vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% metanol en diclorometano para proporcionar 2,5 g del compuesto 27 en forma de aceite. Calcd m/z para C_{21}H_{30}N_{4} H^{+}= 339,3; encontrado m/z = 339,3.

Compuesto 28a: El compuesto 27 (0,8 g, 2,36 mmoles) se trató con 1,2-dicloro-4-isotiocianato-5-nitro-benceno (0,65 g, 2,6 mmoles) de acuerdo con procedimiento B para proporcionar 1,0 g del compuesto 28a en forma de un sólido de color amarillo. Calcd m/z para C_{28}H_{32}Cl_{2}N_{6}O_{2} H^{+} = 587,2; encontrado m/z = 587,1.

Compuesto 29a: El compuesto 28a (1,0 g, 1,7 mmoles) se redujo de acuerdo con procedimiento C para proporcionar 0,5 g del compuesto 29a en forma de aceite. Calcd m/z para C_{28}H_{34}Cl_{2}N_{6}S H^{+} = 557,2; encontrado m/z = 557,2.

Compuesto 30a: El compuesto 29a (0,2 g, 0,358 mmoles) se cicló de acuerdo con procedimiento D para proporcionar 0,03 g del compuesto 30a en forma de un sólido de color pardo. Calcd m/z y encontrado m/z para C_{28}H_{32}Cl_{2}N_{6} H^{+}, ver la tabla siguiente.

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Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:

45

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Esquema 7

47

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Compuesto 28b: El compuesto 26 (0,9 g, 2,29 mmoles) se trató con 1-cloro-2-fluoro-5-isotiocianato-4-nitro-benceno (0,6 g, 2,57 mmoles) de acuerdo con procedimiento B para proporcionar 0,75 g del compuesto 28b en forma de un sólido de color amarillo. Calcd m/z para C_{27}H_{32}BrCIFN_{5}O_{2}S H^{+}= 624,12; encontrado m/z = 626,1.

Compuesto 29b: El compuesto 28b (0,5 g, 0,8 mmoles) se redujo de acuerdo con procedimiento C para proporcionar 0,25 g del compuesto 29b en forma de un semisólido de color blanquecino. Calcd m/z para C_{27}H_{34}BrClFN_{5}O_{2}S H^{+} = 594,15; encontrado m/z = 594,1.

Compuesto 30d: El compuesto 29b (0,1 g, 0,168 mmoles) se cicló de acuerdo con procedimiento D para proporcionar 0,03 g del compuesto 30d en forma de un sólido de color blanquecino. Calcd m/z para C_{27}H_{32}BrClFN_{5} H^{+} = 560,16; encontrado m/z = 562,1.

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Esquema 8

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48

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Compuesto 32: La aminación reductiva de 1,0 g (5 mmoles) del compuesto 4 con 0,82 g (5,2 mmoles) de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina de acuerdo con el procedimiento A proporcionó 1,5 g del compuesto 32 en forma de aceite. Calcd m/z para C_{21}H_{30}N_{4} H^{+} = 339,3; encontrado m/z = 339,4.

Compuesto 33a: El compuesto 32 (0,4 g, 1,18 mmoles) se trató con 0,35 g (1,5 mmoles) de 1-fluoro-4-isotiocianato-5-nitro-2-trifluorometil-benceno de acuerdo con procedimiento B para proporcionar 0,5 g del compuesto 33a en forma de un sólido de color amarillo. Calcd m/z para C_{29}H_{32}F_{4}N_{6}O_{2}S H^{+} = 605,2; encontrado m/z = 605,1.

Compuesto 34a: El compuesto 33a (0,25 g, 0,413 mmoles) se redujo de acuerdo con procedimiento C para proporcionar 0,2 g del compuesto 34a en forma de aceite. Calcd m/z para C_{29}H_{34}F_{4}N_{6} H^{+} = 575,3; encontrado m/z = 575,1.

Compuesto 35a: El compuesto 34a (0,2 g, 0,548 mmoles) se cicló de acuerdo con procedimiento D para proporcionar 0,05 g del compuesto 35a en forma de un sólido de color blanquecino. Calcd m/z para C_{29}H_{32}F_{4}N_{6} H^{+} = 541,3; encontrado m/z = 541,1.

