ES2327031T3

ES2327031T3 - Recubrimiento de stents para impedir la restenosis.

Info

Publication number: ES2327031T3
Application number: ES02779166T
Authority: ES
Inventors: Roland Horres; Erika Hoffmann; Michael Hoffmann; Volker Faust; Donato Di Biase
Original assignee: Hemoteq AG
Current assignee: Hemoteq AG
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2009-10-23
Anticipated expiration: 2022-10-15
Also published as: CA2462723C; EP1435877A1; KR20040050915A; JP2005506146A; US20050060028A1; DE10294792D2; US8679520B2; WO2003034944B1; KR100679990B1; BR0213279A; IL161335A0; DK1435877T3; ZA200402839B; EP1435877B1; ATE428372T1; WO2003034944A1; JP4549059B2; CA2462723A1; DE50213462D1; IL161335A

Abstract

Stent, que está recubierto con una capa hemocompatible y con, al menos, una segunda capa, situada por encima de la anterior, que contiene, al menos, un principio activo antiproliferante, antiinflamatorio y/o antitrombótico enlazada de manera covalente y/o por adhesión, caracterizado porque la capa hemocompatible está constituida por derivados de heparina preparados de manera regioselectiva con diversos grados de sulfatación y diversos grados de acetilación en el intervalo del peso molecular del pentasacárido responsable de la acción antitrombótica hasta el peso molecular patrón de la heparina que puede ser adquirida en el comercio de aproximadamente 13 kD, por oligosacáridos y polisacáridos del glicocalix de los eritrocitos, por heparina desulfatada y N-reacetilada, por quitosano N-carboximetilado o parcialmente N-acetilado o por mezclas de estas substancias.

Description

Recubrimiento de stents para impedir la restenosis.

La invención se refiere a stents (endoprótesis vasculares), de conformidad con la reivindicación 1 y a procedimientos para la fabricación de estos stents.

En los últimos años ha encontrado una propagación, cada vez mayor, la inserción de stents en la dilatación con balón de los vasos sanguíneos obturados. Aún cuando los stents reducen el riesgo de una nueva obturación vascular, hasta el presente no son capaces de impedir por completo tales restenosis.

En la literatura especializada no puede encontrarse una descripción exactamente comprensible de la restenosis. La definición morfológica de la restenosis, que es utilizada con mayor frecuencia, es aquella que fija la restenosis, una vez realizada una PTA (angioplastia transluminal percutánea) con éxito como una reducción del diámetro de los vasos hasta por debajo de un 50% de lo normal. En este caso se trata de un valor determinado de manera empírica, cuyo significado hemodinámico y cuya relación con la sintomática clínica carece de cualquier base científica sólida. En la práctica se considera frecuentemente el empeoramiento clínico de un paciente como indicación de una restenosis del segmento vascular que ha sido tratado con anterioridad.

Existen dos causas diferentes para la restenosis provocada por el stent:

a.): en el primer momento, tras la implantación, la superficie del stent está directamente sometida a la sangre y puede producirse una trombosis aguda debido a la superficie foránea ahora presente, cuya trombosis obtura de nuevo el vaso sanguíneo.

b.): con la implantación del stent se provocan lesiones vasculares, que provocan, además de la trombosis que ha sido citada precedentemente, también reacciones inflamatorias, que juegan un papel decisivo para el proceso de curación en los primeros siete días. Los procesos que se desarrollan en este caso están relacionados, entre otras cosas, con la secreción de factores del crecimiento, con lo cual se inicia una proliferación reforzada de las células musculares lisas y, de este modo, por este motivo conducen ya a corto plazo a una nueva obturación del vaso como consecuencia del crecimiento incontrolado.

c.): Al cabo de algunas semanas comienza a crecer el stent en el tejido del vaso sanguíneo. Esto significa que el stent queda recubierto completamente por células musculares lisas y ya no tiene un contacto con la sangre. Esta cicatrización puede expresarse con demasiada intensidad (hiperplasia neointimal) y hace que no solamente quede cubierta la superficie del stent sino que se obture todo el recinto interno del stent.

Se ha intentado, sin éxito, resolver el problema de la restenosis mediante el recubrimiento de los stents con heparina (J. Whörle et al, European Heart Journal 2001, 22, 1808-1816). Sin embargo, la heparina, en su calidad de anticoagulante, está dirigida únicamente a la causa citada en primer lugar y, por otra parte, únicamente puede desarrollar su efecto total en solución. Este primer problema puede evitarse casi por completo actualmente por vía medicamentosa mediante la administración de anticoagulantes. Se ha intentado resolver el segundo problema y el tercer problema actualmente mediante la inhibición del crecimiento de las células musculares lisas localmente sobre el stent. Esto se intenta, por ejemplo, con stents radioactivos o con stents que contienen principios activos farmacéuticos.

De este modo, la publicación US-A-5 891 108 divulga, por ejemplo, un stent que está conformado de manera hueca, que puede contener en su interior principios activos farmacéuticos, que son liberados a través de una pluralidad de orificios en el stent. La publicación EP-A-1 127 582 describe, por el contrario, un stent, que presenta sobre su superficie indentaciones con una profundidad de 0,1 a 1 mm y con una longitud de 7 a 15 mm, que son adecuadas para el alojamiento de un principio activo. Estos reservorios de principio activo liberan, en comparación con los orificios en el stent hueco, el principio activo farmacéutico contenido puntualmente en elevada concentración y durante un período de tiempo relativamente prolongado, lo cual hace que las células musculares lisas ya no sean capaces de recubrir el stent o únicamente lo hagan de manera muy retardada. Por lo tanto el stent está sometido durante un tiempo mayor a la sangre, lo cual conduce de nuevo de manera acrecentada a la obturación de los vasos por trombosis (Liistro F., Colombo A., Late acute thrombosis after Paclitaxel eluting stent implantation. Heart 2001, 86, 262-264).

El recubrimiento de biocompatibles con fosforilcolina (WO 0101957) representa un intento para solucionar este problema, puesto que, en este caso, la fosforilcolina, que es un componente de la membrana celular de los eritrocitos, generaría sobre el stent una superficie no trombógena, como constituyente de la capa polímera no biodegradable, que ha sido aplicada. En este caso, el principio activo es absorbido por esta capa de fosforilcolina, que contiene polímero, en función del peso molecular, o es adsorbido sobre la superficie. La publicación US-B-6 299 604 describe stents con recubrimientos constituidos por varias capas.

La tarea de la presente invención consiste en proporcionar stents, que permitan un crecimiento continuo, controlado, del stent en la pared vascular, por un lado mediante la represión de las reacciones celulares en los primeros días y semanas tras la implantación con ayuda del principio activo elegido y de las combinaciones de principios activos elegidas y, por otro lado, que garanticen, mediante la puesta a disposición de una superficie atrombógena o bien inerte o bien biocompatible, que a medida que se produzca la atenuación del efecto del principio activo y la degradación de la matriz ya no se produzcan reacciones sobre la superficie foránea subsistente, cuyas reacciones pudiesen conducir igualmente a una nueva obturación del vaso sanguíneo.

Esta tarea se resuelve por medio de las enseñanzas técnicas de las reivindicaciones independientes de la presente invención. Otras configuraciones ventajosas de la invención se desprenden de las reivindicaciones dependientes, de la descripción así como de los ejemplos.

Los stents, de conformidad con la invención, están recubiertos con una capa hemocompatible y tienen una o varias capas adicionales, que contienen, al menos, un principio activo de efecto antiproliferante o/y inhibidor de la inflamación y, en caso necesario, antitrombótico.

El recubrimiento hemocompatible de un stent se encarga de proporcionar una necesaria compatibilidad con la sangre, y el principio activo (o la combinación de principios activos), que está distribuido de manera uniforme sobre toda la superficie del stent, se encarga de que transcurra de una manera controlada la incrustación de la superficie del stent con células, especialmente con células lisas musculares y del endotelio. Por lo tanto, no tiene lugar una rápida colonización ni una rápida sobreincrustación de la superficie del stent con células, lo cual podría conducir a una restenosis, mientras que, por el contrario, la incrustación de la superficie del stent con células tampoco se impide por completo por medio de una elevada concentración de medicamento, lo cual conlleva el peligro de una trombosis.

Así pues, la incrustación de los principios activos garantiza que el principio activo o que la combinación de los principios activos, que está enlazada de manera covalente o/y por adhesión sobre la capa subyacente o/y que está incrustada en la capa de manera covalente o/y por adhesión, se libere en pequeñas dosis, de manera continua, de tal modo que no se impida la colonización de la superficie del stent con células impidiéndose, sin embargo, una sobrecolonización. Esta combinación de ambos efectos proporciona al stent, de conformidad con la invención, la capacidad de encarnarse rápidamente en la pared vascular e impide tanto el riesgo de una restenosis así como, también, el riesgo de una trombosis. La liberación del o de los principios activos se extiende durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 12 meses, preferentemente durante 1 a 2 meses después de la implantación.

A título de principios activos, son utilizadas substancias antiproliferantes, productos antiflogísticos así como también productos antitrombóticos. Como principios activos antiproliferantes son empleados, de manera preferente, los citostáticos, los antibióticos macrólidos y/o las estatinas. Los principios activos antiproliferantes, que pueden ser empleados, son sirolimus (rapamicina), everolimus, somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, dunaimicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, indesina, vinorelbina, etobosido, teniposido, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, 4-hidroxioxiciclofosfamida, estramustina, melfalan, ácido betulinoico, camptotecina, lapacol, \beta-lapacon, podofilotoxina, betulina, tropfosfamida, 2-etilhidrazida del ácido podofiloico, ifosfamida, clorambucil, bendamustina, dacarbazin, busulfan, procarbazin, treosulfan, tremozolomida, tiotepa, daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, 5'-dihidrógenofosfato de fludarabina, mofebutazona, acemetacina, diclofenac, lonazolac dapson, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenaminoico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib, \beta-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, aescina, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracilo, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, amsacrina, irinotecano, topotecano, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleuquina, tretinoína, asparaginasa, pegasparasa, anastrozol, exemestan, letrozol, formestano, aminoglutetemida, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cefarantina, inhibidor 2w de la proliferación de las SMC, epotilona A y B, mitoxantrona, azatioprina, micofenolatmofetilo, c-myc no codificante, b-myc no codificante, selectina (antagonista de citoquina), inhibidor de CETP, caderina, inhibidores de citoquina, inhibidor de COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastina, anticuerpos monoclonales, que inhiben la proliferación de las células musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, colchicina, donantes de NO tales como el tetranitrato de pentaeritritilo y sindnoelminas, S-nitrosoderivados, tamoxifen, staurosporina, \beta-estradiol, \alpha-estradiol, estrona, estriol, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, ciprionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurina y otros terpenoides, que son empleado en la terapia del cáncer, verapamil, inhibidores de tirosina-cinasa (tirfostine), ciclosporina A, paclitaxel y sus derivados (6-\alpha-hidroxi-paclitaxel, baccatina, taxotere y similares), oligómeros macrocíclicos del subóxido de carbono (MCS) preparados por vía sintética así como también obtenidos a partir de fuentes naturales y sus derivados, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon \alpha-2b, lanograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbazina, basiliximab, daclizumab, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citochalasina A-E, indanocina, nocadazol, proteína S 100, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina, azelastina, estimulante de la guanidilciclasa, inhibidor tisular de la metalproteinasas-1 y 2, ácidos nucleicos libres, ácidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y fragmentos de ARN, inhibidor-1 del activador del plasminógeno, inhibidor-2 del activador de plasminógeno, oligonucleótidos no codificantes, inhibidores de VEGF, denominados IGF-1. Entre el grupo de los antibióticos encuentran aplicación, además, cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefotixina, tobramicina, gentamicina. De igual modo, tienen un efecto positivo sobre la fase postoperatoria las penilicinas tales como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamida, metronidazol, los antitrombóticos tales como argatroban, asprina, abciximab, la antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxoparina, hemoparina, el activador plasminógeno tisular, el receptor de la membrana de las plaquetas Gpllb/llla, el anticuerpo inhibidor del factor X_{a}, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prourocinasa, estreptocinasa, warfarina, urocinasa, los vasodilatadores tales como dipiramidol, trapidil, nitroprussidos, los antagonistas PDGF tales como triazolopirimidina y seramina, los inhibidores ACE tales como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, los inhibidores de tioproteasa, los inhibidores de caspasa, los inhibidores de la apoptosis, los reguladores de la apoptosis tales como p65 NF-kB y los oligonucleótidos no codificantes Bcl-xL y prostaciclina, vapiprost, interferón \alpha,\beta e interferón \gamma, los antagonistas de la histamina, los bloqueantes de la serotonina, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranirast, molsidomina, polifenoles del te, galato de epiratequina, galato de epigalocatequina, ácidos boswelinoicos y sus derivados, leflunomida, anakinra, etanercept. sulfasalazina, etoposido, dicloxacillina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóloico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotolol, amidorona. Otros principios activos son los esteroides (hidrocortisona, betametasona, dexametasona), las substancias no esteroideas (NSAIDS) tales como fenoprofeno, obuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona y otros. De igual modo, pueden ser empleados agentes antivirales tales como aciclovir, ganciclovir y zidovudina. En este campo encuentran aplicación diversos antimicóticos. Ejemplos son clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina. Agentes activos, en igual medida, son los agentes antiprotozoicos tales como cloroquina, mefloquina, quinina, además los terpenoides naturales tales como hippocaesculina, baningtogenol-C21-angelato, 14-dehidroagrostistachina, agroskerina, agrostistachina, 17-hidroxiagrostistachina, ovatodiolidos, ácido 4,7-oxicicloanisomeloico, baccharinoides B1, B2, B3, tubeimosido, bruceanoles A,B,C, bruceantinosidos C, yadanziosidos N, y P, isadeoxyelephantopina, tomenphantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursoloico, ácido hiptatoico A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longikaurina B, sculponeatina C, kamebaunina, leukamenina A y B, 13,18-dehidro-6-alfa-senecioiloxichaparrina, 1,11-dimetoxicantin-6-ona, 1-hidroxi-11-metoxicantin-6-ona, scopolectina, taxamairina A y B, regenilol, triptolido, además cimarina, apocimarina, ácido aristolochoico, anopterina, hidroxianopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloruro de cheliburina, cictoxina, sinococulina, bombrestatina A y B, cudraisoflavon A, curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-beta-hidroxipregnadien-4,16-dieno 3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgoloico, helenalina, indicina, N-óxido de indicina, lasiocarpina, inotodiol, glicósido 1a, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosido A, marchantina A, maytansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, aristolactama-all, bispartenolidina, periplocosido A, galakinosido, ácido ursoloico, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo de Manwu, metilsorbifolina, sfateliacromeno, stizofilina, mansonina, streblosido, akagerina, dihidrousambaraensina, hidroxiusambarina, strichnopentamina, strichnofilina, usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina, oxoushinsunina, daphnoretina, lariciresinol, metoxolariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromosona, acetilvismiona B, desacetilvismiona A, vismiona A y B, otros terpenoides naturales tales como hippocaesculina, 14-dehidroagrostistachina, agroskerina, agrostistachina, 17-hidroxiagrostistachina, ovatodiolidos, ácido 4,7-oxicicloanisomeloico, yadanziosidos N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursoloico, ácido hiptatoico A, zeorina, iso-iridogermanal, maytenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longikaurina B, sculponeatina.

Los principios activos se emplean individualmente o combinados en la misma concentración o en concentraciones diferentes. Son especialmente preferentes aquellos principios activos, que además de su efecto antiproliferante presenten también propiedades inmunosupresoras. A los principios activos de este tipo pertenecen la eritromicina, la midecamicina, el tacrolimus, el sirolimus, el paclitaxel y la josamicina. Además es preferente una combinación de varias substancias de efecto antiproliferante o de principios activos antiproliferantes con principios activos inmunosupresores. Son preferentes para la presente invención el tacrolimus, el paclitaxel y derivados, el trapidil, el estradiol \alpha y el estradiol \beta, el subóxido de carbono macrocíclico (MCS) y sus derivados y el sirolimus.