\newpage

Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:

49

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Esquema 9

50

Compuesto 36: A una solución de 0,025 g (0,049 mmoles) del compuesto 30b en tetrahidrofurano a 0ºC se le añadieron NaH (5 mg, exceso) y la reacción se agito durante 10 minutos. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se añadió MeI (0,01 g, 0,07 mmoles) a 0ºC y la mezcla se templó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se sofocó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano. El producto se aisló mediante TLC prep. eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar 6 mg del compuesto 36 en forma de aceite. Calcd m/z para C_{29}H_{34}ClFN_{6} H^{+} = 521,2; encontrado m/z = 521,1.

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Análisis de unión al receptor de MCH

Se prepararon membranas de células CHO que expresan el receptor de MCH lisando las células con HEPES 5 mM durante 15 min a 4C. Los productos lisados celulares se centrifugaron (12.5000 x g, 15 min) y el sedimento se resuspendió en HEPES 5 mM. Para cada placa de 96 pocillos (Microlite, Dynex Technologies), se incubó 1 mg de membranas celulares con 10 mg de cuentas SPA con aglutinina de germen de trigo (Amersham) durante 5 min a 4C en un volumen de 10 ml de tampón de unión (HEPES 25 mM, MGCl_{2} 10 mM, NaCl 10 mM, MnCl_{2} 5 mM, BSA al 0,1%). La mezcla de membranas/cuentas se centrifugó (1500 x g, 3,5 min), el sobrenadante se aspiró, y el sedimento se resuspendió en 10 ml de tampón de unión. La centrifugación, aspiración y resuspensión se repitieron después. La mezcla de membranas/cuentas (100 \mul) se añadió después a placas de 96 pocillos que contenían 50 \mul de MCH-[I^{125}] (NEN) 500 pM y 50 ml de la concentración apropiada del compuesto (4X la concentración final deseada). La unión no específica se determinó incluyendo MCH 1 \muM en la reacción de unión. La reacción de unión se incubó a temperatura ambiente durante 2 h. Las placas se analizaron después en un contador de centelleo de microplacas TOPCOUNT (Packard). Los datos se analizaron y los valores de Ki se determinaron utilizando GrafPad Prism.

Los compuestos con valores de Ki mayores de 100 nM son designados en la tabla siguiente como compuestos de la clase D.

Los compuestos con valores de Ki entre 30 y 100 nM son designados en la tabla siguiente como compuestos de la clase C.

Los compuestos con valores de Ki entre 10 y 30 nM son designados en la tabla siguiente como compuestos de la clase B.

Los compuestos con valores de Ki menores de 10 nM son designados en la tabla siguiente como compuestos de la clase A.

En una realización preferida de la invención, ejemplo 8a, se observó un valor de Ki de 2,2 nM.

51

Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural

52

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde

la línea discontinua en

53

representa

(i): un enlace opcional que puede estar presente o ausente, y si está presente, forma un enlace doble con el enlace sencillo adyacente, o

(ii): -C(R^{5}R^{8})-, -C(R^{5}R^{8})-C(R^{5}R^{8})- o -C(R^{11}R^{12});

: m es 1, 2, 3 o 4;

: n es 0, 1 o 2;

: p es 0, 1 o 2;

: Ar es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4};

: Z es -NR^{5}R^{6}, -NR^{5}C(O)R ^{3}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{5}C(O)OR^{3}, -NR^{5}S(O_{2})R^{3}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -S(O_{2})R^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{6}, -OH, alcoxi,

: 54

: o

: 55

\newpage

: R^{1} es 1 a cuatro radicales, cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, halógeno, alquilo, alcoxi, -OCF_{3}, -CF_{3} o -CN, o dos radicales R1 en carbonos adyacentes del anillo se pueden unir entre sí para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi;

: R^{4} es de 1 a 5 radicales, cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, heterociclilo, heterociclilo sustituido con R^{9}, heterociclilalquil-, heterociclilalquilo sustituido con R^{9}, -OH, -alcoxi, -OCF_{3}, -CN, alquilo, halógeno, -NR^{5}R^{6}, -NR^{5}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{5}R^{8}, -NR^{5}S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{5}, CF_{3}, -(alquilen)NR^{5}R^{6}, -(alquilen)NR^{6}C(O)R^{7}, -(alquilen)NR^{6}S(O_{2})R^{7}, -(alquilen)-NR^{5}C(O)NR^{5}R^{6}, -(alquilen)NR^{5}C(O)OR^{7}, CHO, -C=(NOR^{5}) y

: 56

: R^{5} es hidrógeno o alquilo;

: R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo;

: R^{7} es alquilo; arilo, aralquilo o heteroarilo;

: R^{8} es hidrógeno o alquilo;

: R^{9} es alquilo, -OH o hidroxialquilo;

: R^{11} es hidrógeno o halógeno;

: y

: R^{12} es hidrógeno o halógeno.