El principio activo está contenido de manera preferente en una concentración farmacéuticamente activa comprendida entre 0,001 y 10 mg por cm^{2} de superficie del stent. Otros principios activos pueden estar contenidos en una concentración similar en la misma capa o en otras capas.

La capa hemocompatible, que cubre directamente al stent, está constituida de manera preferente por derivados de la heparina preparados por vía sintética con un grado variable de sulfatación y con un grado variable de acetilación en el intervalo de pesos moleculares del pentasacárido, que es responsable del efecto antitrombótico, que incluye hasta el peso molecular patrón de la heparina que puede ser adquirida en el comercio, por sulfatos de heparano y sus derivados, por oligosacáridos y polisacáridos del glicocalix de eritrocitos, que reproducen de manera perfecta la superficie de atrombógena de los eritrocitos, puesto que, en este caso, tiene lugar el contacto real de la sangre y de la superficie de los eritrocitos en contra de lo que ocurre en el caso de la fosforilcolina, la heparina completamente desulfatada y N-reacetilada, la heparina desulfatada y N-reacetilada, el quitosano N-carboximetilado y/o parcialmente N-acetilado y/o mezclas de estas substancias. Estos stents, dotados con un recubrimiento hemocompatible, se fabrican mediante la preparación de stents tradicionales, por regla general no recubiertos, y aplicación de una capa hemocompatible, de manera preferente covalente, que enmascara de manera permanente la superficie del implante tras liberación del principio activo y, por lo tanto, tras atenuación del efecto del principio activo y degradación de la matriz.

Los stents tradicionales, que pueden ser recubiertos de conformidad con el procedimiento según la invención, están constituidos por acero fino, por nitinol o por otros metales y aleaciones o por polímeros sintéticos.

La forma preferente de realización de los stents, de conformidad con la invención, presenta un recubrimiento, que está constituido por, al menos, dos capas. De la misma manera, encuentran aplicación sistemas con capas múltiples. En el caso de los sistemas con capas múltiples, de este tipo, se denomina respectivamente como primera capa, aquella capa que esté aplicada directamente sobre el stent.

Como segunda capa se designa aquella que está aplicada sobre la primera capa, etc.

De conformidad con la realización en dos capas, la primera capa está constituida por una capa hemocompatible, que está recubierta esencialmente por completo por una capa biodegradable, que contiene, al menos, un principio activo antiproliferante, antiflogístico y/o antitrombótico, enlazado de manera covalente o/y por adhesión. De la misma manera, se emplean también combinaciones de principios activos, que se favorezcan y se complementen entre sí en cuanto a su acción. Como substancias biodegradables, que pueden ser empleadas para la capa más externa, pertenecen la polivalerolactona, la poli-\varepsilon-decalactona, el ácido polilactonoico, el ácido poliglicoloico, los poliláctidos, los poliglicólidos, los copolímeros de los poliláctidos y de los poliglicólidos, la poli-\varepsilon-caprolactona, el ácido polihidroxibutírico, los polihidroxibutiratos, los polihidroxivaleratos, los polihidroxibutiratos-co-valeratos, la poli(1,4-dioxan-2,3-diona), la poli(1,3-dioxan-2-ona), las poli-p-dioxanonas, los polianhídridos tal como el anhídrido del ácido polimaleico, los polihidroximetacrilatos, la fibrina, los policianoacrilatos, los dimetilacrilatos de policaprolactona, el ácido poli-b-maleico, los acrilatos de policaprolactonabutil, los polímeros multibloque tales como, por ejemplo, los que están constituidos a partir de oligocaprolactonadioles y de oligodioxanonadioles, los polímeros multibloque de polieteréster tales como, por ejemplo, el PEG y el tereftalato de polibutileno, las polipivotolactonas, los trimetilcarbonatos del ácido poliglicólico, los policaprolactonaglicólidos, el poli-g-etilglutamato, el poli(DTH-iminocarbonato), el poli(DTE-co-DT-carbonato), el poli(bisfenol A-iminocarbonato), los poliortoésteres, el trimetilcarbonato del ácido poliglicólico, los policarbonatos de trimetilo, los poliiminocarbonatos, la poli(N-vinil)-pirrolidona, los alcoholes polivinílicos, las poliésteramidas, los poliésteres glicolados, los polifosfoésteres, los polifosfazenos, el poli[p-carboxifenoxi)propano], el ácido polihidroxipentanoico, los polianhídridos, el óxido de polietileno-óxido de propileno, los poliuretanos blandos, los poliuretanos con restos de aminoácidos en la cadena principal, los polieterésteres tal como el óxido de polietileno, los oxalatos de polialqueno, los poliortoésteres así como sus copolímeros, los lípidos, carragenanos, el fibrinógeno, los almidones, el colágeno, los polímeros basados en proteína, los poliaminoácidos, los poliaminoácidos sintéticos, la zeína, la zeína modificada, los polihidroxialcanoatos, el ácido pectínico, el ácido actínico, la fibrina modificada y no modificada y la caseína modificada y no modificada, el sulfato de carboximetilo, la albúmina, otros ácidos hialuronoicos, el sulfato de heparano, la heparina, el sulfato de condroitina, el dextrano, la b-ciclodextrina y los copolímeros con PEG y polipropilenglicol, la goma arábiga, el guar, las gelatinas, el colágeno, la colágeno-N-hidroxisuccinimida, los lípidos, los fosfolípidos, las modificaciones y los copolímeros y/o las mezclas de las substancias que han sido citadas precedentemente.

La capa o bien las capas, que contienen el principio activo, se degradan lentamente por medio de los componentes de la sangre de tal manera que el principio activo es liberado de acuerdo con la velocidad de la degradación de la capa más externa o se disuelve a partir de la matriz de acuerdo con su comportamiento a la elución. La primera capa hemocompatible garantiza la necesaria compatibilidad con la sangre del stent tan pronto como se haya degradado la capa biodegradable. Mediante esta degradación biológica de la capa más externa y la correspondiente liberación del principio activo se reduce fuertemente un crecimiento de células sólo durante un tiempo determinado y posibilita un crecimiento controlado, específico, allí donde la capa más externa se haya degradado ya ampliamente. La degradación biológica de la capa más externa se extiende, de manera ventajosa, durante 1 hasta 3 meses, preferentemente sin embargo durante 1 hasta 6 meses, de manera preferente durante 1 a 2 meses. Se ha observado que en los stents de este tipo se impide la restenosis o que, al menos, se reduce en gran medida. Durante este tiempo se producen los procesos importantes de curación. Por último, la capa hemocompatible se mantiene como superficie atrombógena y enmascara la superficie foránea de tal manera que no pueden producirse otras reacciones peligrosas para la salud.

Los stents de este tipo pueden ser fabricados por medio de un procedimiento para el recubrimiento hemocompatible de los stents, que está basado en el principio siguiente:

a.: la preparación de un stent no recubierto

b.: la aplicación de una capa hemocompatible preferentemente enlazada de manera covalente

c.: el recubrimiento esencialmente completo de la capa hemocompatible en el procedimiento de inmersión o de pulverización con, al menos, un principio activo, o

c'.: el recubrimiento esencialmente completo o/y el recubrimiento incompleto de la capa hemocompatible en el procedimiento por inmersión o por pulverización con, al menos, una capa biodegradable o/y bioestable, que contenga, al menos, un principio activo o/y que represente el principio activo por sí mismo.

El principio del recubrimiento ofrece una gran variabilidad en lo que se refiere a los requisitos planteados al principio activo y puede subdividirse en diversos tipos de recubrimiento, que igualmente pueden ser combinados entre sí.

Principio de recubrimiento I

a.): la preparación de un stent no recubierto;

b.): la aplicación de una capa hemocompatible;

c.): la aplicación de un principio activo o de una combinación de principios activos sobre la capa hemocompatible sin matriz;

d.): la aplicación de un principio activo o de una combinación de principios activos sobre la capa hemocompatible sin matriz y el recubrimiento esencialmente completo o/y el recubrimiento incompleto de las capas con un material biodegradable o/y bioestable para el control de la difusión.

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Principio de recubrimiento II

a.): la preparación de un stent no recubierto;

b.): la aplicación de una capa hemocompatible;

c.): el recubrimiento esencialmente completo o/y el recubrimiento incompleto de la capa hemocompatible con, al menos, una capa biodegradable o/y bioestable, que contenga, al menos, un principio activo enlazado de manera covalente sobre la capa hemocompatible o/y por adhesión;

d.): el recubrimiento esencialmente completo de la capa hemocompatible con, al menos, una capa biodegradable o/y bioestable, que contenga, al menos, un principio activo enlazado de manera covalente o/y por adhesión sobre la matriz y otra capa biodegradable o/y bioestable, sin principio activo, que recubre por completo o/y en parte a la capa que está subyacente, como barrera para la difusión.

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Principio de recubrimiento III

a.): la preparación de un stent no recubierto;

b.): la aplicación de una capa hemocompatible;

c.): el recubrimiento esencialmente completo de la capa hemocompatible con, al menos, una capa biodegradable o/y bioestable, que contenga, al menos, un principio activo enlazado de manera covalente o/y por adhesión;

d.): la aplicación de un principio activo o de una combinación de principios activos enlazado de manera covalente o/y por adhesión sobre la capa subyacente;

e.): el recubrimiento esencialmente completo de la capa hemocompatible con, al menos, una capa biodegradable o/y bioestable, que contenga, al menos, un principio activo enlazado de manera covalente o/y por adhesión, la aplicación de un principio activo o de una combinación de principios activos y de otra capa biodegradable o/y bioestable sin principio activo, que recubre por completo o/y en parte a la capa subyacente, como barrera para la difusión.

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Principio de recubrimiento IV

a.): la preparación de un stent no recubierto;

b.): la aplicación de una capa hemocompatible;

c.): el recubrimiento esencialmente completo o/e incompleto de la capa hemocompatible con, al menos, dos capas biodegradables o/y bioestables, que contienen, al menos, un principio activo enlazado de manera covalente o/y por adhesión, en concentración diferente en cada capa;

d.): el recubrimiento esencialmente completo o/e incompleto de la capa hemocompatible con, al menos, dos capas biodegradables o/y bioestables, que contienen, al menos, un principio activo enlazado de manera covalente o/y por adhesión, en concentración diferente en cada capa y, al menos, otra capa biodegradable o/y bioestable sin principio activo, que recubre por completo o/y en parte a la capa subyacente, como barrera para la difusión;

e.): el recubrimiento esencialmente completo o/e incompleto de la capa hemocompatible con, al menos, una capa biodegradable o/y bioestable, que contiene, al menos, un principio activo o/y, al menos, otro principio activo del mismo grupo o elegido entre otro grupo con propiedades complementarias en concentraciones iguales o diferentes, en forma covalente o/y por adhesión;

f.): el recubrimiento esencialmente completo o/e incompleto de la capa hemocompatible con, al menos, dos capas biodegradables o/y bioestables, que contienen, al menos, un principio activo o/y, al menos, otro principio activo del mismo grupo o elegido entre otro grupo con propiedades complementarias en concentraciones iguales o diferentes y, al menos, otra capa biodegradable o/y bioestable sin principio activo, que recubre por completo o/y en parte a la capa subyacente, como barrera para la difusión;

g.): el recubrimiento esencialmente completo de la capa hemocompatible con, al menos, dos capas biodegradables o/y bioestables, que contienen, al menos, un principio activo covalente o/y por adhesión, en concentraciones iguales o/y en concentraciones diferentes y otra capa biodegradable o/y bioestable sin principio activo, que recubre por completo o incluso únicamente en parte a la capa subyacente, como barrera para la difusión y una capa de principio activo, que recubre a esta capa, constituida por, al menos, un principio activo, enlazado de manera covalente o/y por adhesión, sin soporte.

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Otra forma ventajosa de realización está representada por un stent con un recubrimiento que comprende, al menos, tres capas, cubriendo la primera capa la superficie el stent con la capa hemocompatible, la segunda capa contiene el principio activo y no es biodegradable y ha sido recubierta con una tercera capa hemocompatible. En este caso, la capa más externa proporciona al stent la necesaria compatibilidad con la sangre y la segunda capa sirve como reservorio para el principio activo. El principio activo que está enlazado sobre la matriz de manera covalente en caso necesario a través de un enlace hidrolizables o/y que es aportado en la matriz, disuelta en disolventes, que es necesaria para el procedimiento de recubrimiento, se libera por lo tanto de manera continua y a pequeñas concentraciones a partir de la segunda capa y se difunde sin impedimento a través de la capa hemocompatible más externa. De la misma manera, esta constitución en forma de capas proporciona el resultado de que no se impide la incrustación de la superficie del stent con células, sin embargo se reduce a una magnitud ideal. La primera capa ofrece, en este caso, una reducción del riesgo de los deterioros que puedan presentarse eventualmente de la superficie recubierta del stent en el momento de llevarse a cabo la implantación, por ejemplo mediante abrasión producida por la placa presente o durante la preparación, por ejemplo en el momento del engarzado. Una segunda garantía de seguridad está proporcionada por el hecho de que un polímero bioestable también se degrada en el cuerpo durante un período de tiempo más o menos prolongado y libera, al menos en parte, la superficie del stent.

De la misma manera, son posibles en este caso combinaciones, ante todo, con material biodegradable, como se ha descrito en los principios de recubrimiento.

Los stents de este tipo pueden ser fabricados mediante la preparación de un stent tradicional, sobre cuya superficie se aplica una primera capa hemocompatible, se aplica una capa no biocompatible, que contenga, al menos, un principio activo así como también combinaciones con otros principios activos de los otros grupos, enlazada de manera covalente o/y por adhesión, y esta capa está recubierta esencialmente por completo con otra capa hemocompatible.

Las substancias, que entran en consideración para la capa bioestable, son todos los materiales estables, que son empleados en medicina. A éstas pertenecen el ácido poliacrílico y los poliacrilatos tales como el polimetacrilato de metilo, el polimetacrilato de butilo, la poliacrilamida, los poliacrilonitrilos, las poliamidas, las poliéteramidas, la polietilenamina, las poliimidas, los policarbonatos, los policarbouretanos, las polivinilcetonas, los halogenuros de polivinilo, los halogenuros de polivinilideno, los poliviniléteres, los hidrocarburos polivinilaromáticos, los ésteres de polivinilo, las polivinilpirrolidonas, los polioximetilenos, el polietileno, el polipropileno, el politetraflúoretileno, los poliuretanos, los elastómeros de poliolefina, los poliisobutilenos, las gomas EPDM, las flúorsiliconas, el carboximetilquitosano, el tereftalato de polietileno, los polivaleratos, la carboximetilcelulosa, la celulosa, el rayón, el triacetato de rayón, los nitratos de celulosa, los acetatos de celulosa, las hidroxietilcelulosas, los butiratos de celulosa, los acetatos-butiratos de celulosa, los copolímeros de etilvinilacetato, las polisulfonas, las resinas epoxi, las resinas ABS, las gomas EPDM, las siliconas tales como los polisiloxanos, los halogenuros de polivinilo y los copolímeros, los éteres de celulosa, los triacetatos de celulosa, el quitosano y copolímeros y/o mezclas de los mismos.

En el caso de los sistemas con capas múltiples, la nueva capa aplicada superficialmente cubre a la capa subyacente de una manera esencialmente completa.

Los stents, de conformidad con la invención, resuelven tanto el problema de la trombosis aguda así como también el problema de la hiperplasia neointimal tras una implantación del stent. Por otra parte, los stents, de conformidad con la invención, son adecuados de una manera especialmente buena para la liberación continua de uno o varios principios activos antiproliferantes, inmunosupresores y/o debido a su recubrimiento, bien como capa individual o bien como sistema con capas múltiples. En base a esta capacidad, específica, de la liberación del principio activo en continuo en la cantidad necesaria, los stents recubiertos de conformidad con la invención evitan casi por completo el peligro de la restenosis.