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2. El compuesto de la reivindicación 1, donde la línea discontinua en

57

es -CH_{2}-.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 1 o 3.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde n es 0 o 1.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde p es 1.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde Ar es arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4}.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es

58

o

59

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8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} está sustituido en el anillo de origen como sigue

60

y

R^{8} es hidrógeno o alquilo.

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9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es hidrógeno, Boc, alquilo o -S(O_{2})R^{3}.

10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} es alquilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{4} es -(alquilen)NR^{5}R^{6}, -CN, alcoxi, heterociclilo sustituido con R^{9}, CHO, -C=(NOR^{5}), heterociclilalquil-, heterociclilalquilo sustituido con R^{9} o halógeno.

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{9} es alquilo, -OH o hidroxialquilo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, donde la línea discontinua en

61

es -CH_{2}-;

: m es 1 o 3;

: n es 0 o 1;

: p es 1;

: Ar es arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4};

: Z es

: 62

: o

: 63

: R^{1} está sustituido en el anillo de origen como sigue

: 64

: R^{2} es hidrógeno, Boc, alquilo o -S(O_{2})R^{3};

: R^{3} es alquilo;

: R^{8} es hidrógeno o alquilo;

: y

: R^{9} es alquilo, -OH o hidroxialquilo.

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14. El compuesto de la reivindicación 13, donde los radicales R^{1} son halógeno o CF_{3}.

15. El compuesto de la reivindicación 13, donde R^{2} es metilo.

16. El compuesto de la reivindicación 13, donde R^{3} es metilo.

17. El compuesto de la reivindicación 13, donde R^{4} es -CN, alcoxi, -(alquilen)NR^{5}R^{6}, heterociclilo sustituido con R^{9}, -C=(NOR^{5}), heterociclilalquil-, heterociclilalquil- sustituido con R^{9} o halógeno.

18. El compuesto de la reivindicación 13, donde R^{4} es -CN, -CH_{2}N(CH_{3})_{2}, Br, -C=NOCH_{3}.

65

o

66

19. El compuesto de la reivindicación 13, donde R^{8} es hidrógeno o metilo.

20. El compuesto de la reivindicación 13, donde Z es

67

o

68

21. El compuesto de la reivindicación 1, donde la línea discontinua en

69

es -CH_{2}-;

: m es 3;

: n es 1;

: p es 1;

: Ar es arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4};

: Z es

: 70

: 71

: y

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22. El compuesto de la reivindicación 1, donde la línea discontinua en

72

es -CH_{2}-;

: m es 1;

: n es 1;

: p es 1;

: Ar es arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4};

: Z es

: 73

: o

: 74

: 75

: y

: R^{4} es -CN o halógeno.

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23. El compuesto de la reivindicación 1, donde la línea discontinua en

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76

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es -CH_{2}-;

: m es 3;

: n es 1;

: p es 1;

: Ar es arilo sustituido con R^{4} o heteroarilo sustituido con R^{4};

: Z es

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: 77

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: 78

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: y

: R^{4} es -CN o halógeno.

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24. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

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79

80

81

82

83

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25. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimentario o la diabetes.

26. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 24 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimentario o la diabetes.

27. El uso de la reivindicación 25, donde dicho trastorno alimentario es la hiperfagia.

28. El uso de la reivindicación 25 donde dicho trastorno metabólico es la obesidad.

29. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado con la obesidad en un mamífero.

30. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 24, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado con la obesidad en un mamífero.

31. El uso de la reivindicación 29, donde dicho trastorno asociado con la obesidad es al menos uno de la diabetes de tipo II, la resistencia a la insulina, la hiperlipidemia o la hipertensión.

32. El uso de la reivindicación 30, donde dicho trastorno asociado con la obesidad es al menos uno de diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia o hipertensión.

33. El uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alimentario, donde dicho tratamiento comprende administrar a un mamífero que necesite semejante tratamiento dicho primer compuesto y

: un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréctico seleccionado del grupo que consiste en un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY;

: donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.

34. El uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 24, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alimentario, donde dicho tratamiento comprende administrar a un mamífero que necesite semejante tratamiento dicho primer compuesto y

: un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréctico seleccionado del grupo que consiste en un agonista \beta_{3}, a tiromimético agent, un agente anoréctico y un antagonista de SPY;

donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.