Ejemplos Ejemplo 1 Recubrimiento hemocompatible covalente de los stents

Se desengrasaron stents no expandidos constituidos por acero fino medicinal LVM 316, en el baño de ultrasonidos durante 15 minutos con acetona y etanol y se secaron a 100ºC en el armario para el secado. A continuación se sumergieron durante 5 minutos en una solución al 2% de 3-aminopropiltrietoxisilano en una mezcla de etanol/agua
(50/50 : (v/v)) y a continuación se secaron durante 5 minutos a 100ºC. A continuación se lavaron los stents durante la noche con agua desmineralizada.

Ejemplo 2

Se disolvieron 3 mg de heparina desulfatada y reacetilada, a 4ºC, en 30 ml de tampón 0,1 M de MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico) a pH 4,75 y se combinaron con 30 mg de p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimida-metilo. Se agitaron 10 stents en esta solución durante 15 horas a 4ºC. A continuación se enjuagó con agua, con solución NaCl 4M y con agua durante 2 horas respectivamente.

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Ejemplo 3 Determinación del contenido en glucosamina del stent recubierto mediante hidrólisis por HPLC

Los stents recubiertos se dispusieron en pequeños tubos de hidrólisis y se dejaron reposar con 3 ml de HCl 3M exactamente durante 1 minuto a la temperatura ambiente. Las muestras metálicas se retiraron y se incubaron los tubitos, tras su obturación, durante 16 horas en el armario para el secado a 100ºC. A continuación se dejó enfriar, se concentra tres veces por evaporación hasta sequedad y se recoge en 1 ml de agua desgasificada y filtrada y se miden en la HPLC contra un patrón igualmente hidrolizado:

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo 4 Ensayos para el recubrimiento de superficies con tacrolimus Ensayos previos con azul de toluidina

Puesto que el tacrolimus sólo puede ser detectado químicamente con dificultad, se llevaron a cabo en primer lugar ensayos previos con azul de toluidina (Aldrich).

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Productos químicos

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Realización

El stent se pesa por diferencia en la báscula para análisis y se anota el peso. Se disuelven en un pequeño tubo para hidrólisis 0,5 g de poliláctido en 2 ml de CHCl_{3} y se calientan en el baño maría a 65ºC aproximadamente. La solución se enfría entonces en el congelador. Se le añaden 200 \mug de azul de toluidina en 200 \mul de CHCl_{3}. El stent se sumerge en esta solución. Al cabo de algunos minutos se retira de la solución el stent con una pinceta y se mueve por ventilación al aire hasta que se haya evaporado el disolvente. A continuación, se sumerge una segunda vez el stent. El stent se cuelga tras el secado al aire todavía durante aproximadamente 10 minutos en el secado por liofilización. Tras el secado se pesa de nuevo el stent. A partir de la diferencia de peso se calcula la cantidad del poliláctido inmovilizado con azul de toluidina (muestra 1).

Este ensayo se repite una vez más con la misma solución (muestra 2).

Para la muestra 3 se combina la solución de inmersión (1,93 ml), que resulta del ensayo 1 (muestra 1) y del ensayo 2 (muestra 2), con 0,825 mg de azul de toluidina en 0,825 ml de CHCl_{3} y con 250 mg de poliláctido. El poliláctido se disuelve de nuevo por calentamiento. A continuación se sumerge un stent dos veces en la misma tal como se ha descrito precedentemente.

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Resultados

Los stents no tratados tenían un peso de 176,0 mg y de 180,9 mg. Tras la inmersión en la solución poliláctido los stents pesan 200,9 y 205,2 mg.

La solución de inmersión contiene 500 mg de poliláctido y 200 \mug de azul de toluidina a partir de cuya relación puede calcularse la cantidad de azul de toluidina enlazada para las muestras 1 y 2. En el caso de la muestra 3, 2,755 ml de solución contenían 1 mg de azul de toluidina y 638,6 mg de poliláctido (consumo pesado por diferencia muestras 1 + 2; aproximadamente: 50 mg). En este caso se disponen dos stents en una carga para obtener mayores absorciones. Puesto que la solución de inmersión era muy viscosa y por este motivo se produjo un recubrimiento muy espeso, se diluyó desde 2,625 ml con cloroformo hasta 4 ml.

Concentraciones en la solución de inmersión

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Peso de los tubitos y del recubrimiento calculado a partir del mismo

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Ejemplo 5 Comportamiento a la elución de los recubrimientos con diversas concentraciones

Como ensayo previo se recoge en etanol un espectro UV-Vis de una solución de azul de toluidina (C = 0,1 mg/ml) y se determina el máximo de absorción. La concentración de azul de toluidina en la solución se determina en el máximo de absorción de 627 nm. Con esta finalidad se establece previamente una curva de calibración.

Se suspende un stent en un vaso de precipitados con 25 ml de solución fisiológica de sal común en un tampón de fosfato pH 7,4 (14,24 g de NaH_{2}PO_{4}, 2,72 g de K_{2}HPO_{4} y 9 g de NaCl) y se agita cuidadosamente a la temperatura ambiente. Al cabo de 0,5, de 1, de 2, de 3, de 6, de 24, de 48 y de 120 horas se retira respectivamente una muestra de 3 ml, se mide mediante espectroscopía y se retorna a la carga.

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Absorción de las muestras al cabo de tiempos diferentes. Para calcular la concentración se resta la diferencia de la cubeta (Abs. a T = 0) del valor de la medición.

Al cabo de 12 días o bien de 13 días se interrumpió el ensayo. Sobre todos los stents estaba presente todavía un recubrimiento una vez con concluido el ensayo. Para la determinación de las cantidades disueltas de azul de toluidina o bien de poliláctido se enjuagaron los stents con agua y con etanol y a continuación se suspendieron durante 1 hora en el secado por liofilización con el fin de pesarlos a continuación.

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Las cantidades liberadas de azul de toluidina a concentraciones de 90 \mug de azul de toluidina por ml de solución de inmersión son tan pequeñas, que las absorciones se encuentran en el límite de medición del espectrómetro. Con una concentración de 200 \mug/ml, los valores se encuentran en el intervalo medible al cabo de algunas horas. Es recomendable introducir en el vaso de precipitados (recipiente de elución) dos muestras para la medición con el fin de obtener mayores absorciones. A la concentración máxima de poliláctido/azul de toluidina parece que se establece un efecto de saturación. Mientras que la velocidad de elución discurre casi de manera lineal en el caso de las muestras diluidas. En todos los stents puede reconocerse todavía el recubrimiento al cabo de varios días.

Aproximadamente al cabo de 2 semanas se había disuelto en promedio aproximadamente entre 1/4 y 1/5 del azul de toluidina enlazado. De aquí se deduce que las muestras hubiesen eluido azul de toluidina todavía, aproximadamente, durante otras 8 hasta 10 semanas.

La solución de inmersión no debe ser muy espesa y debería refrigerarse con el fin de que no se evapore demasiado rápidamente el cloroformo en el momento de la retirada de las muestras puesto que, en otro caso, el espesor del recubrimiento sería demasiado grande y demasiado irregular. En este caso parece que es suficiente la concentración de poliláctido en la muestra 4 (134 mg/ml). Sobre todo en el caso de concentraciones más elevadas la solución se vuelve extremadamente viscosa y el poliláctido sólo puede ser disuelto con gran dificultad.

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Ejemplo 6 Recubrimiento de los stents según el procedimiento de pulverización

Los stents, no expandidos, preparados según el ejemplo 1 y el ejemplo 2, se pesan y se suspenden horizontalmente sobre una delgada barra metálica (d = 0,2 mm), que está insertada en el eje de rotación de la instalación de rotación y de avance y se hace girar con 28 revoluciones/minuto. Los stents se aplican de tal manera, que el lado interno del stent no haga contacto físico con la barra. Con una amplitud de empuje de 2,2 cm y con una velocidad de empuje de 4 cm/s y con una distancia de 6 cm entre el stent y la tobera se pulveriza el stent con la solución de pulverización correspondiente. Tras el secado (aproximadamente 15 minutos) a la temperatura ambiente y ventilación subsiguiente durante la noche se pesa de nuevo.

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Ejemplo 7 Recubrimiento de los stents con la matriz pura Preparación de la solución de pulverización

Se pesan 176 mg de poliláctido y se completan con cloroformo hasta 20 g.

Los stents se pulverizan respectivamente con 3 ml de la solución de pulverización, se pesan antes y después de la pulverización y se determinan los espesores de capa resultantes con ayuda de la medida bajo el microscopio con 100 aumentos.

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Ejemplo 8 (figura 1)

Recubrimiento de los stents con principio activo puro Obtención de la solución de pulverización

Se disuelven 44 mg de taxol en 6 g de cloroformo.

Los stents se pesan antes y después de la pulverización.

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Ejemplo 9 Determinación del comportamiento a la elución en tampón PBS

Se combina respectivamente un stent con 2 ml de tampón PBS en un recipiente suficientemente pequeño, se cierra con parafina y se incuba en el armario para el secado a 37ºC. Una vez transcurrido el intervalo de tiempo elegido se elimina por pipetado respectivamente el sobrenadante y se mide su absorción W a 306 nm.

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Ejemplo 10 Recubrimiento de los stents acabados de manera hemocompatible con matriz cargada con principio activo (figura 4)

Solución de pulverización: se completa hasta 22 g con cloroformo solución de poliláctido RG502/taxol constituida por 145,2 mg de poliláctido y 48,4 mg de taxol.

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Ejemplo 11 Recubrimiento de los stents con matriz cargada con principio activo y principio activo como capa superior (figura 5)

Capa de base: se completan hasta 3 g con cloroformo 19,8 mg de poliláctido y 6,6 mg de taxol.

Capa superior: se completan hasta 2 g con cloroformo 8,8 mg de taxol.

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Ejemplo 12 Recubrimiento de los stents con un principio activo hidrófilo que contiene poliláctido y una matriz exenta de principio activo como capa superior (figura 6) Soluciones de pulverización

Capa de base: se pesan 22 mg de poliláctido y 22 mg de principio activo hidrófilo y se completan con cloroformo hasta 5 g.

Capa superior: se pesan 22 mg poliláctido y 22 mg de poliestireno y se completan con cloroformo hasta 5 g.

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Ejemplo 13 Hemocompatibilidad de la matriz empleada

4 stents coronarios: 2 no tratados, 2 recubiertos, no esterilizados

Caracterización: K3, K4 están recubiertos

K5, K6 no han sido tratados

Se determinan los parámetros de medición siguientes:

Cuadro hemático

Factor de las plaquetas 4 (PF4)

Factor de complemento 5a (C5a)

Trombina-antitrombina (TAT)

Realización del ensayo

Se toma sangre de donantes en heparina 1,5 U/ml. Los stents se introducen en tubos en tubos flexibles de PVC (diámetro interno 3,5 mm, longitud = 95 cm) y se fijan por medio de catéteres de balón. Los 4 tubos flexibles (K3-K6) y dos tubos flexibles vacíos (L1, L2) se cargan respectivamente con 7,5 ml de solución isotónica de sal común y se hacen girar durante 15 minutos a 5 revoluciones/minuto a 37ºC en el bucle de Chandler. Los tubos flexibles completamente vaciados se rellenan cuidadosamente con sangre del donante heparinizada (7,5 ml) y se someten a rotación durante 60 minutos a 5 revoluciones/minuto. De conformidad con los anticoagulantes se toman muestras en monovettas o bien en recipientes para muestras (PF4 -CTAD, TAT-citrato, C5a-EDTA, BB-EDTA) y se someten a elaboración ulterior.

Resultados (véanse las figuras 8 a 10)

La determinación del número de trombocitos no presenta una diferencia significativa entre los tubos flexibles de control vacíos, los stents recubiertos y los stents no recubiertos. El PF4 liberado se encuentra al mismo nivel en el caso de los tubos flexibles recubiertos y no recubiertos. La determinación del factor de complemento activado 5 (C5a) muestra en el caso de los stents recubiertos una menor activación que en el caso de los stents no recubiertos. La medición de los valores TAT no ha sido realizada por motivos de organización. Estas muestras se almacenaron a -80ºC.

Ejemplo 14 Determinación de la tasa de restenosis en ensayos con animales (figura 10)

Se dotaron con 4 stents respectivamente a cerdos jóvenes con una edad comprendida entre 6 y 8 meses.

Se comparó un stent no tratado con un stent recubierto con ácido poliacrílico y con 2 substancias hemocompatibles enlazadas de manera covalente sobre la superficie del stent. Una de las substancias está constituida por un derivado semisintéticos de la heparina, la otra substancia es el oligosacárido y el polisacárido del glicocalix retirado de la superficie de los eritrocitos. Al cabo de 4 semanas se sacrificaron los animales y se determinó la tasa de restenosis.

Descripción de las figuras

Figura 1: diagrama de elución de paclitaxel del stent (sin material de soporte)

Figura 2: diagrama de elución de paclitaxel incrustado en la matriz

Figura 3: diagrama de elución de paclitaxel incrustado en la matriz y de una capa, constituida por paclitaxel, que recubre por completo al recubrimiento de base

Figura 4: diagrama de elución de un principio activo hidrófilo, incrustado en la matriz, y de un polímero (capa superior) situada por encima, que recubre por completo al recubrimiento de base, para el control de la difusión

Figura 5: diagrama de elución de colquicina a partir de la matriz

Figura 6: diagrama de elución de simvastatina a partir de la matriz

Figura 7: diagrama de elución de una estatina a partir de la matriz con poliestireno como control de la difusión que recubre por completo al recubrimiento de base

Figura 8: fotografía de un stent recubierto con polímero. Para caracterizar el recubrimiento, éste ha sido arañado en un punto y puede verse claramente por debajo del mismo la superficie del stent

Figura 9: comparación del número de trombocitos en la sangre según el bucle de Chandler entre el stent recubierto (coated) y el stent no recubierto (non coated) en relación al tubo flexible vacío (control), con respecto al número de plaquetas de la sangre recién tomada (donante) y tras un almacenamiento durante 60 minutos en la jeringuilla (Syringe 60')

Figura 10: comparación del contenido en factor de plaquetas 4 en la sangre recién tomada (donante), en el tubo flexible vacío (control) al cabo de 60 minutos y stents no recubiertos (non coated) con stent recubierto (coated)

Figura 11: diagrama comparativo del factor complementario activado C5a en la sangre recién tomada (donante), en el tubo flexible vacío (control) al cabo de 60 minutos y stents no recubiertos (non coated) con stent recubierto (coated)

Figura 12: representación gráfica de la tasa de restenosis de stents recubiertos de manera covalente con heparina completamente desulfatada y N-reacetilada y de stents recubiertos con oligosacáridos y con polisacáridos del glicocalix de eritrocitos en comparación con el stent no recubierto y con stents recubiertos con ácido poliacrílico (al cabo de 4 semanas desde el momento de la implantación en cerdos).

Claims

1. Stent, que está recubierto con una capa hemocompatible y con, al menos, una segunda capa, situada por encima de la anterior, que contiene, al menos, un principio activo antiproliferante, antiinflamatorio y/o antitrombótico enlazada de manera covalente y/o por adhesión, caracterizado porque la capa hemocompatible está constituida por derivados de heparina preparados de manera regioselectiva con diversos grados de sulfatación y diversos grados de acetilación en el intervalo del peso molecular del pentasacárido responsable de la acción antitrombótica hasta el peso molecular patrón de la heparina que puede ser adquirida en el comercio de aproximadamente 13 kD, por oligosacáridos y polisacáridos del glicocalix de los eritrocitos, por heparina desulfatada y N-reacetilada, por quitosano N-carboximetilado o parcialmente N-acetilado o por mezclas de estas substancias.

2. Stent según la reivindicación 1, caracterizado porque los principios activos se eligen entre el grupo constituido por

sirolimus, rapamicina, everolimus, somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, dunaimicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etobosido, teniposido, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, 4-hidroxioxiciclofosfamida, estramustina, melfalan, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfan, procarbazina, treosulfan, tremozolomida, tiotepa, daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, dihidrogenofosfato de fludarabina-5', cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracilo, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, amsacrina, irinotecano, topotecano, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleukina, tretinoina, asparaginasa, pegasparasa, anastrozol, exemestano, letrozol, formestano, aminoglutetemida, adriamicina, azitromicina, spiramicina, cefarantina, inhibidor 2w de la proliferación de las SMC, epotilona A y B, mitoxantrona, azatioprina, micofenolatomofetil, c-myc no codificante, b-myc no codificante, ácido betulinoico, camptotecina, lapachol, \beta-lapachona, podofilotoxina, betulina, 2-etilhidrazida del ácido podofiloico, molgramostima, peginterferon \alpha-2b, lenograstima, filgrastima, macrogol, dacarbazina, basiliximab, daclizumab, selectina, inhibidor de CETP, cadherina, inhibidores de citoquinina, inhibidor de COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastina, anticuerpos monoclonales, que inhiben la proliferación de las células musculares, antagonistas de bFGF, probucol, prostaglandinas, 1,11-dimetoxicantin-6-ona, 1-hidroxi-11-metoxicantin-6-ona, scopolectina, colquicina, donantes de NO, tetranitrato de pentaeritritilo, sidnoeiminas, S-nitrosoderivados, tamoxifen, staurosporina, \beta-estradiol, \alpha-estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurina y otros terpenoides, que son empleados en la terapia del cáncer, verapamil, inhibidores de tirosina-cinasa, tirfostina, ciclosporina A, paclitaxel, 6-\alpha-hidroxi-paclitaxel, baccatina, taxotere, oligómeros macrocíclicos del subóxido de carbono (MCS) y sus derivados, preparados por vía sintética así como procedentes de fuentes naturales, mofebutazona, acemetacina, diclofenac, lonazolac, dapson, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaina, cetoprofeno, ácido mefenaminoico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib, ß-sitosterina, ademetionina, mirtecaina, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaina, aescina, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citochalasina A-E, indanocina, nocadazol, proteína S 100, bacitracina, antagonistas del receptor de la vitronectina, azelastina, estimulante de la guanidilciclasa, inhibidor tisular de la metalproteinasa-1 y -2, ácidos nucleicos libres, ácidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y de ARN, inhibidor-1 del activador de plasminógeno, inhibidor-2 del activador del plasminógeno, oligonucleótidos no codificantes, inhibidores VEGF, IGF-1, principios activos del grupo de los antibióticos tales como cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos, argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxaparina, heparina desulfatada y N-reacetilada, activador tisular del plasminógeno, receptor de la membrana de las plaquetas GpIIb/IIIa, anticuerpos del inhibidor del factor X_{a}, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prourocinasa, streptocinasa, warfarina, urocinasa, vasodilatadores, dipiridamol, trapidil, nitroprusidos, antagonistas PDGF, triazolopirimidina y seramina, inhibidores de ACA, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores de la tioproteasa, prostaciclina, vapiprost, interferon \alpha, \beta y \gamma, antagonistas de la histamina, bloqueadores de la serotonina, inhibidores de la apoptosis, reguladores de la apoptosis, p65 NF-kB, oligonucleótidos no codificantes Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranirast, molsidomina, polifenoles del te, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, ácidos boswelinoicos y sus derivados, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, etoposido, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóloico, quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, sotolol, amidorona; esteroides naturales y preparados por vía sintética, briofilina A, inotodiol, maquirosido A, galakinosido, mansonina, streblosido, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substancias no esteroideas, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, agentes antivirales aciclovir, ganciclovir, zidovudina, antimicóticos, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina; agentes antiprotozoicos cloroquina, mefloquina, quinina, además otros terpenoides naturales, hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14-dehidroagrostistachina, agroskerina, agrostistachina, 17-hidroxiagrostistachina, ovatodiolidos, ácido 4,7-oxicicloanisomeloico, baccharinoides B1, B2, B3 y B7, tubeimosido, bruceanoles A,B y C, bruceantinosidos C, yadanziosidos N, y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursoloico, ácido hiptatoico A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longikaurina B, sculponeatina C, kamebaunina, leukamenina A y B, 13,18-dehidro-6-alfa-senecioiloxichaparrina, taxamairina A y B, regenilol, triptolido, cimarina, apocimarina, ácido aristolochoico, anopterina, hidroxianopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloruro de cheliburina, cictoxina, sinococulina, bombrestatina A y B, cudraisoflavona A, curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-beta-hidroxipregnadieno 3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgoloico, helenalina, indicina, N-óxido de indicina, lasiocarpina, inotodiol, glicósido 1a, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotochromanol, maquirosido A, marchantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunina, aristolactama-All, bispartenolidina, periplocosido A, galakinosido, ácido ursoloico, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo de Manwu, metilsorbifolina, sfateliacromeno, stizofilina, mansonina, streblosido, akagerina, dihidrousambaraensina, hidroxiusambarina, strichnopentamina, strichnofilina, usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina, oxoushinsunina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromosona, acetilvismiona B, deacetilvismiona A, vismiona A y B.

3. Stent según las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el principio activo antiproliferante, antiinflamatorio y/o antitrombótico está contenido en una concentración farmacéuticamente activa comprendida entre 0,001 y 10 mg por cm^{2} de superficie del stent.

4. Stent según la reivindicación 1, en el que la capa hemocompatible está enlazada por adhesión o, de manera preferente, de manera covalente sobre la superficie del stent.

5. Stent según las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el recubrimiento está constituido por dos o por varias capas, estando aplicada la primera capa directamente sobre la superficie del stent.

6. Stent según la reivindicación 5, caracterizado porque la primera capa está constituida por una capa hemocompatible, que está recubierta de manera completa o de manera incompleta por una capa biodegradable y/o bioestable, que contiene, al menos, un principio activo según la reivindicación 2 en forma enlazada de manera covalente y/o por adhesión.

7. Stent según la reivindicación 5 o 6, caracterizado porque la segunda capa está constituida por una capa no biocompatible que contiene, al menos, un principio activo según la reivindicación 2, en forma enlazada de manera covalente y/o por adhesión, que está recubierta esencialmente por completo con una capa hemocompatible enlazada preferentemente de manera covalente.

8. Stent según la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque como substancias biodegradables para la capa biodegradable se emplean la polivalerolactona, la poli-\varepsilon-decalactona, el ácido polilactonoico, el ácido poliglicóloico, los poliláctidos, los poliglicólidos, los copolímeros de los poliláctidos y de los poliglicólidos, la poli-\varepsilon-caprolactona, el ácido polihidroxibutírico, los polihidroxibutiratos, los polihidroxivaleratos, los polihidroxibutiratos-co-valeratos, la poli(1,4-dioxan-2,3-diona), la poli(1,3-dioxan-2-ona), las poli-para-dioxanonas, los polianhídridos, el anhídrido del ácido polimaleico, los polihidroximetacrilatos, la fibrina, los policianoacrilatos, los dimetilacrilatos de policaprolactona, el ácido poli-b-maleico, los acrilatos de policaprolactonabutilo, los polímeros multibloque constituidos a partir de oligocaprolactonadioles y de oligodioxanonadioles, los polímeros multibloque de polieteréster constituidos por el PEG y el poli(tereftalato de butileno), las polipivotolactonas, los trimetilcarbonatos del ácido poliglicólico, los policaprolactona-glicólidos, el poli(g-etiloglutamato), el poli(DTH-iminocarbonato), el poli(DTE-co-DT-carbonato), el poli(bisfenol A-iminocarbonato), los poliortoésteres, los trimetilcarbonatos del ácido poliglicólico, los policarbonatos de trimetilo, los poliiminocarbonatos, la poli(N-vinil)-pirrolidona, los alcoholes polivinílicos, las poliésteramidas, los poliésteres glicolados, los polifosfoésteres, los polifosfazenos, el poli[p-carboxifenoxi)propano], el ácido polihidroxipentanoico, los polianhídridos, el óxido de polietileno-óxido de propileno, los poliuretanos blandos, los poliuretanos con restos de aminoácidos en la cadena principal, los polieterésteres, el óxido de polietileno, los oxalatos de polialqueno, los poliortoésteres así como sus copolímeros, los lípidos, carragenanos, el fibrinógeno, los almidones, el colágeno, los polímeros basados en proteína, los poliaminoácidos, los poliaminoácidos sintéticos, la zeína, la zeína modificada, los polihidroxialcanoatos, el ácido pectínico, el ácido actínico, la fibrina modificada y no modificada y la caseína modificada y no modificada, el sulfato de carboximetilo, la albúmina, el ácido hialurónico, el sulfato de heparano, la heparina, el sulfato de condroitina, el dextrano, la \beta-ciclodextrina, los copolímeros con PEG y polipropilenglicol, la goma arábiga, el guar, las gelatinas, el colágeno, la colágeno-N-hidroxisuccinimida, los lípidos, los fosfolípidos, las modificaciones y los copolímeros y/o las mezclas de las substancias, que han sido citadas precedentemente.

9. Stent según la reivindicación 6, 7 u 8, caracterizado porque como substancias bioestables para la capa bioestable se emplean el ácido poliacrílico y los poliacrilatos, el polimetacrilato de metilo, el polimetacrilato de butilo, la poliacrilamida, los poliacrilonitrilos, las poliamidas, las poliéteramidas, la polietilenamina, las poliimidas, los policarbonatos, los policarbouretanos, las polivinilcetonas, los halogenuros de polivinilo, los halogenuros de polivinilideno, los poliviniléteres, los poliisobutilenos, los hidrocarburos polivinilaromáticos, los ésteres de polivinilo, las polivinilpirrolidonas, los polioximetilenos, el óxido de politetrametilo, el polietileno, el polipropileno, el politetraflúoretileno, los poliuretanos, los poliéteruretanos, los poliéteruretanos de silicona, los poliuretanos de silicona, los policarbonato-uretanos de silicona, los elastómeros de poliolefina, los poliisobutilenos, las gomas EPDM, las flúorsiliconas, el carboximetilquitosano, las poliarileterétercetonas, las polieterétercetonas, el tereftalato de polietileno, los polivaleratos, la carboximetilcelulosa, la celulosa, el rayón, el triacetato de rayón, los nitratos de celulosa, los acetatos de celulosa, las hidroxietilcelulosas, los butiratos de celulosa, los acetatobutiratos de celulosa, los copolímeros de acetato de etilvinilo, las polisulfonas, las resinas epoxi, las resinas ABS, las gomas EPDM, las siliconas, los polisiloxanos, los polidimetilsiloxanos, los halogenuros de polivinilo y los copolímeros, los éteres de celulosa, los triacetatos de celulosa, el quitosano y los copolímeros y/o las mezclas de los mismos.

10. Procedimiento para el recubrimiento hemocompatible, antiproliferante, antiinflamatorio y/o atrombógeno de stents según la reivindicación 1, caracterizado por las etapas:

a): la preparación de un stent no recubierto;

b): la aplicación de una capa hemocompatible preferentemente enlazada de manera covalente;

c): el recubrimiento esencialmente completo de la capa hemocompatible en el procedimiento por inmersión o por pulverización con, al menos, un principio activo, y/o por la copulación covalente del principio activo sobre la capa subyacente, o

c'): el recubrimiento esencialmente completo o el recubrimiento incompleto de la capa hemocompatible en el procedimiento por inmersión o por pulverización con, al menos, una capa biodegradable y/o bioestable, que contenga, al menos, un principio activo enlazado de manera covalente y/o por adhesión.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque comprende las etapas a), b), c') y

d): el recubrimiento esencialmente completo de la capa hemocompatible con, al menos, una capa biodegradable y/o bioestable, que contiene, al menos, un principio activo enlazado de manera covalente y/o por adhesión y otra capa biodegradable y/o bioestable, sin principio activo, que recubre por completo y/o en parte a la capa subyacente, como barrera para la difusión.

12. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque comprende las etapas a), b) y

c'): la aplicación de una capa bioestable, que contenga, al menos, un principio activo antiproliferante, antiinflamatorio y/o antitrombótico, enlazado de manera covalente y/o por adhesión; y

d): el recubrimiento esencialmente completo de la capa bioestable con una capa hemocompatible.

13. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque comprende las etapas a), b), c') y

d): la aplicación de un principio activo o de una combinación de principios activos, enlazados de manera covalente y/o por adhesión sobre la capa subyacente,

e): el recubrimiento esencialmente completo de la capa hemocompatible con, al menos, una capa biodegradable y/o bioestable, que contenga, el menos, un principio activo enlazado de manera covalente y/o por adhesión,

f): la aplicación de un principio activo o de una combinación de principios activos enlazados de manera covalente y/o por adhesión y otra capa biodegradable y/o bioestable, sin principio activo, que recubre por completo o en parte a la capa subyacente, como barrera para la difusión.

14. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque comprende las etapas a), b) y

c'): el recubrimiento esencialmente completo o incompleto de la capa hemocompatible con, al menos, dos capas biodegradables y/o bioestables, que contengan, al menos, un principio activo enlazado de manera covalente y/o por adhesión con una concentración diferente en cada capa, o

d): el recubrimiento esencialmente completo o incompleto de la capa hemocompatible con, al menos, dos capas biodegradables o/y bioestables, que contengan, al menos, un principio activo enlazado de manera covalente y/o por adhesión, con una concentración diferente en cada capa y, al menos, otra capa biodegradable y/o bioestable, sin principio activo, que recubre por completo o en parte a la capa subyacente, como barrera para la difusión, o

e): el recubrimiento esencialmente completo o incompleto de la capa hemocompatible con, al menos, una capa biodegradable y/o bioestable, que contenga, al menos, un principio activo y, al menos, otro principio activo del mismo grupo o de otro grupo con propiedades complementarias a concentraciones iguales o diferentes, enlazado de manera covalente y/o por adhesión, o

f): el recubrimiento esencialmente completo o incompleto de la capa hemocompatible con, al menos, dos capas biodegradables y/o bioestables, que contengan, al menos, un principio activo y, al menos, otro principio activo del mismo grupo o de otro grupo con propiedades complementarias a concentraciones iguales o diferentes enlazado de manera covalente y/o por adhesión y, al menos, otra capa biodegradable y/o bioestable, sin principio activo, que recubre por completo y/o en parte a la capa subyacente, como barrera para la difusión, o

g): el recubrimiento esencialmente completo de la capa hemocompatible con, al menos, dos capas biodegradables y/o bioestables, que contengan, al menos, un principio activo enlazado de manera covalente y/o por adhesión, a concentraciones iguales y/o a concentraciones diferentes y otra capa biodegradable y/o bioestable, sin principio activo, que recubre por completo o incluso únicamente en parte a la capa subyacente, como barrera para la difusión y una capa de principio activo, que recubre a esta capa, constituida por, al menos, un principio activo, enlazado de manera covalente y/o por adhesión, sobre la capa subyacente.

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque las capas hemocompatibles están constituidas por heparina de origen natural así como, también, por derivados preparados de manera regioselectiva con diversos grados de sulfatación y diversos grados de acetilación en el intervalo del peso molecular del pentasacárido, que es responsable del efecto antitrombótico, hasta el peso molecular patrón de la heparina que puede ser adquirida en el comercio de aproximadamente 13 kD, por sulfato de heparano y sus derivados, por oligosacáridos y polisacáridos del glicocalix de los eritrocitos, por oligosacáridos, por polisacáridos, por heparina completamente desulfatada y N-reacetilada, por heparina desulfatada y N-reacetilada, por quitosano N-carboximetilado y/o parcialmente N-acetilado, por el ácido poliacrílico, por la polivinilpirrolidona, y/o por la polieterétercetona, por el polietilenglicol o por mezclas de estas substancias.

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque la primera capa hemocompatible está preferentemente enlazada de manera covalente sobre el stent, la capa bioestable recubre de manera completa o incompleta a la primera capa y la tercera capa hemocompatible está enlazada preferentemente de manera covalente sobre la segunda capa.